JPH0816086B2 - アミノアルコキシベンゼン誘導体 - Google Patents
アミノアルコキシベンゼン誘導体Info
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- JPH0816086B2 JPH0816086B2 JP1023460A JP2346089A JPH0816086B2 JP H0816086 B2 JPH0816086 B2 JP H0816086B2 JP 1023460 A JP1023460 A JP 1023460A JP 2346089 A JP2346089 A JP 2346089A JP H0816086 B2 JPH0816086 B2 JP H0816086B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、次の一般式（Ｉ）で表わされるアミノアル
コキシベンゼン誘導体及びその薬理学的に許容される塩
に関する。 ここに、R1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセチ
ル、アセチルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキ
シ、（２−イミダゾリン−２−イル）メトキシ、グアニ
ジノ、チオウレイド、アセチルアミノ又はハロゲンを表
す。 Ｑは、 （R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又は芳香
族複素環を表す。R3は、水素、アルキル、アルコキシ、
ハロゲンを表す。ｍは、０、１又は２の整数を表す。）
又は を表す。 ｎは、２又は３を表す。 本発明に係る上記化合物は、尿道閉鎖圧低下作用を示
し、排尿障害治療剤として有用であり、従って本発明は
新しい排尿障害治療剤にも関するものである。
コキシベンゼン誘導体及びその薬理学的に許容される塩
に関する。 ここに、R1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセチ
ル、アセチルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキ
シ、（２−イミダゾリン−２−イル）メトキシ、グアニ
ジノ、チオウレイド、アセチルアミノ又はハロゲンを表
す。 Ｑは、 （R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又は芳香
族複素環を表す。R3は、水素、アルキル、アルコキシ、
ハロゲンを表す。ｍは、０、１又は２の整数を表す。）
又は を表す。 ｎは、２又は３を表す。 本発明に係る上記化合物は、尿道閉鎖圧低下作用を示
し、排尿障害治療剤として有用であり、従って本発明は
新しい排尿障害治療剤にも関するものである。
従来、排尿障害治療剤として使用されている医薬品の
数は極めて少なく、新しい医薬の出現が熱望されてい
た。 人の膀胱頚部、尿道平滑筋、前立腺部尿道にα−アド
レナリン性受容体が豊富に存在することが認められ、近
年、その重要性が認識されてきた。 一方、本発明化合物に類似の化合物としては、例えば
α−遮断剤であり脳循環改善剤である塩酸モキシシリト
（moxisylyte）があり、このものは排尿障害の治療に有
効であるという臨床治験データが報告されている（Pede
rsen E,et al.,ACta Neurol.Scand.61 107（1980）
他）。しかし、このものは血圧下降作用も有しており、
毒性も決して低いとは言えず、医薬品としての切れ味に
問題があった。 また、特開昭62-0270570号公報には、５−［（３−ピ
ペリジノ）プロポキシ］−ｐ−シメン誘導体が、高尿圧
に関連した排尿障害の治療剤として開示されている。更
に、２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
についてはその降圧作用が報告されている（Arzneim.Fo
rsh.17 305（1967））。 また、特開昭56-0100745号公報には、本発明に類似の
化合物が合成中間体として開示されているが、本発明の
薬理作用を示す示唆するものは開示されていない。
数は極めて少なく、新しい医薬の出現が熱望されてい
た。 人の膀胱頚部、尿道平滑筋、前立腺部尿道にα−アド
レナリン性受容体が豊富に存在することが認められ、近
年、その重要性が認識されてきた。 一方、本発明化合物に類似の化合物としては、例えば
α−遮断剤であり脳循環改善剤である塩酸モキシシリト
（moxisylyte）があり、このものは排尿障害の治療に有
効であるという臨床治験データが報告されている（Pede
rsen E,et al.,ACta Neurol.Scand.61 107（1980）
他）。しかし、このものは血圧下降作用も有しており、
毒性も決して低いとは言えず、医薬品としての切れ味に
問題があった。 また、特開昭62-0270570号公報には、５−［（３−ピ
ペリジノ）プロポキシ］−ｐ−シメン誘導体が、高尿圧
に関連した排尿障害の治療剤として開示されている。更
に、２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
についてはその降圧作用が報告されている（Arzneim.Fo
rsh.17 305（1967））。 また、特開昭56-0100745号公報には、本発明に類似の
化合物が合成中間体として開示されているが、本発明の
薬理作用を示す示唆するものは開示されていない。
以上の従来技術をもとに、本発明者らは、血圧下降作
用のない、従来より知られている排尿障害治療剤より優
れた排尿障害治療作用を有する化合物を得ることを目的
に研究を重ねた。本発明が解決しようとする課題は従っ
て、優れた排尿障害治療剤の開発にあった。
用のない、従来より知られている排尿障害治療剤より優
れた排尿障害治療作用を有する化合物を得ることを目的
に研究を重ねた。本発明が解決しようとする課題は従っ
て、優れた排尿障害治療剤の開発にあった。
本発明者らは、鋭意研究の結果、上記一般式（Ｉ）で
表される化合物が、優れた排尿障害治療効果を有するこ
とを見出し、本発明を完成したものである。 本発明の要旨のひとつは、一般式（Ｉ）で表される化
合物の構造そのものにある。 一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R1がヒドロキ
シ、ｎが２、ＱがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであ
る化合物、R1がアセチルアミノ、ｎが２、ＱがＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノである化合物、及び、R1がクロ
ル、ｎが２、ＱがＮ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノであ
る化合物については、上記したように既知の化合物であ
る。しかしながら、上記三つの化合物以外の本発明に係
る化合物は、文献未記載の新規化合物である。 一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、後述するよ
うな優れた薬効を有し、かつ毒性の低いものである。従
って、本発明の要旨のいま一つは、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を、医薬用組成物の主成分として用いるとこ
ろにある。 以下に本発明に係る化合物の構造について、詳述す
る。 一般式（Ｉ）において、R1として示されるハロゲンと
しては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を挙げることがで
きる。 一般式（Ｉ）において、Ｑの中にR2として示されるア
ルキルとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のも
のが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を
挙げることができる。シクロアルキルとしては、炭素数
５〜７のものが好ましく、例えば、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル等を挙げることができ
る。 R2として示されるアリールとしては、フェニル等を挙げ
ることができる。芳香族複素環としては、ピリジル等を
挙げることができる。 R3として示されるアルキルとしては、直鎖状又は分枝
状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を挙げるこで
きる。アルコキシとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数
１〜４のものが好ましく、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ等を挙げることができ
る。ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を
挙げることができる。 本発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の鉱酸の塩、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸等の有機酸の塩等を
挙げることができる。 本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって
製造することができる。 Ａ法 （式中、R1、Ｑ、ｎ、は、前記と同じ。Ｘは、ハロゲン
を示す） Ｂ法 （式中、R1、Ｑ、ｎ、Ｘは前記と同じ。） Ｃ法 （式中、Ｑ、ｎは前記と同じ。） Ｄ法 （式中、Ｑ、ｎは、前記と同じ。） 以下に個々の製法について詳細に説明する。 Ａ法 （III）で表される化合物とアミン（IV）を塩基の存
在下、反応に不活性な溶媒中で反応させることにより
（Ｉ）を製造することができる。反応溶媒としては、メ
タノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メ
チルセロソルブ、エチレングリコールジメチルエーテル
等のグライム類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、アセトニトリル等の極性
溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムア
ミドまたはそれらの混合溶媒を用いることができる。 塩基としては、炭酸水素アルカリ金属（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸アルカリ金属
（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、水素化アル
カリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）
の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、アルカリアルコ
キサイド（例、ナトリウムエトキサイド）等の有機塩基
を用いることができる。 必要に応じて反応を促進させるために１〜1.5倍モル
のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等を加えて反応
を行なってもよい。反応温度は、特に限定されないが、
通常、室温ないし150℃程度である。アミン（IV）は、
通常（III）１モルに対して当モル以上、好ましくは１
〜1.2倍モル用いる。塩基の使用量は、（III）１モルに
対して１〜1.2倍モル用いるのが好ましい。 Ｂ法 化合物（Ｖ）と化合物（VI）を反応に不活性な溶媒中
で塩基の存在下に反応させることにより、（Ｉ）を製造
することができる。 反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
のエーテル類、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド及びこれらの混合溶媒を用いることができる。 塩基としては、水酸化アルカリ（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等）、炭酸アルカリ（例、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、水素化ホウ素アルカリ
