JPH08157459A

JPH08157459A - 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH08157459A
Application number: JP32924094A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Sato; 仁佐藤; Kenichi Yamamoto; 賢一山本
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1994-12-05
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 1996-06-18
Anticipated expiration: 2019-04-12
Also published as: JP3518627B2

Abstract

(57)【要約】【目的】光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノ
ン誘導体を選択的に収率よく製造する。【構成】光学活性３−アミノ−１，２−ジオール誘導体
を溶媒中、塩基の存在下で環化することにより式（２）
の光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導
体を製造する。【化１】（式中、＊４及び＊５の立体配置はＳ配置またはＲ配置
を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明における光学活性５−ヒド
ロキシメチルオキサゾリジノン誘導体は医薬品中間体、
例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の有用な原料中間
体として利用される。

【０００２】

【従来の技術】光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾ
リジノン誘導体の製造法としては、光学活性３−アミノ
−１，２−ジオール誘導体を塩化メチレン、トリエチル
アミン１：１の混合溶媒中、−２０℃でジホスゲンと反
応させる方法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，
１２９，５８５（１９９２））が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
ような方法では大量の塩基を用いること、低温で反応さ
せる必要があること、毒性の高いジホスゲンを用いる
等、工業的に有利な方法とは言い難く、収率も７０％程
度と十分ではない。

【０００４】また、一般的に３−アミノ−１、２−ジオ
ール誘導体の環化によって５−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジノン誘導体を得る場合、６員環化合物である５−
ヒドロキシオキサジノン誘導体が副生する事が予想され
る。特に、アミノジオールがエリスロ体の場合は、オキ
サゾリジノンの４，５−位の置換基がシス配置となるた
めその立体障害により６員環化合物が副生する可能性が
高い事が予想される。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体を選択的
に収率よく得ることができ、安全で操作性もよく工業的
に有利な製造法を鋭意検討した結果、本発明に至った。
即ち本発明は、次の（１）〜（７）に関する。（１）式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒは炭素数１〜１０の炭化水素残
基、＊２および＊３の立体配置はＳ配置またはＲ配置を
示す。）で表される光学活性３−アミノ−１，２−ジオ
ール誘導体を溶媒中、塩基の存在下で環化することを特
徴とする式（２）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、＊４および＊５の立体配置はＳ配
置またはＲ配置を示す。）で表される光学活性５−ヒド
ロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法に関す
る。

【００１０】（２）溶媒としてイソプロパノール用いる
（１）の方法。（３）塩基としてアルカリ金属水酸化物またはアルカリ
金属アルコラートを用いる（１）の方法。（４）溶媒としてイソプロパノールを用い、塩基として
アルカリ金属アルコラートを用いる（１）の方法。

【００１１】（５）式（２）で表される化合物において
＊４および＊５の立体配置が共にＳ配置である（４Ｓ，
５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾ
リジン−２−オンの（１）の方法。（６）式（２）で表される化合物において＊４および＊
５の立体配置が共にＳ配置である（４Ｓ，５Ｓ）−４−
ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−
オンの（４）の方法。

【００１２】本発明における式（１）のＲで示される炭
素数１〜１０の炭化水素残基としては飽和、不飽和、直
鎖状、環状およびそれらの組み合わせのいずれでもよ
く、具体的にはアルキル基、アラルキル基、アリール基
などがあげられる。これらは反応に関与しない置換基を
有していても良い。例えば、アルキル基としてはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどの基があげられ、アラルキル基
としては、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ｐ−ニトロベンジルなどがあげられる。また、アリール
基としては、置換または非置換フェニル、例えば、フェ
ニル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフェニルなどの基があげ
られる。

【００１３】式（１）の化合物の環化は、式（１）の化
合物を溶媒に溶解し、塩基の存在下、０℃〜溶媒還流温
度、好ましくは２０℃〜６０℃で反応させ、閉環するこ
とによって行われる。反応は、通常数時間で終了するが
終夜攪拌でもよい。

【００１４】本発明の反応に使用する式（１）の化合物
を溶解する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の水溶性溶媒、またはそれらの混合溶媒を用いるこ
とができるが、式（１）の化合物がエリスロ体の場合
は、本発明目的物である式（２）の化合物のアルカリ金
属塩が析出するような溶解度を有するものであれば特に
限定されないが、イソプロパノールが特に好ましい。

