JPH08165292A

JPH08165292A - アデニン誘導体、その製造法及び用途

Info

Publication number: JPH08165292A
Application number: JP25191893A
Authority: JP
Inventors: Yoshifumi Maki; 敬文牧; Yasuhiro Fujioka; 靖弘藤岡; Seiji Ohara; 誠司大原; Chikan Kin; 知漢金
Original assignee: Techno Research KK; Ohara Pharmaceutical Co Ltd; Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Techno Research KK; Ohara Pharmaceutical Co Ltd; Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-10-07
Filing date: 1993-10-07
Publication date: 1996-06-25

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹はＲ−またはＲＳ−基（Ｒは、炭素数１〜
１４の炭化水素残基）、Ｒ²はアミノ基またはモノ−も
しくはジ−置換アミノ基、Ｒ³は水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ⁴はカルボキシル基もしくはエステル化さ
れたカルボキシル基または１位に保護基を有していても
よいテトラゾール−５−イル基〕で示されるアデニン誘
導体及びその薬理学的に受容な塩。【効果】この化合物はアンジオテンシンII拮抗作用を
有し、高血圧症及び心不全などの治療及び予防に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、アデニン誘導体、そ
の製造法及び用途に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アンジ
オテンシンIIは、血管の平滑筋に存在するレセプターに
特異的に作用することにより、動脈血管収縮作用を有す
ると共に、中枢的に血管運動中枢を介して昇圧作用を発
現する。アンジオテンシンII拮抗剤は、これら血管収縮
及び血圧上昇を抑制することにより、高血圧症及び心不
全などの治療及び予防に有用である。アデニン骨格を有
し、かつアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物が
多数報告されている（例えば、特開平４−２３４３９１
号、特開平５−９７８５１号、特開平４−３２７５８６
号等）。しかしながら、さらに効果的なアンジオテンシ
ンII拮抗薬の開発が望まれている。今回、アデニン環の
２位に置換基、９位に側鎖を有する化合物を製造して鋭
意研究した結果、アンジオテンシンIIに対して強力な拮
抗作用を有する化合物が見出された。

【０００３】

【課題を解決するための手段】この発明によれば、式
（Ｉ）：

【０００４】

【化１１】〔式中、Ｒ¹はＲ−またはＲＳ−基（Ｒは、炭素数１〜
１４の炭化水素残基）、Ｒ²はアミノ基またはモノ−も
しくはジ−置換アミノ基、Ｒ³は水素原子または低級ア
ルキル基、Ｒ⁴はカルボキシル基もしくはエステル化さ
れたカルボキシル基または１位に保護基を有していても
よいテトラゾール−５−イル基〕で示されるアデニン誘
導体及びその薬理学的に受容な塩が提供される。さらに
上記化合物の製造法及びそれらを含有する医薬組成物が
提供される。

【０００５】上記式（Ｉ）において、Ｒ³で示される低
級アルキル基としては、直鎖または分枝状の炭素数１〜
６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルなど、または炭素数３〜７の環状アルキル基、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルな
どが挙げられる。

【０００６】式（Ｉ）において、Ｒで示される炭素数１
〜１４の炭化水素残基としては、アルキル基、アラルキ
ル基、アルケニル基、アリール基などが挙げられ、上記
アルキル基としては直鎖状または分枝状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシルなど、または環状アルキ
ル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げら
れる。

【０００７】上記アラルキル基としては、ベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ
_1-4アルキルが挙げられる。上記アルケニル基として
は、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えばビニル、
アリル、クロチル、２−ペンテン−１−イル、３−ペン
テン−１−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセ
ン−１−イル、３−メチル−２−ブテン−１−イルなど
が挙げられる。

【０００８】上記アリール基としては、Ｃ_6-14アリール
基、例えば置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
ルが挙げられる。上記置換されていてもよいフェニル基
における置換基としては、ハロゲン（例、塩素、臭素、
弗素など）、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなど）、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、置換カルボキ
シ基（例、メチルカルボキシ、エチルカルボキシな
ど）、アミノ基、置換アミノ基（例、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）が
挙げられる。式（Ｉ）において、Ｒ²で示されるモノ−
もしくはジ−置換アミノ基の具体例としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。

【０００９】式（Ｉ）において、Ｒ⁴で示されるエステ
ル化されたカルボキシル基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
などＣ_1-6アルキルで置換されたカルボキシル基などが
挙げられる。式（Ｉ）において、Ｒ⁴で示される１位に
保護基を有していてもよいテトラゾール−５−イル基の
保護基としては、トリチル、２−テトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチルなどが挙げられ、
トリチル基が好ましい。