（例、水素化ホウ素ナトリウム）等の無機塩基、アルカ
リアルコキサイド（例、ナトリウムエトキサイド）、ト
リエチルアミン、モルホリン、Ｎ−エチルピペラジン等
の有機塩基を用いることができる。 反応温度は、通常20〜150℃、好ましくは、50〜65℃
である。（VI）の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常
１〜３倍モル、好ましくは１〜1.5倍モルである。塩基
の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１〜３倍モル、
好ましくは、1.5〜2.5倍モルである。 また、１〜1.2倍モルの（VI）を用い、四級アンモニ
ウム塩（例、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド）のような触媒を含有した二層系の溶媒中（40％水酸
化ナトリウム水溶液−塩化メチレンの等量混合溶媒）で
の相転移によって反応することもできる。 反応温度は、通常、室温ないし150℃、反応時間は、
数時間から約20時間である。 Ｃ法 R1にウレイド基を有する化合物は、（VII）の化合物
をウレイド基へ変換して製造することができる。 ウレイド基への変換は、反応に不活性な溶媒中、トリ
フルオロ酢酸の存在下、チオシアン酸のアルカリ金属塩
（例、ナトリウム塩、カリウム塩）を反応させることに
よって行なわれる。溶媒としては、特に限定はないが、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
クロロホルム、塩化メチレンの様なハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの様なエーテル類
が好ましい。通常、反応温度は、０〜150℃、反応時間
0.5〜５時間である。チオシアン酸の金属塩及びトリフ
ルオロ酢酸の使用量は、（VII）に対して２倍モルが好
ましい。 Ｄ法 R1にグアニジノ基を有する化合物は、（VII）の化合
物をグアニジノ基へ変換して製造することができる。 グアニジノ基への変換は、酸性水溶液中（VII）とシ
アナミドとを反応させることによって行なわれる。反応
温度は、室温ないし100℃、反応時間は、0.5〜数時間で
ある。シアナミドの使用量は、（VII）に対して５〜40
倍モルである。 R1にアセチルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオ
キシ基、（２−イミダゾリン−２−イル）メトキシ基を
有する化合物は、上記のようにして得たR1がヒドロキシ
基である化合物（VIII）をそれぞれアセチルオキシ基、
イソプロポキシカルボニルオキシ基、（２−イミダゾリ
ン−２−イル）メトキシ基に変換して製造することもで
きる。 （式中、Ｑ、ｎは前記と同じ。、R4は、アセチルオキ
シ、イソプロポキシカルボニルオキシ、又は、（２−イ
ミダゾリン−２−イル）メトキシを表す。） 本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、そ
れぞれに対応するハライド（例、アセチルクロライド、
イソプロピルクロロカルボネート、（２−イミダゾリン
−２−イル）メチルクロライド）を反応することにより
行なう。本反応は、Ｂ法と実質的に同一条件で行なうこ
とができる。反応温度は、０〜150℃が好ましい。 （Ｉ）においてR1がヒドロキシ基の化合物は、上記の
様にして得たアセチルオキシ体（R1がアセチルオキシ
基）を加水分解して得ることもできる。この加水分解反
応は、大過剰の酸（例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、クロ
ルスルホン酸、ポリリン酸等）、好ましくは、10〜20倍
量の酸を溶媒として、室温ないし110℃で行なう。又は
２〜30倍量（好ましくは、５〜10倍量）の１〜10％水酸
化カリウム又は水酸化ナトリウムの含水アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパノール等）溶液中、室温
ないし110℃で撹拌することにより行う。 出発原料の（III）、（IV）、（Ｖ）、（VII）は新規
化合物を含むものであるが、それらの新規化合物は、公
知の方法又は後述する参考例として記述する方法と同様
にして製造することができる。 このようにして製造される目的化合物（Ｉ）は、自体
公知の手段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の形
で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶
化、分留、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活
性の担体中に、例えば、0.1％〜99.5％、好ましくは0.5
％〜90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投
与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することがで
きる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは
もちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。 排尿障害治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者
の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で
調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発
明の有効成分量として、１日あたり、0.1mg〜100mg/ヒ
トの範囲、好ましくは、0.1〜10mg/ヒトの範囲が一般的
である。場合によっては、これ以下で足りるしまた逆に
これ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜
３回に分割して投与することができる。
表される化合物が、優れた排尿障害治療効果を有するこ
とを見出し、本発明を完成したものである。 本発明の要旨のひとつは、一般式（Ｉ）で表される化
合物の構造そのものにある。 一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R1がヒドロキ
シ、ｎが２、ＱがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであ
る化合物、R1がアセチルアミノ、ｎが２、ＱがＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノである化合物、及び、R1がクロ
ル、ｎが２、ＱがＮ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノであ
る化合物については、上記したように既知の化合物であ
る。しかしながら、上記三つの化合物以外の本発明に係
る化合物は、文献未記載の新規化合物である。 一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、後述するよ
うな優れた薬効を有し、かつ毒性の低いものである。従
って、本発明の要旨のいま一つは、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を、医薬用組成物の主成分として用いるとこ
ろにある。 以下に本発明に係る化合物の構造について、詳述す
る。 一般式（Ｉ）において、R1として示されるハロゲンと
しては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を挙げることがで
きる。 一般式（Ｉ）において、Ｑの中にR2として示されるア
ルキルとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のも
のが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を
挙げることができる。シクロアルキルとしては、炭素数
５〜７のものが好ましく、例えば、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル等を挙げることができ
る。 R2として示されるアリールとしては、フェニル等を挙げ
ることができる。芳香族複素環としては、ピリジル等を
挙げることができる。 R3として示されるアルキルとしては、直鎖状又は分枝
状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を挙げるこで
きる。アルコキシとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数
１〜４のものが好ましく、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ等を挙げることができ
る。ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を
挙げることができる。 本発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の鉱酸の塩、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸等の有機酸の塩等を
挙げることができる。 本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって
製造することができる。 Ａ法 （式中、R1、Ｑ、ｎ、は、前記と同じ。Ｘは、ハロゲン
を示す） Ｂ法 （式中、R1、Ｑ、ｎ、Ｘは前記と同じ。） Ｃ法 （式中、Ｑ、ｎは前記と同じ。） Ｄ法 （式中、Ｑ、ｎは、前記と同じ。） 以下に個々の製法について詳細に説明する。 Ａ法 （III）で表される化合物とアミン（IV）を塩基の存
在下、反応に不活性な溶媒中で反応させることにより
（Ｉ）を製造することができる。反応溶媒としては、メ
タノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メ
チルセロソルブ、エチレングリコールジメチルエーテル
等のグライム類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、アセトニトリル等の極性
溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムア
ミドまたはそれらの混合溶媒を用いることができる。 塩基としては、炭酸水素アルカリ金属（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸アルカリ金属
（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、水素化アル
カリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）
の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、アルカリアルコ
キサイド（例、ナトリウムエトキサイド）等の有機塩基
を用いることができる。 必要に応じて反応を促進させるために１〜1.5倍モル
のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等を加えて反応
を行なってもよい。反応温度は、特に限定されないが、
通常、室温ないし150℃程度である。アミン（IV）は、
通常（III）１モルに対して当モル以上、好ましくは１
〜1.2倍モル用いる。塩基の使用量は、（III）１モルに
対して１〜1.2倍モル用いるのが好ましい。 Ｂ法 化合物（Ｖ）と化合物（VI）を反応に不活性な溶媒中
で塩基の存在下に反応させることにより、（Ｉ）を製造
することができる。 反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
