JPH08157365A - ケトチフェン含有経皮投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】有効成分としてフマル酸ケトチフェンを含有
し、基剤中に酢酸ナトリウムを含有することを特徴とす
る経皮投与製剤。有効成分としてフマル酸ケトチフェン
を０.１〜１０重量％含有し、基剤中に酢酸ナトリウム
を０.５〜５重量％含有することを特徴とする経皮投与
製剤。前記経皮投与製剤の基剤は、非水系であることが
好ましく、硬膏剤または軟膏剤であることが好ましい。 【効果】 従来のケトチフェン含有経皮投与製剤に比べ
て、皮膚透過速度が著しく速く、しかも、薬物安定性が
良好で、皮膚刺激性も著しく緩和され、製剤の物性も優
れている。また、経口投与時に見られる肝臓での初回通
過効果による薬物の代謝を受けることがなく、持続的な
有効血中濃度を得ることができる。また、経口投与時に
起こり得る消化器官系の副作用や、急激な血中濃度の上
昇に伴って起こり得る種々の副作用を回避することもで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ケトチフェン（化学
名：４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−
ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］チオフェン
−１０（９Ｈ）オン・フマル酸塩を有効成分とする経皮
投与製剤に関する。さらに詳しく言うと、本発明は、フ
マル酸ケトチフェンを有効成分とし、基剤中に酢酸ナト
リウムを含有せしめた硬膏剤または軟膏剤である経皮投
与製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ケトチフェンは、優れた抗ヒスタミン作
用、抗ＳＲＳ−Ａ作用及び広範囲な抗アレルギー作用を
有する化合物である。特に、ケトチフェンのフマル酸塩
は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎等の
予防薬または治療薬として経口投与形態で使用されてい
る。しかしながら、ケトチフェンまたはその塩は経口投
与した場合、胃腸障害等の副作用、肝初回通過効果によ
る利用率の低下、長期連用等による患者のコンプライア
ンスの低下等の問題があり、これらの問題を解決するた
めに、種々の剤形が検討されている。

【０００３】例えば、特開昭６２−１６４６２４号公報
には、ケトチフェンまたはその塩をゲル基剤中に含有せ
しめた外用ゲル製剤が開示されている。また、特開昭６
２−２２３１１９号公報には、ケトチフェンまたはその
塩を含有する外用クリーム製剤が開示されている。ま
た、特開平１−１０２０２４号公報には、ケトチフェン
の塩を含有する軟膏剤または液剤である外用皮膚疾患治
療剤が開示されている。また、特開平１−１０６８２０
号公報には、ポリビニルアルコールを含有する水性ゲル
マトリックス中に、ケトチフェンまたはケトチフェンの
塩を含有させた経皮投与製剤が開示されている。また、
特開平４−９１０２２号公報には、ケトチフェンまたは
その塩と吸収促進剤としての脂肪族１価のアルコールと
を含有するプラスター剤が開示されている。また、特開
平４−１８２４２５号公報には、ケトチフェンまたはそ
の塩と、低級アルコール及び高親水性非イオン界面活性
剤とを含有する外用貼付剤が開示されている。また、特
開平５−９４６号公報には、ケトチフェンに、脂肪酸ま
たは脂肪族アルコールと２価以上のアルコールとを配合
した経皮投与製剤が開示されている。さらに、特開平５
−９４７号公報には、高分子吸水性共重合体中にケトチ
フェンを含有させ、薬剤層のｐＨが６.７〜８.５の範囲
にある外用貼付剤が開示されている。

【０００４】しかしながら、これらの経皮投与製剤で
は、胃腸障害等の副作用や肝初回通過効果による利用率
の低下等といった経口投与製剤に特有の問題は解決され
ているものの、皮膚透過速度が遅すぎ、さらに、薬物安
定性、皮膚刺激性、製剤の物性の面においても問題があ
り、実際に臨床使用されるには至っていない。従って、
皮膚透過速度が速く、薬物安定性、皮膚刺激性、製剤の
物性の面においても優れたケトチフェン（またはその
塩）含有経皮投与製剤の開発が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、皮膚
透過速度が速く、即ち経皮吸収性に優れ、しかも、薬物
安定性、皮膚刺激性、製剤の物性の面においても優れた
ケトチフェン（またはその塩）含有経皮投与製剤を提供
することにある。本発明者らは、上記の目的を達成する
ために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、ケトチ
フェンのフマル酸塩を有効成分とする経皮投与製剤にお
いて、基剤中に酢酸ナトリウムを含有せしめることによ
り、皮膚透過速度が著しく速くなり、しかも、薬物安定
性、皮膚刺激性、製剤の物性の面においても優れたもの
が得られることを見出し、本発明を完成させた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、有効成
分としてフマル酸ケトチフェンを含有し、基剤中に酢酸
ナトリウムを含有することを特徴とする経皮投与製剤か
らなる。本発明はまた、有効成分としてフマル酸ケトチ
フェンを０.１〜１０重量％含有し、基剤中に酢酸ナト
リウムを０.５〜５重量％含有することを特徴とする経
皮投与製剤からなる。本発明はまた、基剤が、非水系で
ある前記経皮投与製剤からなる。本発明はまた、硬膏剤
である前記経皮投与製剤からなる。本発明はまた、基剤
中にさらに、脂溶性ポリマー、粘着付与剤及び軟化剤を
含有する硬膏剤である前記経皮投与製剤からなる。本発
明はまた、粘着層が、フマル酸ケトチフェン０.１〜１
０重量％と、酢酸ナトリウム０.５〜５重量％、脂溶性
ポリマー０.１〜９９重量％、粘着付与剤０.１〜７０重
量％、軟化剤１.０〜７０重量％及び／または吸収促進
剤０.０１〜２０重量％を含有する基剤とからなる硬膏
剤である前記経皮投与製剤からなる。

