JPH01290630A - 経皮用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、（ｉ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を
有し、高血圧症の予防治療剤として有用な（ｒｔ）−３
−［（Ｓ）−１−低級アルコキシカルボニル−５−（４
−ピペリジル）ペンチルコアミノ−４−オキソ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸、すなわち式［式中、Ｒ１は低級アルキル基を
示す］で表わされる化合物［以下、化合物（Ｉ）と略称
する］、化合物（１）の塩および化合物（１）のエステ
ル、すなわち式 ％式％ ［式中、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ低級アルキル基を示
す］で表わされる化合物［以下、化合物（ＩＩ）と略称
する］の１種以上、（１１）炭素数６〜２０の脂肪族カ
ルボン酸、炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸の低級ア
ルコールエステルおよび炭素数６〜２０の脂肪族アルコ
ールの１１以上、および（ｉｉｉ）低級アルキレングリ
コールを含有してなる経皮用製剤に関する。

従来の技術 近年、薬物を経皮吸収させて全身作用を狙った製剤、い
わゆるＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃＳｙｓｔｅｍ　（Ｔ　’ｒ　Ｓ　）に関心が持たれ
、いくつかの製剤が開発されている。降圧剤のクロニジ
ンや、狭心症治療薬のニトログリセリンなどのＴＴＳが
それである。ＴＴＳを設計する際に重要なことは、治療
に必要な量の薬物を経皮吸収させ、しかも長時間にわた
って持続させることである。しかしながら、皮膚は外界
からの異物を体内に侵入させないように角質層で覆われ
ているため、薬物をそれ自体で経皮吸収させるのは一般
的に困難である。

薬物の経皮吸収を促進させる方法として吸収促進剤を用
いる方法があり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
エイシン（Ａｚｏｎｅ）、　２−ピロリドンなど多くの
経皮吸収促進剤が報告されている。しかしながら、経皮
吸収促進剤はすべての処方において効果を発現するもの
ではなく、限られた処方において効果を発現する場合が
多く、また必ずしも長時間にわたって吸収促進効果をあ
られすとは限らない。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、化合物（１）および（ｎｌ）の吸収促進
と吸収の持続化について鋭意検討を行った結果、これら
化合物に低級アルキレングリコールおよび脂肪族カルボ
ン酸、その低級アルコールエステルおよび脂肪族アルコ
ールを配合することにより、これら化合物の吸収が促進
されるとともに吸収の持続が得られることを見出し本発
明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は前記のとおり、（１）化合物（Ｉ）、化合物（
１）の塩および化合物（ＩＩ）の１種以上［以下、成分
（ｉ）と略称することもある］、（ｉｉ）炭素数６〜２
０の脂肪族カルボン酸、その低級アルコールエステルお
よび炭素数６〜２０の脂肪族アルコールの１種以上［以
下、成分（１１）と略称することもある］、および（ｉ
ｉｉ　）低級アルキレングリコール［以下、成分（ｉｉ
ｉ）と略称することもあるコを含有してなる経皮用製剤
を提供するものである。

前記化合物（１）の塩としては、たとえばナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの薬
理学的に許容されうる塩（金属塩）があげられる。

前記式（１）および（Ｉｔ）中、Ｒ１またはＲ１で示さ
れる低級アルキル基としては、たとえばメチル。

エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ローブチルなど
の炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ、なかでも
エチル基が好ましい。

前記炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸としては、たと
えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸。

ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、アラキン酸、トウハク酸、リンデル酸、オレイン酸
、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸、セバソン酸な
どの飽和らしくは不飽和の脂肪族モノカルボン酸または
ジカルボン酸があげられる。

炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸の低級アルコールエ
ステルとしては、たとえば前記の炭素数６〜２０の脂肪
族カルボン酸の、炭素数ｌ〜５程度の低級アルコール（
例、メタノール、エタノール。

プロパツール、２−プロパツール、ブタノール、ペンタ
ノール）エステルがあげられる。脂肪族ジカルボン酸の
低級アルコールエステルには、一方もしくは両方のカル
ボキシル基がエステル化されたモノお上びノエステルが
含まれる。炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸の低級ア
ルコールエステルの具体例としては、セバシン酸ジエチ
ル、ミリスチン酸イソプロピルなどがあげられる。