のエーテル類、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド及びこれらの混合溶媒を用いることができる。 塩基としては、水酸化アルカリ（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等）、炭酸アルカリ（例、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、水素化ホウ素アルカリ
（例、水素化ホウ素ナトリウム）等の無機塩基、アルカ
リアルコキサイド（例、ナトリウムエトキサイド）、ト
リエチルアミン、モルホリン、Ｎ−エチルピペラジン等
の有機塩基を用いることができる。 反応温度は、通常20〜150℃、好ましくは、50〜65℃
である。（VI）の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常
１〜３倍モル、好ましくは１〜1.5倍モルである。塩基
の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１〜３倍モル、
好ましくは、1.5〜2.5倍モルである。 また、１〜1.2倍モルの（VI）を用い、四級アンモニ
ウム塩（例、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド）のような触媒を含有した二層系の溶媒中（40％水酸
化ナトリウム水溶液−塩化メチレンの等量混合溶媒）で
の相転移によって反応することもできる。 反応温度は、通常、室温ないし150℃、反応時間は、
数時間から約20時間である。 Ｃ法 R1にウレイド基を有する化合物は、（VII）の化合物
をウレイド基へ変換して製造することができる。 ウレイド基への変換は、反応に不活性な溶媒中、トリ
フルオロ酢酸の存在下、チオシアン酸のアルカリ金属塩
（例、ナトリウム塩、カリウム塩）を反応させることに
よって行なわれる。溶媒としては、特に限定はないが、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
クロロホルム、塩化メチレンの様なハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの様なエーテル類
が好ましい。通常、反応温度は、０〜150℃、反応時間
0.5〜５時間である。チオシアン酸の金属塩及びトリフ
ルオロ酢酸の使用量は、（VII）に対して２倍モルが好
ましい。 Ｄ法 R1にグアニジノ基を有する化合物は、（VII）の化合
物をグアニジノ基へ変換して製造することができる。 グアニジノ基への変換は、酸性水溶液中（VII）とシ
アナミドとを反応させることによって行なわれる。反応
温度は、室温ないし100℃、反応時間は、0.5〜数時間で
ある。シアナミドの使用量は、（VII）に対して５〜40
倍モルである。 R1にアセチルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオ
キシ基、（２−イミダゾリン−２−イル）メトキシ基を
有する化合物は、上記のようにして得たR1がヒドロキシ
基である化合物（VIII）をそれぞれアセチルオキシ基、
イソプロポキシカルボニルオキシ基、（２−イミダゾリ
ン−２−イル）メトキシ基に変換して製造することもで
きる。 （式中、Ｑ、ｎは前記と同じ。、R4は、アセチルオキ
シ、イソプロポキシカルボニルオキシ、又は、（２−イ
ミダゾリン−２−イル）メトキシを表す。） 本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、そ
れぞれに対応するハライド（例、アセチルクロライド、
イソプロピルクロロカルボネート、（２−イミダゾリン
−２−イル）メチルクロライド）を反応することにより
行なう。本反応は、Ｂ法と実質的に同一条件で行なうこ
とができる。反応温度は、０〜150℃が好ましい。 （Ｉ）においてR1がヒドロキシ基の化合物は、上記の
様にして得たアセチルオキシ体（R1がアセチルオキシ
基）を加水分解して得ることもできる。この加水分解反
応は、大過剰の酸（例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、クロ
ルスルホン酸、ポリリン酸等）、好ましくは、10〜20倍
量の酸を溶媒として、室温ないし110℃で行なう。又は
２〜30倍量（好ましくは、５〜10倍量）の１〜10％水酸
化カリウム又は水酸化ナトリウムの含水アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパノール等）溶液中、室温
ないし110℃で撹拌することにより行う。 出発原料の（III）、（IV）、（Ｖ）、（VII）は新規
化合物を含むものであるが、それらの新規化合物は、公
知の方法又は後述する参考例として記述する方法と同様
にして製造することができる。 このようにして製造される目的化合物（Ｉ）は、自体
公知の手段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の形
で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶
化、分留、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活
性の担体中に、例えば、0.1％〜99.5％、好ましくは0.5
％〜90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投
与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することがで
きる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは
もちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。 排尿障害治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者
の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で
調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発
明の有効成分量として、１日あたり、0.1mg〜100mg/ヒ
トの範囲、好ましくは、0.1〜10mg/ヒトの範囲が一般的
である。場合によっては、これ以下で足りるしまた逆に
これ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜
３回に分割して投与することができる。
以下に参考例、実施例、試験例及び処方例を掲げて本
発明を更に詳しく説明する。 参考例１ ２−アセチル−５−（２−ブロモエトキシ）−ｐ−シ
メン４−アセチルチモール190gと1,2−ジブロモエタン9
02gを40％水酸化ナトリウム水溶液1.2lと塩化メチレン
1.2lの二層系の混合溶媒に溶かし、氷冷下、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロライド114gを少量ずつ加え
た。室温で16時間撹拌した後、塩化メチレン層を分取す
る。水層は、更に300mlの塩化メチレンで抽出した。二
つを合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
する。残渣を減圧蒸溜して212gの油状物質を得た。 沸点175〜180℃/5mmHg 参考例２ ２−アセトキシ−５−（２−ブロモエトキシ）−ｐ−
シメン２−アセチル−５−（−ブロモエトキシ）−ｐ−
シメン100gをトルエン1.5lに溶解し、氷冷下、反応温度
が15℃以上にならないような速度で、トリフルオロ酢酸
152gを滴下する。次にｍ−クロロ安息香酸を少量ずつ加
えた後、16時間撹拌する。反応終了後、10％アンモニア
水を加え、トルエン層を分取する。トルエン層は、10％
亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次、
洗浄し、乾燥後、濃縮する。残渣を減圧蒸留して目的物
を黄色油状物質として89g得た。沸点170℃/8mmHg 参考例３ ３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン （１）チモール30.0gと炭酸エチレン35.2gと炭酸カリウ
ム27.6gをトルエン40ml中で４時間加熱還流する。冷却
後、氷水を加え、トルエン層を分取する。５％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、先の水層とアルカリ層を合わ
せ、再び、トルエンで抽出する。トルエン層を合わせ、
水で洗浄する。乾燥し、濃縮して残渣を減圧蒸留し、無
色油状の３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ｐ−シメン
31.6gを得た。 沸点110〜115℃/2mmHg （２）３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ｐ−シメン3.
0gをピリジン1.2gに溶解し、氷冷下、塩化チオニル1.8g
を滴下する。滴下終了後、100℃に加熱し、１時間撹拌
する。冷却後、反応液を冷10％塩酸にあけ、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。残渣
を減圧蒸留して無色油状の目的物質2.7gを得た。沸点10
4℃/2mmHg 参考例４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−クロロエチルアミン塩
酸塩 （１）エチレンブロモヒドリン6.0g、Ｎ−エチルベンジ
ルアミン5.4g、炭酸カリウム10g、アセトニトリル200ml
の混合物を一夜、加熱還流する。反応終了後、不溶物を
濾去する。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。残渣を
減圧蒸留に付し、微黄色油状の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−エチルアミノ）エタノール3.3gを得た。沸点120〜125
℃/5mmHg （２）２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エタノ
ール3.0gをクロロホルム30mlに溶解し、氷冷撹拌下、塩
化チオニル5.0gをゆっくり滴下する。滴下終了後、室温
で２時間撹拌し、更に還流下、２時間加熱する。冷却
後、溶媒を留去し、残渣にエーテルを加える。析出した
結晶を濾取し、エーテルでよく洗浄した後、減圧乾燥し
て、淡黄色結晶3.7gを得た。融点141〜142℃ 参考例５ ２−（４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチルフェ
ノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン ２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチル
アミン （実施例22の化合物）5.25gに6N塩酸34mlを加え３時間
還流する。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8
とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥（硫
酸マグネシウム）後、酢酸エチルを減圧留去し、淡褐色
油状物質4.5gを得た。 実施例１ ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
マレイン酸塩 ２−アセトキシ−５−（２−ブロモエトキシ）−ｐ−
シメン40gとＮ−エチルベンジルアミン17gとトリエチル
アミン32gを無水エタノール400mlに溶解し、20時間加熱
還流する。冷却後、減圧で濃縮し、残渣に水を加え、酢
酸エチルで２回抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した
後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出し、23gの遊離塩基を
得た。このうちの3.0gを少量のエタノールに溶かし、次
いでマレイン酸1.0gを加え、加温して溶解した後、再び
氷冷し、結晶化させた。結晶を濾取し、エーテルで充分
に洗浄し、真空中乾燥して、目的物を無色結晶として3.
