JPH0812194B2 - 血液試験法 - Google Patents

血液試験法

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JPH0812194B2
JPH0812194B2 JP2054789A JP5478990A JPH0812194B2 JP H0812194 B2 JPH0812194 B2 JP H0812194B2 JP 2054789 A JP2054789 A JP 2054789A JP 5478990 A JP5478990 A JP 5478990A JP H0812194 B2 JPH0812194 B2 JP H0812194B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、患者が以前に、ある種の抗原、さらに詳し
くは疾患、感染、アレルギーまたは類似の疾病を指示す
る抗原に暴露されたことがあるか否かを決定するための
操作に関する。
疾病等の可能性について患者を診断する場合、医師は
通常、各種疾病または他の疾病に対する以前の暴露を指
示する血液中の因子の存否を決定するため血液検査を行
うことになる。抗原、一般的には感染性物質への患者の
以前の暴露を決定するための旧来の検査は通常、提起さ
れる抗原に対する循環体液性抗体の存否に関する試験に
よっていた。このような試験の例には、風疹や多数の他
のウイルスおよび細菌抗原に対する免疫性を検出する血
液検査が包含される。抗体の検出手段は多数あって、抗
原被覆ラテックス粒子の凝集もしくは凝集欠如を観察す
るラテックス凝集反応；発色を肉眼的にもしくは分光測
光法で観察する固相酵素免疫測定法（ELISA）；放射能
の値を測定する放射免疫測定法；リポソーム中に含まれ
る色素もしくは蛍光の存在および強度（もしくは不存
在）を検出するリポソーム法；固体基質に付着した放射
能の値を測定する放射免疫吸着試験（RAST）、検出すべ
き抗体に対する固定化抗原を試験サンプルと反応させ、
抗原を洗浄して非特異的に付着した抗体を除去し、試験
すべきクラスの抗体に向けられた蛍光標識抗体を適用
し、蛍光の存否を測定する間接免疫蛍光法；ならびにそ
の他の方法を挙げることができる。抗体が存在する場合
はその力価を測定し、その免疫グロブリンクラスを決定
し（とくに興味があるのは、IgM:急性の暴露を意味す
る、IgG:過去の暴露を意味する、IgE:アレルギー状態を
意味する）、与えられた抗原への以前の患者は暴露を決
定することができる。上述の試験はすべてＢ−リンパ球
と呼ばれる一群のリンパ球の機能を測定するものであ
る。症例によっては、また疾患の過程によっては、抗体
応答が全くまたはほとんど起こらない場合があって、上
述の試験では患者の以前の暴露を決定できないことがあ
る。
しかしながら、多くの疾患および臨床状態は、検知可
能な体液性抗体すなわちＢ−リンパ球応答を生じないこ
とはあっても、細胞性免疫すなわちＴ−リンパ球応答は
必ず産生する。Ｔ−リンパ球応答が優占する疾患および
臨床状態の例には、多くの寄生体疾患、結核、サルモネ
ラ症、淋病、かび感染症、リケッチア感染症およびLyme
病がある。Dattwylerらの最近の報告（New Engl.J.Me
d.,319:1441,1988）によれば、疾患の初期の過程である
種の抗生物質療法を受けた患者を含めてかなりの割合の
患者は、Lyme病スピロヘータに対して検出可能な抗体を
産生しないが、測定可能なＴ−リンパ球応答は示すとい
う。
疾患、感染性物質等への以前の曝露によりＴ−リンパ
球応答が血中に起こるかどうかを決定するには２種の一
般的な方法がある。第一の操作は、以前の曝露から生じ
た形態学的な細胞の変化によるものである。以前に暴露
されたＴ−リンパ球は、その特定の抗原に再暴露された
場合、芽細胞様の特性を示すのであろう。たとえば、Ｔ
−リンパ球は正常より大きい核と豊富な好塩基性細胞質
をもつようになる。活性化を示す生化学的変化、たとえ
ば膜リン脂質の体謝回転の増加、RNAおよびたんぱく質
合成の増大、細胞内Ca濃度の変化、Ｔ−細胞成長因子
インターロイキン−２に対する表面受容体の発現、3H−
チミジンの取り込みの増大、ならびに最近のChatila、
T.らの報告 （New Engl,Med.J.,320:696,1989）にまとめられている
他の現象も起こる。
Ｔ−リンパ芽球の検定のため過去に最も使用され、ま
た与えられた抗原に対する特異的なＴ−リンパ球応答の
