JPH08113594A - アスパラギン酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

アスパラギン酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤

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JPH08113594A
JPH08113594A JP6251095A JP25109594A JPH08113594A JP H08113594 A JPH08113594 A JP H08113594A JP 6251095 A JP6251095 A JP 6251095A JP 25109594 A JP25109594 A JP 25109594A JP H08113594 A JPH08113594 A JP H08113594A
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Japan
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aryl
alkyl
alkoxy
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JP6251095A
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English (en)
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Hiromasa Kohama
弘昌 小濱
Kazutaka Murata
和孝 村田
Shinichi Kaneda
伸一 金田
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Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】下記式に示すＮ−｛Ｎ−［３−（ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｌ−ア
スパルチル｝−Ｌ−フェニルアラニンなどのＧＰIIｂ／
IIIａ受容体拮抗作用を有するアスパラギン酸誘導体お
よびそれを含有する医薬製剤。 【化１】 （式１中、Ｂは置換基で置換されていてもよい（Ｃ；０
〜１０）アルキレン、Ｅは、置換基で置換されていても
よいフェニレン基など、ＧおよびＬはヒドロキシなど、
Ａは式２に示す置換基を示し、ＭおよびＱは水素、
（Ｃ；１〜１０）アルキルなど、Ｃは炭素を示す。） 【効果】血小板凝集阻害剤、抗血栓剤などとして有効で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアスパラギン酸誘
導体、およびそれを含有する血小板凝集阻害作用ならび
に抗血栓作用を有する医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】血小板の凝集は血栓形
成および血液凝固に重要な役割をしている。血小板の凝
集過程の最終段階に、血小板表面上のＧＰIIｂ/IIIａ受
容体が活性化され、ついでその受容体がフィブリノーゲ
ンと結合する過程がある。従って、ＧＰIIｂ／ＩＩＩａ
とフィブリノーゲンのような接着蛋白質との結合を防止
する阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止する上で
有用であると考えられている。ＧＰＩＩｂ/IIIａにフィ
ブリノーゲンが結合する時に、フィブリノーゲン上のＡ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ＲＧＤＳ）がその活性
部位であるとされている（フィリップス［Phillips］
ら，ブラッド［Blood］ 1988,71,831-843)。そのため
に、ＲＧＤＳ類縁体がＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗薬とし
て開発されている（特許公報；ＥＰ５１２８３１、ＥＰ
４４５７９６、ＥＰ３７２４８６、ＥＰ５１３６７５）
が、より高活性な拮抗薬が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとしている課題】本発明の目的はＧ
ＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗作用を有し、血小板凝集阻害作
用ならびに抗血栓作用を有する新規アスパラギン酸誘導
体、およびそれを含有する医薬製剤を提供することであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、式１にその構造を示す新規アスパラギン酸
誘導体を見いだし、上記目的に沿う本発明を完成させ
た。
【０００５】
【化３】
【０００６】（式１中、Ｂは置換基で置換されていても
よい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを示し（前記置換基と
は（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）
アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルア
ミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、アリール（Ｃ；０
〜８）アルコキシ、（アリール（Ｃ；０〜８）アルキ
ル）アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す）、Ｅ
は、置換基で置換されていてもよいオルト−、メタ−、
またはパラ−フェニレン基、或いは置換基で置換されて
いてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを示し（前記置
換基とは（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０
〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、ア
シルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、アリール
（Ｃ；０〜８）アルコキシ、（アリール（Ｃ；０〜８）
アルキル）アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示
す）、Ｇはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（アリ−ル
（Ｃ；１〜１０）アルキル）アミノ、（Ｃ；１〜１０）
アルコキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルコキシ、
（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜
１０）アルコキシ、またはアリール（Ｃ；１〜１０）ア
ルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルコキシを
示し、Ｌはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（アリ−ル
（Ｃ；１〜１０）アルキル）アミノ、（Ｃ；１〜１０）
アルコキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルコキシ、
（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜
１０）アルコキシ、アリール（Ｃ；１〜１０）アルキル
カルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、或いは
アミノ基で結合している、置換基で置換されていてもよ
いアミノ酸とそのエステル、またはアミノ基で結合して
いる、置換基で置換されていてもよいα−アミノカルボ
ン酸とそのエステルを示し（前記置換基とは、（Ｃ；１
〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、
またはハロゲノを示す）、Ａは式２に示す置換基を示
す。また、Ｃは炭素を示す。）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式２中、Ｍは水素、（Ｃ；１〜１０）ア