【００１０】この発明の目的化合物及びその塩は、例え
ば次のいずれかの方法で製造できる。ここで用いる原料
化合物は後記するように公知もしくは自体公知の方法で
製造することができる。Ａ法

【００１１】

【化１２】〔上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ’は前記と同一意味、
Ｘは脱離基を示す〕

【００１２】式（III)において、Ｘで示される脱離基と
しては、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、置
換スルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシなど）が挙げられる。Ｂ法

【００１３】

【化１３】〔上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ”及びＸは前記と同一
意味〕以下に個々の工程について詳述する。以後、式（）の
化合物は、化合物（）と略称する。

【００１４】Ａ法工程１化合物（II）またはその塩に、化合物（III)を反応させ
て、化合物（Ｉ−１）を製造する。反応は有機溶媒中、
塩基の存在下で行われる。有機溶媒としては、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル、エチルメチルケトン
などが挙げられる。また塩基としては水素化リチウム、
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カ
リウムｔ−ブチラートなどが挙げられ、特に炭酸カリウ
ムが好ましい。化合物（II）１モルに対して、化合物
（III)を約１〜３モル、塩基を約１〜３モル使用する。
反応温度は、用いる塩基及び化合物（III)の脱離基の種
類により異なるが、通常氷冷下〜室温程度で、反応時間
は約１〜１０時間、好ましくは１〜４時間である。

【００１５】化合物（Ｉ）において、Ｒ⁴がカルボキシ
ル基を所望の場合には、さらに酸または塩基による加水
分解反応に付す。この加水分解反応は、常法に従い、酸
または塩基の存在した含水溶媒中で行われる。

【００１６】Ｂ法工程２化合物（II）またはその塩に化合物（VI）を反応させて
化合物（VII)を製造する。この反応は、Ａ法、工程１と
全く同様にして行なうことができる。工程３化合物（VII）またはその塩は、酸または塩基による通
常の加水分解反応に付し、化合物（Ｉ−１）（式中、
Ｒ'＝Ｈ）が得られる。

【００１７】工程４化合物（VII)またはその塩にアジ化物を反応させて、化
合物（Ｉ−２）を製造する。アジ化物としては、リチウ
ムアジド、ナトリウムアジド、ナトリウムアジドと塩化
アルミニウム、トリメチルシリルアジド、トリメチルス
ズアジド、トリｎ−ブチルスズアジドなどが挙げられ、
特にトリメチルスズアジド、トリｎ−ブチルスズアジド
が好ましい。反応は通常の有機溶媒中で行われる。有機
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、トルエン、キシレンなどが挙げられる。アジ化
物は、化合物（VII)１モルに対して約１〜５モル用いら
れる。特に有機スズアジド化合物を用いる時は約１〜４
モル用いられる。反応温度は用いる溶媒の沸点程度であ
り、反応時間は、約１〜４日間である。

【００１８】工程５化合物（II）またはその塩に、化合物（IX）を反応させ
て、化合物（Ｉ−３）を製造する。反応はＡ法、工程１
と全く同様にして行うことができる。但し、化合物（I
X）において、テトラゾリル基に保護基がない場合は、
まず、化合物（II）に塩基を加えた後に、化合物（IX）
を加える。

【００１９】生成物（Ｉ−３）においてテトラゾリル基
に保護基がある場合にはさらに脱保護反応に付す。脱保
護基反応は、保護基（Ｒ''')の種類により脱保護の反応
条件が異なる。例えば、Ｒ'''がトリチル、２−テトラ
ヒドロピラニル、メトキシメチルまたはエトキシメチル
の場合には、０.５〜２Ｎ程度の塩酸または酢酸を含む
アルコール（例、メタノール又はエタノール）中、室温
程度で、約３０分〜１時間反応させる。

【００２０】このようにして得られる化合物は自体公知
の手段、たとえばろ過、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、転
溶、液性転換、結晶化、再結晶、蒸留、昇華、塩析、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。上記の方法で得られた化合物（Ｉ−１），（Ｉ−
２）及び（Ｉ−３）は、薬理学的に許容され得る酸また
は塩基との塩を形成させてもよい。このような塩として
は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、
及びメタンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、フマー
ル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸との塩が挙
げられる。また、化合物（Ｉ−１），（Ｉ−２）が特に
酸性官能基（例、カルボキシル基）を有する場合、無機
塩基との塩、例えは、ナトリウム塩、カリウム塩、アル
ミニウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などが挙げ
られる。

