JPH0812690A - 光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸類の製造方法 - Google Patents

光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸類の製造方法

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JPH0812690A
JPH0812690A JP6150837A JP15083794A JPH0812690A JP H0812690 A JPH0812690 A JP H0812690A JP 6150837 A JP6150837 A JP 6150837A JP 15083794 A JP15083794 A JP 15083794A JP H0812690 A JPH0812690 A JP H0812690A
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acid
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bromo
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JP6150837A
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Ryoji Noyori
良治 野依
Masahito Kitamura
雅人 北村
Makoto Tokunaga
信 徳永
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Takasago International Corp
Original Assignee
Takasago International Corp
Takasago Perfumery Industry Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（１）で表されるオキソアルキルスルホン
酸類を式（２）で表されるルテニウム−光学活性ホスフ
ィン錯体を触媒として不斉水素化することによる式
（４）で表される光学活性ヒドロキシアルキルホスホン
酸類の製造方法。 【化１】 （Ｒ1 およびＲ2 は低級アルキル基、Ｒ3 はハロゲン原
子、ｂｉｎａｐは式（３）で表される光学活性なビスホ
スフィン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｒ
4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7 は低級アルキル基またはメトキ
シ基で置換されていてもよいフェニル基、ｎは自然数を
示す。） 【効果】 本発明によれば、ホスホマイシンの重要中間
体である（１Ｒ，２Ｓ）−１−ハロゲノ−２−ヒドロキ
シプロピルホスホン酸エステルを簡便に、高収率かつ高
い光学純度で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性ヒドロキシアル
キルホスホン酸類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸
類は、生理活性物質として有用であるだけでなく、アミ
ノ酸ベースペプチドのホスホン酸類似体や触媒抗体化学
におけるハプテンなどの重要中間体として、また、実用
抗生物質の一つであるホスホマイシンの重要中間体とし
て、生物有機化学や医化学の分野で近年注目されている
化合物である。
【０００３】従来、光学活性ヒドロキシアルキルホスホ
ン酸類は光学分割法で得られており、例えば、特公昭４
９−１９２６４号公報において１−プロペニルホスホン
酸を次亜ハロゲン酸でハロヒドリンにした後に、光学活
性α−フェネチルアミンを用いて光学分割剤により光学
分割して（＋）−スレオ−（１−ハロ−２−ヒドロキシ
プロピル）ホスホン酸誘導体を得る方法が提案されてい
る。
【０００４】また、特開昭６３−２２５９３号公報にお
いて１−プロペニルホスホン酸を酒石酸でエステル化し
た後、ハロヒドリンにして、光学分割することにより光
学活性な１−ハロ−２−ヒドロキシプロピルホスホン酸
を得る方法が提案されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、従来の
光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸類の製造方法
は、高価な光学分割剤を用いたり、多段階の反応工程を
必要とするものであった。そこで、より簡便で安価に、
高い光学純度を有する光学活性ヒドロキシアルキルホス
ホン酸類を製造し得る方法の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、特定の化合物
を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として
不斉水素化反応させることによって、高い光学純度を有
する光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸類が得られ
ることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】本発明は次の反応式で表される。
