JPH08134067A

JPH08134067A - キヌクリジン誘導体

Info

Publication number: JPH08134067A
Application number: JP27788494A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Isaka; 雅彦伊坂; Tsukasa Ishihara; 司石原; Kenichi Kazuta; 健一数田; Akira Suga; 亮須賀; Mitsuaki Matsuda; 光陽松田; Hirotoshi Tsunoda; 裕俊角田; Hiroshi Moritani; 浩史盛谷
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-11-11
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 1996-05-28

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹：水素原子、ニトロ基、アミノ基又は低級アシルア
ミノ基Ｘ：メチレン基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子又
は式−ＮＲ²−で示される基Ｒ²：水素原子又は低級アルキル基Ａ：単結合又は飽和もしくは不飽和の炭素数２あるいは
４個のアルキレン基であり，当該アルキレン基の任意の
炭素原子１個は酸素原子，硫黄原子あるいは式−ＮＲ³
−で示される基で置換されてもよい。Ｒ³：水素原子又は低級アルキル基）で示されるキヌク
リジン誘導体又はその塩。【効果】スクアレンシンターゼ阻害作用を有し、動
脈硬化等の予防、治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，スクアレンシンターゼ
阻害作用を有する新規なキヌクリジン誘導体又はその塩
及びスクアレンシンターゼ阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】冠状動脈硬化によって引き起こされる虚
血性心疾患による死亡率は，我国では癌に次いで高く，
また人口の高年齢化と食事の欧米化により更に増加傾向
にある。動脈の変性疾患である動脈硬化症の主要な危険
因子として，血中コレステロールの増加が重要視されて
いる。血中コレステロールの増加は，まず大血管の内膜
への脂質の沈着を引き起こし，これが加齢に伴ってその
範囲と程度が増し，ついには心筋梗塞，狭心症等の虚血
性心疾患，脳梗塞等の脳動脈硬化症或は動脈瘤等の臨床
症状を呈する。従って，血中コレステロールの増加抑制
及び正常値へ低下させることは，上記の動脈硬化が原因
となる種々の疾病の治療又は予防上極めて有効であると
考えられる。

【０００３】上記観点から，従来多くの高脂血症治療薬
の開発が試みられてきた。生体内のコレステロールは，
食餌から吸収される分と生体内で合成される分とで賄わ
れており，主に胆汁酸として体外に排泄されている。ヒ
トの場合，全コレステロールの５０％以上が，生体内デ
ノボ（ｄｅｎｏｖｏ）合成に由来するとされている。
従ってコレステロールの生合成に関与する酵素を阻害す
ることは，高脂血症の治療に有効であると考えられる
が，こうした酵素の阻害剤としては，ロバスタチン，シ
ンバスタチン及びプラバスタチン等が既に臨床的に使用
されている［エイ・ダブリュー・アルバーツ（Ａ．Ｗ．
Ａｌｂｅｒｔｓ）等，プロシーディング・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）第７７巻，第３９５７頁（１９８
０年）；辻田等，バイオキミカ・バイオフィジカ・アク
タ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｓ．Ａｃｔａ）第８７
７巻，第５０頁（１９８６年）；古賀等，バイオキミカ
・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｓ．Ａｃｔａ）第１０４５巻，第１１５頁（１９９０
年）等参照）］。

【０００４】しかしながら，上記の公知阻害剤は，３−
ヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡ還元酵素
（以下ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼという）を標的酵
素としており，この酵素はコレステロール生合成系の比
較的早い段階に位置している。このため，上記薬剤の投
与による酵素阻害は，ドリコール，ユビキノン，イソペ
ンテニルｔＲＮＡ，ｐ２１Ｒａｓ，低分子量Ｇ蛋白等，
細胞内情報伝達や細胞増殖に関わる重要な他の代謝産物
の合成阻害をも引き起こす恐れがある。（Ｔｒｅｎｄｓ
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第４巻，第２３０頁（１
９９３年），Ｃｅｌｌ，第６５巻，第１頁（１９９１）
参照）。事実，培養細胞にＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼ阻害剤を添加すると，細胞周期が停止して増殖が起こ
らなくなることが知られており（榊原等，蛋白質核酸酵
素，第３９巻，第１５０８頁（１９９４年）），さらに
は，肝細胞毒及びミオパシーのような副作用も観察され
ている。

【０００５】また，コレステロール生合成系の下流に位
置する酵素の阻害剤として知られるトリパラノールは，
白内障の原因となるデスモステロールを蓄積させること
が報告されている。従って，生理的に重要な代謝産物へ
の分枝以降，動脈硬化を引き起こす原因物質となるラノ
ステロールを生成する前に位置する酵素であるスクアレ
ンシンターゼを標的とする阻害剤は，他の代謝物の合成
阻害又は生体内への有害物質の蓄積の危険性のない，よ
り安全性の高い抗コレステロール剤を提供することが期
待される。

【０００６】また，ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ又はス
クアレンシンターゼは，ともにステロールによりその活
性がダウン調節されている［ファウスト・Ｊ．Ｒ．，ゴ
ールドステイン・Ｊ．Ｌ．，ブラウン・Ｍ．Ｓ．，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第７６巻，
５０１８〜５０２２頁，１９７９年）］。ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａリダクターゼの場合，その活性阻害によりステロール
の供給を断つことによって酵素活性の著しい誘導が生
じ，投与量の増量を余儀なくされるが，一方，スクアレ
ンシンターゼの誘導は小さく，投与量を増すことなく，
効率的な血中コレステロールの低下をもたらし得るもの
と考えられる。このようなスクアレンシンターゼ阻害剤
については，現在迄にいくつかの化合物が知られてい
る。例えば，ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１３０９６号に
実施例５として記載された３−〔２−（ビフェニル−４
−イル）エチル〕キヌクリジンおよびＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９３／０９１１５号に実施例６として記載された３−
〔４’−フルオロビフェニル−４−イル〕−３−ヒドロ
キシキヌクリジンは，スクアレンシンターゼ阻害作用，
コレステロール生合成阻害作用を有する化合物である
が，当該化合物はいずれも必ずビフェニル基を有するも
のである。

