JPH08169822A - 生体内ラジカル消去剤 - Google Patents
生体内ラジカル消去剤Info
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- JPH08169822A JPH08169822A JP7250762A JP25076295A JPH08169822A JP H08169822 A JPH08169822 A JP H08169822A JP 7250762 A JP7250762 A JP 7250762A JP 25076295 A JP25076295 A JP 25076295A JP H08169822 A JPH08169822 A JP H08169822A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】ラジカル消去作用時に過酸化水素等の他のラジ
カルを生成することなく経口投与が可能で、生体内での
持続作用時間が長く安全性の高いラジカル消去剤及び抗
潰瘍剤を提供することを目的とする。 【構成】シスタチオニンからまたはシスタチオニンを有
効成分として含有することを特徴とする生体内ラジカル
消去剤及び抗潰瘍剤。
カルを生成することなく経口投与が可能で、生体内での
持続作用時間が長く安全性の高いラジカル消去剤及び抗
潰瘍剤を提供することを目的とする。 【構成】シスタチオニンからまたはシスタチオニンを有
効成分として含有することを特徴とする生体内ラジカル
消去剤及び抗潰瘍剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシスタチオニンからなる
生体内において有効なラジカル消去剤及び抗潰瘍剤に関
する。
生体内において有効なラジカル消去剤及び抗潰瘍剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】ラジカルとは不対電子を１
つまたはそれ以上有する分子、原子をいい、例えば一酸
化窒素、二酸化窒素、活性酸素が挙げられる。活性酸素
は、生体細胞内のエネルギー代謝過程で生じるもので、
スーパーオキサイド（Ｏ2 -）、過酸化水素水（Ｈ2Ｏ2）
あるいはヒドロキシラジカル（・ＯＨ）などがある。こ
れら活性酸素は食細胞の殺菌機構にとって必須でありウ
ィルスや癌細胞の除去に重要な役割を果たしている。し
かし、生体が備える場・量・時の制御をこえた過剰な生
成は生体内の膜や組織を構成する生体内分子を攻撃し、
各種疾患を誘発する。現在ラジカルが関与すると思われ
る病態、疾患として、動脈硬化、脳梗塞、脳虚血−再灌
流障害、消化器系虚血−再灌流障害、潰瘍、悪性腫瘍、
化学性発ガン、パラコート中毒、糖尿病、てんかん、老
化等が報告されている。
つまたはそれ以上有する分子、原子をいい、例えば一酸
化窒素、二酸化窒素、活性酸素が挙げられる。活性酸素
は、生体細胞内のエネルギー代謝過程で生じるもので、
スーパーオキサイド（Ｏ2 -）、過酸化水素水（Ｈ2Ｏ2）
あるいはヒドロキシラジカル（・ＯＨ）などがある。こ
れら活性酸素は食細胞の殺菌機構にとって必須でありウ
ィルスや癌細胞の除去に重要な役割を果たしている。し
かし、生体が備える場・量・時の制御をこえた過剰な生
成は生体内の膜や組織を構成する生体内分子を攻撃し、
各種疾患を誘発する。現在ラジカルが関与すると思われ
る病態、疾患として、動脈硬化、脳梗塞、脳虚血−再灌
流障害、消化器系虚血−再灌流障害、潰瘍、悪性腫瘍、
化学性発ガン、パラコート中毒、糖尿病、てんかん、老
化等が報告されている。
【０００３】生体内において、生成される第一のラジカ
ルはスーパーオキサイドである。ＯＨラジカルなど他の
ラジカルは、このスパーオキサイドよりＦｅｎｔｏｎ反