【０００７】本発明はまた、軟膏剤である前記経皮投与
製剤からなる。本発明はまた、基剤中にさらに、炭化水
素類、脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤及び／また
は吸収促進剤を含有する軟膏剤である前記経皮投与製剤
からなる。本発明はまた、フマル酸ケトチフェン０.１
〜１０重量％と、酢酸ナトリウム０.５〜５重量％、炭
化水素類５５〜９０重量％、脂肪酸エステル５〜１５重
量％、ロウ類４〜１０重量％、界面活性剤１〜５重量％
及び／または吸収促進剤０.０１〜２０重量％を含有す
る基剤とからなる軟膏剤である前記経皮投与製剤からな
る。本発明はまた、基剤中にさらに、脂肪族アルコール
及びグリコール類を含有する前記経皮投与製剤からな
る。

【０００８】以下、本発明について詳しく説明する。本
発明の経皮投与製剤は、非水系であることが望ましく、
剤形は特に制限されないが、硬膏剤または軟膏剤である
ことが好ましい。

【０００９】最初に、本発明の経皮投与製剤が硬膏剤で
ある場合について説明する。本発明の硬膏剤は、非水系
であることが望ましい。また、本発明の硬膏剤は、薬効
成分としてのフマル酸ケトチフェンを、粘着層の組成全
体の重量に基づいて、０.１〜１０重量％、特に、１.０
〜５.０重量％の量で含有することが好ましい。フマル
酸ケトチフェンの配合量が、０.１重量％未満となる
と、経皮投与製剤として充分な透過量が得られず、１０
重量％を越えると製剤自体の物性に悪影響を与えること
になり、好ましくない。また、本発明の硬膏剤は、基剤
中に酢酸ナトリウムを含むことを特徴とするが、その配
合量は、粘着層の組成全体の重量に基づいて、０.５〜
５重量％、特に、１〜３重量％の量であることが好まし
い。酢酸ナトリウムの配合量が、０.５重量％未満とな
ると、フマル酸ケトチフェンの皮膚吸収性が悪くなり、
本発明の目的を達成することができず、５重量％を越え
ると、皮膚刺激性が劣ったものとなるので好ましくな
い。尚、本発明において、薬効成分のフマル酸ケトチフ
ェンの皮膚を、基剤中の酢酸ナトリウムとの組み合わせ
て用いることにより、皮膚透過速度が速くなるのは、基
剤中で、フマル酸ケトチフェンのフマル酸イオンと酢酸
ナトリウムの酢酸イオンが交換し、酢酸ケトチフェンが
生成され、皮膚透過性が著しく向上するためであるから
と考えられる。

【００１０】本発明の硬膏剤は、基剤中に、上記酢酸ナ
トリウムの他、脂溶性ポリマー、粘着付与剤及び軟化剤
及び／または吸収促進剤を含むことが望ましい。脂溶性
ポリマーとしては、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチ
レン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプ
レンゴム、スチレン−ブタジエンブロック共重合体（Ｓ
ＢＳ）、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアク
リレート、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチ
ルアクリレート及びアクリル酸の少なくとも２種の共重
合体）等を、好ましい例として挙げることができる。こ
のような脂溶性ポリマーの粘着層全体の重量に基づく配
合量は、好ましくは０.１〜９９重量％、さらに好まし
くは０.１〜７０重量％、特に好ましくは０.１〜５０重
量％であることができる。脂溶性ポリマーの配合量が、
０.１重量％未満となると、製剤の凝集力が乏しくな
り、物性に悪影響を与え、９９重量％を越えると、製剤
の加工性が低下し、粘着力が乏しくなるので好ましくな
い。