【０００７】一方，ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１５０７
３号には，アザビシクロ環基と三環式基を，ヘテロ原子
含有若しくは非含有の鎖で結合した化合物が開示されて
いるが，その用途はカルシウム・チャンネル・アンタゴ
ニストであり，コレステロール生合成阻害作用，更には
スクアレンシンターゼ阻害作用については何等記載はな
く，当該阻害作用を目的として見出されたものではな
い。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は副作用が著し
く軽減された，例えば他の代謝物の合成阻害又は生体内
への有害物質の蓄積の危険性のない，より安全性の高い
優れたコレステロール生合成阻害物質，特にスクアレン
シンターゼ阻害物質の提供を目的とする。さらに，スク
アレンシンターゼ阻害剤の提供を目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等はスクアレン
シンターゼ阻害活性を有する化合物につき，鋭意検討を
行った結果，従来の化合物とは化学構造を全く異にする
化合物，三環系の基を有する３−キヌクリジノール誘導
体が優れたスクアレンシンターゼ阻害活性を有すること
を見出し本発明を完成した。さらに，三環系の基を有す
るキヌクリジン及び３−キヌクリジノールを有効成分と
するスクアレンシンターゼ阻害剤をも見出し，本発明を
完成した。即ち，本発明は下記一般式（Ｉ）で示される
キヌクリジン誘導体又はその塩である。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹：水素原子，ニトロ基，アミノ基又は低級アシルア
ミノ基Ｘ：メチレン基，カルボニル基，酸素原子，硫黄原子又
は式−ＮＲ²−で示される基Ｒ²：水素原子又は低級アルキル基Ａ：単結合又は飽和もしくは不飽和の炭素数２あるいは
４個のアルキレン基であり，当該アルキレン基の任意の
炭素原子１個は酸素原子，硫黄原子あるいは式−ＮＲ³
−で示される基で置換されてもよい。Ｒ³：水素原子又は低級アルキル基）また，下記一般式（ＩＩ）で示されるキヌクリジン誘導
体又はその塩を有効成分とするスクアレンシンターゼ阻
害剤である。

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹：水素原子，ニトロ基，アミノ基又は低級アシルア
ミノ基Ｘ：メチレン基，カルボニル基，酸素原子，硫黄原子又
は式−ＮＲ²−で示される基Ｒ²：水素原子又は低級アルキル基Ａ：単結合又は飽和もしくは不飽和の炭素数２あるいは
４個のアルキレン基であり，当該アルキレン基の任意の
炭素原子１個は酸素原子，硫黄原子あるいは式−ＮＲ³
−で示される基で置換されてもよい。Ｒ³：水素原子又は低級アルキル基Ｒ⁴：水素原子又は水酸基。以下同様。）好ましくは，スクアレンシンターゼ阻害剤が高脂血症治
療薬のものである。以下上記一般式（Ｉ）及び（II）に
つき詳細する。本明細書の一般式の定義において，特に
断らない限り「低級」なる用語は炭素数が１〜６個の直
鎖または分岐状の炭素鎖を意味する。

【００１４】したがって，「低級アルキル基」として
は，具体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ
−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペン
チル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシ
ル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，
３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，
１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル
基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチ
ル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル
基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基が挙げられ，好ましくは炭素数１〜３個のアル
キル基である。

【００１５】「低級アシルアミノ基」としては，脂肪族
飽和モノカルボキシルアミノ基を意味し，具体的には例
えばホルミルアミノ基，アセチルアミノ基，プロピオニ
ルアミノ基，ブチリルアミノ基，イソブチリルアミノ
基，バレリルアミノ基，イソバレリルアミノ基，ピバロ
イルアミノ基，ヘキサノイルアミノ基等であり，好まし
くは炭素数１〜３個のアシルアミノ基である。本発明化
合物（Ｉ）又は（II）における三環系の基とキヌクリジ
ン又は３−キヌクリジノールとを結ぶ基Ａは，単結合も
しくは，炭素原子，酸素原子，硫黄原子，窒素原子のう
ち，２原子又は４原子からなる二価基である。当該二価
基は，炭素原子のみからなるもの又は，酸素原子，硫黄
原子，窒素原子のうち一種の原子と炭素原子とからなる
ものである。具体的には，エチレン基，ビニレン基，エ
チニレン基，式−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基，式−Ｙ−
ＣＨ₂−で示される基，式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｙ−
で示される基，式−Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−で示さ
れる基，式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基，
式−Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基，式−Ｃ≡
Ｃ−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基又は式−Ｙ−ＣＨ₂−Ｃ≡
Ｃ−で示される基である。Ｙは酸素原子，硫黄原子又は
式−ＮＲ³−で示される基であり，Ｒ³は前記の通りであ
る。好適には，

【００１６】

【化５】

【００１７】である。また本発明化合物には置換基の種
類によっては不斉炭素原子及び／又は二重結合を有する
場合もある。従って本発明化合物には，光学異性体，幾
何異性体（シス体，トランス体）など各種の異性体の混
合物や単離されたものが含まれる。本発明化合物（Ｉ）
及び（II）は，酸付加塩を形成することができる。かか
る酸付加塩としては，具体的には，塩酸，臭化水素酸，
ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，
酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，
フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，ク
エン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等の有機
酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の酸付加塩等が挙げられる。さらに，本発明化合物
（Ｉ）及び（II）の各種の水和物，溶媒和物や結晶多形
の物質も含まれる。

【００１８】（製造法）一般式（Ｉ）及び（II）で示さ
れる本発明化合物は，例えば下記の方法によって合成で
きるが，本発明化合物の製造方法はこれらに限定される
ものではない。第１製造法

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中はＨａｌはフッ素原子，塩素原子，
臭素原子又はヨウ素原子のハロゲン原子を，Ｒは低級ア
ルキル基を意味する。以下同様。），本発明化合物（I
a）は，三環系のハロゲン化アリール（IIIａ）とアルキ
ルリチウム（IV）とをリチウム−ハロゲン交換反応させ
（第１工程），得られたアリールリチウム（Ｖ）と３−
キヌクリジノン（VI）とを反応させ（第２工程）製造さ
れる。ここでハロゲン化アリール（III）としては，臭
化アリール又はヨウ化アリールが好適である。アルキル
リチウムとしてはｎ−ブチルリチウム，ｓｅｃ−ブチル
リチウム，ｔ−ブチルリチウム又はメチルリチウム等が
挙げられる。第一工程において，アルキルリチウム（I
V）はハロゲン化アリール（IIIａ）に対して，等モルは
あるいは過剰モル量を反応に供するのが好ましい。アリ
ールリチウム（Ｖ）の代わりに，無水塩化セリウムを添
加して調製されるアリールセリウム化合物，もしくはハ
ロゲン化アリール（IIIａ）と金属マグネシウムから調
製できるグリニャール試薬を用いてもよい。反応溶媒と
しては，テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦという），エ
ーテル，ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒が
挙げられ，ＴＨＦが好適である。第二工程は，第一工程
で得られた化合物（Ｖ）とその反応対応量の３−キヌク
リジノン（VI）とを前記反応溶媒中冷却乃至室温下攪拌
しながら行われる。第２製造法（還元法）

【００２１】

【化７】

【００２２】Ａ製法：第一工程本発明化合物（Ib）は，反応対応量の３−エチニルキヌ
クリジン−１−オール（VIII）と三環系のアリール化合
物（IIIｂ）との遷移金属触媒及び塩基存在下溶媒中攪
拌しながら行われるカップリング反応に供することより
製造される。触媒としては，テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（Ｏ），塩化ビストリフェニルホス
フィンパラジウム（II）等のパラジウム触媒とヨウ化第
一銅等の銅塩の組み合わせが好適である。本反応で使用
される三環系のアリール（IIIｂ）としては，ヨウ化ア
リール，臭化アリール，塩化アリール，アリールトリフ
ラートが挙げられる。本反応は塩基としてトリエチルア
ミン，エチルアミン等のアミン類の存在下行なわれこれ
らを溶媒としてもよい。また，ジメチルホルムアミド
（以下，ＤＭＦという），ＴＨＦ，ベンゼン等，反応に
関与しない溶媒中で反応を行うこともできる。反応温度
は，室温乃至加温下で行われる。