応などを経て生成される。そのため生体においてはこの
スーパーオキサイドを消去する特異的な酵素，ＳＯＤ
（スーパーオキシド・ジスムターゼ）が存在する。その
ため従来からラジカルの消去剤として、ＳＯＤ製剤や関
連物質（特願平２−７５８０５）の臨床応用が検討され
てきた。またビタミンＥ類縁化合物（特願平３−１２８
９６）、ビタミンＣ類縁化合物（特願平２−１３４１９
９）システイン類縁化合物、還元型グルタチオン ペル
オキシダーゼ製剤、和漢薬等（特願平１−８６９４）の
ラジカル消去剤の開発が報告されている。
ルはスーパーオキサイドである。ＯＨラジカルなど他の
ラジカルは、このスパーオキサイドよりＦｅｎｔｏｎ反
応などを経て生成される。そのため生体においてはこの
スーパーオキサイドを消去する特異的な酵素，ＳＯＤ
（スーパーオキシド・ジスムターゼ）が存在する。その
ため従来からラジカルの消去剤として、ＳＯＤ製剤や関
連物質（特願平２−７５８０５）の臨床応用が検討され
てきた。またビタミンＥ類縁化合物（特願平３−１２８
９６）、ビタミンＣ類縁化合物（特願平２−１３４１９
９）システイン類縁化合物、還元型グルタチオン ペル
オキシダーゼ製剤、和漢薬等（特願平１−８６９４）の
ラジカル消去剤の開発が報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、ＳＯＤ製剤に
おいて、異種動物由来のＳＯＤ製剤ではアナフィラキシ
ーショックの可能性があること、蛋白であるためそのま
ま経口投与できないこと、また静脈投与では生体内半減
期が数分であることの欠点があった。
おいて、異種動物由来のＳＯＤ製剤ではアナフィラキシ
ーショックの可能性があること、蛋白であるためそのま
ま経口投与できないこと、また静脈投与では生体内半減
期が数分であることの欠点があった。
【０００５】またＳＯＤ若しくはＳＯＤ関連製剤による
スーパーオキサイドの消去にあたっては過酸化水素の発
生が常に伴う。健常者体内においてはカタラーゼによっ
て分解されるが、虚血などでカタラーゼの活性が低下し
たり、ヘモグロビンから遊離した鉄イオン等によって式
（１）（２）のようにＯＨラジカルが生成されるため、
これらがあらたな組織傷害を引き起こす恐れがある。
スーパーオキサイドの消去にあたっては過酸化水素の発
生が常に伴う。健常者体内においてはカタラーゼによっ
て分解されるが、虚血などでカタラーゼの活性が低下し
たり、ヘモグロビンから遊離した鉄イオン等によって式
（１）（２）のようにＯＨラジカルが生成されるため、
これらがあらたな組織傷害を引き起こす恐れがある。
【０００６】
【化１】 一方、ビタミンＥ、Ｃ類縁化合物等の低分子化合物は生
体内半減期が短く常時摂取が必要であり、システインや
グルタチオンは遊離のＳＨ基を有することから多量に投
与すれば体内で金属種と結合しやすい等、毒性の問題が
あった。
体内半減期が短く常時摂取が必要であり、システインや
グルタチオンは遊離のＳＨ基を有することから多量に投
与すれば体内で金属種と結合しやすい等、毒性の問題が
あった。
【０００７】そこでアナフィラキシーショック等の心配
がなく、経口投与可能で、かつラジカル消去時に他のラ
ジカルを生成することなく作用し、生体内半減期が長い
ラジカル消去及び抗潰瘍剤が望まれていた。
がなく、経口投与可能で、かつラジカル消去時に他のラ
ジカルを生成することなく作用し、生体内半減期が長い
ラジカル消去及び抗潰瘍剤が望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】生体内物質であるシスタ
チオニンはシステインの前駆体として生体内において重
要な役割を果たしていると考えられているが、ラジカル
に関する作用はほとんど検討されていない。発明者らは