ルキル、（Ｃ；１〜１０）アルコキシカルボニル、また
はアリール（Ｃ；０〜８）アルコキシカルボニルを示
し、Ｑは、水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール
（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルア
ミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、ア
リール（Ｃ；０〜８）アルコキシ、ヒドロキシ、または
ハロゲノを示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【０００９】なお、本発明のアスパラギン酸誘導体は場
合によりその塩類として用いる。また本発明は、式１に
その構造を示すアスパラギン酸誘導体を含有してなる医
薬製剤である。また本発明は、式１にその構造を示すア
スパラギン酸誘導体を含有してなるフィブリノーゲン受
容体拮抗剤である。
【００１０】また本発明は、式１にその構造を示すアス
パラギン酸誘導体を含有してなる血小板凝集阻害剤であ
る。また本発明は、式１にその構造を示すアスパラギン
酸誘導体を含有してなる抗血栓剤である。
【００１１】本発明の式１に表されるアスパラギン酸誘
導体は以下に示す方法によって製造することができる。
すなわち、下記式３に示す化合物と、式４に示す化合物
とを縮合剤を用いて縮合するか、または、式３に示した
化合物を酸ハロゲン化物や活性エステル等のカルボン酸
誘導体に変換した後、塩基等を用いて、縮合させた後、
必要ならば保護基を脱離させることにより本発明のアス
パラギン酸誘導体を製造することができる。
【００１２】
【化５】
【００１３】（式３中、Ａ、Ｂは式１と同義である。）
【００１４】
【化６】
【００１５】（式４中、Ｅ、Ｇ、Ｌは式１と同義であ
る。）
【００１６】ここで、式３に示した化合物は、下記式５
に示す化合物と、式６に示す化合物とを塩基を用いて縮
合させて、下記式７に示す化合物を得た後、必要なら
ば、酸または塩基を用いて加水分解することにより、も
しくは水素等により還元的に脱離を行なうことにより製
造することができる。式５に示した化合物の製造例とし
て、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン（Ｈ.Ｃ.ブラウンら、ジャーナル オブ オ
ーガニック ケミストリー,５０巻,1582-9,1985）が挙げ
られる。また、式５に示した化合物と式６に示した化合
物との縮合例として、式６に示した化合物のＴが臭素の
場合は、Ｈ.Ｈ.フリードマンらの方法（テトラヘドロン
レターズ No.38,3251(1975)）が挙げられる。
【００１７】
【化７】
【００１８】（式５中、Ａは式２で示す置換基であ
る。）
【００１９】
【化８】
【００２０】（式６中、Ｂは式１と同義であり、Ｔはハ
ロゲノ、アルキルスルホナート、またはアリールスルホ
ナートを示し、Ｕはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アル
キルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、またはアリ
ール（Ｃ；０〜８）アルコキシを示す。また、Ｃは炭素
を示す。）
【００２１】
【化９】
【００２２】（式７中、Ａ、Ｂ、Ｕは式１と同義であ
る。）
【００２３】また、ここで、式４に示した化合物は、下
記式８に示す化合物と、式９に示す化合物とを縮合剤を
用いて縮合するか、または、式８に示した化合物の酸ハ
ロゲン化物、あるいは活性エステル等のカルボン酸誘導
体と塩基等を用いて縮合させることにより、式４に示し
た化合物のアミノ保護体を得ることができ、ついで、式
８に示した化合物のＶがニトロの場合は、還元すること
により、その他の場合はアミノ保護基を脱離させること
により製造することができる。
【００２４】
【化１０】
【００２５】（式８中、Ｅは式１と同義であり、Ｖはニ
トロ、（（Ｃ；１〜１０）アルコキシカルボニル）アミ
ノ、（アリール（Ｃ；０〜８）アルコキシカルボニル）
アミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルアミド、スクシニル
イミド、またはフタロイルイミド等の保護されたアミノ
基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）
【００２６】
【化１１】
【００２７】（式９中、Ｇ、Ｌは式１と同義である。）
【００２８】本発明のアスパラギン酸誘導体は、ＧＰII
ｂ/IIIａ受容体拮抗剤、およびＧＰIIｂ/IIIａとフィブ
リノーゲン等の接着蛋白質が結合することによって起こ
る血栓の形成を阻止する薬剤、すなわち血小板凝集阻害
剤、抗血栓剤として使用される。本発明の化合物は、心
筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉
塞症等の血栓形成が要因となる疾患の治療、再発予防に
用いる。さらに本発明の化合物は、人工心肺使用や血液
透析等の体外循環時の人工表面との相互作用による血小
板活性化防止において有用である。また、冠動脈バイパ
ス術、末梢動脈閉塞症の血行再建術、透析患者のシャン
ト設置時のグラフト閉塞予防にも用い得る。
【００２９】投与量は症状により異なるが、一般に成人
一日量０.１０〜６００mg、好ましくは１〜２００mgで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静脈内投与も可
能である。本発明の化合物は有効成分もしくは有効成分
の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技術
によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。
【００３０】具体的な製剤担体としては、でんぷん類、
ショ糖、乳糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リ
ン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水ケイ酸、および合成ケイ酸アルミニウム等の賦
形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ゼラチンおよびポリビニルピロ
リドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
び架橋ポリビニルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルク等の滑沢剤、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、メタアクリル酸およびメタ
アクリル酸メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレ
ングリコール等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油およびグリセリルモノステ
アレート等の乳化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝
剤、保湿剤、防腐剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ
３５等の基剤を挙げることが出来る。
【００３１】
【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
【００３２】（実施例１） （１−１） 氷冷下、Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−
Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル ２.０１ｇ
に４規定塩化水素ジオキサン溶液１０mlを加え、１時間
撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶か
し、飽和重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮し、油状物質を得た。Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニル）グリシン０.６３ｇと上記油状物、ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート １.