【００１１】粘着付与剤は、脂溶性ポリマーが粘着性に
乏しいため、製剤全体に粘着性を付与するために配合す
ることが望ましい。粘着付与剤としては、ポリテルペン
樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油
溶性フェノール樹脂系等を好ましい例として挙げること
ができる。粘着付与剤の粘着層全体の重量に基づく配合
量は、好ましくは０.１〜７０重量％、さらに好ましく
は５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜３５重量％で
あることができる。粘着付与剤の配合量が、０.１重量
％未満となると、粘着力が乏しくなり、７０重量％を越
えると、製剤の糸引き及び凝集力等に問題が生じるた
め、好ましくない。

【００１２】軟化剤は、硬膏剤の加工性の向上及び粘着
性の調整のために配合されることが望ましい。軟化剤と
しては、油脂、特に、流動パラフィン、スクワラン、オ
リーブ油、ツバキ油、バーショック油、ラッカセイ油等
を好ましい例として挙げることができ、その中でも、流
動パラフィンは特に好ましい。軟化剤の粘着層全体の重
量に基づく配合量は、好ましくは１.０〜７０重量％、
さらに好ましくは、１０〜６０重量％、特に好ましくは
２０〜５０重量％であることができる。軟化剤の配合量
は、１.０重量％未満となると、薬物の放出性が低下
し、皮膚透過性が劣り、７０重量％を越えると、製剤か
らの滲み出しが起こり、製剤の物性に悪影響を及ぼすの
で好ましくない。

【００１３】また、本発明の硬膏剤は、必要に応じて吸
収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤として
は、皮膚における吸収促進作用が認められている化合物
であれば、いずれのものも使用することができる。吸収
促進剤としては、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族ア
ルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有
機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルま
たはエーテル、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノ
テルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、アゾン
（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エ
ステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベー
ト系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル
類等を好ましい例として挙げることができる。具体的に
は、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチ
ルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチ
ルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮
酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲ
ノール、テルピネオール、１−メントール、ハッカ油、
ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イ
ソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリ
ンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビ
タンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソル
ベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、
ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシ
エチレン（６０）硬化ヒマシ油、１−［２−（デシルチ
オ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン（以下、
「ピロチオデカン」と略記する）が好ましく、特に、ラ
ウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸
エチレングリコール、ピロチオデカンが好ましい。吸収
促進剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、好ましく
は０.０１〜２０重量％、さらに好ましくは、０.１〜１
０重量％、特に好ましくは０.５〜５重量％であること
ができる。吸収促進剤の配合量が２０重量％を越える
と、発赤、浮腫等の皮膚への刺激が認められるので好ま
しくない。

【００１４】本発明の硬膏剤は、皮膚からの汗等の水性
成分の吸収及び保存中の水分による分解を防止するため
に、必要に応じて、親水性ポリマーを配合することもで
きる。親水性ポリマーとしては、軽質無水ケイ酸、セル
ロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ
Ｎａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース
（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニ
ルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー
（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、オイドラギ
ット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソー
ダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギ
ン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビア
ゴム、トラガカント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリ
レートを、好ましい例として挙げることができ、特に、
軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰ
ＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、オイドラギットが好ましい。親
水性ポリマーの粘着層全体の重量に基づく配合量は、
０.５〜５.０重量％程度であることが好ましい。

【００１５】本発明の硬膏剤は、さらに、所望により架
橋剤、防腐剤及び抗酸化剤等を配合することができる。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキ
シ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化
性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネー
ト化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無
機系架橋剤を、好ましい例として挙げることができる。
架橋剤の粘着層全体の重量に基づく配合量は、０.０５
〜２重量％程度であることが好ましい。防腐剤として
は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ンまたはブチルパラベン等のパラベン類、チモール、ク
ロルクレゾール、オルトフェニルフェノール、イソプロ
ピルメチルフェノール等のフェノール類、またはピオニ
ン等を、好ましい例として挙げることができる。防腐剤
の粘着層全体の重量に基づく配合量は、０.０１〜１重
量％程度であることが好ましい。抗酸化剤としては、例
えば、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコ
ルビン酸及びそのエステル誘導体、ノルジヒドログアレ
チン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチ
ルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等を、好ましい例と
して挙げることができる。抗酸化剤の粘着層全体の重量
に基づく配合量は、０.０１〜５重量％程度であること
が好ましい。

【００１６】このような組成を有する本発明の硬膏剤の
粘着層は、いずれの方法によっても製造されることがで
きる。例えば、溶剤法により製造する場合には、脂溶性
ポリマーの有機溶剤溶液に他の成分を添加、攪拌した
後、支持体上に伸展し、乾燥させて製剤を得ることがで
きる。また、脂溶性ポリマーがホットメルト法により塗
工可能なものの場合には、高温でポリマー成分を溶解さ
せた後、他の成分を添加、攪拌した後、支持体上に伸展
して製剤を得ることができる。