【００２１】また、薬理学的に受容な塩に限らず他の塩
も例えば生成物を単離または精製する場合には有用であ
る。さらに、化合物（Ｉ−１），（Ｉ−２）は、溶媒と
結合した溶媒和物であってもよい。溶媒としては、水、
メタノール、エタノールなどが挙げられる。この発明の
化合物（Ｉ）およびその塩は、優れたアンジオテンシン
II拮抗作用を有し、かつ低毒性である。

【００２２】従って、この化合物（Ｉ）及びその塩は、
血管収縮及び血圧上昇を抑制し、アンジオテンシンII介
在性疾患、例えば、高血圧症（本態性高血圧症、腎性高
血圧など）、慢性及び急性心不全などの治療あるいは予
防に有効である。さらに、化合物（Ｉ）およびその塩は
心臓疾患（たとえば狭心症、不整脈、心筋梗塞など）、
高アルドステロン血症、脳循環障害、老年痴呆、眼疾患
（たとえば、緑内障など）などの治療剤および／または
予防剤として、また、レニン・アンジオテンシン系を検
査する診断用薬として有用であると期待される。

【００２３】かくして、この発明の１つの観点によれ
ば、この発明の化合物（Ｉ）またはその塩（ことに薬理
学的に受容な塩）を有効成分として含有することからな
るアンジオテンシンII拮抗作用剤が提供される。この発
明の化合物（Ｉ）またはその塩を高血圧症・心不全など
の治療に経口投与する場合、散剤、顆粒剤、錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル
剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自体公知の方法
によって製造され、製剤分野において通常用いられる担
体、賦形剤もしくは希釈剤を含有するものである。例え
ば錠剤用の担体、賦形剤としては、乳糖、でんぷん、蔗
糖、ステアリン酸マグネシウムなど、結合剤としては、
トラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラ
チンなど、崩壌剤としては、コーンスターチ、でんぷ
ん、アルギン酸など、滑沢剤としは、ステアリン酸マグ
ネシウムなど、甘味剤としては例えばスクロース、ラク
トースまたはサッカリン、香味剤としては、例えばハッ
カ、オレンジまたはチェリー香味などが挙げられる。そ
の他必要に応じて乳化剤、防腐剤、抗酸化剤などを混合
することができる。

【００２４】この発明の化合物（Ｉ）またはその塩を高
血圧治療薬として使用する場合、投与量は化合物の種
類、症状、患者の年令などによって異なるが、例えば、
成人１日量は体重１kg当り約0.01〜５mg、好ましくは約
0.1 〜２mgで、この量を１日１〜３回に分割投与するの
が好ましい。

【００２５】この発明の化合物（Ｉ）を製造するための
原料化合物中、化合物（II）は、ジャーナルオブオ
ーガニックケミストリー（J. Org. Chem. ）３６巻、
３２１１頁（１９７１）に記載の方法、或いはそれに準
じた方法により容易に合成できるが、例えば次の反応式
で示す方法で目的化合物を高収率で製造することができ
る。

【００２６】

【化１４】（式中、Ｒ¹，Ｒ³は前記と同定義）

【００２７】工程６及び工程７上記文献記載の方法により合成したオキサゾロピリミジ
ン（XI）を常法のアシル化反応に付し、６位のアミノ基
をアシル化することにより化合物（XII）とした後、こ
れを接触還元または還元剤（例、亜鉛と酢酸など）によ
り還元的再閉環反応に付し、アデニン誘導体（II）とす
る。この還元的再閉環反応の反応条件は、用いる試薬に
より異なるが、接触還元の場合、触媒（パラジウム一炭
素）の存在下、適当な溶媒中、常圧〜中圧の水素雰囲気
下で行う。溶媒としてはアルコール類、酢酸などを単独
もしくは混合液として用いる。反応温度は室温〜約５０
℃で、反応時間は約１〜４０時間である。

【００２８】また、一方の原料化合物である、化合物
（III）、（IV）及び（IX）は、ジャーナルメディカ
ルケミストリィー（J. Med. Chem. ）３４巻、２５２
５巻（１９９１）に記載の方法、或いはそれに準じた方
法により合成される。

【００２９】

【作用】この発明化合物（Ｉ）の有用性を例証するため
にこの発明の代表的な化合物の薬理活性を下記に示す。
〔１〕試験化合物：６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２’−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−フェニル−９Ｈ−
プリン（化合物）６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−２−フェニル−９Ｈ−プリン（化合物）６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２’−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−メチルチオ−９Ｈ
−プリン（化合物）６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２’−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−メチルチオ−９Ｈ−プリン（化合物）〔２〕摘出モルモット回腸でのアンジオテンシンIIに対
する収縮反応の拮抗剤による抑制