萌記炭Ｘ数６〜２０の脂肪族アルコールとしては、たと
えばカプロイルアルコール、カプリダルアルコール。カ
プリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルア
ルコール、セチルアルコール。

ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイ
ルアルコール、リルニルアルコールなどの飽和もしくは
不飽和の脂肪族アルコールがあげられる。

前記低級アルキレングリコールとしては、エチレングリ
コール（ｌ、２−エタンジオール）、プロピレングリコ
ール（１，２−プロパンジオール）、ｌ。

３−プロパンジオール、１．２−ブタンジオール。

１．３−ブタンジオール、！、４−ブタンジオール。

２．３−ブタンノオール、■、５−ベンタンジオールな
どの炭素数２〜５程度のアルカンジオールがあげられる
。なかでもプロピレングリコールおよび１，３−ブタン
ジオールが好ましい。

本発明の経皮用製剤中における成分（ｉ）の量は任意で
あるが、好ましくは０．１〜２０％（Ｗ／Ｗ）程度であ
る。本発明の製剤中における成分（１１）および成分（
ｉｉｉ）の量も任意であるが、成分（１１）の量は好ま
しくは１〜３０％（Ｗ／Ｗ）程度であり、より好ましく
は２〜２０％（Ｗ／Ｗ）程度であり、また成分（市）の
量は好ましくは５〜５０％（Ｗ／Ｗ）程度であり、より
好ましくは１０〜４０％（Ｗ／Ｗ）程度である。

本発明の経皮用製剤はテープ剤バッチ剤、パップ剤、軟
膏剤（クリームも含む）、硬膏剤、坐剤、ローション剤
、液剤、懸詞剤、乳剤、噴霧剤などを含む。

軟膏剤（クリームを含む）、硬膏剤、坐剤、ローション
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤は、上記成分（１）。

（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を製剤分野において自体公知
の溶剤、懸局化剤、乳化剤、界面活性剤、噴射剤、軟膏
基剤、硬膏基剤、坐剤基剤などの基剤に必要により防腐
剤（例、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニ
ウム）、経皮吸収促進剤（例、エイシン、２−ピロリド
ン）、炎症防止剤などとともに添加し調製される。テー
プ剤、パッチ剤、パップ剤は、上記成分（ｉ）、（ｉｉ
）および（ｉｉｉ）ならびに製剤分野において自体公知
の基剤と混合した後、必要に応じて防腐剤、経皮吸収促
進剤、炎症防止剤などを加えた後、適当な担持体に吸収
または付着させ調製することができる。担持体としては
高分子膜、織布、不織布。

紙などがあげられ、テープ剤、パッチ剤、パップ剤に使
用される粘着剤としてはポリアルキルビニルエーテル系
、ポリアルキルアクリレート系、ポリイソブチレン系、
天然ゴム系１合成ゴム系粘着剤かあげられる。また適度
の可塑性と粘着性を保持させるために動物油（例、スク
ワレン、スクワラン）、植物油（例、オリーブ油、ホホ
バ油）、ワセリン、ラノリンなどが加えられてもよい。

軟膏剤、硬着剤、坐剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤
などを調製する際には、経皮吸収を調節する成分、たと
えばレシチン等のリン脂質、スルフアクイド、固形パラ
フィン、ミツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマン油、ラ
ノリン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン脂肪酸エステル（例、グリセリンモノス
テアレート）、コレステロール、カーボボール、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキノエチルセルロース、
シリコン樹脂、低級（Ｃ、、）アルコール（エタノール
、イソプロピルアルコール等）などを配合することがで
きる。

溶剤としては水、エタノール、グリセリンなどがあげら
れる。懸濁化剤および乳化剤としてはアラビアゴム、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、カラジーナンなトカあげられる。界面
活性剤としてはＴｗｅｅｎ　８０（ポリソルベート８０
　）、５ｐａｎ　６０　（ソルビタンモノステアレート
）などがあげられる。噴霧剤としては不燃性液化ガス（
例、フレオン）などがあげられる。軟膏基剤としてはワ
セリン、パラフィン、植物油、動物油、ラノリン、ろう
類、マクロゴール類などがあげられる。硬膏基剤として
はミツろう、パラフィン、カーボワックス、グリセリン
脂肪酸エステル類などがあげられる。坐剤基剤としては
カカオ脂、ラノリン脂、マクロゴール、ウィテップゾー
ル、グリゼロゼラチンなどがあげられる。