【００１７】本発明の硬膏剤は、上記のような組成から
なる粘着層以外は、いずれの構成及び材料からなるもの
であってもよい。例えば、本発明の硬膏剤は、上記の粘
着層の他、それを支持する支持体層及び粘着層上に設け
られる剥離ライナー層等からなることができる。支持体
層は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブ
タジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニ
ル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィル
ムまたはシート、あるいはこれらの多孔質体、発泡体並
びに紙、布、不織布等から選択される素材からなること
ができる。

【００１８】次に、本発明の経皮投与製剤が軟膏剤であ
る場合について説明する。本発明の軟膏剤において配合
される薬効成分としてのフマル酸ケトチフェンの配合量
は、上記硬膏剤について説明した量と同じであることが
望ましい。さらに、基剤中に配合される酢酸ナトリウム
の配合量も、上記硬膏剤について説明した量と同じであ
ることが望ましい。本発明の軟膏剤もまた、非水系であ
ることが望ましい。軟膏剤としては、例えば、基剤とし
て高級アルコールまたはパラフィン系炭化水素等を用い
る油脂性軟膏剤、ポリエチレングリコールを用いるマク
ロゴール軟膏剤、脂肪族アルコールをグリコール類に分
散させたＦＡＰＧ軟膏剤が挙げられ、本発明の軟膏剤は
いずれの種類のものであってもよいが、油脂性軟膏剤及
びＦＡＰＧ軟膏剤が特に好ましい。

【００１９】最初に、軟膏剤が油脂性軟膏剤である場合
について説明する。その場合、本発明の軟膏剤は、基剤
中に酢酸ナトリウムの他、炭化水素類、脂肪酸エステ
ル、ロウ類、界面活性剤及び／または吸収促進剤を含む
ことが好ましい。炭化水素類としては、白色ワセリン、
ワセリン、パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタ
リンワックス、プリスタン、α−オレフィンオリゴマー
が、好ましい例として挙げられる。炭化水素類の配合量
は、軟膏剤の重量に基づいて、５５〜９０重量％である
ことが好ましい。炭化水素類の配合量が、５５重量％未
満となると、膏体が硬くなりすぎるため、皮膚に塗布し
ずらくなり、９０重量％を越えると、製剤の分離が起
き、物性に悪影響を与えるので好ましくない。

【００２０】脂肪酸エステルとしては、アジピン酸ジイ
ソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、
乳酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエチル、ラルリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチ
ルを、好ましい例として挙げることができる。脂肪酸エ
ステルの配合量は、軟膏剤の重量に基づいて、５〜１５
重量％であることが好ましい。脂肪酸エステルの配合量
が、５重量％未満となると、製剤の皮膚に対する浸透性
が低下し、１５重量％を越えると、皮膚刺激性が高くな
るので好ましくない。

【００２１】ロウ類としては、鯨ロウ（天然、合成）、
ミツロウ等を、好ましい例として挙げることができる。
ロウ類の配合量は、軟膏剤の重量に基づいて、４〜１０
重量％であることが好ましい。ロウ類の配合量が、４重
量％未満となると、軟膏の光沢が不足し、粘性が低下
し、１０重量％を越えると、粘性が高くなりすぎるた
め、使用感が悪くなるので好ましくない。

【００２２】界面活性剤としては、例えば、非イオン界
面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、
両性界面活性剤が挙げられるが、皮膚刺激性が低い非イ
オン界面活性剤が好ましく、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリ
ン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
等が、好ましい例として挙げられる。界面活性剤の配合
量は、軟膏剤の重量に基づいて、１〜５重量％であるこ
とが好ましい。界面活性剤の配合量が、１重量％未満と
なると、製剤の分離を引起こし、５重量％を越えると、
皮膚刺激性が高くなるので好ましくない。

【００２３】任意に添加される吸収促進剤は、硬膏剤に
ついて説明したものと同じ種類及び配合量であることが
望ましい。本発明の軟膏剤は、また、必要に応じて防腐
剤を含むこともできる。防腐剤としては、硬膏剤につい
て説明したものと同じものであることが望ましい。防腐
剤は、軟膏剤の重量に基づいて、０.０１〜１重量％と
するのが好ましい。 本発明の軟膏剤は、その他の成分
として、メントール、カンフル、ハッカ油、チモール等
の精油成分や、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロ
ール誘導体等の安定化剤を含むこともできる。このよう
な組成からなる本発明の軟膏剤は、公知のいかなる方法
によっても製造することができる。例えば、脂肪酸エス
テル、界面活性剤に、フマル酸ケトチフェンと酢酸ナト
リウムを混合し、それに、ロウ類、炭化水素類を加えて
加熱、融解し、７０℃に保ち、基剤成分が透明溶解液と
なった後に、ホモミキサー等により均一に混和し、その
後、攪拌しながら３０℃まで冷却することにより得るこ
とができる。