５８ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
（１５ml）に、氷冷下、トリエチルアミン１.０９ｇを
加え、室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、Ｎ−
｛Ｎ−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）アセチ
ル］−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−
フェニルアラニン ベンジルエステル １.５７ｇを得
た（収率１００％，油状物質）。
【００３３】（１−２） 氷冷下、Ｎ−｛Ｎ−［（tert
−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−Ｏ（４）−
ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル １.５４ｇに４規定塩酸ジオキサ
ン溶液１０mlを加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮し
た。残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和重曹水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状物
質を得た。１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（カルボキシメトキシ）ピペリジン１.０３ｇと上記油
状物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファ
ート １.５６ｇのＤＭＦ溶液（４０ml）に、氷冷下、
トリエチルアミン １.０７ｇを加え、室温で３時間撹
拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に、
希塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール
溶出画分より、Ｎ−（Ｎ−｛［１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ］アセチル｝−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル １.
４９ｇを得た（収率５３％、油状物質）。
【００３４】（１−３） 水素雰囲気下、Ｎ−（Ｎ−
｛［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ］アセチル｝−Ｏ（４）−
ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル １.４９ｇ、１０％パラジウム炭
素０.７５ｇのメタノール懸濁液（６０ml）を一夜撹拌
した。触媒を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｎ−
｛Ｎ−［（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）アセチル］−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−フェニルア
ラニン０.６９ｇを得た（収率７７％，アモルファス )
。このものの機器分析データは下記の式１０の構造式
を支持する。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ（ｐｐｍ）：
７.２７−７.１３（ｍ，５Ｈ）,４.５９−４.５５
（ｍ，１Ｈ），４.３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.３Hz），
４.０８（ｓ，２Ｈ），３.８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.
６,１６.２Hz），３.７７−３.７１（ｍ，１Ｈ），３.
３２−３.２６（ｍ，２Ｈ），３.０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
＝３.６,１６.２Hz），３.０６−３.００（ｍ，１
Ｈ），２.８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９,１６.２Hz），
２.６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.６,１６.２Hz），２.５
０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９,１６.２Hz），２.０３−
１.９８（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.７７（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（１/ｃｍ）：３６００−３２００，１６５０，１
５４０
【００３６】
【化１２】
【００３７】（実施例２） （２−１） Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−β−
アラニン４８０mg、Ｎ−（Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−ア
スパルチル）−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステ
ル １.１７ｇとベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオ
ロホスファート １.１８ｇのＤＭＦ溶液（１３ml）
に、氷冷下、トリエチルアミン０.７８ｇを加え、室温
で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機
層を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、Ｎ−（Ｎ−（３
−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）
−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン ベンジルエステル １.６０ｇを得た
（収率１００％、油状物質）。
【００３８】（２−２） 氷冷下、Ｎ−｛Ｎ−［３−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−
Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−フェニ
ルアラニン ベンジルエステル １.６０ｇにトリフル
オロ酢酸６mlを加え、１.５時間撹拌した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、Ｎ−
［Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−Ｏ（４）−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン ベン
ジルエステル１.３４ｇを得た（収率１００％、油状物
質）。
【００３９】（２−３） １−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン０.７７
ｇ、Ｎ−［Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−Ｏ（４）
−ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン ベンジルエステル １.３４ｇとベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロホスファート １.２１ｇのＤＭ
Ｆ溶液（１３ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.７
８ｇを加え、室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、Ｎ−（Ｎ
−｛３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ］プロピオニル｝−
Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン ベンジルエステル １.３９ｇを得た（収
率６６％、油状物質）。
【００４０】（２−４） 水素雰囲気下、Ｎ−（Ｎ−
｛３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］プロピオニル｝−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェニル
アラニン ベンジルエステル１.３９ｇ、１０％パラジ
ウム炭素０.５０ｇのメタノール懸濁液（６０ml）を一
夜撹拌した。触媒を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮
し、次いで、エタノールを加えた。析出した結晶を濾取
し、Ｎ−｛Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）プロピオニル］−Ｌ−アスパルチル｝−
Ｌ−フェニルアラニン０.５５ｇを得た（収率６８％、
無色結晶、融点１９８−２００℃）。このものの機器分
析データは下記の式１１の構造式を支持する。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ（ｐｐｍ）：
７.２７−７.１３（ｍ，５Ｈ），４.５９−４.５５
（ｍ，１Ｈ），４.３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.３Hz），
３.９５（ｓ，２Ｈ），３.６８−３.６３（ｍ，１
Ｈ），３.４０−３.３２（ｍ，２Ｈ），３.３０−３.２
０（ｍ，２Ｈ），３.１３（ｍ，４Ｈ），２.７０−２.