本発明の経皮用製剤の身体の皮膚への適用は、投与対象
の症状などによって異なるが、成人の高血圧症の治療の
目的で投与する場合、成分（１）として！同量１〜２０
０ｍｇ程度（好ましくは１０〜３０ｍｇ程度）を１〜７
日毎に１回（好ましくは１日１回）投与（塗布、噴霧、
直腸挿入、貼布）することにより行われる。

本発明の経皮用製剤の調製は、自体公知の方法たとえば
日本薬局方などに記載の方法により行うことができる。

成分（ｉ）の化合物はたとえば以下に記載の方法によっ
て合成することができる。

（ＩＩ［） （Ｖ） ［式中、Ｒ’およびＲ″は前記と同意義。Ｚはフェニル
−低級（Ｃ，−、）アルコキシカルボニル（例、ベンジ
ルオキシカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例
、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などのアミノ基の保
護基を示し、ＷはハロゲンまたはＲ３５ｏｔ　　ｏ　　
（式中、Ｒ３は低級（Ｃ、−、）アルキル基、トリフル
オロメチル基、フェニル基またはｐ−トリル基を示す）
で表わされる基を示す］化合物（１）化合物（ＩＶ）と
の反応は通常、水その他の有機溶媒（例、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキンド、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン）の単独または
混合溶媒の存在下もしくは非存在下、−２０°〜＋１５
０℃で行われる。この際、反応速度促進の目的でたとえ
ば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を反応系中
に共存させることもできる。

保護基Ｚの除去反応は水またはたとえばメタノール、エ
タノール酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトン、塩化メチ
レンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、−２
０°〜＋１５０℃で通常酸（例、塩化水素、臭化水素、
フッ化水素、沃化水素。

硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸。

トリフルオロ酢酸）の存在下に行われる。

化合物（ｎ）の加水分解反応は水またはたとえばメタノ
ール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトン
、塩化メチレンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶
媒中、−２０°〜＋１５０℃で通常塩基（例、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム。

炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム）の存在下に行われる。

化合物（ｎ）の脱離反応は前記保護基Ｚの除去反応と同
様な条件下で行われる。

式（１）中、ｒｊ’／＋’ｔｅｒｔ−ブチル基である化
合物は、式（ＩＩＩ）中、Ｒ２がｔｅｒｔ−基以外の低
級アルキル基である化合物および式（ＩＶ）中、Ｒ１が
ｔｅｒｔ　−ブチル基である化合物を原料として反応を
行い、得られる式（Ｉ［）中、Ｒ’ｈ＜ｔｅｒｔ−ブチ
ル基であり、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基以外の低級アル
キル基である化合物を加水分解反応に付すことにより得
られる。また、式（１）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基
以外の低級アルキル基である化合物は、式（Ｉｆｆ）中
、Ｒ′がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物および式（Ｉ
Ｖ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基以外の低級アルキル
基である化合物を原料として反応を行い、得られる式（
ｎ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基以外の低級アルキル
基であり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物を脱
離反応に付すことにより得られる。

式（Ｖ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基以外の低級アル
キル基であり、Ｒ″がｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｚが
ベンジルオキシカルボニル基である化合物を保護基Ｚの
除去反応に付すことによリー工程で化合物（１）を得る
こともできる。

また、化合物（Ｉｆ）は、式（１）中、Ｒ１が水素また
は低級アルキル基である化合物を、式［式中、Ｒ″は前
記と同意義］で表わされる化合物とを縮合させることに
よって合成することもできる。該縮合反応条件としては
たとえば縮合試薬（例、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、カルボジイミダゾール、シアノリン酸ノエチル、ジ
フェニルリン酸アジド）などを用いる反応条件、酸触媒
（例、塩化水素、臭化水素、ｐ−＋−ルエンスルホン酸
）を用いる反応条件などをあげることができる。反応は
適当な溶媒の存在下もしくは非存在下、−２０゜〜＋！
５０℃で行われる。

化合物（１）および（Ｉｌ）は反応混合物から通常の分
離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中和、ろ過、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手
段を用いることによって単離することができる。