【００２４】次に、本発明の軟膏剤がＦＡＰＧ軟膏剤で
ある場合について説明する。その場合、本発明の軟膏剤
は、脂肪族アルコールとグリコール類を必須の基剤成分
とすることが好ましい。本発明のＦＡＰＧ軟膏は、有効
成分としてのフマル酸ケトチフェン、基剤成分としての
脂肪族アルコール、グリコール類及び酢酸ナトリウムの
他、必要に応じて、吸収促進剤、防腐剤、可塑剤、カッ
プリング剤を配合することができる。脂肪族アルコール
としては、炭素数１６〜２４の飽和脂肪アルコールのい
ずれかまたはそれらの混合物が挙げられ、特に、セチル
アルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコー
ル、ヘキサデシルアルコール、ベヘニルアルコール等が
好ましい。脂肪族アルコールは、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の
重量に基づいて、２０〜４０重量％配合されることが好
ましい。

【００２５】グリコール類としては、例えば、１，２−
プロピレンジオールのようなプロピレングリコール、
１，３−プロピレンジオール、分子量１００〜８００の
ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等が
挙げられる。グリコール類は、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重
量に基づいて、６０〜８０重量％配合されることが好ま
しい。

【００２６】任意に添加される吸収促進剤は、硬膏剤に
ついて説明したものと同じ種類のものであることが望ま
しく、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づいて、２０重量
％以下の量で配合されることが好ましい。可塑剤は、脂
肪族アルコールとグリコール類の溶剤混合物中で均一性
を維持する目的で、任意に配合され、ポリエチレングリ
コール、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトー
ル、グリセロール等を、好ましい例として挙げることが
できる。可塑剤は、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づい
て０〜１５重量％の量で配合されることが好ましい。

【００２７】カップリング剤は、基剤の均一化を維持
し、高温で長期間保存した基剤の液体成分の滲出等を防
ぐ目的で、任意に配合され、ステアリン酸、パルミチン
酸、ベヘン酸のような炭素数１６〜２４の飽和脂肪酸、
オレアミド、パルミトアミド、ステアルアミド、ベヘン
アミドのような脂肪酸アミド、ソルビタンモノステアレ
ート、ポリエチレングリコールモノステアレート、プロ
ピレングリコールモノステアレートのような炭素数１６
〜２４の脂肪酸エステル類、それに対応するオレイン
酸、パルミチン酸のような他の脂肪酸のモノエステル類
を、好ましい例として挙げることができる。カップリン
グ剤の配合量は、ＦＡＰＧ軟膏剤全体の重量に基づい
て、０〜１０重量％の量であることが好ましい。本発明
のＦＡＰＧ軟膏も、公知のいかなる方法によっても製造
することができる。例えば、脂肪族アルコール数種、グ
リコール類に、フマル酸ケトチフェン及び酢酸ナトリウ
ム並びにその他の成分を混合し、加熱融解し、７０℃に
保ち、その後、攪拌しながら３０℃まで冷却することに
より得ることができる。尚、これらの成分の配合順序を
変更しても、本発明の軟膏剤を得ることができる。本発
明の軟膏剤は、局所投与製剤の場合には、そのまま皮膚
炎等の疾患部に適用することができる。また、全身投与
製剤の場合には、投与量を明確にするためにリザーバー
型製剤のリザーバー層に用いることができる。

【００２８】

【発明の効果】本発明の経皮投与製剤は、ケトチフェン
のフマル酸を有効成分とし、基剤中に酢酸ナトリウムを
含有することにより、従来のケトチフェン含有経皮投与
製剤に比べて、皮膚透過速度が著しく速いという特徴を
有する。また、本発明の経皮投与製剤は、薬物安定性が
良好で、皮膚刺激性も著しく緩和され、製剤の物性も優
れている。また、本発明の経皮投与製剤を全身性製剤と
した場合には、フマル酸ケトチフェンが、皮膚を経由し
て直接循環血中に持続的に吸収されるため、経口投与時
に見られる肝臓での初回通過効果による薬物の代謝を受
けることがなく、持続的な有効血中濃度を得ることがで
きる。また、経口投与時に起こり得る消化器官系の副作
用や、急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る副作用
を回避することもできる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例１ 酢酸ナトリウム ２.０重量％ アクリル系粘着ポリマー ９０.０重量％ （日本カ−バイド社製 ＰＥ−３００） イソシアネート系架橋剤 １.０重量％ （日本カ−バイド社製 ＣＫ−１００） ピロチオデカン ２.０重量％ フマル酸ケトチフェン ５.０重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン及びフマ
ル酸ケトチフェンを、エタノ−ルに加え、室温で撹拌溶
解させた後、アクリル系粘着ポリマーの酢酸エチル溶液
及びイソシアネート系架橋剤を添加して撹拌し、ポリエ
チレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）３０μm上に
伸展し、９０℃で１５分間熱架橋し、５０μmの粘着層
を得て、本発明の経皮投与製剤を製造した。