【００３０】試験方法：体重３００〜５００ｇの雄性モ
ルモットを頭部を打撲して屠殺し、直ちに回腸を摘出し
た。回腸の縦切片（長さ：約３cm）を３７℃のタイロー
ド液を満たした２０mlのオルガンバスに入れ、混合ガス
（９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂）通気下で、0.5 ｇの負荷をか
けて懸垂し、等張性収縮をアイソトニックトランスデ
ューサーを介してインク書き記録器に記録した。標本を
上述のタイロード液に３０分間入れて安定させた後、ア
セチルコリン（３×１０^-8Ｍ）を添加して十分な収縮が
得られることを確認した。その後、アンジオテンシンII
（１×１０^-8Ｍ）に対する反応を得、標本を数回洗浄し
た。この操作を数回くり返し、アンジオテンシンIIによ
る収縮が安定した後に（対照反応）、試験化合物存在下
でのアンジオテンシンII（１×１０^-8Ｍ）に対する反応
を得た。試験化合物はアンジオテンシンIIを加える１５
分前に加えた。アンジオテンシンIIによる収縮の抑制は
対照反応に対する変化率（％）として表わし、ＩＣ
₅₀（Ｍ）を求めた。試験結果：

【００３１】

【表１】この表１は、アデニン誘導体（Ｉ）またはその塩が、優
れたアンジオテンシンII拮抗作用を有していることを明
らかに立証している。

【００３２】

【実施例】次に参考例、実施例及び製剤例を挙げて、こ
の発明をさらに詳しく説明するが、この発明はこれらに
限定されるべきものではない。参考例１７−Ｎ−バレリルアミノ−５−フェニル−〔１,２,５〕
オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジン

【００３３】

【化１５】

【００３４】７−アミノ−５−フェニル−〔１,２,５〕
オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジン（2.15ｇ）のピリ
ジン溶液（３３ml）に氷冷下、バレリルクロリド（1.4
ml）をゆっくり加えた。８０℃１０時間加熱撹拌後溶媒
を溜去し、0.5 Ｎ塩酸水溶液にあけクロロホルムで抽
出、さらにクロロホルム層を飽和炭酸ソーダ水溶液、水
で順次洗浄後硫酸マグネシウムで脱水した。活性炭処理
後、溶媒を溜去し黄色結晶の粗製物を得た。粗製物を含
水メタノールより再結晶し目的物を黄色結晶（1.73ｇ，
58％）として得た。

【００３５】元素分析Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂として計算値Ｃ：60.60 ％，Ｈ：5.09％，Ｎ：23.55 ％，実測値Ｃ：60.79 ％，Ｈ：5.13％，Ｎ：23.60 ％¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.02(3H,t),1.46-1.60(2H,m),1.80-
1.91(2H,m),3.18(2H,t),7.52-7.65(3H,m),8.54(2H,d),
8.62(1H,br)参考例２６−アミノ−８−ブチル−２−フェニル−９Ｈ−プリン

【００３６】

【化１６】

【００３７】７−Ｎ−バレリルアミノ−５−フェニル−
〔１,２,５〕オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジン（1.0
5ｇ）の酢酸溶液（２００ml）に１０％Ｐｄ−炭素を加
え、水素雰囲気下４気圧に加圧し、室温下４時間撹拌す
る。過剰量の水素を除去後、８０℃、２時間加熱撹拌す
る。反応終了後、セライト濾過し、溶媒を溜去後粗製物
を得る。エタノール水溶液より再結晶し目的物（0.8
ｇ，85％）を得る。

【００３８】元素分析Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅として計算値Ｃ：67.39 ％，Ｈ：6.41％，Ｎ：26.20 ％，実測値Ｃ：67.38 ％，Ｈ：6.41％，Ｎ：25.98 ％¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.93(3H,t),1.37-1.50(2H,m),1.70
-1.78(2H,m),2.75(2H,t),6.98(2H,br),7.38-7.46(3H,
m),8.28- 8.31(2H,m),12.60(1H,br)参考例３７−Ｎ−バレリルアミノ−５−メチルチオ−〔１,２,
５〕−オキサゾロ（３,４−ｄ〕ピリミジンの製造

【００３９】

【化１７】

【００４０】７−アミノ−５−メチルチオ−〔１,２,
５〕オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジン（0.99ｇ）の
ピリジン溶液（３５ml）に氷冷下、バレリルクロリド
（1.54ml）をゆっくり加えた。８０℃１０時間加熱撹拌
後溶媒を溜去し、0.5 Ｎ塩酸水溶液にあけクロロホルム
で抽出、さらにクロロホルム層を飽和炭酸ソーダ水溶
液、水で順次洗浄後硫酸マグネシウムで脱水した。活性
炭処理後、溶媒を溜去し白色結晶の粗製物を得た。粗製
物を含水メタノールより再結晶し目的物を白色結晶（0.
59ｇ，41％）として得た。