存否を検出するためDattwylerらによりLyme病の研究に
用いられた方法は、トリチウム化チミジン取り込みの検
定（3H−チミジン取り込み検定）である。この検定は、
煩雑であり、放射性同位元素を必要とし、また比較的純
粋なリンパ球集団の単離を要求し、また完了までに数日
かかる。
本発明は、患者血液中の以前に暴露されたＴ−リンパ
球の存否を検出するための簡単な技術に関する。疑われ
る疾病を診断するための抗原をたとえば緩衝食塩溶液の
ような適当なpH調節メジウム中に分散させて、患者の全
血とともにインキユベートする。このインキュベーショ
ンにより、以前に暴露されたリンパ球は活性化され、最
終的には芽細胞の形態を示すように、すなわちリンパ芽
球になる。適当な時間インキュベートしたのちに、蛍光
染料、たとえばカルシウム感受性染料fura−２のアセト
メチルエステルまたは活性化リンパ球もしくはリンパ芽
球に対して親和性を有する他の着色剤を血液サンプルに
加える。染料は、化学的手段すなわち、過剰のカルシウ
ムイオンと結合することにより、または他の手段たとえ
ばトランスフェリン、Leu−23、Ｔ−細胞成長因子イン
ターロイキン−２等に特異的な蛍光標識抗体を付加する
ことにより、活性化リンパ球または生成したリンパ芽球
に吸引されるようになる。染色、着色剤または蛍光標識
抗体が、血液サンプル中の応答リンパ球またはリンパ芽
球を特異的に識別可能にする。識別性を付与する添加剤
は、応答リンパ球に、リンパ球が真のリンパ芽球になる
前またはなった後のいずれに結合してもよいことに注目
すべきである。すなわち、以前に感作されたリンパ球
は、完全に形態学的変化が起こる前に、添加物を引きつ
ける特性を表す。処理した血液を次に、フロートを内部
に含む透明なチューブ中で遠心分離して、リンパ芽球を
含むすべてのリンパ球をチューブ中の小面積内に濃縮す
る。リンパ芽球の濃縮技術は1977年６月７日、Stephen
Clark Wardlawらに付与された米国特許第4,027,660号に
開示されている。チューブは毛細管でも、また予め真空
にしたもっと大きなチューブでもよい。細胞濃縮が終わ
ったのち、リンパ球層を調べて、リンパ球層内のリンパ
芽球の存在を指示する着色または蛍光のレベルを検出す
る。このような着色または蛍光特性の検出はたとえば19
78年５月および1985年12月にそれぞれいずれもStephen
C.Wardlawに付与された米国特許第4,156,570号および第
4,558,947号に開示された装置を用いて実施することが
できる。
したがって、本発明の目的は、患者血液中のリンパ球
を感作する抗原への以前の患者の暴露を診断するための
改良された操作および装置を提供することにある。
さらに本発明の目的は、上述の操作において、血液サ
ンプルに光学的に検出可能なインジケーターを添加して
血液サンプル中の応答リンパ球を光学的に識別性にする
操作を提供することにある。
さらに本発明の目的は、上述の操作において、感作リ
ンパ球はＴ−リンパ球である操作を提供することにあ
る。
また、本発明の別の目的は、上述の操作において、血
液サンプルを透明なチューブ中で遠心分離してリンパ球
をバンドに濃縮し、ついで識別性の指示を光学的に分析
する操作を提供することにある。
これらのまた他の目的および利点は、本発明の好まし
い態様に関する以下の詳細の説明ならびに添付の図面か
らより明白になるものと考える。
第１図は、本発明の操作を実施するためのキットに使
用される３個のサンプルチューブの透視図である。
第２図は、光学的識別性の検査のための血球の層化を
行った遠心分離チューブの透視図である。
本発明には陰性および陽性対照を包含させることがで
きる。陰性対照はＴ−リンパ球が非特異的刺激に対して
応答しないことを確定するために用いられる。陽性対照
は、患者のリンパ球が、患者の過去に暴露されたことの
知られている単一のもしくは混合した抗原たとえば破傷
風トキソイド、ジフテリアトキソイド、モンスリア、ま
たはリンパ球を活性化することが知られている化学物質
たとえばフィトヘアグルチニン、フッ化アルミニウム等
に応答できるかどうかを確定するために用いられる。
患者の血液は３個の別個の試薬ウエルまたは容器、陰
性試験対照容器２、サンプリング容器４、および陽性試
験対照容器６中に入れられる。これらはそれぞれストッ
パー付の蓋８が施され、この蓋を通して血液が移され
る。染料は別個に加えてもよく、また３個の容器の内部