面記化合物（１）の塩は化合物（１）を製造する反応そ
れ自体で得られることもあるが、必要に応じ、アルカリ
、塩基を加えて化合物（１）の塩を得ることもできる。

化合物（Ｄおよび（Ｉｌ）としては、その薬理学的に許
容されつる酸付加塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸
塩）などの塩が用いられてもよい。これらの酸付加塩は
化合物（ｒ）および（［１）を製造する反応それ自体で
得られることもあるが、必要に応じ、酸を加えて化合物
（１）および（［［）の塩を得ることもできる。

以上、化合物（１）および（ＩＩ）ならびにそれらの塩
の代表的製造法を述べたが、それらの製造法は前記の代
表的製造法に限られるべきでない。

なお、化合物（ＩＩ［）および（ＩＶ）は特開昭６０−
２３１６６８号公報に記載の方法に従い合成することが
できる。

作用および効果 本発明の経皮用製剤により、化合物（＋）および（ＩＩ
）はその十分量が経皮的に吸収されるとともに吸収が持
続する。したがって本発明の経皮用製剤は、高血圧症の
予防治療剤として哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネ
コ、ラット）の身体の皮膚に適用することができる。

なお、化合物（１）および（ＩＩ）は吸収された後、生
体内で酵素的に加水分解され、活性体である、（Ｒ）−
３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（４−ピペリジル
）ペンチルコアミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸に変
換される。本発明の目的、すなわち吸収率の向上５吸収
の持続化およびアンジオテンシン変換酵素阻害の持続化
のためには、新規化合物である（Ｒ）−３−［（Ｓ　）
−エトキシカルボニル−５−（４−ピペリジル）ペンチ
ルコアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸エチルエエス
テルおよびその酸付加塩がより好ましい。

実施例 以下に実施例、比較例および製造例を示して本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるべ
きものではない。

実施例１ ［経皮用製剤の調製］ 化合物（１）［Ｒ’−エチル］２ｇとオレイン酸５ｇ。

プロピレングリコール２０ｇ、ポリエチレングリコール
４００　５ｇとを混合する。これと、別途調製したハイ
ビスワコ−１０４を５ｇ含有する水溶液６８ｇと混合し
たのち水酸化ナトリウム（１，７ｇ）を加えてゲル化し
、経皮用製剤とする。

〔経皮吸収実験〕

雄性ＳＤラット９週令の除毛した腹部皮膚（２ｘ　３　
ｃｍ）に経皮用製剤を塗布（または貼布）し、サランラ
ップで密封包帯した。経皮吸収性の評価は経時的にアン
ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害率（％）を求め
ておこなった。なお、アンジオテンシンＩは３００　ｎ
ｇ／　ｋｇ（ラット）静脈投与した。

また、吸収の持続性はアンジオテンシン変換酵素の阻害
率（％）が７０％以上を何時間持続するかを指標とした
。

［結果］ ＡＣＥを１００％２４時間、７０％以上を７２時間阻害
し、化合物（ｒ）は十分かつ長時間吸収された。

実施例２ ［経皮用製剤の調製］ 化合物（１）［ｒ（’−エチル］ｌ　Ｏｇとオレイン酸
１０ｇ、プロピレングリコール４０ｇとを混合する。

これに酢酸エチル２００ｇに溶解したシリコン樹脂粘着
剤４０ｇを加えて混合し、ポリエチレンのシート上に均
一に展延し溶媒を留去した後テープ剤とする。

［経皮吸収実験］ 実施例１と同様におこなった。

［結果］ ＡＣＥを！００％４８時間、７０％以上を１２０時間阻
害し、化合物（１）は十分かつ長時間吸収された。

実施例３ ［経皮用製剤の調製］ 化合物（ＩＩ）［Ｒ’＝ｒｔ’＝エチル］５ｇとプロピ
レングリコール２０ｇ、ｌ、３−ブチレングリコール１
０ｇ、ラウリン酸１０ｇとを混合し溶解する。これを、
別途調製したポリビニルアルコールをｌ。