【０００８】
【化５】
【０００９】〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
って低級アルキル基を示し、Ｒ3 はハロゲン原子を示
し、＊は不斉炭素原子を示し、ｂｉｎａｐは下記一般式
（３）：
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7 は同一
または異なって低級アルキル基またはメトキシ基で置換
されていてもよいフェニル基を示す。）で表される光学
活性なビスホスフィンを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを示し、ｎは自然数を示す。〕
【００１２】すなわち、本発明は一般式（１）で表され
るオキソアルキルホスホン酸類を一般式（２）で表され
るルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不
斉水素化することを特徴とする一般式（４）で表される
光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸類の製造方法を
提供するものである。
【００１３】上記一般式（１）中、Ｒ1 およびＲ2 で示
される低級アルキル基としては、炭素数１〜４のアルキ
ル基が挙げられる。その具体例としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等が挙げられるが、Ｒ1 およびＲ2 がともにメチル
基である場合が特に好ましい。また、ハロゲン原子に
は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびフッ素原子
が含まれ、このうち臭素原子が特に好ましい。
【００１４】上記一般式（１）で表されるオキソアルキ
ルホスホン酸類の好ましい具体例としては、１−ブロモ
−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル、１−ブロモ
−２−オキソプロピルホスホン酸ジエチル、１−ブロモ
−２−オキソプロピルホスホン酸ジ（ｎ−プロピル）、
１−ブロモ−２−オキソブチルホスホン酸ジメチル、１
−ブロモ−２−オキソペンチルスルホン酸ジメチル、１
−ブロモ−２−オキソヘキシルホスホン酸ジメチル、１
−クロロ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル等が
挙げられる。
【００１５】このオキソアルキルホスホン酸類は、例え
ば、α−ハロケトンとトリアルキルホスファイトとのア
ルブゾフ（Ａｒｂｕｓｏｗ）反応（Ｐｕｒｅ Ａｐｐ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，９，３０７）により容易に
合成することができる。また、メタンホスホン酸ジアル
キルをｎ−ブチルリチウム等の塩基によりカルボアニオ
ンとした後、このものと、低級カルボン酸エステルある
いは低級アルデヒドとを反応させ、続いて酸化反応を行
う方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，６９１）によ
っても合成することができる。
【００１６】本発明において不斉水素化触媒として用い
られるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体は上記一般
式（２）で表されるものであるが、この配位子である一
般式（３）中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7 で示されるフェ
ニル基の置換基である低級アルキル基としては炭素数１
〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基が挙げられる。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7のより好
ましい例としてはメチルフェニル基、メトキシフェニル
基、フェニル基が挙げられるが、フェニル基が特に好ま
しい。
【００１７】本発明において触媒として用いられるルテ
ニウム−ホスフィン錯体は例えば以下の方法により得る
ことができる。すなわち、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，３２，４１６３〜４１６６（１９９１）」
に記載されているように［RuCl2(benzene)］2等のルテ
ニウム錯体に、一般式（３）で表される光学活性ビスホ
スフィンを加え、溶媒としてＤＭＦを用いて１００℃程
度に加熱した後冷却して減圧下で濃縮することによって
得られる。
【００１８】ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
（２）の具体例としてはRuCl2(Ph-binap)(DMF)n（以
下、Ph-binapは２，２′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′−ビナフチルをいう）、RuCl2(T-binap)
(DMF)n（以下、T-binap は２，２′−ビス（ジ（ｐ−ト
リル）ホスフィノ）−１，１′−ビナフチルをいう）、
RuCl2(mT-binap)(DMF)n（以下、mT-binapは２，２′−