【００２３】Ａ製法：第二工程本発明化合物（Ic）は，化合物（Ib）を接触水素化還元
させることにより製造される。触媒としては，パラジウ
ム−炭素，水酸化パラジウム，白金，ラネーニッケル等
が挙げられ，パラジウム−炭素が好適に用いられる。本
還元反応は化合物（Ib）を反応に関与しない溶媒，例え
ばＤＭＦ，酸酸エチル，酢酸，エタノール，メタノール
等中上記触媒存在下，水素ガス雰囲気し室温乃至加熱下
攪拌しながら行われる。

【００２４】Ｂ製法また，第２製造法のＡ製法において得られる本発明化合
物（Ib）は，アルデヒド（IX）を原料にして以下の方法
により，製造される。本製造法は常法のWittig反応によ
り（第一工程）得られるジハロゲノオレフィン（Ｘ）に
ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬（IV）を
作用させること（第二工程）により生じるリチウムアセ
チリド（XI）と３−キヌクリジノン（VI）とを反応させ
（第三工程）行われる。 Wittig 反応は化合物（IX）を
その反応対応量のトリ低級アルキルホスフィン又はトリ
フェニルホスフィン等の Wittig 試薬とをＴＨＦ，ジク
ロロメタン，ヘキサン等の反応に関与しない溶媒中，四
塩化炭素等のハロゲン低級アルカン及び粉末亜鉛等の金
属存在下室温で攪拌しながら行われる。第三工程は，化
合物（Ｘ）とその反応対応量，好適には２倍量のアルキ
ルリチウム（IV）とを，溶媒中冷却下乃至室温下攪拌し
ながら行われる。溶媒としてはＴＨＦ，エーテル，ジメ
トキシエタン等のエーテル類が好適である。第三工程
は，化合物（XI）とその反応対応量の化合物（VI）とを
反応に関与しない溶媒，例えばＴＨＦ，ＤＭＦ，エーテ
ル，ジクロロメタン等で冷却下乃至室温下攪拌しながら
行われる。第３製造法

【００２５】

【化８】

【００２６】本発明化合物（Id）は，一般式（IX）で示
されるアルデヒドと，３−アミノキヌクリジン（XII）
との還元的縮合反応により製造される。本反応は，反応
に関与しない有機溶媒例えば，ジクロロメタン，ＴＨ
Ｆ，メタノール，エタノール，ベンゼン等の有機溶媒ま
たは水あるいはこれらの混合溶媒中還元剤の存在下化合
物（IX）と３−アミノキヌクリジン（XII）とを等モル
量あるいはいずれかを過剰量使用し，室温下乃至加温下
攪拌しながら行われるか（Ａ製法），または化合物（I
X）とその反応対応量の３−アミノキヌクリジン（XII）
とを無溶媒もしくはベンゼン，トルエン等中，共沸下ま
たは乾燥剤存在下に水を除きながら縮合させてシッフ塩
基を合成後，還元剤存在下エタノール，メタノール等中
還元反応により行われる。この際用いられる還元剤とし
ては，水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリアセトキシ
ホウ素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウム等の
金属水素化物が好適である。また塩酸，酢酸等の酸触媒
を用いてもよい。Ｂ製法では，アミン（XIII）と，３−
キヌクリジノン（VI）との還元的縮合反応により製造さ
れる。反応条件，溶媒，還元剤は，上記Ａ製法と同様に
設定される。第４製造法

【００２７】

【化９】

【００２８】（式中Ｚは，ハロゲン原子又は有機スルホ
ン酸残基を意味する。）本発明化合物（Ie）は，一般式（XIV）で示されるアル
コールをハライド又はスルホネートに変換し，得られた
化合物（XV）とボラン−（３−キヌクリジノール）錯体
とを塩基存在下アルキル化反応させ，その後，ボランの
除去（脱保護）により製造される。

【００２９】化合物（XV）において，ハロゲン原子とし
ては塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げられ，ま
た有機スルホン酸残基としては，メタンスルホン酸残
基，エタンスルホン酸残基等のアルカンスルホン酸残基
や，トルエンスルホン酸残基（たとえばｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基等），ベンゼンスルホン酸残基等の芳
香族スルホン酸残基等が挙げられる。アルキル化反応
は，化合物（XV）とその反応対応量の化合物（XVI）と
を塩基（水素化ナトリウム，水素化カリウム，カリウム
−ｔ−ブトキシド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，アルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム）
等）存在下，ＤＭＦ，ジメチルスルホキシド，ＴＨＦ，
ジメトキシエタン等の溶媒中，氷冷下乃至加熱下攪拌し
ながら行われる。好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦ中，ボラ
ン−（３−キヌクリジノール）錯体（XVI）を水素化ナ
トリウムで室温下処理した後，化合物（XV）を添加し，
氷冷下乃室温下で行うのがよい。ボランの除去は，アセ
トン，ＴＨＦ，ジオキサン，酢酸エチル等の溶媒中化合
物（XVII）を塩化水素−エタノール，塩酸水等の酸で氷
冷下乃至加熱下攪拌することにより行われる。好ましく
はアセトン中，塩化水素−エタノール溶液で氷冷下乃至
室温下攪拌し，続いてエーテル等の低極性溶媒で希釈し
て本発明化合物の塩酸塩（Ie）を析出させる方法が簡便
である。また，酸性条件下でのボランの除去の後，アル
カリ（水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等）水溶液で
後処理すれば，本発明化合物（Ie）を遊離塩基として得
ることができる。

【００３０】また，別法として化合物（Ie）の前駆体
（XVII）は，アルコール（XIV）を塩基とトリクロロア
セトニトリルで攪拌して調製されるトリクロロアセトイ
ミデートを，ボラン−（３−キヌクリジノール）錯体
（XVI）と酸性条件下アルキル化反応させて製造され
る。トリクロロイミデート生成反応はアルコール（XI
V）とその反応対応量のトリクロロアセニトリルとを塩
基（水素化ナトリウムや水素化カリウム等）の存在下，
ＴＨＦ，ジメトキシエタン，エーテル等の反応に関与し
ない溶媒中室温下攪拌しながら行われる。引き続くアル
キル化反応は，トリクロロイミデートとその反応対応量
の化合物（XVI）とを塩化メチレン，クロロホルム，シ
クロヘキサン，ヘキサン等の溶媒中，強酸，好ましくは
トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類の存
在下攪拌しながら行われる。第５製造法