ｇ含有する水溶液５５ｇと混合したのち低温でゲル化し
てシート状の経皮用製剤とする。

［経皮吸収実験］ 実施例１と同様におこなった。

［結果］ ＡＣＥを１００％２４時間、７０％以上を７２時間阻害
し、化合物（ｎ）は十分かつ長時間吸収された。

実施例４ ［経皮用製剤の調製］ 化合物（１）［Ｒ’＝エチル］１０ｇ、プロピレングリ
コール３０ｇ、ラウリルアルコール２０ｇと酢酸エチル
（２００ｇ）に溶解したアクリル樹脂粘着剤４０ｇを混
合しポリエチレンシート上に均一に展延し溶媒を除去し
た後テープ剤とする。

［経皮吸収実験］ 実施例１と同様におこなった。

［結果］ ＡＣＥを１００％４８時間、７０％以上を９６時間阻害
し、化合物（１）は十分かつ長時間吸収された。

参考例１ ［経皮吸収製剤の調製］ 化合物（［）［Ｒ’＝エチル］１０ｇ、オレイン酸０．
５ｇ、プロピレングリコール４．５ｇ、ポリエチレング
リコール４００　１．５ｇと酢酸エチル２００ｇに溶解
したシリコン樹脂７０ｇを加えて混合しポリエチレンシ
ート上に均一に展延し溶媒を留去した後テープ剤とする
。

［経皮吸収実験］ 実施例１と同様におこなった。

［結果］ ＡＣＥを５時間３０％阻害したのみであり、十分な吸収
は見られず無効であった。

製造例１ ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２゜３−
ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オ
ン（Ｊｏｅｌ　　５ｌａｄｅら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｗ、。

２８巻、１５１７頁、１９８５年）１０ｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５０ｄに溶解し、クロル酢酸エチル
エステル４．５ｇ、炭酸カリウム５．１ｇとよう化カリ
ウム０．５ｇを加え、室温で１０時間かきまぜる。反応
液に水２００藏を加え、酢酸エチル２００−で抽出する
。抽出液を０．Ｉ　Ｎ塩酸１０（ｌｄと水１００ｄで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。

得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：Ｉ）で精製すると、３（
Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−５−酢酸　エチルエステル１２．２ｇが油状物と
して得られる。

ＩＲｖ”””　　ｃｍ−’＋１７５０．１７２５．１６
７０（Ｃ＝Ｏ）ａｘ ［α］Ｄ−１８３°（ｃｍ０．８６．メタノール中）製
造例２ ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−才キ
ソー２．３，４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸　エチルエステル１２ｇを酢酸１０
ｄに溶解し、３０％臭化水素−酢酸溶液４０Ｍ１を加え
、室温で１．５時間放置する。反応液にエーテルと石浦
エーテルの混液（ｌ：１．４００ｄ）を加えふりまぜる
。上澄液を傾斜して除去した後、酢酸エチル３００滅と
水２００滅を加え、重曹で中和する。酢酸エチル層を水
１００−で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去すると、３（Ｒ）−アミノ−４−オキソー２，３
，４．５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
５−酢酸　エチルエステル５．５ｇが結晶として析出す
る。融点１１１−１１３８Ｃ元素分析値　Ｃ、、Ｈ、。

Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値：　　Ｃ５５，７０，１＋　５
．７５．　Ｎ　９．９９実測値：　　Ｃ５５，６９，Ｈ
５，７５，Ｎ　９．８６［α］Ｄ−２５９°（ｃｍ０．
８６．メタノール中）製造例３ ３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　エチ
ルエステル２．３ｇとエチル　（Ｒ）−６＝（１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−２−メシル
オキシヘキサノアート（［αコＤ＋Ｉ５°、ｃ＝０．５
２．メタノール中）１．５ｇを９０℃で３２時間かくは
んする。得られる油状物を酢酸エチル２００ｄに溶解し
、５％りん酸水溶液１００ｄと水１ｏａｄで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：２）で分離、精製すると、第１画分から、
３　（Ｒ）−［５−（１−ベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジル）−１（Ｒ）−エトキシカルボニルペン
チルコアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　エチルエ
ステル０．３６ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲｖｎｅａＬｃｍ−’：３３３０（Ｎ）１）、１７３
５，１６９０．１６８０ａＸ （Ｃ＝Ｏ） ［α］ｏ　　ＩＯピ（ｃｍ０．５．メタノール中）つづ
いて第２画分から３（Ｒ）−［５−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）−１（Ｓ）−エトキシ
カルボニルペンチルコアミノ−４−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−
酢酸　エチルエステル０．７３ｇが無色油状物として得
られる。