に予め被覆しておくこともできる。
陰性試験容器２はその中に抗原メジウムを含んでいる
が、抗原は含まない。血液を抗原メジウムに加え、その
中で試験サンプルと同様、着色剤または蛍光物質を加え
る。次に血液サンプルを、リンパ球／単球バンド14が占
める空間を制限するプラスチックフロート12を含む遠心
分離チューブ10中で遠心分離する。このバンドについて
次に識別化の形跡を調べる。それが認められる場合に
は、血液サンプル中でリンパ球の活性化が自然に起こり
うるということであって、試験サンプルにおける類似の
結果の真実性には問題が残る。着色変化が認められない
場合はサンプルの結果の真実性が確認される。すなわ
ち、血液サンプル中には自然のリンパ芽球は存在しない
ことが確認される。陽性試験容器６は、血液サンプル
を、上述のように、正常な患者の大部分でリンパ球の活
性化が知られている感染性抗原中のいずれかの抗原と混
合するために使用する。陽性のインキュベーション混合
物を、インキュベートされた血液サンプル中で形成され
る酵母誘発リンパ芽球に親和性を有する着色剤または蛍
光物質とともに、第２図に示すように遠心分離する。血
液バンド14中の識別化されたリンパ芽球の存否を調べ
る。それが存在する場合は、この試験に対する患者血液
の感受性が確認される。存在がみられない場合には、医
師はその試験に患者が感受性を示さないことを確認で
き、試験される疾患抗原に対する陽性反応の欠如の理由
を決定するためのプロトコールを用い、試験抗原に対す
る陰性反応がその抗原に対する以前の暴露および感作の
欠如を示すとは考えられないことが確認される。
すなわち、患者に対する試験の有用性は、陽性対照に
対する患者の陽性反応および陰性対照に対する陰性反応
によって確認することができる。
本発明は以下の点で従来の操作とは異なる。
１）本発明は、個々の各細胞からの蛍光シグナルを測定
する個々の細胞の計数とは異なり、集合させたリンパ球
の全集団の集積された蛍光を利用される（血液110μｌ
を含む遠心分離された毛細管のリンパ球／単球バンドに
は数十万個の細胞が含まれている）。
２）本発明は予めリンパ球を精製、単離する必要がな
く、したがって全血（凝固阻止）について実施できる。
３）本発明は放射性同位元素の使用を必要としない。
４）一緒に包装した試験パック中に構成要素として陰性
対照および陽性対照、ならびに既定量の抗原が用いら
れ、しかも結果の解釈にはソフトウエアを使用できるの
で、研究の訓練を受けていない者にも容易に使用でき
る。
抗原に対するＴ−リンパ球応答の容易に実施可能な試
験法の応用の可能性はいくら強調しても強調しすぎとい
うことはない。上に掲げた疾患の診断の補助の可能性の
ほかに、本発明の試験方法は次のような場合、すなわち
湿疹または接触性皮膚炎のような遅延型過敏性反応の原
因の診断、測定可能な抗体応答を生じる前の窓期におけ
るある種のウイルス感染症の診断、自己免疫疾患の経過
の追跡、および腫瘍抗原の存在または抗腫瘍免疫の尺度
として診断に有用である。
試験はまた一群の抗原、たとえば数種のマラリアから
の抗原について実施することもできる。陽性反応がみら
れたならば、個々の種について試験を行い、関係するマ
ラリアの種を同定する。アレルゲンについてもパネル試
験ついで特異的試験を実施することかできる。
本発明は以上、ヒトの患者に関連して説明したが、本
発明は動物についても使用できるものであり、患者の語
には動物も包含される。
本発明の、以上開示された態様には、本発明の概念か
ら逸脱することなく多くの変更および改変が可能であっ
て、本発明は特許請求の範囲による以外のたとえば上述
の特定の態様によって制限されるものではない。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明を実施するためのキットに用いられる３
個のチューブの透視図であり、第２図は光学的識別性の
検査のために血球の層化を行った遠心分離チューブの透
視図である。
フロントページの続き (72)発明者 スチーブン シー．ウォードロウ アメリカ合衆国コネチカット州，ギルフォ ード，クラップボード ヒル ロード 47 (56)参考文献 特開 昭62−105046（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−120896（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−502614（ＪＰ，Ａ) 米国特許3988115（ＵＳ，Ａ) 国際公開88／1385（ＷＯ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血中のリンパ球を感作する抗原への患者の