6g得た。融点102〜103℃ 元素分析値（C23H31NO3・C4H4O4） 理論値 C66.79 H7.27 N2.88 実測値 C66.62 H7.22 N2.81 同様に操作して、次の化合物を得た。 実施例２ ２−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
マレイン酸塩 融点93〜94℃ 元素分析値（C23H31NO2・C4H4O4） 理論値 C69.06 H7.51 N2.98 実測値 C68.90 H7.58 N2.97 実施例３ ２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン マレイン酸塩 （１）３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン2.0gを
N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、これにＮ−
エチルベンジルアミン1.3gとヨウ化ナトリウム2.1gと炭
酸カリウム3.3gを加え、150℃に加熱し、１時間撹拌す
る。反応終了後、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧留
去し、濃縮する。残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出する。水洗後、乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカ／クロロホルム）に付し、淡黄
色油状物質2.7gを得た。 これを少量のエタノールに溶解し、マレイン酸1.1gを
加え、加温して溶かす。溶媒留去し、残渣にエーテルを
加え、氷冷するとマレイン酸塩が析出する。濾取し、結
晶をエーテルで十分に洗い、乾燥して無色結晶として目
的化合物3.2gを得た。 融点79〜81℃ 元素分析値（C21H29NO・C4H4O4） 理論値 C70.23 H7.78 N3.28 実測値 C69.93 H7.58 N3.33 同様に塩酸塩を作った。 融点119〜120℃ 元素分析値（C21H29NO・HC1） 理論値 C72.49 H8.69 N4.03 実測値 C72.20 H8.68 N4.16 （２）チモール3.0g、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−
クロロエチルアミン塩酸塩6.2g、炭酸カリウム10g、ア
セトン100mlの混合物を一夜加熱還流する。冷却後、不
溶物を濾去し、濾液を濃縮する。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。
得られた油状物質を常法によりマレイン酸塩とし、目的
物質を7.3g得た。 実施例４ ２−（４−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−イソ
プロピル−５−メチルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−エチルエチルアミン マレイン酸塩 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミ
ン2.0gを酢酸エチル20mlに溶解し、トリエチルアミン0.
92gを加える。氷冷下、クロル炭酸イソプロピル0.75gを
ゆっくり滴下する。反応終了後、反応液を水で３回洗浄
し、乾燥、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカ／クロロホルム）で精製し、淡黄色油状物質1.
7gを得た。これを少量の酢酸エチルに溶解し、0.51gの
マレイン酸を加え、加温して溶解した後、氷冷し、ｎ−
ヘキサンを加え、結晶化させる。結晶を濾取し、イソプ
ロピルエーテルでよく洗浄した後、真空中乾燥し、白色
粉末1.7gを得た。 融点86〜88℃ IR（KBr cm-1）2950 1740 1470 1245 1180 1100 865 70
0 元素分析値（C25H35NO4・C4H4O4） 理論値 C65.77 H7.42 N2.64 実測値 C65.51 H7.39 N2.85 実施例５ ２−［４−｛［（２−イミダゾリン−２−イル）メトキ
シ］−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ｝］−
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）エチルアミ
ン二塩酸塩 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシベン
ジル）エチルアミン1.2gに２−クロロメチルイミダゾリ
ン0.63gとトリエチルベンジルアンモニウムクロライド
0.4gを40％水酸化ナトリウム水溶液20mlと塩化メチレン
40mlの混合溶媒中に加え、室温で一夜撹拌する。塩化メ
チレン層を分取し、水洗、乾燥後、濃縮する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（アルミナ／クロロホルム：メ
タノール＝50:1）で精製し、0.5gの油状物質を得た。こ
れを乾燥エーテルに溶解し、氷冷下、沈澱が完了するま
で塩化水素ガスを吹き込み、塩酸塩とし、無色結晶0.4g
を得た。 融点70〜75℃ IR（KBr cm-1）3400 2950 1610 1500 1460 1400 1290 1
250 1200 1020 860 元素分析値（C26H37N3O3・2HC1） 理論値C60.93 H7.67 N8.20 実測値C60.85 H7.62 N8.12 実施例６ ４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エトキ
シ］−５−イソプロピル−２−メチルフェニルチオウレ
ア塩酸塩 ４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エトキ
シ］−５−イソプロピル−２−メチルアニリン2.76gと
チオシアン酸ナトリウム1.38gを乾燥トルエン10mlに加
え、45〜50℃に加温する。これにトリフルオロ酢酸2.13
gの乾燥トルエン5ml溶液を約２時間かけて滴下した後、
２時間加熱還流する。冷却後、飽和重曹水を加え、中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃
縮する。残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶化さ
せ、濾過して無色の結晶2.6gを得た。これを乾燥エーテ
ルに溶かし、塩化水素ガスを通じて、塩酸塩2.53gを無
色結晶として得た。融点141〜144℃ 元素分析値（C22H31N3OS・HC1・H2O） 理論値 C60.05 H7.79 N9.55 実測値 C60.33 H8.01 N9.32 実施例７ ２−（４−グアニジノ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
二メタンスルホン酸塩 用時調製したシアナミド10gを60℃に加温しておき、
これに２−（４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミ
ン2.0gの6N塩酸溶液10mlをゆっくり滴下する。滴下終了
後、80℃で30分間撹拌する。反応終了後、冷却し、飽和
重曹水で中和した後、エーテル洗浄し、水層を更に飽和
重曹水でpH9とする。析出した結晶を濾取し、水及びア
セトンで洗浄し、乾燥して無水結晶0.67gを得た。 得られた結晶をメタノールに溶かし、メタンスルホン
酸を加える。メタノールを留去し、残渣にエーテルを加
え、結晶化する。結晶を濾取し、エーテル洗浄後、乾燥
し、微褐色結晶0.75gを得た。 融点85〜90℃ 元素分析値（C22H32N4O・C2H8O6S2） 理論値 C51.41 H7.19 N9.99 実測値 C51.44 H7.41 N9.72 実施例１〜７と同様にして以下の化合物を得た。 実施例８ ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）エチルアミン 塩酸塩 融点128〜130℃ 元素分析値（C22H32NO3・HC1） 理論値 C67.08 H8.19 N3.56 実測値 C66.93 H8.10 N3.44 実施例９ ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−エチ
ルエチルアミン 塩酸塩 融点159〜161℃ 元素分析値（C21H28C1NO2・HC1） 理論値 C63.32 H7.34 N3.52 実測値 C63.14 H7.34 N3.46 実施例10 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルエチル
アミン マレイン酸塩 融点88〜91℃ 元素分析値（C24H33NO3・C4H4O4） 理論値 C67.31 H7.46 N2.80 実測値 C67.15 H7.56 N2.79 実施例11 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルエチルアミ
ン マレイン酸塩 融点104〜105℃ 元素分析値（C23H31NO3・C4H4O4） 理論値 C66.79 H7.27 N2.88 実測値 C66.58 H7.35 N2.89 実施例12 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−エチ
ルエチルアミン 塩酸塩 融点179〜180℃ 元素分析値（C21H28NO2・HC1） 理論値 C63.32 H7.34 N3.52 実測値 C63.26 H7.31 N3.46 実施例13 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）エチルアミン マレイン酸塩 融点105〜106℃ 元素分析値（C24H33NO4・C4H4O4） 理論値 C65.23 H7.23 N2.72 実測値 C65.36 H7.25 N2.93 実施例14 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルエチル
アミン 塩酸塩 融点68〜73℃ 元素分析値（C24H33NO3・HC1） 理論値 C68.64 H8.16 N3.33 実測値 C68.90 H8.17 N3.26 実施例15 ２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
マレイン酸塩 融点86〜88℃ 元素分析値（C22H31NO2・C4H4O4） 理論値 C68.25 H7.71 N3.06 実測値 C67.98 H7.71 N3.30 実施例16 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メチルベンジ
ル）エチルアミン マレイン酸塩 融点93〜94℃ 元素分析値（C24H33NO3・C4H4O4） 理論値 C67.32 H7.46 N2.80 実測値 C67.01 H7.35 N3.01 実施例17 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルエチ
ルアミン塩酸塩 融点171〜172℃ 元素分析値（C25H35NO2・HC1） 理論値 C71.83 H8.68 N3.35 実測値 C71.65 H8.73 N3.61 実施例18 ２−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルエチルアミン
マレイン酸塩 融点121〜122℃ 元素分析値（C22H29NO2・C4H4O4） 理論値 C68.55 H7.30 N3.07 実測値 C68.25 H7.29 N3.35 実施例19 ３−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロピルアミン
ピクリン酸塩 融点105〜107℃ 元素分析値（C24H33NO2・C6H3N3O7） 理論値 C60.39 H6.08 N9.39 実測値 C60.34 H6.15 N9.42 実施例20 ２−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）エチルアミン 塩酸塩 融点163〜165℃ 元素分析値（C24H33NO3・HC1） 理論値 C68.64 H8.16 N3.34 実測値 C68.46 H8.00 N3.59 実施例21 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミン
マレイン酸塩 融点96〜98℃ 元素分析値（C22H29NO3・C4H4O4） 理論値 C66.23 H7.05 N2.97 実測値 C66.36 H7.12 N3.20 実施例22 ２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロピル−５−メ
チルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルア
ミン 塩酸塩 融点110〜113℃。 元素分析値（C23H32N2O2・HC1） 理論値 C68.21 H8.21 N6.92 実測値 C67.94 H8.38 N7.18 実施例23 ２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェ
ノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン マ
レイン酸塩 融点101〜103℃ 実施例24 ２−［（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンマレイン酸塩 融点179〜181℃ 元素分析値（C23H29NO2・C4H4O4） 理論値 C69.36 H7.11 N3.00 実測値 C69.31 H7.36 N3.19 実施例25 ２−［（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン マレイン酸塩 融点167〜168℃ 元素分析値（C21H26C1NO・C4H4O4） 理論値 C65.28 H6.57 N3.05 実測値 C64.99 H6.83 N3.06 実施例26 ２−［（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン マレイン酸塩 融点145〜146℃ 元素分析値（C21H27NO2・C4H4O4） 理論値 C68.01 H7.08 N3.17 実測値 C67.81 H7.22 N3.34 実施例27 ２−［（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン マレイン酸塩 融点153〜154℃ 元素分析値（C23H29NO3・C4H4O4） 理論値 C67.06 H6.88 N2.90 実測値 C66.92 H7.09 N2.90 実施例28 ２−［（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン マレイ
ン酸塩 融点177〜178℃ 元素分析値（C21H27NO・C4H4O4） 理論値 C70.57 H7.34 N3.29 実測値 C70.46 H7.49 N3.34 実施例29 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
塩酸塩 融点144〜145℃。 元素分析値（C21H29NO2・HC1） 理論値 C69.31 H8.31 N3.85 実測値 C69.41 H8.20 N3.76 実施例30 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミン
塩酸塩 融点143〜145℃。 元素分析値（C20H27NO2・HC1） 理論値 C68.65 H8.07 N4.00 実測値 C68.42 H8.02 N4.07 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示
す薬理試験の結果を示す。 試験方法 １・α−アドレナリン性受容体結合実験 受容体膜標品の調製は、以下の如く行った。ラットを
断頭し、小脳を除く全脳を摘出し、秤量後、40倍容の50
mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.4）を加え、ポリトロンホ
モジナイザーでホモジナイズし、39,000Gで20分間遠心
分離した。沈渣に緩衝液を加え、懸濁し、再度、20分間
の遠心分離を行なった後、その沈渣に40倍容のトリス−
塩酸緩衝液を加えて懸濁し、受容体膜標品とした。以上
の操作は、すべて４℃の冷却下で行った。 α１−アドレナリン性受容体の測定は、放射性リガン
ドとして3H−プラゾシン（prazosin）を、α２−アドレ
ナリン性受容体の測定は、3H−ヨヒンビン（yohimbin
e）を用いて行った。 先ず、上記の方法で調製した各組織の受容体膜標品を
50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.4）中で3H−プラゾシン
（0.2nM）、及び3H−ヨヒンビン（1nM）と、各々25℃、
30分及び20℃、60分インキュベートした。インキュベー
ト終了後、反応液をガラス繊維瀘紙（Whatman GF/B）上
に吸引濾過した。 瀘紙を3mlの氷冷した緩衝液で３回洗浄し、これをバ
イアル瓶に移し、シンチレータ10mlを加え、室温中に約
10時間以上放置した後、その放射活性を液体シンチレー
ションカウターで測定し、これを全結合（Total bindin
g）とした。 また、上記と同様の反応を１μＭプラゾシン（3H-pra
zosin binding）、及び、100μＭヨヒンビン（3H-yohim
bine binding）の存在下でも行い、得られた放射活性を
非特異的結合（Non-specific binding）とし、全結合と
非特異的結合の差を特異的結合（Specific binding）と
した。以上の実験は、すべてデュプリケイト（duplicat
e）に行なった。 3H−プラゾシン及び3H−ヨヒンビン結合に対する薬物
の抑制効果の測定： 種々の濃度の被験薬物存在下において、受容体膜標品
への放射性リガンド（radioligand）の特異的結合を測
定することにより、受容体に対する薬物の抑制作用を調
べ、放射性リガンドの特異的結合を50％抑制する薬物濃
度、即ち、IC50値を算出した。結果を表１に示した。 2.尿道内圧及び血圧の測定 絶食条件下で体重1.8〜3.5kgの雄ウサギを用いて実験
を行った。動物をウレタン（80mg/kg、s.c.）麻酔下に
背位に固定し、下腹部を正中切開した後、膀胱を露出し
た。 膀胱貯留尿の尿道内圧への影響を防ぐため、強制的に
膀胱貯留尿を体外へ排出した後、両側の尿管にカテーテ
ルを挿入し、腎から排出された尿を体外に導出した。 先端に生理食塩液で満たしたバルーンをとりつけた尿
道内圧測定用カテーテルを外尿道口より膀胱内に挿入
し、これを自動引き抜きユニットを用いて、外尿道口に
むけて一定のスピードで引き抜くことにより尿道の各部
位における尿道内圧を測定した。また、大腿動脈内にポ
リエチレンチューブを挿入し、血圧（BP）測定も併せて
行った。被験薬物を十二指腸内に投与し、投与後、経時
的に最大尿道閉鎖圧（UCPmax）及び血圧を測定した。結
果を表２に示す。 最大尿道閉鎖圧を指標として尿道内圧への薬物の影響
を検討した。被験薬物投与後のそれぞれの値は、投与前
値に対する百分率で表した。結果を表３に示した。 3.急性毒性 マウス（ddY系♂６−７週令）を一群４匹として使用
した。 投与前日（16−18時間前）から絶食した動物にゾンデ
を用いて被験薬物を強制的に経口投与した。薬物投与後
は、自由に水と餌の摂取が行える状態に戻し、一般症状
及び死亡例の出現の有無を２週間観察した。被験薬物
は、0.5％メチルセルロースを含む生理食塩液に懸濁し
て経口投与した。 実施例化合物１、２、３及び29についてテストした。
その結果、すべての実施例化合物は、いずれも低毒性
で、1000mg/kgの投与量で死亡例をみなかった。モキシ
シリトは、LD50が330mg/kgであった。 上記の結果から明らかなように、本発明化合物は強力
な尿道閉鎖圧低下作用を有し、血圧下降作用を伴わず、
選択的に尿道抵抗を低下させた。毒性も極めて低い。 本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた作用を