ＩＲｖ””’　　ｃｍ−’：３３２０（ＮＨ）、１７３
５，１６９０．１６８０ａｘ （Ｃ＝Ｏ） Ｉｆｆ］Ｄ−１１３°（ｃｍ０．３７．メタノール中）
製造例４ ３（Ｒ１−［５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジル−１（Ｓ）−エトキンカルボニルペンチル
コアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　エチルエステ
ル０．４ｇを酢酸２旙に溶解し、３０％臭化水素−酢酸
溶液３−を加え、室温で２時間放置する。エーテルｔｏ
ｏｙを加え振りまぜ、上澄液を傾斜して除去し、残留物
に飽和重曹水１０−を加え、酢酸エチル５０鑓で抽出す
る。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去する。残留油状物をエーテル５０顧に溶解し、
５Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液０．５−を加え、析出す
る粉末をろ取すると、３（Ｒ）−［＋（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−５−（４−ピペリジル）ペンチルコアミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　エチルエステル・２塩
酸塩０．２２ｇが得られる。

［αコ、−１０８°（ｃｍ０．６１．メタノール中）Ｓ
ＩＭＳスペクトル（ｍ／ｅ）：５０６　（ＭＨ”　）元
素分析値　Ｃｔ　ｓ　Ｈ３ｓ　Ｎ　３０　ｓ　Ｓ・２　
ＨＣＩ・５／２Ｈ，Ｏとして 計算値：　　Ｃ５０，１２，Ｈ７，４４，Ｎ　６．７５
実測値：　　Ｃ５０，０２；　Ｉ＋　７．５４．　Ｎ　
６．６３製造例５ ３（Ｒ）−口（Ｓ）−カルボキシ−５−（４−ピペリジ
ル）ペンチルコアミノ−４−オキソ−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸［
特開昭６０−２３１６６８号公報］２．０ｇを８Ｎ塩化
水素−エタノール溶液に溶解し、室温で２日間放置する
。減圧留去した後、飽和重曹水５０鑓を加え、酢酸エチ
ルｌｏｏｍとジクロルメタン３０−で抽出する。抽出液
を合わせ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去すると、３　（Ｒ）、−［１（Ｓ　）−エトキシ
カルボニル−５−（４−ピペリジル）ペンチルコアミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１゜５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　エチルエステル２．１
ｇが無色油状物として得られる。

Ｉ　Ｒｖ　””ｔｃｍ−’：１７４０．１６６０（Ｃ＝
Ｏ）ＩＩｌａＸ ［αコロ−１５４°（ｃ＝０．４６．メタノール中）製
造例６ ３（Ｒ）−［５−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジル）−１（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチ
ルコアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸　ｔｅｒｔ−
ブチルエステル０．９ｇを酢酸３ｄに溶解し、３０％臭
化水素−酢酸溶液４蔵を加え、室温で１．５時間放置す
る。エーテル１００滅を加え振りまぜ、上澄液を傾斜し
て除去し、残留物に重曹水を加えて中和する。酢酸を加
えて弱酸性とし、ＭＣＩゲルカラムクロマトグラフィー
（水：メタノール＝　１　＋２）で精製する。流出液を
減圧濃縮した後、凍結乾燥すると、３　（Ｒ）−［１（
Ｓ）−エトキシカルボニル−５−（４−ピペリジル）ペ
ンチルコアミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸０．５９
ｇが無色粉末として得られる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−低級アルコキ
   シカルボニル−５−（４−ピペリジル）ペンチル］アミ
   ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
   ５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸、その塩およびそのエ
   ステルの１種以上、（ｉｉ）炭素数６〜２０の脂肪族カ
   ルボン酸、その低級アルコールエステルおよび炭素数６
   〜２０の脂肪族アルコールの１種以上、および（ｉｉｉ
   ）低級アルキレングリコールを含有してなる経皮用製剤
   。
2. （２）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−５
   −（４−ピペリジル）ペンチル］アミノ−４−オキソ−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン−５−酢酸エチルエステルまたはその塩。