【００３１】

【化１０】

【００３２】本発明化合物（If）は，一般式（XIII）で
示される化合物をボラン−（３−メチレンキヌクリジン
オキシド）錯体（XIX）とで求核置換反応させ（エポキ
シド開環反応），続いてボランを除去することより製造
される。エポキシド開環反応は，求核剤である化合物
（XIII）とボラン−（３−メチレンキヌクリジンオキシ
ド）錯体（XIX）とをそれぞれほぼ等モルあるいは一方
をやや過剰モルにして塩基存在下有機溶媒中室温下乃至
加温下攪拌しながら行われる。塩基としては，水素化ナ
トリウム，水素化カリウム，カリウム−ｔ−ブトキシ
ド，炭酸カリウム等が，溶媒としては，反応に関与しな
い，ＤＭＦ，ジメチルスルホキシド，ＴＨＦ，ジオキサ
ン等の有機溶媒が挙げられる。ボランの除去は前記第４
製造法と同様である。第６製造法

【００３３】

【化１１】

【００３４】本発明化合物（Ｉｇ）は，一般式（III
ｂ）で示されるアリールハライド又はアリールトリフラ
ートと３−（２−プロピニルオキシ）キヌクリジン（X
X）とを，第２製造法Ａ製法と同様なカップリング反応
に供することにより製造される。また，化合物（Ｉｇ）
は化合物（IIIｂ）とプロパルギルアルコール（XXI）と
の上記と同様なカップリング反応に続く，水酸基の脱離
基への変換により合成される化合物（XXII）と，ボラン
−（３−キヌクリジノール）錯体（XVI）との反応，こ
れにつづくボランの除去により，製造される。ここで，
化合物（XXII）から化合物（Ｉｇ）への変換は，第４製
造法Ａ製法と同様に行われる。

【００３５】第７製造法本発明化合物中基Ｒ¹が低級アシルアミノ基であるもの
は，基Ｒ¹がアミノ基である化合物を常法のアミド化反
応に供し，製造される。アミド化反応は，例えば低級脂
肪族カルボン酸又はその反応性誘導体と基Ｒ¹がアミノ
基である化合物とを反応に関与しない溶媒，例えばＴＨ
Ｆ，ＤＭＦ，クロロホルム，ジオキサン等に塩基存在下
冷却乃至室温で攪拌しながら行われる。反応性誘導体と
しては通常のエステル，討称型酸無水物等である。塩基
としては，トリメチルアミン，ピリジン，ピコリン等が
挙げられる。このようにして製造された本発明化合物
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。

【００３６】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）及び（II）もしくは
それらの塩，製薬学的に許容されるその水和物，溶媒和
物又はそれらの立体異性体，幾何異性体は，優れたスク
アレンシンターゼ阻害活性を有しており，この活性に基
づく優れた生体内コレステロール生合成阻害作用を有す
る。さらにヒト由来の培養細胞を用いた実験においても
有効であることから，コレステロールの作用に起因する
ヒト及び温血動物，特にヒトの動脈硬化症，心筋梗塞，
狭心症等の虚血性心疾患，脳梗塞等の脳動脈硬化症或は
動脈瘤などの予防又は治療に有用である。また，本発明
化合物は，コレステロール生合成系の中期に位置する酵
素であるスクアレンシンターゼを選択的に阻害するの
で，ドリコール，ユビキノン，イソペンテニルｔＲＮ
Ａ，ｐ２１Ｒａｓ，低分子量Ｇ蛋白等の重要代謝産物の
合成阻害や，肝細胞毒（ミオパシー）のような有害物質
の蓄積により，コレステロール生合成系の初期あるいは
後期に位置する酵素阻害剤が有するような副作用を著し
く軽減した，あるいは副作用を有しないものである。本
発明化合物のスクアレンシンターゼ阻害作用及びコレス
テロール生合成阻害作用は，下記に示す方法により確認
された。

【００３７】Ｉ．実験方法Ａ．ラットスクアレンシンターゼ阻害試験（１）ラットスクアレンシンターゼの調製２週間３％コレスチラミン食を負荷したＳＤ系雄性ラッ
トを放血死させた後，肝臓を摘出し５倍量の５ｍＭＥ
ＤＴＡを含む５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．
５）でホモジナイズし，２０，０００×ｇで１５分間遠
心分離し，その上清に再度同様の遠心分離を行った。そ
の上清をさらに１００，０００×ｇで１時間遠心分離
し，得られたミクロソームを同緩衝液に懸濁し，スクア
レンシンターゼ画分として後記の試験に供した。

【００３８】（２）スクアレンシンターゼ阻害活性測定上記で調製したスクアレンシンターゼ画分（蛋白量１０
ｎｇ，５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５），１
１ｍＭＮａＦ，５．５ｍＭＭｇＣｌ₂，３ｍＭＤ
ＴＴ，１ｍＭＮＡＤＰＨ，１ｍＭｐｙｒｏｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ，２．５μＭ ³Ｈ−ＦＰＰからなる溶液に
試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液を加え，全量を
０．３ｍｌとし，３７℃で２０分間振とう反応させた。
２０％水酸化カリウム−５０％エタノール溶液を１００
μｌ加えて反応を停止させ，６５℃で３０分間加熱し
た。非けん化物質を石油エーテルで抽出した後，１／３
量を液体シンチレーションカウンターで測定した。非け
ん化物の³Ｈ放射活性をコレステロール生合成系のスク
アレン以降の生成物とし，スクアレンシンターゼの阻害
作用を試験群と対照群の³Ｈ放射活性を比較することに
よって求めた。さらに，計算により本発明化合物がスク
アレンシンターゼを５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀値）を
求めた。

【００３９】Ｂ．ヒト由来のスクアレンシンターゼ阻害
試験（１）ヒトヘパトーマ細胞由来のスクアレンシンターゼ
の調製Ｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｍａ（ヒトヘパトーマ）細胞
（ＨｅｐＧ２細胞）を１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ
で単層になるまで培養した後，培地を１０％Ｈｕｍａｎ
ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｔｓｅ
ｒｕｍ（ＬＰＤＳ）加えたＤＭＥＭに交換してさらに２
４時間培養した。これをＰＢＳで２回洗浄し，ラバーポ
リスマンで細胞を回収して遠心した後，沈さを５倍量の
５ｍＭＥＤＴＡを含む５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液
（ｐＨ７．５）でホモジナイズして，これをＨｅｐＧ２
スクアレンシンターゼ画分として試験に供した。（２）スクアレンシンターゼ阻害活性を上記Ａ（２）と
同様の方法で測定した。ＩＩ．実験結果ラットスクアレンシンターゼ阻害試験において，本発明
化合物は，約０．００１〜２５μＭの範囲の濃度で明ら
かな抑制を示す。実施例２５記載の本発明化合物のラッ
トスクアレンシンターゼ阻害は，７．６×１０^-8ＭのＩ
Ｃ₅₀値を示した。