【００３０】実施例２ 酢酸ナトリウム １.５重量％ ピロチオデカン ２.０重量％ 流動パラフィン ３６.５重量％ ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 ２９.５重量％ （荒川化学工業社製 アルコンＰ−１００） ＰＩＢ ７.５重量％ ＳＩＳ １６.５重量％ 抗酸化剤 １.５重量％ ケトチフェン ５.０重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン及びフマ
ル酸ケトチフェン以外の成分を１８０℃で溶解、混合し
た後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた
後、ＰＥＴフィルム３０μm上に粘着層が１００μmとな
るように伸展し、本発明の経皮投与製剤を得た。

【００３１】実施例３ 酢酸ナトリウム ２.５重量％ 流動パラフィン ５２.０重量％ ロジンエステル系粘着付与剤 ２５.５重量％ （荒川化学工業社製 ＫＥ−３１１） ＰＩＢ ６.５重量％ ＳＩＳ １０.５重量％ 抗酸化剤 １.５重量％ フマル酸ケトチフェン １.５重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分中、酢酸ナトリウム及びフマル酸ケトチフェン
以外の成分を１８０℃で溶解、混合した後、残りの成分
を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィル
ム３０μm上に、粘着層が１００μmとなるように伸展
し、本発明の経皮投与製剤を得た。

【００３２】実施例４ 酢酸ナトリウム ５.０重量％ 流動パラフィン ６.５重量％ 油溶性フェノ−ル樹脂系粘着付与剤 ３７.５重量％ （荒川化学工業社製 タマノル５２１） ＰＩＢ ７.５重量％ ＳＩＳ ３０.５重量％ 抗酸化剤 １.０重量％ ラウリルアルコール ２.０重量％ フマル酸ケトチフェン １０.０重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分中、ラウリルアルコール、酢酸ナトリウム及び
フマル酸ケトチフェン以外の成分を１８０℃で溶解、混
合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散さ
せた後、ＰＥＴフィルム３０μmに、粘着層が１００μm
となるように伸展し、本発明の経皮投与製剤を得た。

【００３３】実施例５ 酢酸ナトリウム ２.０重量％ 流動パラフィン ２６.５重量％ 石油樹脂系粘着付与剤 ３５.５重量％ （安原樹脂工業社製 ＹＳレジン７５） 軽質無水ケイ酸 ２.５重量％ ＳＢＳ ２５.０重量％ 抗酸化剤 １.５重量％ フマル酸ケトチフェン ６.９重量％ ブチルパラベン ０.１重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記組成中、フマル酸ケトチフェン及び酢酸ナトリウム
以外の成分を１８０℃において溶解、混合した後、残り
の成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴ
フィルム３０μm上に、粘着層が１００μmとなるように
伸展し、本発明の経皮投与製剤を得た。

【００３４】実施例６ 酢酸ナトリウム ０.５重量％ 流動パラフィン ３９.４重量％ ロジン系粘着付与剤 ３２.５重量％ （荒川化学工業社製 ＫＲ−６１０） ＰＩＢ ７.５重量％ ＳＩＳ １６.５重量％ 抗酸化剤 １.５重量％ ピロチオデカン ２.０重量％ フマル酸ケトチフェン ０.１重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記組成中、ピロチオデカン、フマル酸ケトチフェン及
び酢酸ナトリウム以外の成分を１８０℃において溶解、
混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散
させた後、ＰＥＴフィルム３０μm上に、粘着層が１０
０μmとなるように伸展し、本発明の経皮投与製剤を得
た。

【００３５】実施例７ セバシン酸ジエチル ９.０重量％ 鯨ロウ ４.０重量％ ポリオキシエチレンラウリルエーテル リン酸ナトリウム ２.０重量％ 白色ワセリン ８１.０７重量％ ブチルパラベン ０.０５重量％ 酢酸ナトリウム ２.５重量％ フマル酸ケトチフェン １.３８重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分を混合し、加熱融解して７０℃に保ち、酢酸ナ
トリウム及びフマル酸ケトチフェン以外の成分が透明融
解液となった後、ホモミキサーで均一に混和した。その
後、撹拌しながら３０℃まで冷却して、本発明の経皮投
与製剤を得た。

【００３６】実施例８ 酢酸ナトリウム ２.５重量％ ミリスチン酸イソプロピル １０.０重量％ 鯨ロウ ５.０重量％ ポリオキシエチレンラウリルエーテル リン酸ナトリウム ５.０重量％ 白色ワセリン ７４.９５重量％ ブチルパラベン ０.０５重量％ フマル酸ケトチフェン ２.５重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分を混合し、加熱融解して７０℃に保ち、酢酸ナ
トリウム及びフマル酸ケトチフェン以外の成分が透明融
解液となった後、ホモミキサーで均一に混和した。その
後、撹拌しながら３０℃まで冷却して、本発明の経皮投
与製剤を得た。