【００４１】元素分析Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値Ｃ：44.93 ％，Ｈ：4.90％，Ｎ：26.20 ％，実測値Ｃ：44.93 ％，Ｈ：5.00％，Ｎ：25.99 ％¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.96(3H,t),1.39-1.53(2H,m),1.63
-1.68(2H,m),2.59(3H,s),2.74(2H,t),12.02(1H,br) ＭＳ 267（Ｍ⁺），183, 85, 57参考例４５−メチルチオ−７−Ｎ−プロピオニルアミノ−〔１,
２,５〕オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジンの製造

【００４２】

【化１８】

【００４３】７−アミノ−５−メチルチオ−〔１,２,
５〕オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジン（11.55 ｇ）
のピリジン溶液（270 ml）に氷冷下、バレリルクロリド
（5.63ml）をゆっくり加えた。８０℃で１０時間加熱撹
拌後溶媒を溜去し、0.5 Ｎ塩酸水溶液にあけクロロホル
ムで抽出、さらにクロロホルム層を飽和炭酸ソーダ水溶
液、水で順次洗浄後硫酸マグネシウムで脱水した。活性
炭処理後、溶媒を溜去し白色結晶の粗製物を得た。粗製
物を含水メタノールより再結晶し目的物を白色結晶（8.
106 ｇ，58％）として得た。

【００４４】元素分析Ｃ₈Ｈ₉Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値Ｃ：40.16 ％，Ｈ：3.79％，Ｎ：29.27 ％，実測値Ｃ：40.05 ％，Ｈ：3.72％，Ｎ：29.21 ％¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.11(3H,t),2.50(3H,s),2.62-2.70
(2H,m),11.98(1H,br) ＭＳ 239（Ｍ⁺），183 ＵＶ（in MeOH）302nm参考例５６−アミノ−８−ブチル−２−メチルチオ−９Ｈ−プリ
ンの製造

【００４５】

【化１９】

【００４６】７−Ｎ−バレリルアミノ−５−メチルチオ
−〔１,２,５〕オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジン
（7.61ｇ）の酢酸溶液（500 ml）に１０％Ｐｄ−炭素を
加え、水素雰囲気下４気圧に加圧し、室温下４時間撹拌
する。過剰量の水素を除去後、８０℃、２時間加熱撹拌
する。反応終了後、セライト濾過し、溶媒を溜去後粗製
物を得る。エタノール水溶液より再結晶し目的物（5.67
ｇ，84％）を得る。

【００４７】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.96(3H,t),1.34-1.4
5(2H,m),1.71-1.79(2H,m),2.49(3H,s),2.78(2H,t),7.08
(2H,br),12.59(1H,b) ＭＳ 237（Ｍ⁺），195 ＵＶ（in MeOH）276 ，228nm参考例６６−アミノ−８−エチル−２−メチルチオ−９Ｈ−プリ
ンの製造

【００４８】

【化２０】

【００４９】７−Ｎ−プロピオニルアミノ−５−メチル
チオ−〔１,２,５〕オキサゾロ〔３,４−ｄ〕ピリミジ
ン（7.41ｇ）の酢酸溶液（500 ml）に１０％Ｐｄ−炭素
を加え、水素雰囲気下４気圧に加圧し、室温下４時間撹
拌する。過剰量の水素を除去後、８０℃、２時間加熱撹
拌する。反応終了後、セライト濾過し、溶媒を溜去後粗
製物を得る。メタノール水溶液より再結晶し目的物（4.
36ｇ，69％）を得る。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.34(3H,t),2.49(3H,s),2.76-2.84
(2H,m),7.06(2H,br),12.56(1H,br) ＭＳ 209（Ｍ⁺）ＵＶ（in MeOH）275 ，230nm実施例１６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−２−フェニル−９Ｈ−プリ
ンの製造

【００５０】

【化２１】

【００５１】８−ブチル−２−フェニル−９Ｈ−アデニ
ン（0.48ｇ）のジメチルホルムアミド（以後ＤＭＦと略
称）（２０ml）溶液を氷冷しながら、水素化ナトリウム
（６０％oil,７０mg）を加え３０分間かき混ぜた後、４
−（２−シアノフェニル）ベンジルブロミド（0.54ｇ）
を加え、４時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチ
レンで抽出し水洗後、減圧濃縮した。生成物をエタノー
ルで再結晶し目的物を白色結晶（0.62ｇ，75％）として
得た。