ビス（ジ（ｍ−トリル）ホスフィノ）−１，１′−ビナ
フチルをいう）、RuCl2(MO-binap)(DMF)n（以下、MO-bi
napは２，２′−ビス（ジ（ｐ−メトキシフェニル）ホ
スフィノ）−１，１′−ビナフチルをいう）、RuCl2(Xy
-binap)(DMF)n（以下、Xy-binapは２，２′−ビス（ジ
（３，５−キシリル）ホスフィノ）−１，１′−ビナフ
チルをいう）等が挙げられる。
【００１９】なお、錯体中のビスホスフィンはいずれも
絶対配置が（Ｒ）体のもの、（Ｓ）体のものが存在する
が、その表示は省略した。
【００２０】本発明を実施するには、例えばアルゴン、
窒素等の不活性ガス雰囲気下、耐圧容器にルテニウム−
光学活性ホスフィン錯体（２）、オキソアルキルホスホ
ン酸類（１）および溶媒を加えて、水素雰囲気下で不斉
水素化を行えばよい。
【００２１】触媒であるルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体（２）の使用量は、原料化合物であるオキソアル
キルホスホン酸類（１）１モルに対して好ましくは１／
１０００〜１／１００モルの範囲、特に好ましくは１／
５００〜１／１００モルの範囲である。
【００２２】溶媒としては、通常の不斉水素化に使用さ
れる溶媒であれば何でもよいが、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、塩化メチレンが好ましく、特にメ
タノールが好ましい。
【００２３】不斉水素化の温度、反応時間は触媒の種類
やその他の条件により異なるが、通常、１０〜１００
℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で、約１５時間〜１
００時間、好ましくは２０〜８８時間とすることができ
る。また水素圧は、約１〜１５０kg／cm2、好ましくは
３〜１００kg／cm2 とすることができる。
【００２４】反応終了後、溶媒を除去して反応生成物を
精製することにより、上記一般式（４）で表される光学
活性ヒドロキシアルキルホスホン酸類を得ることができ
る。
【００２５】本発明の方法で得られる光学活性ヒドロキ
シアルキルホスホン酸類としては、例えば１−ブロモ−
２−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジメチル、１−ブロ
モ−２−ヒドロキシブチルホスホン酸ジメチル、１−ブ
ロモ−２−ヒドロキシペンチルホスホン酸ジメチル、１
−ブロモ−２−ヒドロキシヘキシルホスホン酸ジメチ
ル、１−クロロ−２−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジ
メチル、１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルホスホン
酸ジエチル、１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルホス
ホン酸ジ（ｎ−プロピル）、１−ブロモ−２−ヒドロキ
シプロピルホスホン酸ジ（ｎ−ブチル）等が挙げられ
る。
【００２６】そして、本発明で得られる（１Ｒ，２Ｓ）
−１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルホスホン酸エス
テルを用いてホスホマイシンを製造するには、常法に従
って、エステル部分を臭化水素酸等で加水分解して（１
Ｒ，２Ｓ）−１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルホス
ホン酸とし、続いてエポキシ化することによってホスホ
マイシンを得ることができる。また、得られたホスホマ
イシンはナトリウム、カルシウム等の金属塩とすること
ができ、具体的にはホスホマイシン二ナトリウム塩、ホ
スホマイシンカルシウム塩−水和物等を得ることができ
る。
【００２７】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。なお、実施例中の分析データは以下の機器により測
定した。
【００２８】
【表１】核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR)：JNM-GX270(J
EOL製) 液体クロマトグラフィー(HPLC)：LC-6A（島津製作所
製） インジェクター：RHEODYEN 7125 ＵＶ検出器：SPD-6A（島津製作所製）
【００２９】実施例１〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロモ−
２−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジメチルの合成〕 （１）２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルの合成 ２リットルのナスフラスコにヨウ化カリウム１７９．２
ｇ（１．０８１mol）、アセトン３００ml、アセトニト
リル２５０mlを入れ、ここにクロロアセトン１００ｇ
（１．０８１mol）を加えると白色の懸濁液を生じた。
さらに、トリメチルホスファイト１３４ｇ（１．０８１
mol）を加え、２０℃で６時間、５０℃で４時間攪拌し
た。この溶液をセライトにて濾過した後、溶媒を留去し
て褐色状油状物を得た。この油状物を減圧下で分別蒸留