    以前の暴露の有無を決定する血液試験法において、 ａ）患者の凝固阻止全血サンプルとその暴露が疑われる
    抗原との混合物を形成し、前記混合物をインキュベート
    する工程と； ｂ）この混合物に、その疑われる抗原に応答する血中の
    リンパ球と親和性を有する光学的に検出可能なインジケ
    ーターを添加して上述の応答するリンパ球を光学的に識
    別可能にする工程と； ｃ）その混合物の一部を透明なチューブ中で遠心分離し
    てチューブ内にリンパ球／単球をバンドとして濃縮する
    工程；及び ｄ）前記細胞バンドを光学的に検査して、前記細胞バン
    ドにおける識別性を、それぞれ、非識別化細胞バンド
    と、患者が以前に暴露されたことがわかっている抗原に
    対する患者リンパ球の応答とを示す、陰性対照及び陽性
    対照と比較することによって、遠心分離されたリンパ球
    ／単球バンド中における光学的に識別可能なリンパ球お
    よび／またはリンパ芽球の存否を決定して患者のリンパ
    球の一部が疑われる抗原に感作されているかどうかによ
    って、患者が以前にその抗原への暴露を経験したか否か
    を決定する工程の各工程から成る方法。
  2. 【請求項２】リンパ球はT-リンパ球である請求項（１）
    記載の方法。
  3. 【請求項３】インジケーターは活性化リンパ球またはT-
    リンパ芽球と化学的反応性を示す請求項（２）記載の方
    法。
  4. 【請求項４】インジケーターは活性化リンパ球またはT-
    リンパ芽球上の表面受容体に特異的な抗体が付加されて
    いる請求項（２）記載の方法。
  5. 【請求項５】インジケーターは着色剤である請求項
    （３）または（４）に記載の方法。
  6. 【請求項６】インジケーターは蛍光物質である請求項
    （３）または（４）に記載の方法。
  7. 【請求項７】疑われる抗原はpHの制御されたメジウム中
    に含有される請求項（２）記載の方法。
  8. 【請求項８】リンパ球／単球細胞バンドをチューブ内小
    面積内に制限するために、前記透明なチューブ内にフロ
    ートを配置する工程を更に含む、請求項（１）記載の方
    法。
  9. 【請求項９】決定工程は識別可能なリンパ球の光学的識
    別性の強度を測定する操作による定量的測定である請求
    項（８）記載の方法。
  10. 【請求項１０】血液中リンパ球が生体内で感作された１
    種以上の疑われる抗原に対して患者が以前に生体内暴露
    されたか否かを判定する血液試験法において、 ａ）患者の凝固阻止全血サンプルと一群の抗原との混合
    物を試験管内で形成し、前記混合物をインキュベートす
    る工程と； ｂ）この混合物に、その抗原に応答する血中のリンパ球
    と親和性を有する光学的に検出可能なインジケーターを
    添加して応答するリンパ球を光学的に識別可能にする工
    程と； ｃ）その混合物の一部を透明なチューブ中で遠心分離し
    てチューブ内にリンパ球／単球バンドとして濃縮する工
    程；及び ｄ）前記細胞バンドを光学的に検査して、前記細胞バン
    ドにおける識別性を、それぞれ、非識別化細胞バンド、
    及び患者が以前に暴露されたことがわかっている抗原に
    対する患者リンパ球の応答を示す、陰性対照及び陽性対
    照と比較して、遠心分離リンパ球細胞バンドにおける光
    学的に識別可能なリンパ球及び／又はリンパ芽球の有無
    を調べて、一群の抗原中患者のリンパ球の一部が感作さ
    れている抗原を調べて患者が以前にその抗原への暴露を
    経験したかどうかを決定する工程の各工程からなる方
    法。
JP2054789A 1989-04-19 1990-03-06 血液試験法 Expired - Lifetime JPH0812194B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US34024889A 1989-04-19 1989-04-19
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