【００３７】実施例９ ステアリルアルコール １０.０重量％ セチルアルコール ８.０重量％ ヘキサデシルアルコール １２.０重量％ プロピレングリコール ６７.７１重量％ ブチルパラベン ０.１重量％ 酢酸ナトリウム １.５重量％ フマル酸ケトチフェン ０.６９重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分を混合し、加熱融解して６０℃に保ち、酢酸ケ
トチフェン以外の成分が透明融解液となった後、ホモミ
キサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら、３０
℃まで冷却して、本発明の経皮投与製剤を得た．

【００３８】比較例１〜９ 比較例１〜９は、それぞれ、実施例１〜９に対応してお
り、酢酸ナトリウムを配合しないこと以外は、それぞ
れ、実施例１〜９と同様にして経皮投与製剤を得た。

【００３９】比較例１０及び１１ 比較例１０及び１１は、それぞれ実施例２及び７に対応
しており、フマル酸ケトチフェンの含有量を１１重量％
とすること以外は、実施例２及び７と同様にして経皮投
与製剤を得た。

【００４０】比較例１２及び１３ 比較例１２及び１３は、それぞれ実施例２及び７に対応
しており、フマル酸ケトチフェンの含有量を０.０３重
量％とすること以外は、実施例２及び７と同様にして経
皮投与製剤を得た。

【００４１】比較例１４及び１５ 比較例１４及び１５は、それぞれ実施例２及び７に対応
しており、酢酸ナトリウムの含有量を６重量％とするこ
と以外は、実施例２及び７と同様にして経皮投与製剤を
得た。

【００４２】比較例１６ ０.３Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５.０） ５５重量％ ピロチオデカン ２.５重量％ グリセリン １２重量％ ポリエチレングリコール４００ ５重量％ 酸化亜鉛 ８重量％ ゼラチン ３重量％ ポリビニルアルコール ５重量％ ポリアクリル酸ナトリウム １重量％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３.５重量％ フマル酸ケトチフェン ５重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全量 １００重量％ 上記成分を混合し、混合、融解させた後、不織布上に粘
着層が１mmとなるように伸展して、湿布製剤を得た。

【００４３】試験例１ In vitro皮膚透過試験 ヘアレスマウス（週令：６〜９）の背部皮膚を摘出した
後、真皮側の脂肪を注意深く取除き、真皮側がレセプタ
ー層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部
に循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層
側に実施例１〜９及び比較例１〜１６において得られた
各硬膏剤、軟膏剤及び湿布製剤を貼付または塗布し、レ
セプタ−層を、生理食塩水を用いて、５ml／時間の速さ
で１時間毎に２４時間までサンプリングを行った。その
後、１時間毎の流量を正確に測り、高速液体クロマトグ
ラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速
度を算出し、下記式に従って定常状態での皮膚透過速度
を決定した。結果を下記表２に示す。 皮膚透過速度(μg/cm²/時)＝（薬物濃度(μg/ml)×流量
(ml)）/製剤の適用面積(cm²)

【００４４】試験例２ 薬物安定性試験 実施例１〜９及び比較例１〜１６において得られた各製
剤を、４０℃において６ヶ月保存し、保存後の各製剤に
おける薬物残存率を、高速液体クロマトグラフ法を用
い、下記式に従って算出した。結果を下記表２に示す。 薬物残存率（％）＝（６ヶ月後の薬物含量／製造時の薬
物含量）×１００

【００４５】試験例３ ヒト皮膚刺激試験 実施例１〜９及び比較例１〜１６で得られた製剤のう
ち、硬膏剤及び湿布製剤については、面積１０cm²とし
た製剤をヒト背部皮膚に２４時間貼付した後、剥離し、
剥離直後及び剥離後２４時間後の皮膚の状態を、下記表
１に示す判定法で判定し、下記式に従い皮膚刺激指数を
算出した。また、軟膏剤については、軟膏を皮膚に約
０.５ｇ塗布し、塗布部分にガーゼをのせた後、日局絆
創膏でその部分を固定し、２４時間貼付した後、軟膏塗
布部分だけを判定し、下記式に従い皮膚刺激指数を算出
した。結果を下記表２に示す。

【００４６】

【表１】 判定法 皮膚の状態 点数 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− − 反応無し ０ ± 軽い紅班（発赤） ０.５ ＋ 紅班 １.０ ++ 紅班＋浮腫 ２.０ +++ 紅班＋浮腫＋丘疹、小水泡 ３.０ ++++ 大水泡 ４.０ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００４７】皮膚刺激指数＝（各々の剥離直後と２４時
間後の判定で刺激の高い値の和／被験者の人数）×１０
０