（８１〜８５℃、０．０２mmHg）し、２−オキソプロピ
ルホスホン酸ジメチル１２７．５ｇ（収率７１％）を得
た。この化合物の1H-NMR による分析結果を次に示す。
【００３０】1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：2.30(s,3,CH3),
3.08(d,2,J=11Hz,OCH3 ),3.77(d,6,J=11Hz,OCH3)
【００３１】（２）１−ブロモ−２−オキソプロピルホ
スホン酸ジメチルの合成 １リットルのナスフラスコに２−オキソプロピルホスホ
ン酸ジメチル３０．１ｇ（０．１８１mol）、テトラヒ
ドロフラン３００mlを入れ、ここに３０％過酸化水素水
１８．５ml（０．１８１mol）、４９％臭化水素酸水溶
液２０．３ml（０．１８１mol）を滴下ロートを用いて
２０℃で３時間かけて加えた後、２０℃で３時間攪拌し
た。ここに、水２００mlおよびジエチルエーテル（以
下、エーテルという）１００mlを加えて激しく攪拌した
後、分液した。得られた水層に飽和するまで塩化ナトリ
ウムを加えた後、エーテル１００mlで２回、酢酸エチル
１００mlで１回抽出し、得られた有機層を合わせて硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濾過して溶媒留去し、黄色油
状物３１．８ｇを得た。
【００３２】この油状物をエーテル１００mlに溶かし、
水８０mlで５回抽出し、得られた水層を合わせてエーテ
ル１００mlで洗った後、水層に飽和するまで塩化ナトリ
ウムを加えた。この水層をエーテル１００mlで５回抽出
して黄色油状物２５．６ｇを得た。続いてこの油状物を
減圧下蒸留（９０〜１００℃，０．０１mmHg）し、１−
ブロモ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル２３．
０ｇ（収率５２％）を得た。この化合物の1H-NMR によ
る分析結果を次に示す。
【００３３】1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：2.48(s,CH3),
3.88(d,J=11Hz,OCH3),3.89(d,6,J=11Hz,OCH3),4.40(d,
1,J=15Hz,CHBr)
【００３４】（３）RuCl2 ((S)-Ph-binap)(DMF) nの合
成 ２０mlのシュレンク管に[RuCl2(benzene)]2 ４３．５mg
（８７．３μmol）と(S)-Ph-binap１１３．７mg（０．
１８３mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．
０mlを加え、アルゴン雰囲気下にて１００℃で１０分間
攪拌した。攪拌後、得られた赤褐色の反応物を冷却し、
０．１mmHgにて１時間攪拌し、５０℃、１mmHgにて濃縮
することによって、定量的に赤橙色固体のRuCl2((S)-Ph
-binap)(DMF)n が得られた。
【００３５】（４）（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロモ−２−
ヒドロキシプロピルホスホン酸ジメチルの合成 あらかじめ真空乾燥、アルゴン置換した２０mlのシュレ
ンク管に１−ブロモ−２−オキソプロピルホスホン酸ジ
メチル１．６５ｇ（６．７３mmol）、メタノール２０ml
を入れ、３回凍結脱気した。ここにRuCl2((S)-Ph-bina
p)(DMF)n １１．０mg（１３．８μmmol）をアルゴン気
流下において加え、得られた黄赤色の溶液をさらに２回
凍結脱気した。この溶液を真空乾燥し、アルゴンで置換
したガラス管を供えた４００mlのガラス製オートクレー
ブにアルゴン圧を利用し、ステンレス管を用いて移し
た。次に、水素導入管を用いてオートクレーブに水素ボ
ンベを接続し、オートクレーブ内を３気圧の水素で１０
回置換した後、オートクレーブ水素圧を３気圧とし２５
℃で８５時間攪拌した。反応終了後、得られた黄赤色の
溶液を減圧濃縮し、１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピ
ルホスホン酸ジメチルと２−ヒドロキシプロピルホスホ
ン酸ジメチルの８５：１５の混合物を得た。１−ブロモ
−２−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジメチルのシン体
とアンチ体の比は９１：９であった。
【００３６】シン体の鏡像体過剰率（e.e.％）は生成物
を以下の操作により（Ｓ）−ナフチルエチルカーバメー
ト体とした後、逆相ＨＰＬＣによって決定した。すなわ
ち一方を封じた８mmガラス管に、１−ブロモ−２−ヒド
ロキシプロピルホスホン酸ジメチル１５mg（０．０６１
mmol）、（Ｓ）−ナフチルエチルイソシアネート１５mg
（０．０７６mmol）およびトルエン１mlを入れ、減圧下
封管し１２０℃で４０時間加熱した。冷却後開管し、溶
媒留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
（シリカゲル；富士デヴィソンＢＷ３００、２ｇ、ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／３、エタノール／ジクロロメタ
ン＝１／３０）で精製し、（Ｓ）−ナフチルエチルカー
バメート体を得た。続いて、得られた（Ｓ）−ナフチル