３５（ｍ，４Ｈ），２．００−１.９３（ｍ，２Ｈ），
１.８０−１.７５（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（１/cm）：３６００−３２００，１６５０，１５
４０
【００４２】
【化１３】
【００４３】（実施例３） （３−１） 氷冷下、Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−
Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル １.５０ｇ
にトリフルオロ酢酸５mlを加え、１時間撹拌した後、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、
油状物質を得た。４−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）酪酸０.５４ｇと上記油状物、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム ヘキサフルオロホスファート １.１９ｇのＤＭＦ
溶液（３０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.８１
ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチル
で抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、Ｎ−｛Ｎ
−［４−（terｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
イル］−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ
−フェニルアラニン ベンジルエステル１.５５ｇを得
た（収率９０％，油状物質）。
【００４４】（３−２） 氷冷下、Ｎ−｛Ｎ−［４−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノイル］−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−フェニル
アラニン ベンジルエステル １.５５ｇにトリフルオ
ロ酢酸５mlを加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状物質を得
た。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（カルボキシ
メトキシ）ピペリジン０.７０ｇと上記油状物、ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート １.０
６ｇのＤＭＦ溶液（３０ml）に、氷冷下、トリエチルア
ミン０.７３ｇを加え、室温で２時間撹拌した。水を加
え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽
和重曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、
Ｎ−（Ｎ−｛４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］ブタノイ
ル｝−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−
フェニルアラニン ベンジルエステル １.５９ｇを得
た（収率８１％、油状物質）。
【００４５】（３−３） 水素雰囲気下、 Ｎ−（Ｎ−
｛４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］ブタノイル｝−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェニル
アラニン ベンジルエステル１.５９ｇ、１０％パラジ
ウム炭素０.７ｇのメタノール懸濁液（５０ml）を一夜
撹拌した。触媒を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、
Ｎ−｛Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）ブタノイル］−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−フ
ェニルアラニン ０.６５ｇを得た（収率６６％、無色
結晶、融点１９１−１９２℃）。このものの機器分析デ
ータは下記の式１２の構造式を支持する。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ（ｐｐｍ）：
７.２６−７.１２（ｍ，５Ｈ），４.５７−４.５３
（ｍ，１Ｈ），４.４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３.９
９（ｓ，２Ｈ），３.７１−３.６９（ｍ，１Ｈ），３.
３１−３.２６（ｍ，２Ｈ），３.１３−３.０８（ｍ,３
Ｈ），３.０５−２.９９（ｍ，２Ｈ），２.９３−２.８
７（ｍ，１Ｈ），２.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.３１,
１６.６６Hz），２.５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６０,１
６.６６Hz），２.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５１Hz），
２.０１−１.９８（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.８１
（ｍ，２Ｈ），１.６７−１.６３（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（１/cm）：３６００−３２００，１６５０，１５
４０
【００４７】
【化１４】
【００４８】（実施例４） （４−１） 氷冷下、Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−
Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル １.０ｇに
トリフルオロ酢酸５mlを加え、１時間撹拌した後、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油
状物質を得た。５−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）吉草酸０.３９ｇと上記油状物、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロホスファート ０.７９ｇのＤＭ
Ｆ溶液（２０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.５
４ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン-メタノール溶出画分より、Ｎ−｛Ｎ
−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノ
イル］−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ
−フェニルアラニン ベンジルエステル０.８７ｇを得
た（収率７４％，油状物質）。
【００４９】（４−２） 氷冷下、Ｎ−｛Ｎ−［５−
（terｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］
−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−フェ
ニルアラニン ベンジルエステル ０.８７ｇにトリフ
ルオロ酢酸５mlを加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状物質
を得た。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（カルボ
キシメトキシ）ピペリジン０.３９ｇと上記油状物、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート
０.５８ｇのＤＭＦ溶液（２０ml）に、氷冷下、トリエ
チルアミン０.４０ｇを加え、室温で２時間撹拌した。
水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、
水、飽和重曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分
より、Ｎ−（Ｎ−｛５−［１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ］ペ
ンタノイル｝−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル ０.
９６ｇを得た（収率８７％，油状物質）。
【００５０】（４−３） 水素雰囲気下、 Ｎ−（Ｎ−
｛５−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］ペンタノイル｝−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェニル
アラニン ベンジルエステル０.９６ｇ、１０％パラジ
ウム炭素０.５ｇのメタノール懸濁液（２０ml）を一夜
撹拌した。触媒を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、
Ｎ−｛Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）ペンタノイル］−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−
フェニルアラニン０.３０ｇを得た（収率５０％，アモ
ルファス）。このものの機器分析データは下記の式１３
の構造式を支持する。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ（ｐｐｍ）：
７.２７−７.１２（ｍ，５Ｈ），４.５９−４.５５
（ｍ，１Ｈ），４.４３−４.３８（ｍ，１Ｈ），３.９
６（ｓ，２Ｈ），３.６７−３.６２（ｍ，１Ｈ），３.