【００４０】ヒトヘパトーマ細胞由来のスクアレンシン
ターゼ阻害試験においても，本発明化合物は，ヒト由来
のスクアレンシンターゼに対して，強力な阻害活性を示
した。従って本発明化合物は，コレステロールの作用に
起因する種々の疾病（動脈硬化症及びその他の心筋梗
塞，狭心症等の虚血性心疾患，脳梗塞等の脳動脈硬化症
或は動脈瘤等）の治療又は予防に有用である。本発明化
合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬
組織物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その
他の添加剤を用いて調製される。

【００４１】製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は
液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例と
しては，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，ス
ターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビア
ゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレング
リコール等やその他常用のものが例示される。投与は錠
剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経
口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等
による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与
量は症状，投与対象の年令，性別等を考慮して個々の場
合に応じて適宜決定されるが，通常経口投与の場合成人
１日当り０．０１〜５０ｍｇ程度，非経口投与の場合成
人１日当り０．００１〜５ｍｇ程度であり，これを１回
で，あるいは２〜４回に分けて投与する。

【００４２】

【実施例】次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。なお，実施例で使用する新規な原料化合物を参
考例として説明する。参考例１アルゴン雰囲気下，３−ブロモジベンゾフラン（５．９
３ｇ，２４ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（１５．２ｍｌ，１．７１Ｍ，２６ｍｍｏｌ）を
加え１時間攪拌した後，ジメチルホルムアミド（９ｍ
ｌ）を加え−７８℃で１時間次いで０℃で２０分間攪拌
した。反応混合物に水を加え，反応生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫
酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン＝８：１０：８
２）で精製した後，エタノールで再結晶させて３−ジベ
ンゾフランカルボキシアルデヒド（３．６４ｇ，１８．
６ｍｍｏｌ，収率７７％）を無色結晶として得た。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１
Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），
８．０２（ｄ，１Ｈ），８．０〜８．１（ｍ，２Ｈ），
１０．１３（ｓ，１Ｈ）

【００４３】参考例１と同様にして以下の参考例２の化
合物を得た。参考例２２−ジベンゾフランカルボキシアルデヒド核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１
Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），
８．０〜８．１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），
１０．１３（ｓ，１Ｈ）

【００４４】参考例３（ａ）３−ジベンゾフランカルボキシアルデヒド（２．
２６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）とエタノール（２０ｍｌ）
の混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．８９
ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加え，０℃で１０分間，次いで室
温下３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し，得
られた残渣に水，酢酸エチル，３Ｎ塩酸（各２０ｍｌ）
を順次加え，室温下攪拌した後，反応生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残
渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶させて，３−ヒドロ
キシメチルジベンゾフラン（１．９７ｇ，９．９３ｍｍ
ｏｌ，収率８６％）を無色結晶として得た。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２
Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，
１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．９〜８．０
（ｍ，２Ｈ）

【００４５】（ｂ）３−ヒドロキシメチルジベンゾフラ
ン（１．９６ｇ，９．８９ｍｍｏｌ），ジメチルホルム
アミド（０．１ｍｌ），クロロホルム（３０ｍｌ）の混
合物に塩化チオニル（８ｍｌ）を加え室温下１時間攪拌
した。反応混合物を減圧下濃縮した後，残渣に水を加え
反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和
食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥
し，減圧下濃縮して３−クロロメチルジベンゾフラン
（２．１１ｇ，９．７４ｍｍｏｌ，収率９８％）を無色
結晶として得た。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：４．７６（ｓ，２Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，２
Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１
Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），
７．９４（ｄ，１Ｈ）

【００４６】参考例３と同様にして以下の参考例を４〜
５の化合物を得た。参考例４（ａ）３−ヒドロキメチルジベンゾチオフェン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８１（ｔ，１Ｈ），４．８４（ｄ，２Ｈ），
７．４〜７．５（ｍ，３Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，２
Ｈ），８．１〜８．２（ｍ，２Ｈ）（ｂ）３−クロロメチルジベンゾチオフェン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：４．７３（ｓ，２Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，３
Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ），８．１〜８．２
（ｍ，２Ｈ）

【００４７】参考例５（ａ）２−ヒドロキシメチルジベンゾチオフェン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：４．８７（ｓ，２Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，３
Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ），８．１〜８．２
（ｍ，２Ｈ）（ｂ）２−クロロメチルジベンゾチオフェン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：４．７９（ｓ，２Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，３
Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ），８．１〜８．２
（ｍ，２Ｈ）

【００４８】参考例６アルゴン雰囲気下，トリフェニルホスフィン（７８７ｍ
ｇ，３．０ｍｍｏｌ），ジクロロメタン（６ｍｌ）の混
合物に四臭化炭素（９９５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ），粉
末亜鉛（１９６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順次加え室温
下２４時間攪拌した後，３−ジベンゾフランカルボキシ
アルデヒド（２９４ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３ｍｌ）溶液を加え５時間攪拌した。反応混合
物をヘキサンで希釈し，不溶物を濾去した。不溶物から
反応生成物をヘキサン（６０℃，３０ｍｌ）で３回抽出
し，集めた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：９７）で精製して，２−（２，２−
ジブロモビニル）ジベンゾフラン（３７６ｍｇ，１．０
７ｍｍｏｌ，収率７１％）を無色結晶として得た。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１
Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１
Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ）

【００４９】参考例７アルゴン雰囲気下，（トリメチルシリル）アセチレン
（６８ｍｌ，４８０ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（３５０ｍｌ）
の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（２８１ｍｌ，４８０ｍｍｏｌ）を加え３０分間かけ
て滴下した後，３０分間攪拌した。３−キヌクリジノン
（５０．１ｇ，４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍ
ｌ）溶液を２０分間かけて滴下した後−７８℃で３０分
間，次いで０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水を
加え，反応生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を
減圧下濃縮し，得られた残渣にメタノール（４００ｍ
ｌ），無水炭酸カリウム（５５ｇ）を順次加え室温下
１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し，得ら
れた残渣に水（１２０ｍｌ），エーテル（２００ｍｌ）
を加え１時間攪拌した。不溶物を濾取し減圧下乾燥させ
て，３−エチニルキヌクリジン−３−オール（５５．４
ｇ，３６６ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色結晶として得
た。核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），
１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，５
Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），
５．４６（ｓ，１Ｈ）

【００５０】参考例８アルゴン雰囲気下，ボラン−３−キヌクリジノール錯体
（７ｇ，５０ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合
物に氷冷下，水素化ナトリウム（６０ｗｔ．％，３．０
ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌する。その後，
プロパルキルブロミド（８．９２ｇ，７５ｍｍｏｌ）を
加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え，反
応生成物を酢酸エチルで抽出し，飽和食塩水で洗浄す
る。抽出液を減圧下濃縮し，残渣にアセトン（９０ｍ
ｌ）に加え，塩酸ガスを２時間吹きこませたエタノール
（１００ｍｌ）を氷冷下加え３０分間攪拌する。反応混
合物を約５０ｍｌまで減圧下濃縮した後，水，クロロホ
ルムを加え水層を５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝
１０以上に調整した後クロロホルムで抽出した。抽出液
を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液；２９％アンモニア水：メタノール：クロロホ
ルム＝１：１０：９０）で精製して，３−（２−プロピ
ニルオキシ）キヌクリジン（５．６４ｇ，３４．１ｍｍ
ｏｌ，収率６８％）を油状物として得た。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１〜２．１（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｔ，１
Ｈ），３．６〜３．２（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，１
Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ）