カーバメートを逆相ＨＰＬＣ（カラム；Ｄｅｖｅｌｏｓ
ｉｌ ＯＤＳ−５、溶媒；水／アセトニトリル＝３／
２、流速１ml/分、検出光；ＵＶ２５４nm）にて分析し
たところ、保持時間は２４．８分（１Ｒ，２Ｓ）、２
７．７分（１Ｓ，２Ｒ）、３３．２分（１Ｓ，２Ｓ）お
よび３５．３分（１Ｒ，２Ｒ）であった。
【００３７】分析結果よりシン体（１Ｒ，２Ｓ）の鏡像
体過剰率は９６e.e.％と決定した。得られた化合物の1H
-NMR による分析結果を次に示す。
【００３８】1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：1.42(d,3,J=6H
z,CH3),3.83(d,3,J=10Hz,OCH3),3.88(d,3,J=10Hz,OC
H3),3.88(dd,1,J=10Hz,10Hz,CHBr),4.15(m,1,CHOH)
【００３９】実施例２ 実施例１の（４）においてRuCl2((S)-Ph-binap)(DMF)n
の量を２９．８mgにした以外は実施例１と同様に操作し
て、１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジ
メチルをシン体／アンチ体＝７３／２７、シン体である
（１Ｒ，２Ｓ）体の鏡像体過剰率＞９０e.e.％で得た。
【００４０】参考例１〔（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロモ−
２−ヒドロキシプロピルホスホン酸の合成〕 Giordano, C らの(J.Org.Chem.,1989,54,1470)の方法に
準じて（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロモ−２−ヒドロキシプ
ロピルホスホン酸ジメチル１００mgを４９％臭化水素酸
水溶液１mlに加え、９５℃で１４時間攪拌し、溶媒留去
して無色油状物である（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロモ−２
−ヒドロキシプロピルホスホン酸を得た。得られた化合
物の1H-NMR による分析結果を次に示す。
【００４１】1H-NMR(270MHz,D2O)δ：1.34(dd,3,J=6Hz,
1Hz,CH3),3.98(dd,1,J=12Hz,4Hz,OCH3),4.20(ddq,1,J=9
Hz,6Hz,4Hz,CHBr)
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、ホスホマイシンの重要
中間体である（１Ｒ，２Ｓ）−１−ハロゲノ−２−ヒド
ロキシプロピルホスホン酸エステルを簡便に、高収率か
つ高い光学純度で得られることができる。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって低級アル
    キル基を示し、Ｒ3 はハロゲン原子を示す。）で表され
    るオキソアルキルホスホン酸類を下記一般式（２）： 【化２】RuCl2(binap)(DMF)n （２） 〔式中、ｂｉｎａｐは下記一般式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なっ
    て低級アルキル基またはメトキシ基で置換されていても
    よいフェニル基を示す。）で表される光学活性なビスホ
    スフィンを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
    ドを示し、ｎは自然数を示す。〕で表されるルテニウム
    −光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化する
    ことを特徴とする下記一般式（４）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3 は上記と同様の意味を示
    し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性ヒ
    ドロキシアルキルホスホン酸類の製造方法。
  2. 【請求項２】 一般式（１）で表される化合物におい
    て、Ｒ1 およびＲ2 がメチル基で、Ｒ3 が臭素原子であ
    り、一般式（３）で表される光学活性なビスホスフィン
    においてＲ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7 がフェニル基である
    請求項１記載の光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸
    類の製造方法。
  3. 【請求項３】 光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸
    が（１Ｒ，２Ｓ）−１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピ
    ルホスホン酸ジメチルである請求項１または２記載の製
    造方法。
JP6150837A 1994-07-01 1994-07-01 光学活性ヒドロキシアルキルホスホン酸類の製造方法 Pending JPH0812690A (ja)

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