【００１５】また、反応に用いられる塩基として好まし
いものとしては例えば、（１）水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物（２）ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムイソプ
ロピラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート等のアルカ
リ金属アルコラートがあげられる。これらの塩基は、固
体のまま用いてもまた溶液状にして用いてもよい。例え
ば（１）アルカリ金属水酸化物は固体のまま反応液に添
加してもよいし、好ましくはメタノール、エタノール、
プロパノール等の低級アルコール溶液や水溶液で添加し
てもよい。また（２）アルカリ金属アルコラートは、粉
末のまま又は対応するアルコール溶液を用いてもよく、
更には反応溶媒がアルコールの場合には、反応液にアル
カリ金属を添加して系内でアルコラートとしてもよい。
アルカリ金属水酸化物の水溶液又は低級アルコール溶液
の場合は、１５％(V/V) 〜飽和濃度のものを用いるのが
好ましい。アルカリ金属アルコラートのアルコール溶液
の場合は通常１０〜３５％(V/V) 濃度であり、市販のも
のを用いてもよい。塩基の使用量としては、式（１）の
化合物に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量を加
えて反応を行う。エリスロ体を合成する好ましい態様の
１つとして式（１）の化合物を溶解する溶媒としてイソ
プロパノールを用い塩基を溶解する溶媒として水やメタ
ノール、エタノールなどの溶媒を用いる時は、反応系と
しては全体で混合溶媒の形となる。そしてその場合はイ
ソプロパノールの割合が８０％(V/V) 以上が好ましく、
より好ましくは９０％(V/V) 以上であり、他方のメタノ
ール、エタノールまたは水などの溶媒の割合は２０(V/
V）以下であり、好ましくは１０％(V/V) 以下である。

【００１６】反応終了後は、反応液を希硫酸、希塩酸等
の希鉱酸水を加えて酸性とした後、更に水を加えて冷却
後、析出した結晶を濾取するか、または酢酸エチル等の
有機溶媒で抽出後、溶媒を留去することによって目的と
する式（２）の化合物を高収率で得ることができる。

【００１７】本発明における式（１）の化合物としては
例えば下記のものがあげられる。（１）（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニルアミ
ノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール（２）（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルアミ
ノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール（３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−イソブチルオキシカルボ
ニルアミノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール（４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール（５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシカルボニルアミ
ノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール（６）（２Ｒ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルアミ
ノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオール

【００１８】これらの式（１）の化合物は、特開平６−
２７９３７２号記載の方法もしくはそれに準じて、（２
Ｓまたは２Ｒ，３Ｓまたは３Ｒ）−アルコキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステル
を対応するアミノジオール体へ還元するか、もしくは
（２Ｓまたは２Ｒ，３Ｓまたは３Ｒ）−３−アミノ−４
−フェニル−１，２−ブタンジオールを常法により、例
えばクロロ炭酸エステル類のようなカーバメート化剤に
よってカーバメート化することによって得ることができ
る。

【００１９】

【実施例】実施例および比較例によって本発明を具体的
に説明するが、本発明がこれらによって何ら限定される
ものではない。

【００２０】実施例１（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン９．０４ｇの５０％水酸化カリウム水溶液を、１４０ｍ
ｌのイソプロパノール中の１７．７３ｇの（２Ｓ，３
Ｓ）−３−エトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−
１，２−ブタンジオールに加えた。反応液を３０〜４０
℃で約４時間撹拌すると、目的物のカリウム塩が析出し
た。その後、反応液に濃塩酸を加えｐＨ１〜３とし、反
応液をほぼ半分の液量まで濃縮し、水４０ｍｌを加え
て、−１０〜０℃で約１時間晶析し、濾過して、冷水で
洗浄し、乾燥して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５
−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン１３．５
８ｇ（収率９３．６％）を類白色結晶として得た。この
結晶のＨＰＬＣ面積比は９９．５％だった。

【００２１】分析確認ＨＰＬＣ使用カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（商品名）ＯＤＳ−２２５０×４．６ｍｍＩＤ溶出液；０．０２ＭＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ２．５）ＣＨ３ＣＮ＝７：３（Ｖ／Ｖ）溶出速度；１ｍｌ／ｍｉｎ検出；ＵＶ２５４ｎｍ保持時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ）目的化合物４．７８ｍｉｎ６員環異性体４．３３ｍｉｎ反応終了時のＨＰＬＣ面積比目的化合物９２．０％６員環異性体１．３％

【００２２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）２．６９，２．９４（２ｄｄ，２Ｈ）３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ）４．１４（ｄｔ，１Ｈ）４．５３（ｄｔ，１Ｈ）５．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ）７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）融点１７１〜１７３℃ 比旋光度［α］_D ²⁰＝−７２°（ｃ＝１．１６，メタノール）

【００２３】実施例２（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン０．６５ｇの５０％水酸化カリウム水溶液を、１０ｍｌ
のメタノール中の１．２７ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−３−エ
トキシカルボニルアミノ−４−フェニル−１，２−ブタ
ンジオールに加えた。反応液を４０℃で約５時間撹拌
後、反応液に濃塩酸を加え中和した後、反応液をほぼ半
分の液量まで濃縮し、水５ｍｌを加えて、−１０〜０℃
で約１時間晶析し、濾過して、冷水で洗浄し、乾燥し
て、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン０．４６ｇ（収率４４．
４％）を微黄色結晶として得た。この結晶のＨＰＬＣ面
積比は８８．７％だった。