シスタチオニンに関し肝障害抑制剤の発明（特願昭６３
−２８４６３９）をさらに進めシスタチオニンがラジカ
ル消去及び虚血−再灌流傷害防御に効果を有することを
見出し、本発明においてシスタチオニンからなるラジカ
ル消去剤、抗潰瘍剤を提供するものである。
チオニンはシステインの前駆体として生体内において重
要な役割を果たしていると考えられているが、ラジカル
に関する作用はほとんど検討されていない。発明者らは
シスタチオニンに関し肝障害抑制剤の発明（特願昭６３
−２８４６３９）をさらに進めシスタチオニンがラジカ
ル消去及び虚血−再灌流傷害防御に効果を有することを
見出し、本発明においてシスタチオニンからなるラジカ
ル消去剤、抗潰瘍剤を提供するものである。
【０００９】虚血−再灌流傷害とは、止血後血流再開通
の際に新たに生じる細胞傷害である。そのメカニズム
は、血流の途絶から再供給された酸素が活性酸素（ラジ
カル）となり、細胞膜に存在するリン脂質の過酸化反応
を連鎖的に惹起して細胞を傷害に至らしめるというもの
である。この傷害により粘膜ではびらん、潰瘍を生じ
る。
の際に新たに生じる細胞傷害である。そのメカニズム
は、血流の途絶から再供給された酸素が活性酸素（ラジ
カル）となり、細胞膜に存在するリン脂質の過酸化反応
を連鎖的に惹起して細胞を傷害に至らしめるというもの
である。この傷害により粘膜ではびらん、潰瘍を生じ
る。
【００１０】シスタチオニンはこれら傷害の原因となる
ラジカルを消去し、ラジカルに起因する疾病を防御する
ものである。
ラジカルを消去し、ラジカルに起因する疾病を防御する
ものである。
【００１１】ＳＯＤ及びＳＯＤ関連物質もラジカル消去
作用を有するがその反応は式（３）に示すようにラジカ
ルを消去する際にＨ2Ｏ2を生成する。
作用を有するがその反応は式（３）に示すようにラジカ
ルを消去する際にＨ2Ｏ2を生成する。
【００１２】
【化２】 生成された過酸化水素は、上述反応（１）（２）のよう
に新たなＯＨラジカル等を生じ、これらがさらに組織傷
害を引き起こす。従って、ラジカル消去剤は、その作用
時に、他のラジカルを生成しないことが望ましい。シス
タチオニンはその−Ｓ−基によりスーパーオキサイドと
のラジカル消去反応においては、（４）式に示すように
他のラジカルを生成しないことに着目し、ラジカル消去
作用時に、他のラジカルを生成しないラジカル消去剤を
提供するものである。
に新たなＯＨラジカル等を生じ、これらがさらに組織傷
害を引き起こす。従って、ラジカル消去剤は、その作用
時に、他のラジカルを生成しないことが望ましい。シス
タチオニンはその−Ｓ−基によりスーパーオキサイドと
のラジカル消去反応においては、（４）式に示すように
他のラジカルを生成しないことに着目し、ラジカル消去
作用時に、他のラジカルを生成しないラジカル消去剤を
提供するものである。
【００１３】
【化３】 ラジカル消去を効果的に行うためには、比較的大量の投
与が必要である。シスタチオニンが生体内物質であるこ
とを利用し、経口的に比較的大量の投与が可能であり、
かつ生体内で安定であるラジカル消去剤の提供を可能と
した。
与が必要である。シスタチオニンが生体内物質であるこ
とを利用し、経口的に比較的大量の投与が可能であり、
かつ生体内で安定であるラジカル消去剤の提供を可能と
した。
【００１４】本発明にかかるラジカル消去剤であるシス
タチオニンはほとんど毒性がなくマウスを使用した急性
毒性試験の結果は次の通りである。
タチオニンはほとんど毒性がなくマウスを使用した急性
毒性試験の結果は次の通りである。
【００１５】急性毒性試験の結果 投与経路 ＬＤ５０ 経口 １０ｍｍｏｌ／ｋｇ（２２００ｍｇ／ｋ
ｇ）以上 腹腔内 １０ｍｍｏｌ／ｋｇ（１２５０ｍｇ／ｋ