【００５１】実施例１アルゴン雰囲気下，３−ブロモジベンゾフラン（１．９
８ｇ，８．０ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（１６ｍｌ）の混合物
に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．
９ｍｌ，１．７１Ｍ，８．４ｍｍｏｌ）を加え３時間攪
拌した後，３−キヌクリジノン（１．００ｇ，８．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加え−７８℃で２０
分間，次いで０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水
を加え，反応生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥
し，減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液；２９％アンモニア水：メタノー
ル：クロロホルム＝０．５：４．５：９５次いで１：
９：９０）で精製した後，エタノールで再結晶させて３
−（ジベンゾフラン−３−イル）キヌクリジン−３−オ
ール（１．０４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，４４％）を無色
結晶として得た。

【００５２】融点２３８−２４０℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２
Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），
２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，３Ｈ），
３．０９（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），５．３
４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５１
（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０
（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０〜８．１
（ｍ，２Ｈ）

【００５３】実施例１と同様にして以下の実施例２〜４
の化合物を得た。実施例２３−（ジベンゾフラン−２−イル）キヌクリジン−３−
オール融点１８５−１８７℃ 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₂・０．１Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７７．３２６．５６４．７５実験値７７．２１６．７２４．６３

【００５４】実施例３３−（ジベンゾチオフェン−３−イル）キヌクリジン−
３−オール融点２１２−２１３℃ 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯＳとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値７３．７５６．１９４．５３１０．３６実験値７３．６６６．２７４．４４１０．４５

【００５５】実施例４３−（ジベンゾチオフェン−２−イル）キヌクリジン−
３−オール融点２０６−２０７℃ 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯＳ・０．２Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値７２．９０６．２５４．４７１０．２４実験値７３．００６．２２４．４４１０．４０

【００５６】実施例５アルゴン雰囲気下，３−ブロモジベンゾフラン（４９４
ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ），３−エチニルキヌクリジン−
３−オール（３０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ），トリエチ
ルアミン（４ｍｌ）の混合物にビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０ｍｇ，
０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（３８ｍｇ，
０．２０ｍｍｏｌ）を加え，６０℃で４．５時間攪拌後
放冷した。反応混合物にクロロホルム（１５ｍｌ）およ
び２９％アンモニア水（１５ｍｌ）を加え，１時間攪拌
した後，反応生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液
を２８％アンモニア水，飽和食塩水で順次洗浄後，無水
硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮した。得られた
残渣をエタノールで再結晶させて３−［２−（ジベンゾ
フラン−３−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オー
ル（３７６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，収率５９％）を無
色結晶として得た。融点２２７−２２８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），
２．０〜２．２（ｍ，３Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，４
Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），
７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．
４７（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６３
（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，
１Ｈ）

【００５７】実施例５と同様にして以下の実施例６〜１
１の化合物を得た。実施例６３−［２−（ジベンゾフラン−３−イル）エチニル］キ
ヌクリジン−３−オール融点２３５−２３６℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），
１．９〜２．１（ｍ，３Ｈ），２．６〜２．８（ｍ，４
Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），
５．６８（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，３Ｈ），
８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３
〜８．４（ｍ，２Ｈ）

【００５８】実施例７３−［２−（ジベンゾチオフェン−２−イル）エチニ
ル］キヌクリジン−３−オール融点２５０−２５２℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＮＯＳ・０．５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値７３．６５５．８９４．０９９．３６実験値７３．５２５．５６３．９８９．４６

【００５９】実施例８３−［２−（フルオレン−２−イル）エチニル］キヌク
リジン−３−オール融点２２６−２２８℃ 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ・０．３Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値８２．８３６．７６４．３９実験値８２．８２６．７３４．４４質量分析値（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ⁺）

【００６０】実施例９３−［２−（２−ニトロフルオレン−７−イル）エチニ
ル］キヌクリジン−３−オール融点２３０−２３２℃ 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・０．２Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７２．５９５．６５７．７０実験値７２．６４５．５２７．５３

【００６１】実施例１０３−［２−（２−アミノフルオレン−７−イル）エチニ
ル］キヌクリジン−３−オール元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・０．８Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７６．６３６．９０８．１２実験値７６．３９６．５２７．９９核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），
１．９〜２．０（ｍ，３Ｈ），２．７〜２．８（ｍ，４
Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），
３．７４（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），
５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），
６．７６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４
６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５７
（ｄ，１Ｈ）

【００６２】実施例１１３−［２−（９−フルオレノン−２−イル）エチニル］
キヌクリジン−３−オール融点１９８−２０１℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），
１．９〜２．０（ｍ，３Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，４
Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），
７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，４
Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）

【００６３】実施例１２３−［２−（２−アミノフルオレン−７−イル）エチニ
ル］キヌクリジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１５ｍ
ｍｏｌ）とクロロホルム（０．３ｍｌ）の混合物に，無
水酢酸（２８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．１０ｍｌ）を加え室温下１時間攪拌し
た。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え，
不溶物を濾取した後，エタノールで再結晶させて，３−
［２−（２−アセトアミドフルオレン−７−イル）エチ
ニル］キヌクリジン−３−オール（３０ｍｇ，０．０８
１ｍｍｏｌ，収率５４％）を無色結晶として得た。融点２６０−２６３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），
１．９１〜２．０（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄ，３
Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，１
Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２
Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），
７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．８（ｍ，２
Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）

【００６４】実施例１３３−［２−（ジベンゾフラン−３−イル）エチニル］キ
ヌクリジン−３−オール（１．５７ｇ，４．９５ｍｍｏ
ｌ），ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物に１
０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え，水素雰囲
気下，室温で１４時間攪拌した。触媒を濾去し，濾液を
減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；２９％，アンモニア水：メタ
ノール：クロロホルム＝１：９：９０）で精製して，３
−［２−（ジベンゾフラン−３−イル）エチル］キヌク
リジン−３−オール（１．２９ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，
収率８１％）を無色結晶として得た。融点１８６−１８８℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₂・０．１Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７８．０４７．２３４．３３実験値７７．９７７．２８４．３０

【００６５】実施例１３と同様にして以下の実施例１４
〜１６の化合物を得た。実施例１４３−［２−（ジベンゾチオフェン−３−イル）エチル］
キヌクリジン−３−オール融点２７６−２７８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），
１．９〜２．０（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１（ｍ，２
Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，２
Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），３．１〜３．３（ｍ，５
Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），
７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），
７．９９（ｄ，１Ｈ），８．２〜８．４（ｍ，２Ｈ）

【００６６】実施例１５３−［２−（ジベンゾチオフェン−２−イル）エチル］
キヌクリジン−３−オール融点７１−７３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），
１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．１（ｍ，６Ｈ），
２．８〜３．０（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），
７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），
７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１
５（ｍ，１Ｈ）