【００２４】分析確認ＨＰＬＣ実施例１と同条件反応終了時のＨＰＬＣ面積比目的化合物６４．５％６員環異性体２０．９％

【００２５】実施例３（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン６．９５ｇの２８％ナトリウムメチラートのメタノール
溶液を、６０ｍｌのイソプロパノール中の７．６０ｇの
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルアミノ−４−
フェニル−１，２−ブタンジオールに加えた。反応液を
３０〜４０℃で約４時間撹拌すると、目的物のナトリウ
ム塩が析出した。その後、反応液に濃塩酸を加え中和し
た後、反応液をほぼ半分の液量まで濃縮し、水２５ｍｌ
を加えて、−１０〜０℃で約１時間晶析し、濾過して、
冷水で洗浄し、乾燥して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジ
ル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
５．８９ｇ（収率９４．７％）を類白色結晶として得
た。

【００２６】実施例４（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン１．３５ｇの２５％水酸化カリウムメタノール溶液を、
１０ｍｌのイソプロパノール中の１．２７ｇの（２Ｓ，
３Ｓ）−３−エトキシカルボニルアミノ−４−フェニル
−１，２−ブタンジオールに加えた。反応液を３０〜５
０℃で約３時間撹拌すると、目的物のカリウム塩が析出
した。その後、反応液に濃塩酸を加えｐＨ１〜３とし、
反応液をほぼ半分の液量まで濃縮し、水５ｍｌを加え
て、−１０〜０℃で約１時間晶析し、濾過して、冷水で
洗浄し、乾燥して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５
−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン０．９１
ｇ（収率８７．８％）を類白色結晶として得た。

【００２７】実施例５（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン１．２７ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニル
アミノ−４−フェニル−１，２−ブタンジオールを、金
属ナトリウム１３８ｍｇをイソプロパノール１５ｍｌに
溶解し、調整したナトリウムイソプロピラート溶液中に
加えた。反応液を４０〜５０℃で約２時間撹拌すると、
目的物のナトリウム塩が析出した。その後、反応液に濃
塩酸を加えｐＨ１〜３とし、反応液をほぼ半分の液量ま
で濃縮し、水５ｍｌを加えて、−１０〜０℃で約２時間
晶析し、濾過して、冷水で洗浄し、乾燥して、（４Ｓ，
５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾ
リジン−２−オン０．９１ｇ（収率８７．８％）を類白
色結晶として得た。

【００２８】実施例６（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン２ｍｌの２０％水酸化ナトリウム水溶液を、２０ｍｌの
メタノール中の１．２７ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−エト
キシカルボニルアミノ−４−フェニル−１，２−ブタン
ジオールに室温で加えた。反応液を室温で約２時間撹拌
後、反応液に６Ｎ−塩酸を加えｐＨ２〜３とし、溶媒を
減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル１００ｍｌ、水１０
ｍｌを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾過し、減圧濃縮後、イソプロピルエーテルを加えて
晶析させ、析出結晶を濾過、乾燥して、（４Ｓ，５Ｒ）
−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−オン０．８４ｇ（収率８１％）を類白色結晶とし
て得た。

【００２９】分析確認ＨＰＬＣ実施例１と同条件保持時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ）目的化合物５．０４ｍｉｎ６員環異性体４．５４ｍｉｎ反応終了時のＨＰＬＣ面積比目的化合物９８．２％６員環異性体０．３％

【００３０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）２．６９〜２．９０（ｍ，２Ｈ）３．１２〜３．２７（ｍ，１Ｈ）３．２９〜３．４６（ｍ，１Ｈ）３．７６〜３．８６（ｍ，１Ｈ）４．１２〜４．２０（ｍ，１Ｈ）５．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＨ）７．１９〜７．２７（ｍ，５Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）融点１１２〜１１４℃ 比旋光度［α］_D ²⁰＝−５２°（ｃ＝１．１２，メタノール）

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性３−アミノ−
１，２−ジオール誘導体を原料に用い、安全で操作性よ
く、温和な条件で光学活性５−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジノン誘導体を選択的に高収率で得ることができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜１０の炭化水素残基、＊２及び
＊３の立体配置はＳ配置またはＲ配置を示す。）で表さ
れる光学活性３−アミノ−１，２−ジオール誘導体を溶
媒中、塩基の存在下で環化することを特徴とする式
（２）【化２】（式中、＊４及び＊５の立体配置はＳ配置またはＲ配置
を示す。）で表される光学活性５−ヒドロキシメチルオ
キサゾリジノン誘導体の製造法。
【請求項２】溶媒としてイソプロパノール単独又はイソ
プロパノール８０％以上を含む混合溶媒を用いる請求項
１記載の方法。
【請求項３】塩基としてアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ金属アルコラートを用いる請求項２記載の方法。
【請求項４】溶媒としてイソプロパノール単独又はイソ
プロパノール８０％以上を含む混合溶媒を用い、塩基と
してアルカリ金属アルコラートを用いる請求項１記載の
方法。
【請求項５】式（２）で表される化合物において＊４お
よび＊５の立体配置が共にＳ配置である（４Ｓ，５Ｓ）
−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−オンの請求項１記載の方法。
【請求項６】式（２）で表される化合物において＊４お
よび＊５の立体配置が共にＳ配置である（４Ｓ，５Ｓ）
−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−オンの請求項４記載の方法。