【００４８】試験例４ 製剤物性試験 実施例１〜９及び比較例１〜１６で得られた製剤のう
ち、硬膏剤及び湿布製剤については、粘着力をプローブ
タックテスター及びピール測定器により、凝集力をクリ
ープ測定器を用いて測定した。また、糸引きや溶液成分
の滲み出し等は肉眼で判断した。その結果、製剤物性に
問題の無いものを○、問題のあるものを×として評価し
た。さらに、軟膏剤については、製剤の使用感、基剤の
分離等の評価を行い、製剤物性に問題の無いものを○、
問題のあるものを×として評価した。結果を下記表２に
示す。

【００４９】

【表２】 皮膚透過速度 薬物安定性 皮膚刺激指数 物性 例 (μg/cm²/時) (％) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１ ３.８ ９９.２ １０ ○ 実施例２ ９.３ ９８.８ ８ ○ 実施例３ ６.８ ９８.２ ６ ○ 実施例４ １０.２ ９６.５ １５ ○ 実施例５ ７.３ ９７.６ ５ ○ 実施例６ ２.５ ９８.２ ９ ○ 実施例７ ５.６ ９９.３ ６ ○ 実施例８ ５.８ ９８.７ ８ ○ 実施例９ ８.３ ９５.６ ９ ○ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 比較例１ ０.１ ９９.５ １０ ○ 比較例２ ０.２ ９８.６ ８ ○ 比較例３ ０.２ ９７.３ ９ ○ 比較例４ ０.３ ９８.９ １２ ○ 比較例５ ０.１ ９９.０ １３ ○ 比較例６ ０.１ ９７.３ ８ ○ 比較例７ ０.１ ９８.３ ９ ○ 比較例８ ０.２ ９７.６ １１ ○ 比較例９ ０.１ ９８.３ １０ ○ 比較例１０ １０.３ ９８.５ １１ × 比較例１１ ６.３ ９９.０ ９ × 比較例１２ ０.３ ９８.９ １５ ○ 比較例１３ ０.５ ９９.２ １８ ○ 比較例１４ ９.５ ９８.２ ７４ ○ 比較例１５ ６.３ ９８.０ ５８ ○ 比較例１６ １２.３ ２５.０ ３０ − −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００５０】表２に示される結果から明らかであるよう
に、本発明の各実施例において得られた製剤は、各比較
例において得られた製剤に比べて、皮膚透過速度が著し
く速く、皮膚刺激指数及び物性についても優れていた。
さらに、薬物安定性についても、比較例において得られ
た製剤と同等以上であった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３ 47/12 Ｅ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてフマル酸ケトチフェンを
   含有し、基剤中に酢酸ナトリウムを含有することを特徴
   とする経皮投与製剤。
2. 【請求項２】 有効成分としてフマル酸ケトチフェンを
   ０.１〜１０重量％含有し、基剤中に酢酸ナトリウムを
   ０.５〜５重量％含有することを特徴とする経皮投与製
   剤。
3. 【請求項３】 基剤が、非水系である請求項１または２
   に記載の経皮投与製剤。
4. 【請求項４】 硬膏剤である請求項１〜３のいずれかに
   記載の経皮投与製剤。
5. 【請求項５】 基剤中にさらに、脂溶性ポリマー、粘着
   付与剤及び軟化剤を含有する硬膏剤である請求項４に記
   載の経皮投与製剤。
6. 【請求項６】 粘着層が、フマル酸ケトチフェン０.１
   〜１０重量％と、酢酸ナトリウム０.５〜５重量％、脂
   溶性ポリマー０.１〜９９重量％、粘着付与剤０.１〜７
   ０重量％、軟化剤１.０〜７０重量％及び／または吸収
   促進剤０.０１〜２０重量％を含有する基剤とからなる
   硬膏剤である請求項４に記載の経皮投与製剤。
7. 【請求項７】 軟膏剤である請求項１〜３のいずれかに
   記載の経皮投与製剤。
8. 【請求項８】 基剤中にさらに、炭化水素類、脂肪酸エ
   ステル、ロウ類、界面活性剤及び／または吸収促進剤を
   含有する軟膏剤である請求項７に記載の経皮投与製剤。
9. 【請求項９】 フマル酸ケトチフェン０.１〜１０重量
   ％と、酢酸ナトリウム０.５〜５重量％、炭化水素類５
   ５〜９０重量％、脂肪酸エステル５〜１５重量％、ロウ
   類４〜１０重量％、界面活性剤１〜５重量％及び／また
   は吸収促進剤０.０１〜２０重量％を含有する基剤とか
   らなる軟膏剤である請求項７に記載の経皮投与製剤。
10. 【請求項１０】 基剤中にさらに、脂肪族アルコール及
    びグリコール類を含有する請求項７に記載の経皮投与製
    剤。