有し、毒性が低いので、前立腺肥大症に伴う排尿障害の
治療に安全に用いることができる。 処方例１ 実施例１の化合物を1mg、乳糖を60mg、トウモロコシ
デンプン33mg、結晶セルロース15mg、ヒドロキシプロピ
ルセルロース10mg、ステアリン酸マグネシウム1mgを取
り、常法に従って錠剤を製造した。 処方例２ 実施例２の化合物1mg、乳糖100mg、トウモロコシデン
プン44mg、エアロシル1mg、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース3mg、ステアリン酸マグネシウム1mgを取り、
常法に従ってカプセルを製造した。 処方例３ 実施例３の化合物2mg、乳糖918mg、結晶セルロース40
mg、ヒドロキシプロピルセルロース40mgを取り、常法に
従って細粒を製造した。
発明を更に詳しく説明する。 参考例１ ２−アセチル−５−（２−ブロモエトキシ）−ｐ−シ
メン４−アセチルチモール190gと1,2−ジブロモエタン9
02gを40％水酸化ナトリウム水溶液1.2lと塩化メチレン
1.2lの二層系の混合溶媒に溶かし、氷冷下、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロライド114gを少量ずつ加え
た。室温で16時間撹拌した後、塩化メチレン層を分取す
る。水層は、更に300mlの塩化メチレンで抽出した。二
つを合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
する。残渣を減圧蒸溜して212gの油状物質を得た。 沸点175〜180℃/5mmHg 参考例２ ２−アセトキシ−５−（２−ブロモエトキシ）−ｐ−
シメン２−アセチル−５−（−ブロモエトキシ）−ｐ−
シメン100gをトルエン1.5lに溶解し、氷冷下、反応温度
が15℃以上にならないような速度で、トリフルオロ酢酸
152gを滴下する。次にｍ−クロロ安息香酸を少量ずつ加
えた後、16時間撹拌する。反応終了後、10％アンモニア
水を加え、トルエン層を分取する。トルエン層は、10％
亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次、
洗浄し、乾燥後、濃縮する。残渣を減圧蒸留して目的物
を黄色油状物質として89g得た。沸点170℃/8mmHg 参考例３ ３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン （１）チモール30.0gと炭酸エチレン35.2gと炭酸カリウ
ム27.6gをトルエン40ml中で４時間加熱還流する。冷却
後、氷水を加え、トルエン層を分取する。５％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、先の水層とアルカリ層を合わ
せ、再び、トルエンで抽出する。トルエン層を合わせ、
水で洗浄する。乾燥し、濃縮して残渣を減圧蒸留し、無
色油状の３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ｐ−シメン
31.6gを得た。 沸点110〜115℃/2mmHg （２）３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ｐ−シメン3.
0gをピリジン1.2gに溶解し、氷冷下、塩化チオニル1.8g
を滴下する。滴下終了後、100℃に加熱し、１時間撹拌
する。冷却後、反応液を冷10％塩酸にあけ、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。残渣
を減圧蒸留して無色油状の目的物質2.7gを得た。沸点10
4℃/2mmHg 参考例４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−クロロエチルアミン塩
酸塩 （１）エチレンブロモヒドリン6.0g、Ｎ−エチルベンジ
ルアミン5.4g、炭酸カリウム10g、アセトニトリル200ml
の混合物を一夜、加熱還流する。反応終了後、不溶物を
濾去する。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。残渣を
減圧蒸留に付し、微黄色油状の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−エチルアミノ）エタノール3.3gを得た。沸点120〜125
℃/5mmHg （２）２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エタノ
ール3.0gをクロロホルム30mlに溶解し、氷冷撹拌下、塩
化チオニル5.0gをゆっくり滴下する。滴下終了後、室温
で２時間撹拌し、更に還流下、２時間加熱する。冷却
後、溶媒を留去し、残渣にエーテルを加える。析出した
結晶を濾取し、エーテルでよく洗浄した後、減圧乾燥し
て、淡黄色結晶3.7gを得た。融点141〜142℃ 参考例５ ２−（４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチルフェ
ノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン ２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチル
アミン （実施例22の化合物）5.25gに6N塩酸34mlを加え３時間
還流する。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8
とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥（硫
酸マグネシウム）後、酢酸エチルを減圧留去し、淡褐色
油状物質4.5gを得た。 実施例１ ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
マレイン酸塩 ２−アセトキシ−５−（２−ブロモエトキシ）−ｐ−
シメン40gとＮ−エチルベンジルアミン17gとトリエチル
アミン32gを無水エタノール400mlに溶解し、20時間加熱
還流する。冷却後、減圧で濃縮し、残渣に水を加え、酢
酸エチルで２回抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した
後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出し、23gの遊離塩基を
得た。このうちの3.0gを少量のエタノールに溶かし、次
いでマレイン酸1.0gを加え、加温して溶解した後、再び
氷冷し、結晶化させた。結晶を濾取し、エーテルで充分
に洗浄し、真空中乾燥して、目的物を無色結晶として3.
6g得た。融点102〜103℃ 元素分析値（C23H31NO3・C4H4O4） 理論値 C66.79 H7.27 N2.88 実測値 C66.62 H7.22 N2.81 同様に操作して、次の化合物を得た。 実施例２ ２−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
マレイン酸塩 融点93〜94℃ 元素分析値（C23H31NO2・C4H4O4） 理論値 C69.06 H7.51 N2.98 実測値 C68.90 H7.58 N2.97 実施例３ ２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン マレイン酸塩 （１）３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン2.0gを
N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、これにＮ−
エチルベンジルアミン1.3gとヨウ化ナトリウム2.1gと炭
酸カリウム3.3gを加え、150℃に加熱し、１時間撹拌す
る。反応終了後、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧留
去し、濃縮する。残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出する。水洗後、乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカ／クロロホルム）に付し、淡黄
色油状物質2.7gを得た。 これを少量のエタノールに溶解し、マレイン酸1.1gを
加え、加温して溶かす。溶媒留去し、残渣にエーテルを
加え、氷冷するとマレイン酸塩が析出する。濾取し、結
晶をエーテルで十分に洗い、乾燥して無色結晶として目
的化合物3.2gを得た。 融点79〜81℃ 元素分析値（C21H29NO・C4H4O4） 理論値 C70.23 H7.78 N3.28 実測値 C69.93 H7.58 N3.33 同様に塩酸塩を作った。 融点119〜120℃ 元素分析値（C21H29NO・HC1） 理論値 C72.49 H8.69 N4.03 実測値 C72.20 H8.68 N4.16 （２）チモール3.0g、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−
クロロエチルアミン塩酸塩6.2g、炭酸カリウム10g、ア
セトン100mlの混合物を一夜加熱還流する。冷却後、不
溶物を濾去し、濾液を濃縮する。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。
得られた油状物質を常法によりマレイン酸塩とし、目的
物質を7.3g得た。 実施例４ ２−（４−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−イソ
プロピル−５−メチルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−エチルエチルアミン マレイン酸塩 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミ
ン2.0gを酢酸エチル20mlに溶解し、トリエチルアミン0.
92gを加える。氷冷下、クロル炭酸イソプロピル0.75gを
ゆっくり滴下する。反応終了後、反応液を水で３回洗浄
し、乾燥、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカ／クロロホルム）で精製し、淡黄色油状物質1.