【００５２】元素分析Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₆として計算値Ｃ：75.96 ％，Ｈ：5.71％，Ｎ：18.33 ％，実測値Ｃ：75.97 ％，Ｈ：5.83％，Ｎ：18.16 ％¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.92(3H,t),1.37-1.45(2H,m),1.66
-1.78(2H,m),2.89(2H,t),5.64(2H,s),7.26(2H,br),7.46
-8.47(13H,m)実施例２６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−カルボキシメ
チルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−フェニル−
９Ｈ−プリンの製造

【００５３】

【化２２】

【００５４】８−ブチル−２−フェニル−９Ｈ−アデニ
ン（1.34ｇ）のＤＭＦ溶液（６０ml）を氷冷しながら、
水素化ナトリウム（６０％oil,２００mg）を加え３０分
間かき混ぜた後、４−（２−カルボキシメチルフェニ
ル）ベンジルブロミド（1.67ｇ）を加え、４時間撹拌し
た。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し水洗後、
減圧濃縮した。生成物をエタノールで再結晶し目的物を
白色結晶（1.83ｇ，75％）として得た。

【００５５】元素分析Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂として計算値Ｃ：73.30 ％，Ｈ：5.95％，Ｎ：14.25 ％実測値Ｃ：73.29 ％，Ｈ：6.01％，Ｎ：14.04 ％¹ H-NMR(CDCl₃)δ：0.93(3H,t),1.37-1.46(2H,m),1.58-
1.77(2H,m),2.78(2H,t),3.61(3H,s),5.42(2H,br),5.49
(2H,s),7.26-8.47(13H,m)実施例３６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−フェニル−９Ｈ−
プリン（化合物）の製造

【００５６】

【化２３】

【００５７】６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−
カルボキシメチルビフェニル−４−イル）メチル〕−２
−フェニル−９Ｈ−プリン（0.55ｇ）を１０％ＮａＯＨ
溶液（７ml）とエタノール（１５ml）中、４時間加熱還
流した。反応液を濾過後濃縮して得られる残渣を水に溶
解させ、１Ｎ塩酸で酸性にした。析出した結晶を濾取
し、酢酸エチルにて再結晶し、白色結晶（0.19ｇ，36
％）を得た。

【００５８】元素分析Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂0.6 ＨＣｌとして計算値Ｃ：69.74 ％，Ｈ：5.57％，Ｎ：14.02 ％実測値Ｃ：69.66 ％，Ｈ：5.63％，Ｎ：13.79 ％¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ；0.93(3H,t),1.38-1.46(2H,m),1.68
-1.78(2H,m),2.89(2H,t),5.60(2H,s),7.37-8.47(13H,
m),12.7(1H,br)実施例４６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔２'−〔（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル〕ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−２−フェニル−９Ｈ−プリンの製造

【００５９】

【化２４】

【００６０】８−ブチル−２−フェニル−９Ｈ−アデニ
ン（1.34ｇ）のＤＭＦ溶液（６０ml）を氷冷しながら、
水素化ナトリウム（６０％oil, 0.2ｇ）を加え３０分間
かき混ぜた後、４−〔〔（トリフェニルメチル）テトラ
ゾール−５−イル〕フェニル〕ベンジルブロミド（3.06
ｇ）を加え、４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出し水洗後、減圧濃縮した。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を白色結
晶（2.60ｇ，７０％）として得た。

【００６１】ＭＳ 743（Ｍ⁺), 420，343, 268実施例５６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−フェニル−９Ｈ−プリン（化合物）の製造

【００６２】

【化２５】

【００６３】６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔（２'
−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル〕ビフ
ェニル−４−イル〕−２−フェニル−９Ｈ−プリン（2.
23ｇ）、１０％塩酸（１００ml）とテトラヒドロフラン
（以後、ＴＨＦと略称）（２０ml）を室温にて４時間撹
拌した。過剰量の１０％ＮａＯＨ水溶液を加え、減圧下
溶媒を溜去後、残渣を水にとかし、トリフェニルメタノ
ールを溜去するため濾過する。３Ｎ塩酸にて濾液をｐＨ
３に調整し析出した結晶を濾取し、目的物を得る。酢酸
エチルより再結晶を行い、白色結晶（0.98％，６５％）
を得た。

【００６４】元素分析Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₉として計算値Ｃ：69.44 ％，Ｈ：5.43％，Ｎ：25.13 ％実測値Ｃ：69.39 ％，Ｈ：5.43％，Ｎ：24.89 ％ＭＳ 501（Ｍ⁺), 458，416, 192，179実施例６６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−２−メチルチオ−９Ｈ−プ
リンの製造