２８−３.２３（ｍ，２Ｈ），３.１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６.７８Hz），３.０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.１３，１
３.９２Ｈｚ），３.０４−２.９７（ｍ，２Ｈ），２.９
２−２.８８（ｍ，１Ｈ），２.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５.３１，１６.４８Hz），２.５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８.７９,１６.４８Hz），２.１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.
９６Hz），１.９８−１.９４（ｍ，２Ｈ），１.８０−
１.７５（ｍ，２Ｈ），１.４６−１.３８（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（１/ｃｍ）：３６００−３２００，１６６０，１
５４０
【００５２】
【化１５】
【００５３】（実施例５） （５−１） 氷冷下、Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−
Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル １.１８ｇ
にトリフルオロ酢酸５mlを加え、１時間撹拌した後、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、
油状物質を得た。３−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）安息香酸０.５０ｇと上記油状物、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスファート ０.９３ｇのＤ
ＭＦ溶液（３０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.
６４ｇを加え、室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重曹
水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、Ｎ−
｛Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベン
ゾイル］−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−
Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル１.３９ｇを
得た（収率９７％，油状物質）。
【００５４】（５−２） 氷冷下、 Ｎ−｛Ｎ−［３−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ−フェニル
アラニン ベンジルエステル １.３９ｇにトリフルオ
ロ酢酸５mlを加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状物質を得
た。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（カルボキシ
メトキシ）ピペリジン０.６０ｇと上記油状物、ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート０.９０
ｇのＤＭＦ溶液（３０ml）に、氷冷下、トリエチルアミ
ン０.６２ｇを加え、室温で２時間撹拌した。水を加え
酢酸エチルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和
重曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン溶出画分より、Ｎ−
（Ｎ−｛３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルオキシアセチルアミノ］ベンゾイル｝
−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン ベンジルエステル ０.９０ｇを得た
（収率５２％，油状物質）。
【００５５】（５−３） 水素雰囲気下、Ｎ−（Ｎ−
｛３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］ベンゾイル｝−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−Ｌ−フェニル
アラニン ベンジルエステル ０.９０ｇ、１０％パラ
ジウム炭素０.４ｇのメタノール懸濁液（３０ml）を一
夜撹拌した。触媒を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮
し、Ｎ−｛Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）ベンゾイル］−Ｌ−アスパルチル｝−Ｌ
−フェニルアラニン０.２０ｇを得た（収率３５％，無
色結晶，融点２０４−２０５℃）。このものの機器分析
データは下記の式１４の構造式を支持する。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ（ｐｐｍ）：
７.５８−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.５３−７.５０
（ｍ，１Ｈ），７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ），７.０
６−６.９６（ｍ，５Ｈ），４.８０−４.７６（ｍ，１
Ｈ），４.６２−４.５９（ｍ，１Ｈ），４.１７（ｓ，
２Ｈ），３.７７−３.７６（ｍ，１Ｈ），３.３４−３.
２９（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.９
４,１４.１０Hz），３.０７−３.０１（ｍ，２Ｈ），
２.９１−２.８１（ｍ，２Ｈ），２.７１−２.６５
（ｍ，１Ｈ），２.０６−２.０３（ｍ，２Ｈ），１.８
６−１.８４（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（１/cm）：３６００−３２５０，１７００，１６
６０，１５４０
【００５７】
【化１６】
【００５８】（実施例６） （６−１） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸１．００ｇと
２−フェニルエチルアミン０．３９ｇ、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスファート １．４４ｇの塩
化メチレン溶液（２５ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルア
ミン０．９８ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水を加
え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽
和重曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、
Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−２−フェニル
エチルアミン １．２６ｇを得た（収率９３％，油状物
質）。
【００５９】（６−２） 氷冷下、Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−
アスパルチル］−２−フェニルエチルアミン １．０５
ｇにトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、１時間撹拌した
後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重
曹水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮し、油状物質を得た。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）安息香酸０．６０ｇと上記油状物、ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート １．
１２ｇのＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、トリエチ
ルアミン０．７７ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水
を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、
水、飽和重曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分
より、Ｎ−｛Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ベンゾイル］−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−ア
スパルチル｝−２−フェニルエチルアミン １．２７ｇ
を得た（収率９２％，油状物質）。