7gを得た。これを少量の酢酸エチルに溶解し、0.51gの
マレイン酸を加え、加温して溶解した後、氷冷し、ｎ−
ヘキサンを加え、結晶化させる。結晶を濾取し、イソプ
ロピルエーテルでよく洗浄した後、真空中乾燥し、白色
粉末1.7gを得た。 融点86〜88℃ IR（KBr cm-1）2950 1740 1470 1245 1180 1100 865 70
0 元素分析値（C25H35NO4・C4H4O4） 理論値 C65.77 H7.42 N2.64 実測値 C65.51 H7.39 N2.85 実施例５ ２−［４−｛［（２−イミダゾリン−２−イル）メトキ
シ］−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ｝］−
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）エチルアミ
ン二塩酸塩 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシベン
ジル）エチルアミン1.2gに２−クロロメチルイミダゾリ
ン0.63gとトリエチルベンジルアンモニウムクロライド
0.4gを40％水酸化ナトリウム水溶液20mlと塩化メチレン
40mlの混合溶媒中に加え、室温で一夜撹拌する。塩化メ
チレン層を分取し、水洗、乾燥後、濃縮する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（アルミナ／クロロホルム：メ
タノール＝50:1）で精製し、0.5gの油状物質を得た。こ
れを乾燥エーテルに溶解し、氷冷下、沈澱が完了するま
で塩化水素ガスを吹き込み、塩酸塩とし、無色結晶0.4g
を得た。 融点70〜75℃ IR（KBr cm-1）3400 2950 1610 1500 1460 1400 1290 1
250 1200 1020 860 元素分析値（C26H37N3O3・2HC1） 理論値C60.93 H7.67 N8.20 実測値C60.85 H7.62 N8.12 実施例６ ４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エトキ
シ］−５−イソプロピル−２−メチルフェニルチオウレ
ア塩酸塩 ４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エトキ
シ］−５−イソプロピル−２−メチルアニリン2.76gと
チオシアン酸ナトリウム1.38gを乾燥トルエン10mlに加
え、45〜50℃に加温する。これにトリフルオロ酢酸2.13
gの乾燥トルエン5ml溶液を約２時間かけて滴下した後、
２時間加熱還流する。冷却後、飽和重曹水を加え、中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃
縮する。残渣にイソプロピルエーテルを加え、結晶化さ
せ、濾過して無色の結晶2.6gを得た。これを乾燥エーテ
ルに溶かし、塩化水素ガスを通じて、塩酸塩2.53gを無
色結晶として得た。融点141〜144℃ 元素分析値（C22H31N3OS・HC1・H2O） 理論値 C60.05 H7.79 N9.55 実測値 C60.33 H8.01 N9.32 実施例７ ２−（４−グアニジノ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
二メタンスルホン酸塩 用時調製したシアナミド10gを60℃に加温しておき、
これに２−（４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミ
ン2.0gの6N塩酸溶液10mlをゆっくり滴下する。滴下終了
後、80℃で30分間撹拌する。反応終了後、冷却し、飽和
重曹水で中和した後、エーテル洗浄し、水層を更に飽和
重曹水でpH9とする。析出した結晶を濾取し、水及びア
セトンで洗浄し、乾燥して無水結晶0.67gを得た。 得られた結晶をメタノールに溶かし、メタンスルホン
酸を加える。メタノールを留去し、残渣にエーテルを加
え、結晶化する。結晶を濾取し、エーテル洗浄後、乾燥
し、微褐色結晶0.75gを得た。 融点85〜90℃ 元素分析値（C22H32N4O・C2H8O6S2） 理論値 C51.41 H7.19 N9.99 実測値 C51.44 H7.41 N9.72 実施例１〜７と同様にして以下の化合物を得た。 実施例８ ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）エチルアミン 塩酸塩 融点128〜130℃ 元素分析値（C22H32NO3・HC1） 理論値 C67.08 H8.19 N3.56 実測値 C66.93 H8.10 N3.44 実施例９ ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−エチ
ルエチルアミン 塩酸塩 融点159〜161℃ 元素分析値（C21H28C1NO2・HC1） 理論値 C63.32 H7.34 N3.52 実測値 C63.14 H7.34 N3.46 実施例10 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルエチル
アミン マレイン酸塩 融点88〜91℃ 元素分析値（C24H33NO3・C4H4O4） 理論値 C67.31 H7.46 N2.80 実測値 C67.15 H7.56 N2.79 実施例11 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルエチルアミ
ン マレイン酸塩 融点104〜105℃ 元素分析値（C23H31NO3・C4H4O4） 理論値 C66.79 H7.27 N2.88 実測値 C66.58 H7.35 N2.89 実施例12 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−エチ
ルエチルアミン 塩酸塩 融点179〜180℃ 元素分析値（C21H28NO2・HC1） 理論値 C63.32 H7.34 N3.52 実測値 C63.26 H7.31 N3.46 実施例13 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）エチルアミン マレイン酸塩 融点105〜106℃ 元素分析値（C24H33NO4・C4H4O4） 理論値 C65.23 H7.23 N2.72 実測値 C65.36 H7.25 N2.93 実施例14 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルエチル
アミン 塩酸塩 融点68〜73℃ 元素分析値（C24H33NO3・HC1） 理論値 C68.64 H8.16 N3.33 実測値 C68.90 H8.17 N3.26 実施例15 ２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
マレイン酸塩 融点86〜88℃ 元素分析値（C22H31NO2・C4H4O4） 理論値 C68.25 H7.71 N3.06 実測値 C67.98 H7.71 N3.30 実施例16 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メチルベンジ
ル）エチルアミン マレイン酸塩 融点93〜94℃ 元素分析値（C24H33NO3・C4H4O4） 理論値 C67.32 H7.46 N2.80 実測値 C67.01 H7.35 N3.01 実施例17 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルエチ
ルアミン塩酸塩 融点171〜172℃ 元素分析値（C25H35NO2・HC1） 理論値 C71.83 H8.68 N3.35 実測値 C71.65 H8.73 N3.61 実施例18 ２−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルエチルアミン
マレイン酸塩 融点121〜122℃ 元素分析値（C22H29NO2・C4H4O4） 理論値 C68.55 H7.30 N3.07 実測値 C68.25 H7.29 N3.35 実施例19 ３−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルプロピルアミン
ピクリン酸塩 融点105〜107℃ 元素分析値（C24H33NO2・C6H3N3O7） 理論値 C60.39 H6.08 N9.39 実測値 C60.34 H6.15 N9.42 実施例20 ２−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシベンジ
ル）エチルアミン 塩酸塩 融点163〜165℃ 元素分析値（C24H33NO3・HC1） 理論値 C68.64 H8.16 N3.34 実測値 C68.46 H8.00 N3.59 実施例21 ２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミン
マレイン酸塩 融点96〜98℃ 元素分析値（C22H29NO3・C4H4O4） 理論値 C66.23 H7.05 N2.97 実測値 C66.36 H7.12 N3.20 実施例22 ２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロピル−５−メ
チルフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルア
ミン 塩酸塩 融点110〜113℃。 元素分析値（C23H32N2O2・HC1） 理論値 C68.21 H8.21 N6.92 実測値 C67.94 H8.38 N7.18 実施例23 ２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェ
ノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン マ
レイン酸塩 融点101〜103℃ 実施例24 ２−［（４−アセチル−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンマレイン酸塩 融点179〜181℃ 元素分析値（C23H29NO2・C4H4O4） 理論値 C69.36 H7.11 N3.00 実測値 C69.31 H7.36 N3.19 実施例25 ２−［（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン マレイン酸塩 融点167〜168℃ 元素分析値（C21H26C1NO・C4H4O4） 理論値 C65.28 H6.57 N3.05 実測値 C64.99 H6.83 N3.06 実施例26 ２−［（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン マレイン酸塩 融点145〜146℃ 元素分析値（C21H27NO2・C4H4O4） 理論値 C68.01 H7.08 N3.17 実測値 C67.81 H7.22 N3.34 実施例27 ２−［（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン マレイン酸塩 融点153〜154℃ 元素分析値（C23H29NO3・C4H4O4） 理論値 C67.06 H6.88 N2.90 実測値 C66.92 H7.09 N2.90 実施例28 ２−［（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン マレイ
ン酸塩 融点177〜178℃ 元素分析値（C21H27NO・C4H4O4） 理論値 C70.57 H7.34 N3.29 実測値 C70.46 H7.49 N3.34 実施例29 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルエチルアミン
塩酸塩 融点144〜145℃。 元素分析値（C21H29NO2・HC1） 理論値 C69.31 H8.31 N3.85 実測値 C69.41 H8.20 N3.76 実施例30 ２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエチルアミン
塩酸塩 融点143〜145℃。 元素分析値（C20H27NO2・HC1） 理論値 C68.65 H8.07 N4.00 実測値 C68.42 H8.02 N4.07 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示
す薬理試験の結果を示す。 試験方法 １・α−アドレナリン性受容体結合実験 受容体膜標品の調製は、以下の如く行った。ラットを
断頭し、小脳を除く全脳を摘出し、秤量後、40倍容の50
mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.4）を加え、ポリトロンホ
モジナイザーでホモジナイズし、39,000Gで20分間遠心
分離した。沈渣に緩衝液を加え、懸濁し、再度、20分間
の遠心分離を行なった後、その沈渣に40倍容のトリス−
塩酸緩衝液を加えて懸濁し、受容体膜標品とした。以上
の操作は、すべて４℃の冷却下で行った。 α１−アドレナリン性受容体の測定は、放射性リガン
ドとして3H−プラゾシン（prazosin）を、α２−アドレ
ナリン性受容体の測定は、3H−ヨヒンビン（yohimbin
e）を用いて行った。 先ず、上記の方法で調製した各組織の受容体膜標品を
50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.4）中で3H−プラゾシン
（0.2nM）、及び3H−ヨヒンビン（1nM）と、各々25℃、
30分及び20℃、60分インキュベートした。インキュベー
ト終了後、反応液をガラス繊維瀘紙（Whatman GF/B）上
に吸引濾過した。 瀘紙を3mlの氷冷した緩衝液で３回洗浄し、これをバ
イアル瓶に移し、シンチレータ10mlを加え、室温中に約
10時間以上放置した後、その放射活性を液体シンチレー
ションカウターで測定し、これを全結合（Total bindin
g）とした。 また、上記と同様の反応を１μＭプラゾシン（3H-pra
zosin binding）、及び、100μＭヨヒンビン（3H-yohim
bine binding）の存在下でも行い、得られた放射活性を
非特異的結合（Non-specific binding）とし、全結合と
非特異的結合の差を特異的結合（Specific binding）と
した。以上の実験は、すべてデュプリケイト（duplicat
e）に行なった。 3H−プラゾシン及び3H−ヨヒンビン結合に対する薬物
の抑制効果の測定： 種々の濃度の被験薬物存在下において、受容体膜標品
への放射性リガンド（radioligand）の特異的結合を測
定することにより、受容体に対する薬物の抑制作用を調
べ、放射性リガンドの特異的結合を50％抑制する薬物濃
度、即ち、IC50値を算出した。結果を表１に示した。 2.尿道内圧及び血圧の測定 絶食条件下で体重1.8〜3.5kgの雄ウサギを用いて実験
を行った。動物をウレタン（80mg/kg、s.c.）麻酔下に
背位に固定し、下腹部を正中切開した後、膀胱を露出し
た。 膀胱貯留尿の尿道内圧への影響を防ぐため、強制的に
膀胱貯留尿を体外へ排出した後、両側の尿管にカテーテ
ルを挿入し、腎から排出された尿を体外に導出した。 先端に生理食塩液で満たしたバルーンをとりつけた尿
道内圧測定用カテーテルを外尿道口より膀胱内に挿入
し、これを自動引き抜きユニットを用いて、外尿道口に
むけて一定のスピードで引き抜くことにより尿道の各部
位における尿道内圧を測定した。また、大腿動脈内にポ
リエチレンチューブを挿入し、血圧（BP）測定も併せて
行った。被験薬物を十二指腸内に投与し、投与後、経時
的に最大尿道閉鎖圧（UCPmax）及び血圧を測定した。結
果を表２に示す。 最大尿道閉鎖圧を指標として尿道内圧への薬物の影響
を検討した。被験薬物投与後のそれぞれの値は、投与前
値に対する百分率で表した。結果を表３に示した。 3.急性毒性 マウス（ddY系♂６−７週令）を一群４匹として使用
した。 投与前日（16−18時間前）から絶食した動物にゾンデ
を用いて被験薬物を強制的に経口投与した。薬物投与後
は、自由に水と餌の摂取が行える状態に戻し、一般症状
及び死亡例の出現の有無を２週間観察した。被験薬物
は、0.5％メチルセルロースを含む生理食塩液に懸濁し
て経口投与した。 実施例化合物１、２、３及び29についてテストした。
その結果、すべての実施例化合物は、いずれも低毒性
で、1000mg/kgの投与量で死亡例をみなかった。モキシ
シリトは、LD50が330mg/kgであった。 上記の結果から明らかなように、本発明化合物は強力
な尿道閉鎖圧低下作用を有し、血圧下降作用を伴わず、
選択的に尿道抵抗を低下させた。毒性も極めて低い。 本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた作用を
有し、毒性が低いので、前立腺肥大症に伴う排尿障害の
治療に安全に用いることができる。 処方例１ 実施例１の化合物を1mg、乳糖を60mg、トウモロコシ
デンプン33mg、結晶セルロース15mg、ヒドロキシプロピ
ルセルロース10mg、ステアリン酸マグネシウム1mgを取
り、常法に従って錠剤を製造した。 処方例２ 実施例２の化合物1mg、乳糖100mg、トウモロコシデン
プン44mg、エアロシル1mg、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース3mg、ステアリン酸マグネシウム1mgを取り、
常法に従ってカプセルを製造した。 処方例３ 実施例３の化合物2mg、乳糖918mg、結晶セルロース40
mg、ヒドロキシプロピルセルロース40mgを取り、常法に
従って細粒を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 279/18 335/18 Ｃ０７Ｄ 217/04 233/22 (72)発明者 城内 善昭 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内 審査官 脇村 善一
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表わされるアミノアル
コキシベンゼン誘導体及びその薬理学的に許容される
塩。 ここに、R1は、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、アセ
チルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、（２−
イミダゾリン−２−イル）メトキシ、グアニジノ、チオ
ウレイド、アセチルアミノ又はハロゲンを表す。 Ｑは、 （R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はピリ
ジルを表す。R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲンを表す。ｍは、０、１又は２を表す。）又は を表す。 ｎは、２又は３を表す。 但し、R1がヒドロキシ、ｎが２、ＱがＮ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノである場合、R1がアセチルアミノ、ｎが
２、ＱがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノである場合、
及び、R1がクロル、ｎが２、ＱがＮ−ベンジル−Ｎ−エ
チルアミノである場合、の３つの場合を除く。 - 【請求項２】次の一般式（Ｉ）で表わされるアミノアル
コキシベンゼン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
を主成分とする排尿障害治療剤。 ここに、R1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセチ
ル、アセチルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキ
シ、（２−イミダゾリン−２−イル）メトキシ、グアニ
ジノ、チオウレイド、アセチルアミノ又はハロゲンを表
す。 Ｑは、 （R2は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はピリ
ジルを表す。R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲンを表す。ｍは、０、１又は２を表す。）又は を表す。 ｎは、２又は３を表す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1023460A JPH0816086B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | アミノアルコキシベンゼン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1023460A JPH0816086B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | アミノアルコキシベンゼン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02202857A JPH02202857A (ja) | 1990-08-10 |
| JPH0816086B2 true JPH0816086B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
ID=12111125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1023460A Expired - Lifetime JPH0816086B2 (ja) | 1989-01-31 | 1989-01-31 | アミノアルコキシベンゼン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0816086B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2706755B2 (ja) * | 1994-02-10 | 1998-01-28 | 日本たばこ産業株式会社 | 新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503142A1 (en) * | 1981-04-06 | 1982-10-08 | Cortial | N-Substd. 4-aminoethoxy-2-methyl-5-isopropyl-phenol derivs. - useful as alpha blockers and platelet aggregation inhibitors |
| DK368687A (da) * | 1986-11-21 | 1988-05-22 | Cheminova As | Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider |
-
1989
- 1989-01-31 JP JP1023460A patent/JPH0816086B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02202857A (ja) | 1990-08-10 |
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