【００６５】

【化２６】

【００６６】８−ブチル−２−メチルチオ−９Ｈ−アデ
ニン（0.484 ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ml）を氷冷しなが
ら、水素化リチウム（19.5mg）を加え３０分間かき混ぜ
た後、４−（２−シアノフェニル）ベンジルブロミド
（0.61ｇ）を加え、１２時間撹拌した。溶媒を溜去後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溜出液；トルエ
ン；酢酸エチル＝１：１）により粗製物（0.75ｇ）を得
る。メタノール水溶液より再結晶し目的物（0.69ｇ，79
％）を得る。

【００６７】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.82(3H,t),1.22-1.3
4(2H,m),1.57-1.62(2H,m),2.49(3H,d),2.75(2H,t),5.41
(2H,d),7.19(2H,br),7.19-7.94(8H,m) ＭＳ 428（Ｍ⁺), 386, 192. ＵＶ（in MeOH）268nm実施例７６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−カルボキシメ
チルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−メチルチオ
−９Ｈ−プリンの製造

【００６８】

【化２７】

【００６９】８−ブチル−２−メチルチオ−９Ｈ−アデ
ニン（1.64ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ml）を氷冷しなが
ら、炭酸カリウム（５００mg）を加え３０分間かき混ぜ
た後、４−（２−カルボキシメチルフェニル）ベンジル
ブロミド（2.31ｇ）を加え、４時間撹拌した。反応液に
水を加え、塩化メチレンで抽出し水洗後、減圧濃縮し
た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し目的物を黄色結晶（2.89ｇ，91％）として得た。

【００７０】元素分析Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値Ｃ：65.05 ％，Ｈ：5.90％，Ｎ：15.17 ％実測値Ｃ：65.04 ％，Ｈ：5.84％，Ｎ：14.88 ％¹ H-NMR(CDCl₃)δ：0.90(3H,t),1.31-1.47(2H,m),1.63-
1.78(2H,m),2.56(3H,s),2.73(2H,t),5.36(2H,s),7.20-
7.86(10H,m)実施例８６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−メチルチオ−９Ｈ
−プリン（化合物）の製造

【００７１】

【化２８】

【００７２】６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２'−
カルボキシメチルビフェニル−４−イル）メチル〕−２
−メチルチオ−９Ｈ−プリン（1.07ｇ）を１０％ＮａＯ
Ｈ溶液（１６ml）とエタノール（３１ml）中、１６時間
加熱還流した。反応液を濾過後濃縮して得られる残渣を
水に溶解させ、１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ２）にした。析出
した結晶を濾取し、酢酸エチルにて再結晶し、白色結晶
（0.74ｇ，69％）を得た。

【００７３】元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅ＳＯ₂0.5 ＨＣｌとして計算値Ｃ：61.82 ％，Ｈ：5.62％，Ｎ：15.02 ％実測値Ｃ：61.88 ％，Ｈ：5.48％，Ｎ：14.89 ％¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.92(3H,t),1.36-1.47(2H,m),1.67
-1.77(2H,m),2.56(3H,s),2.83(2H,t),5.46(2H,s),7.29-
7.81(10H,m),12.7(1H,br)実施例９６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔２'−〔（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル〕ビフェニル−４
−イル〕メチル〕−２−メチルチオ−９Ｈ−プリンの製
造

【００７４】

【化２９】

【００７５】８−ブチル−２−メチルチオ−９Ｈ−アデ
ニン（2.37ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ml）を氷冷しなが
ら、炭酸カリウム（0.76ｇ）を加え３０分間かき混ぜた
後、４−〔〔（トリフェニルメチル）テトラゾール−５
−イル〕フェニル〕ベンジルブロミド（6.14ｇ）を加
え、４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し水洗後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し目的物を白色結晶（4.59
ｇ，64％）として得た。

【００７６】¹H-NMR(CDCl₃)δ；0.90(3H,t),1.24-1.36
(2H,m),1.67-1.77(2H,m),2.45(3H,s),2.73(2H,t),5.20
(2H,s),5.43(2H,br),6.89-7.95(23H,m) ＭＳ 713（Ｍ⁺), 657, 420実施例１０６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔２'−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン（化合物）の製造

【００７７】

【化３０】

【００７８】６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔（２'
−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル〕ビフ
ェニル−４−イル〕−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン
（6.40ｇ），１０％塩酸（６０ml）及びＴＨＦ（１０m
l）を室温にて４時間撹拌した。過剰量の１０％ＮａＯ
Ｈ水溶液を加え、減圧下溶媒を溜去後、残渣を水に溶か
し、トリフェニルメタノールを溜去するため濾過する。
３Ｎ塩酸にて濾液をｐＨ３に調整し析出した結晶を濾取
し、目的物を得る。酢酸エチルより再結晶を行い、白色
結晶（1.64％，54％）を得た。ＭＳ 471（Ｍ⁺), 428，386, 192