【００６０】（６−３） 氷冷下、 Ｎ−｛Ｎ−［３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］
−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−２−フェ
ニルエチルアミン １.２７ｇにトリフルオロ酢酸５ml
を加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸
エチルに溶かし、飽和重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル溶出画分より、Ｎ−［Ｎ−（３−アミノベンゾイル）
−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−２−フェ
ニルエチルアミン ０.７０ｇを得た（収率６７％，油
状物質）。
【００６１】（６−４） １−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン ０．２２
ｇとＮ−［Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−Ｏ（４）−
ベンジル−Ｌ−アスパルチル］−２−フェニルエチルア
ミン０.３７ｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオ
ロホスファート ０.３３ｇのＤＭＦ溶液（１０ml）
に、氷冷下、トリエチルアミン０.２３ｇを加え、室温
で４時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機
層を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン溶出画分より、Ｎ−（Ｎ−｛３−［１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセ
チルアミノ］ベンゾイル｝−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−
アスパルチル）−２−フェニルエチルアミン ０.４２
ｇを得た（収率７８％，油状物質）。
【００６２】（６−５） 水素雰囲気下、 Ｎ−（Ｎ−
｛３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］ベンゾイル｝−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−２−フェニル
エチルアミン０.４２ｇ、１０％パラジウム炭素０.２ｇ
のメタノール懸濁液（１０ml）を一夜撹拌した。触媒を
水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｎ−｛Ｎ−［３−
（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾ
イル］−Ｌ−アスパルチル｝−２−フェニルエチルアミ
ン０.２３ｇを得た（収率８０％，アモルファス）。こ
のものの機器分析データは下記の式１５の構造式を支持
する。
【００６３】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ（ｐｐｍ）：
７.６４（ｓ，１Ｈ），７.５４−７.５２（ｍ，１
Ｈ），７.４４−７.４２（ｍ，２Ｈ），７.１２−７.０
６（ｍ，５Ｈ），４.７２−４.６９（ｍ，１Ｈ），４.
１９（ｓ，２Ｈ），３.８１−３.７８（ｍ，１Ｈ），
３.４１−３.３１（ｍ，４Ｈ），３.０９−３.０６
（ｍ，２Ｈ），２.８０−２.７６（ｍ，２Ｈ），２.７
２−２.６８（ｍ，２Ｈ），２.１３−２.０５（ｍ，２
Ｈ），１.８８−１.８７（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（１/cm）：３６００−３２００，１６４０，１５
４０
【００６４】
【化１７】
【００６５】（実施例７） （７−１） Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸１.００ｇと４
−フェニルブチルアミン０.４９ｇ、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロホスファート １.４４ｇの塩化
メチレン溶液（２５ml）に、氷冷下、トリエチルアミン
０.９８ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水を加え酢
酸エチルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重
曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、Ｎ−
［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ（４）−ベン
ジル−Ｌ−アスパルチル］−４−フェニルブチルアミン
１.４２ｇを得た（収率９６％，油状物質）。
【００６６】（７−２） 氷冷下、Ｎ−［Ｎ−（tert−
ブトキシカルボニル）−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アス
パルチル］−４−フェニルブチルアミン１.４２ｇにト
リフルオロ酢酸１０mlを加え、１時間撹拌した後、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油
状物質を得た。３−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）安息香酸０.７４ｇと上記油状物、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスファート １.３８ｇのＤ
ＭＦ溶液（３０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.
９５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重曹
水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、Ｎ−
｛Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベン
ゾイル］−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−
４−フェニルブチルアミン１.３０ｇを得た（収率７７
％，油状物質）。
【００６７】（７−３） 氷冷下、Ｎ−｛Ｎ−［３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］
−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル｝−４−フェ
ニルブチルアミン１.３０ｇにトリフルオロ酢酸１０ml
を加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸
エチルに溶かし、飽和重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状物質を得た。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（カルボキシメトキシ）
ピペリジン０.２２ｇと上記油状物、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロホスファート １.００ｇのＤＭ
Ｆ溶液（３０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.６
９ｇを加え、室温で終夜撹拌した。水を加え酢酸エチル
で抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン溶出画分より、Ｎ−（Ｎ−
｛３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］ベンゾイル｝−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−４−フェニル
ブチルアミン１.２１ｇを得た（収率７１％，油状物
質）。
【００６８】（７−４） 水素雰囲気下、Ｎ−（Ｎ−
｛３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルオキシアセチルアミノ］ベンゾイル｝−Ｏ
（４）−ベンジル−Ｌ−アスパルチル）−４−フェニル
ブチルアミン１.２１ｇ、１０％パラジウム炭素０.５ｇ
のメタノール懸濁液（２０ml）を一夜撹拌した。触媒を
水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｎ−｛Ｎ−［３−
（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾ
イル］−Ｌ−アスパルチル｝−４−フェニルブチルアミ
ン０.４２ｇを得た（収率５０％，無色結晶，融点１８
２−１８３℃）。このものの機器分析データは下記の式
１６の構造式を支持する。
【００６９】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ＤＣｌ） δ（ｐｐ
ｍ）：７.７２（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.４１（ｍ，
２Ｈ），７.３２−７.２８（ｍ，２Ｈ），７.０３−６.