【００６７】実施例１６３−［２−（フルオレン−２−イル）エチル］キヌクリ
ジン−３−オール融点１７０−１７２℃ 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値８２．７２７．８９４．３８実験値８２．４８７．９３４．３５質量分析値（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ⁺）

【００６８】実施例１７３−ジベンゾフランカルボキシアルデヒド（９８ｍｇ，
０．５０ｍｍｏｌ），３−アミノキヌクリジン（６３ｍ
ｇ，０．５０ｍｍｏｌ），酢酸（０．２ｍｌ）およびジ
クロロメタン（１ｍｌ）の混合物に０℃でナトリウムニ
トリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）を加え，２時間攪拌後，室温下でさらに１５時間
攪拌した。反応混合物に水，５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を順次加え，室温下０．５時間攪拌した後，反応生成
物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；２９％アンモニア水：メタノール：クロロ
ホルム＝０．５：４．５：９５，次いで１：９：９０）
で精製して３−［（ジベンゾフラン−３−イルメチル）
アミノ］キヌクリジン（１３７ｍｇ，０．４５ｍｍｏ
ｌ，収率８９％）を黄色結晶として得た。

【００６９】元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・０．６Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７５．７３７．３７８．８３実験値７３．８０７．１１８．６６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），
１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，３Ｈ），
２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７〜３．０（ｍ，４Ｈ），
３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．９
３（ｄ，１Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ），７．４
３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）

【００７０】実施例１８３−［（ジベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］キ
ヌクリジン元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・０．３Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７７．０４７．３１８．９８実験値７７．１８７．３５８．８０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），
１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，２Ｈ），
２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，３Ｈ），
２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８
７（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．５１
（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）

【００７１】実施例１９３−［（ジベンゾチオフェン−３−イルメチル）アミ
ノ］キヌクリジン融点：１００−１０１℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），
１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９
３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７〜２．
９（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１６
（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄ，
１Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，３Ｈ），７．８〜７．９
（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，
１Ｈ）

【００７２】実施例２０３−［（ジベンゾチオフェン−２−イルメチル）アミ
ノ］キヌクリジン融点：９５−９６℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値７３．６７６．９２８．５９９．８３実験値７３．６６６．８４８．５６９．８７

【００７３】実施例２１３−［（９−エチルカルバゾール−３−イルメチル）ア
ミノ］キヌクリジン元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃・０．８５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７５．７６８．２９１２．０５実験値７５．８７８．１０１１．９９核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３〜１．５（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｍ，１
Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１
Ｈ），２．７〜３．０（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｍ，１
Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），
４．３〜４．４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，１
Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｓ，１
Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ）

【００７４】実施例２２３−［（フルオレン−２−イルメチル）アミノ］キヌク
リジン融点：６８−６９℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂・０．１Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値８２．３６７．９７９．１５実験値８２．３１７．７５８．９９

【００７５】実施例２３３−［（フルオレン−１−イルメチル）アミノ］キヌク
リジン融点：９１−９２℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂・０．４Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値８０．９４８．０２８．９９実験値８０．８１７．８７８．８７

【００７６】実施例２４アルゴン雰囲気下，ボラン−（３−キヌクリジノール）
錯体（１．３７ｇ，９．７０ｍｍｏｌ），ＤＭＦ（２０
ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（＞６０ｗｔ．％，
０．４８ｇ）を加え，室温下４０分間攪拌後，氷冷し
た。３−クロロメチルジベンゾフラン（２．１０ｇ，
９．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え，
３０分間攪拌した後，反応混合物に水を加え，反応生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で
洗浄した後，無水硫酸マグネシュウムで乾燥し，減圧下
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８
５）で精製して白色結晶２．４０ｇを得た。これをアセ
トン（２０ｍｌ）に懸濁し，０℃で塩化水素−エタノー
ル溶液（１５ｍｌ）を加え，２０分間攪拌した後，エー
テル（５０ｍｌ）で希釈した。折出物を濾取し，減圧下
乾燥させて３−［（ジベンゾフラン−３−イルメチル）
オキシ］キヌクリジン塩酸塩（２．３３ｇ，６．７８ｍ
ｍｏｌ，収率７０％）を白色結晶として得た。融点：２４６−２４７℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₂・ＨＣｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値６９．８６６．４５４．０７１０．３１実験値６９．７２６．５３４．０７１０．１９

【００７７】実施例２４と同様にして以下の実施例２５
〜２６の化合物を得た。実施例２５３−［（ジベンゾチオフェン−３−イルメチル）オキ
シ］キヌクリジン塩酸塩融点：２６０−２６２℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯＳ・ＨＣｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）Ｃｌ（％）理論値６６．７４６．１６３．８９８．９１９．８５実験値６６．５７６．１１３．８２８．８７９．８８

【００７８】実施例２６３−［（ジベンゾチオフェン−２−イルメチル）オキ
シ］キヌクリジン塩酸塩融点：２４５−２４７℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯＳ・ＨＣｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）Ｃｌ（％）理論値６６．７４６．１６３．８９８．９１９．８５実験値６５．９８６．１０３．７４８．９１９．８４

【００７９】実施例２７アルゴン雰囲気下，２−ヒドロキシメチルフルオレン
（１．４９ｇ，７．５９ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（１４ｍ
ｌ）の混合物に，０℃で水素化ナトリウム（０．０３０
ｇ，０．７６ｍｍｏｌ），トリクロロアセトニトリル
（０．７７ｍｌ，７．５９ｍｍｏｌ）を順次加え，室温
下２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後，ペンタン
（３０ｍｌ），メタノール（０．０３ｍｌ）を加え，得
られた乳白色結晶を濾取した。これとボラン−（３−キ
ヌクリジノール）錯体（１．１８ｇ，７．５９ｍｍｏ
ｌ），塩化メチレン（１０ｍｌ）及びシクロヘキサン
（２０ｍｌ）の混合物に室温下無水トリフルオロメタン
スルホン酸（０．１３ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加え２
４時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え，酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で洗浄した
後，無水硫酸マブネシウムで乾燥し，減圧下濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝６３：２７）で精製
して白色結晶９０ｍｇを得た。これとアセトン（２ｍ
ｌ），エタノール（２ｍｌ）の混合物に室温にて塩化水
素−エタノール溶液を加え１．５時間攪拌した後，エー
テル（１０ｍｌ）で希釈した。析出物を濾取し，減圧下
乾燥させて３−［（フルオレン−２−イルメチル）オキ
シ］キヌクリジン塩酸塩（１２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏ
ｌ，収率０．５％）を白色結晶として得た。

【００８０】融点：２１５〜２１７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．６９〜１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．
９４（１Ｈ，ｍ），２．０１〜２．０８（１Ｈ，ｍ），
２．３７〜２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２２
（５Ｈ，ｍ），３．５０〜３．５５（１Ｈ，ｍ），３．
８８（２Ｈ，ｓ），３．８９〜３．９５（１Ｈ，ｍ），
４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）４．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．３０〜７．３２（１Ｈ，
ｍ），７．３５〜７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５９〜
７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８７〜７．９０（２Ｈ，
ｍ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒ）