【００７９】製剤例１錠剤実施例３の化合物（化合物） 10.0 mg 乳糖 100.0 mg コーンスターチ 50.0 mg ヒドロキシプロピルセルロース 7.0 mg ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg ────────────────────────────────── 170.0 mg

【００８０】実施例３で得られた化合物（化合物）と
乳糖、コーンスターチをヒドロキシプロピルセルロース
の溶液で顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムを加え、
混合物を圧縮して錠剤とした。

【００８１】製剤例２コート錠実施例３の化合物（化合物） 10.0 mg 乳糖 60.0 mg コーンスターチ 35.0 mg ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg ────────────────────────────────── 110.0 mg

【００８２】実施例３で得られた化合物（化合物）と
乳糖およびコーンスターチの混合物をヒドロキシプロピ
ルセルロース溶液を用い、１mmメッシュの篩を通して顆
粒化し、４０℃で乾燥し、再び篩過した。かくして得ら
れた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し、圧縮し
た。得られた中心錠を常法により、白糖、酸化チタン、
タルクおよびアラビアゴムの水性懸濁液による糖衣でコ
ーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロ
ウで艶出した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 473/34 ３６１ (72)発明者藤岡靖弘滋賀県甲賀郡甲賀町滝1052 (72)発明者大原誠司岐阜県岐阜市三田洞844−１メゾン静４Ｅ (72)発明者金知漢大韓民国ソウル特別市永登浦区大林洞 990−63

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹はＲ−またはＲＳ−基（Ｒは、炭素数１〜
１４の炭化水素残基）、Ｒ²はアミノ基またはモノ−もしくはジ−置換アミノ
基、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁴はカルボキシル基もしくはエステル化されたカルボ
キシル基または１位に保護基を有していてもよいテトラ
ゾール−５−イル基〕で示されるアデニン誘導体及びそ
の薬理学的に受容な塩。
【請求項２】式（Ｉ）において、Ｒの炭化水素基がア
ルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール
基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】式（Ｉ）において、Ｒ¹がアリール基ま
たは低級アルキルチオ基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】式（Ｉ）において、Ｒ⁴がカルボキシル
基またはテトラゾリル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】式（Ｉ）において、Ｒ²がアミノ基、Ｒ³
が低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２’
−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル〕−２−フ
ェニル−９Ｈ−プリン、６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−２−フェニル−９Ｈ−プリン、６−アミノ−８−ブチル−９−〔（２’−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−メチルチオ−９Ｈ
−プリン、または６−アミノ−８−ブチル−９−〔〔２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕
−２−メチルチオ−９Ｈ−プリン或いはその薬理学的に
受容な塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７】（１）式（II）：【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は式（Ｉ）における定義と同一
意味を示す）で表わされる化合物またはその塩に、式
（III)：【化３】（式中、Ｒ’は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは
脱離基を示す）を反応させ、式（Ｉ−１）：【化４】で表わされる化合物を得、さらに式（Ｉ）において、Ｒ
⁴がカルボキシル基の化合物を所望の場合には、酸また
はアルカリによる加水分解に付し、或いは、（２−ａ）式（II）の化合物またはその塩に、式（V
I）：【化５】（式中、Ｘは上記と同一意味を示す）で表わされる化合
物を反応させ、得られた式（VII)：【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は前記と同一意味を示す）で表
わされる化合物を酸またはアルカリによる加水分解に対
し、式（Ｉ−１）（式中、Ｒ'は水素原子）の化合物を
得、（２−ｂ）式（VII）の化合物に、アジ化物を反応さ
せて式（Ｉ−２）：【化７】（式中、Tetは、テトラゾリル基を示す）で表わされる
化合物を得、または、（２−ｃ）式（II）の化合物またはその塩に、式（I
X）：【化８】（式中、Ｒ”は水素原子または保護基を示す）で表わさ
れる化合物を反応させ、式（Ｉ−３）：【化９】（式中、各記号は上記と同一意味）で表わされる化合物
を得、さらにテトラゾリル基に保護基がある場合には脱
保護することからなる、式（Ｉ）【化１０】（式中、各記号は上記と同一意義）で表わされるアデニ
ン誘導体及びその薬理学的に受容な塩の製造法。
【請求項８】式（Ｉ）で表わされるアデニン誘導体ま
たはその薬理学的に受容な塩を有効成分として含有する
ことを特徴とするアンジオテンシンII拮抗作用剤。