８９（ｍ，５Ｈ），４.７６−４.７３（ｍ，１Ｈ），
４.０８（ｓ，２Ｈ），３.７０−３.６６（ｍ，１
Ｈ），３.３２−３.２４（ｍ，２Ｈ），３.０８−２.９
８（ｍ，４Ｈ），２.８９−２.７３（ｍ，２Ｈ），２.
３２−２.２８（ｍ，２Ｈ），２.０１−１.９８（ｍ，
２Ｈ），１.８２−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.３２−１.
２６（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（１/cm）：３６００−３２００，１６５０，１６
４０，１５４０
【００７０】
【化１８】
【００７１】（実施例８） （８−１） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
安息香酸０.７５ｇとＯ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパ
ラギン酸 ベンジルエステル １.５０ｇ、ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウム ヘキサフルオロホスファート １.４０ｇ
のＤＭＦ溶液（３０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン
０.９６ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水を加え酢
酸エチルで抽出し、有機層を順に、希塩酸、水、飽和重
曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より、Ｎ−
［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイ
ル］−Ｏ（４）−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸 ベン
ジルエステル１.２３ｇを得た（収率７３％，油状物
質）。
【００７２】（８−２） 氷冷下、Ｎ−［３−（tert−
ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］−Ｏ（４）−
ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸 ベンジルエステル
１.２３ｇにトリフルオロ酢酸１０mlを加え、１時間撹
拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、
飽和重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮し、油状物質を得た。１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン０.６
８ｇと上記油状物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフル
オロホスファート１.０２ｇのＤＭＦ溶液（３０ml）
に、氷冷下、トリエチルアミン０.７０ｇを加え、室温
で終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層
を順に、希塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン溶出画分より油状物質として、Ｎ−｛３−［１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオ
キシアセチルアミノ］ベンゾイル｝−Ｏ（４）−ベンジ
ル−Ｌ−アスパラギン酸 ベンジルエステル１.１２ｇ
を得た（収率６９％，油状物質）。
【００７３】（８−３） 水素雰囲気下、Ｎ−｛３−
［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ］ベンゾイル｝−Ｏ（４）−
ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸 ベンジルエステル１.
１２ｇ、１０％パラジウム炭素０.５ｇのメタノール懸
濁液（２０ml）を一夜撹拌した。触媒を水を用い濾過
し、濾液を減圧濃縮し、Ｎ−［３−（ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｌ−アスパ
ラギン酸０.４９ｇを得た（収率７９％，無色結晶，融
点１６４−１６７℃）。このものの機器分析データは下
記の式１７の構造式を支持する。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ（ｐｐｍ）：
７.２０−７.１７（ｍ，１Ｈ），７.０９−７.０４
（ｍ，２Ｈ），６.８９−６.８５（ｍ，１Ｈ），４.４
５−４.４３（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｓ，１Ｈ），３.
４２−３.３５（ｍ，１Ｈ），２.８９−２.８２（ｍ，
２Ｈ），２.６８−２.６４（ｍ，１Ｈ），２.５５−２.
５０（ｍ，１Ｈ），２.４０−２.３４（ｍ，２Ｈ），
１.８６−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.１９
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（１/cm）：３４００−３２００，１６５０，１５
４０
【００７５】
【化１９】
【００７６】（試験例）ヒト洗浄血小板を用いたＡＤＰ
（アデノシン２リン酸）、トロンビンおよびフィブリノ
ーゲン凝集抑制作用の測定を行った。
【００７７】（１）多血小板血漿、洗浄血小板およびα
−キモトリプシン処理血小板の調製 ３.８％クエン酸ナトリウムを１０％添加したヒト全血
（ヒトの肘静脈から採血）を１３５×ｇ（１１００rp
m）で１０分間遠心分離した後、上清を多血小板血漿
（ＰＲＰ）として分取し、下層をさらに１６００×ｇ
（３０００rpm）で１０分間遠心分離して、上清に乏血
小板血漿（ＰＰＰ）を得て、ＰＲＰとＰＰＰをＡＤＰ凝
集測定に用いた。
【００７８】一方、０.５％ＢＳＡ，５.５ｍＭグルコー
ス含有ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）で平衡化し
たセファロース ＣＬ−２Ｂ カラム（ファルマシア社
製）にＰＲＰを添加し、ボイド ボリウム（void volum
e）に溶離される分画を血小板浮遊液としてトロンビン
凝集測定に用いた。さらに、洗浄血小板にα−キモトリ
プシンを終濃度１０Ｕ／mlとなるよう加えて室温で３０
分間反応させた。その後、トリプシンーキモトリプシン
インヒビター（０.５mg／ml）を加えてプロテアーゼ
活性を止め、α−キモトリプシン処理血小板浮遊液とし
てフィブリノーゲン凝集に用いた。
【００７９】（２）ＡＤＰ凝集測定 ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を２０−３０×１ｅ
４／μlに調製し、ＡＤＰによる凝集反応をアグリゴメ
ーター（ＮＢＳ製 ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ ＶＩ）で測
定した。まずＰＲＰ ０.２mlをアグリゴメーター用の
キュベットに入れ、２５μlの被験薬物溶液または生理
食塩液（コントロール）を加えて３７℃で５分間撹拌
（１０００rpm）しながらインキュベーションした。そ
の後、ＡＤＰ溶液２５μlを添加し、凝集により生じた
透過光度の変化を経時的に記録した。
【００８０】ＰＲＰおよびＰＰＰの透過光度をそれぞれ
０および１００％として凝集惹起物質添加時の最大透過
光度を最大凝集率とした。生理食塩液添加時の最大凝集
率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセントで表わ
し、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果
を表１に示す。
【００８１】（３）トロンビン凝集測定 血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）で