【００８１】実施例２８アルゴン雰囲気下，２−（２，２−ジブロモビニル）ジ
ベンゾフラン（３６８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ），ＴＨ
Ｆ（３ｍｌ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１．３ｍｌ，１．７１Ｍ，２．２ｍｍ
ｏｌ）加え，−７８℃で１時間次いで室温下１時間攪拌
した。反応混合物を−７８℃に再冷却した後，３−キヌ
クリジノン（１４５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１ｍｌ）溶液を加え１時間攪拌した。水を加え，反応
生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；２９％アンモニア水：メタノール：クロ
ロホルム＝０．５：４．５：９５次いで１：９：９０）
で精製して３−［２−（ジベンゾフラン−２−イル）エ
チニル］キヌクリジン−３−オール（２２０ｍｇ，０．
６９ｍｍｏｌ，収率６６％）を無色結晶として得た。融点：２３２−２３３℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＮＯ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７８．５８６．０９４．３６実験値７８．４８６．２３４．３０

【００８２】実施例２９２−ヒドロキシベンゾフラン（８８１ｍｇ，４．７９ｍ
ｍｏｌ）と，ＤＭＦ１５ｍｌ）の混合物に室温にて水素
化ナトリウム（＞６０ｗｔ．％，１９２ｍｇ）を加え，
１時間攪拌後，ボラン−（３−メチレンキヌクリジンオ
キシド）錯体（６１０ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を室温
にて加え，５０℃で３０分間攪拌した。，反応混合物に
水を加え，酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧
下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８
０）で精製して白色結晶２６０ｍｇを得た。これをアセ
トン（３ｍｌ）に懸濁し，０℃にて塩化水素−エタノー
ル溶液（３ｍｌ）を加え，２時間攪拌した。減圧下溶媒
を留去し，残渣にクロロホルムを加えて２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液にて中和した。有機層をクロロホルムで抽
出し，水，飽和食塩水にて洗浄後，無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下濃縮して３−［（ジベンゾフラン−２
−イル）オキシ）メチル］キヌクリジン−３−オール
（２７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，収率１７％）を白色
結晶として得た。

【００８３】融点：１５３−１５５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４０〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６３〜１．
６９（２Ｈ，ｍ），２．１４〜２．１８（２Ｈ，ｍ），
２．７１〜２．９５（５Ｈ，ｍ），３．０１〜３．０７
（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６〜７．０
８（１Ｈ，ｍ），７．３２〜７．３５（１Ｈ，ｍ），
７．４４〜７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００８４】実施例３０アルゴン雰囲気下，３−（２−プロピニルオキシ）キヌ
クリジン（１．００ｇ，６．１ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン（２ｍｌ）の混合物に，室温下２−ブロモフル
オレン（０．８７ｇ，３．５ｍｍｏｌ），テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（０．１４ｇ，０．１
２ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６ｇ，０．３２
ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２時間加熱した。反応混合物
に水を加え反応生成物をクロロホルムで抽出した。抽出
液を減圧下濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；２９％アンモニア水：メタノール：
クロロホルム：１：１０：９０）で精製して３−［３−
（フルオレン−２−イル）−２−プロピニルオキシ］キ
ヌクリジン（０．３５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，収率３０
％）を油状物として得た。

【００８５】赤外線吸収スペクトル ν ｍａｘ（ｎｅ
ａｔ）ｃｍ^-1：３４４８，２９６８，１４５８，１３８
８，１１１６，１１０２，１０７２，７７８核磁気共鳴（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．６０（ｍ，
１Ｈ），１．７７〜１．８４（ｍ，１Ｈ），２．００〜
２．０４（ｍ，１Ｈ，），２．２２（ｂｒ，１Ｈ），
２．８２〜２．９７（ｍ，３Ｈ，），３．０１〜３．０
７（ｍ，１Ｈ），３．２４〜３．２８（ｍ，１Ｈ），
３．８７〜３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２
Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），７．３１〜７．７８
（ｍ，７Ｈ）

【００８６】

【表１】

【００８７】

【表２】

【００８８】

【表３】

【００８９】

【表４】

【００９０】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者須賀亮茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波328 (72)発明者松田光陽茨城県土浦市神立町3628番地の69 (72)発明者角田裕俊茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波237 (72)発明者盛谷浩史茨城県土浦市永国1155−17

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹：水素原子，ニトロ基，アミノ基又は低級アシルア
ミノ基Ｘ：メチレン基，カルボニル基，酸素原子，硫黄原子又
は式−ＮＲ²−で示される基Ｒ²：水素原子又は低級アルキル基Ａ：単結合又は飽和もしくは不飽和の炭素数２あるいは
４個のアルキレン基であり，当該アルキレン基の任意の
炭素原子１個は酸素原子，硫黄原子あるいは式−ＮＲ³
−で示される基で置換されてもよい。Ｒ³：水素原子又は低級アルキル基）で示されるキヌク
リジン誘導体又はその塩。
【請求項２】Ａが単結合，エチレン基，ビニレン基，エ
チニレン基，式−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基，式−Ｙ−
ＣＨ₂−で示される基，式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｙ−
で示される基，式−Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−で示さ
れる基，式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基，
式−Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基，式−Ｃ≡
Ｃ−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基又は式−Ｙ−ＣＨ₂−Ｃ≡
Ｃ−で示される基であり，Ｙは酸素原子，硫黄原子又は
式−ＮＲ³−で示される基である請求項１記載のキヌク
リジン誘導体又はその塩。
【請求項３】一般式（II）【化２】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹：水素原子，ニトロ基，アミノ基又は低級アシルア
ミノ基Ｘ：メチレン基，カルボニル基，酸素原子，硫黄原子又
は式−ＮＲ²−で示される基Ｒ²：水素原子又は低級アルキル基Ａ：単結合又は飽和もしくは不飽和の炭素数２あるいは
４個のアルキレン基であり，当該アルキレン基の任意の
炭素原子１個は酸素原子，硫黄原子あるいは式−ＮＲ³
−で示される基で置換されてもよい。Ｒ³：水素原子又は低級アルキル基Ｒ⁴：水素原子又は水酸基）で示されるキヌクリジン誘
導体又はその塩を有効成分とするスクアレンシンターゼ
阻害剤。
【請求項４】Ａが単結合，エチレン基，ビニレン基，エ
チニレン基，式−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基，式−Ｙ−
ＣＨ₂−で示される基，式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｙ−
で示される基，式−Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−で示さ
れる基，式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基，
式−Ｙ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基，式−Ｃ≡
Ｃ−ＣＨ₂−Ｙ−で示される基又は式−Ｙ−ＣＨ₂−Ｃ≡
Ｃ−で示される基であり，Ｙは酸素原子，硫黄原子又は
式−ＮＲ³−で示される基である請求項３記載のスクア
レンシンターゼ阻害剤。
【請求項５】高脂血症治療薬である請求項３又は４い
ずれか１項記載のスクアレンシンターゼ阻害剤。