希釈して、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製
し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々２
ｍＭ（終濃度）となるように添加した。この血小板浮遊
液を用い、ＨＥＰＥＳバッファーを対照液としてＡＤＰ
凝集測定と同じ方法でトロンビン添加による凝集を測定
した。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加
時の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻
害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００８２】（４）フィブリノーゲン凝集測定 α−キモトリプシン処理血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッ
ファー（ｐＨ７.４）で希釈して、血小板数を２０−３
０×１ｅ４／μlに調製し、さらに塩化カルシウム、塩
化マグネシウムを各々２ｍＭ（終濃度）、ＰＧＥ１を１
μＭ（終濃度）となるよう加えた後、ＨＥＰＥＳバッフ
ァーを対照液として、フィブリノーゲン（０.４mg／m
l）による凝集反応を測定した。生理食塩液添加時の最
大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセント
で表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出し
た。結果を表１に示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行なっ
た。本発明のアスパラギン酸誘導体のＬＤ50値はいずれ
も３００mg以上であり、高い安全性が確認された。
【００８５】
【発明の効果】上述した通り、本発明により新規なアス
パラギン酸誘導体が提供される。本発明のアスパラギン
酸誘導体は試験例に示されるように、フィブリノーゲン
凝集抑制作用を有するため、フィブリノーゲン等の粘着
蛋白質がＧＰIIｂ／IIIａ受容体に結合することによっ
て起こる血小板の凝集が関与する疾患の予防剤および治
療薬として有効である。特に、抗血栓剤として有効であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 211/40 211/46 211/56 Ｃ０７Ｋ 5/083 8318−4Ｈ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記に示す式１で示されるアスパラギン酸
    誘導体。 【化１】 （式１中、Ｂは置換基で置換されていてもよい（Ｃ；０
    〜１０）アルキレンを示し（前記置換基とは（Ｃ；１〜
    １０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、
    （Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、
    （Ｃ；１〜１０）アルコキシ、アリール（Ｃ；０〜８）
    アルコキシ、（アリール（Ｃ；０〜８）アルキル）アミ
    ノ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す）、 Ｅは、置換基で置換されていてもよいオルト−、メタ
    −、またはパラ−フェニレン基、或いは置換基で置換さ
    れていてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを示し（前
    記置換基とは（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール
    （Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルア
    ミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、ア
    リール（Ｃ；０〜８）アルコキシ、（アリール（Ｃ；０
    〜８）アルキル）アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲノ
    を示す）、 Ｇはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、ジ
    （Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（アリ−ル（Ｃ；１
    〜１０）アルキル）アミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキ
    シ、アリール（Ｃ；０〜８）アルコキシ、（Ｃ；１〜１
    ０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルコ
    キシ、またはアリール（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボ
    ニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルコキシを示し、 Ｌはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、ジ
    （Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（アリ−ル（Ｃ；１
    〜１０）アルキル）アミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキ
    シ、アリール（Ｃ；０〜８）アルコキシ、（Ｃ；１〜１
    ０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルコ
    キシ、アリール（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオ
    キシ（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、或いはアミノ基で結
    合している、置換基で置換されていてもよいアミノ酸と
    そのエステル、またはアミノ基で結合している、置換基
    で置換されていてもよいα−アミノカルボン酸とそのエ
    ステルを示し（前記置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アル
    キル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、またはハロゲ
    ノを示す）、 Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示
    す。） 【化２】 （式２中、Ｍは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、
    （Ｃ；１〜１０）アルコキシカルボニル、またはアリー
    ル（Ｃ；０〜８）アルコキシカルボニルを示し、 Ｑは、水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール
    （Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルア
    ミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルコキシ、ア
    リール（Ｃ；０〜８）アルコキシ、ヒドロキシ、または
    ハロゲノを示す。また、Ｃは炭素を示す。）
  2. 【請求項２】請求項１に記載のアスパラギン酸誘導体を
    含有してなる医薬製剤。
JP6251095A 1994-10-17 1994-10-17 アスパラギン酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤 Pending JPH08113594A (ja)

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