ｇ）以上 本急性毒性試験はＤＤＹ系雄マウス（体重３５〜４０グ
ラム）を用いて経口投与及び腹腔内投与について行い、
投与後１４日間（１１２Ｈ）の観察を行いＬＤ５０ mmo
l/kg(mg/kg)を求めた。ここでＬＤ５０値として記載し
たが、実際に試験中死亡したマウスは１匹も確認できな
かった。
ｇ）以上 腹腔内 １０ｍｍｏｌ／ｋｇ（１２５０ｍｇ／ｋ
ｇ）以上 本急性毒性試験はＤＤＹ系雄マウス（体重３５〜４０グ
ラム）を用いて経口投与及び腹腔内投与について行い、
投与後１４日間（１１２Ｈ）の観察を行いＬＤ５０ mmo
l/kg(mg/kg)を求めた。ここでＬＤ５０値として記載し
たが、実際に試験中死亡したマウスは１匹も確認できな
かった。
【００１６】本発明にかかるラジカル消去剤は、液体又
は固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希
釈剤等と混合してなるものであり、粉末、顆粒、錠剤、
カプセル剤、注射剤など任意の剤形で経口的、非経口的
に投与することが可能である。
は固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希
釈剤等と混合してなるものであり、粉末、顆粒、錠剤、
カプセル剤、注射剤など任意の剤形で経口的、非経口的
に投与することが可能である。
【００１７】また必要に応じて他の薬剤と調合すること
も可能である。投与量は、年齢、体重、症状等により適
宜増減するが経口的には通常、成人で１日１０ｍｇ〜１
０ｇが望ましい。
も可能である。投与量は、年齢、体重、症状等により適
宜増減するが経口的には通常、成人で１日１０ｍｇ〜１
０ｇが望ましい。
【００１８】
【実施例】本発明にかかるシスタチオニンのラジカル消
去作用及び抗潰瘍作用を以下の実験例により詳細に説明
する。
去作用及び抗潰瘍作用を以下の実験例により詳細に説明
する。
【００１９】実験１ キサンチン−キサンチンオキシ
ダーゼ（Ｘ−ＸＯＤ）系由来のスーパーオキサイドに対
する消去作用（ウミホタルルシフェリン誘導体（ＭＣＬ
Ａ）法） キサンチンオキシダーゼ（Ｘ−ＸＯＤ）にキサンチン
（Ｘ）を添加すると、キサンチンの濃度に比例してスー
パーオキサイドが生成される。生成されたスーパーオキ
サイドはスーパーオキサイド反応蛍光試薬であるＭＣＬ
Ａ（２−ｍｅｔｈｙｌ−６［ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅ
ｎｙｌ］−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ
［１，２−α］ｐｙｒａｚｉｎ−３−ｏｎｅ ｈｙｄｒ
ｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて化学蛍光強度として表す
ことができる。この系にシスタチオニン及びシステイン
を加えて、その作用を比較検討した。システインはすで
にラジカル消去作用を有することが明らかにされてお
り、効果比較のため並行して実験を行った。本実験では
キサンチンオキシダーゼ（Ｘ−ＸＯＤ）１０ｍＵ／ｍｌ
にキサンチン（Ｘ）３０μＭを添加した。各添加したシ
スタチオニンの量とスーパーオキサイドの残存量の関係
を図１に示す。
ダーゼ（Ｘ−ＸＯＤ）系由来のスーパーオキサイドに対
する消去作用（ウミホタルルシフェリン誘導体（ＭＣＬ
Ａ）法） キサンチンオキシダーゼ（Ｘ−ＸＯＤ）にキサンチン
（Ｘ）を添加すると、キサンチンの濃度に比例してスー
パーオキサイドが生成される。生成されたスーパーオキ
サイドはスーパーオキサイド反応蛍光試薬であるＭＣＬ
Ａ（２−ｍｅｔｈｙｌ−６［ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅ
ｎｙｌ］−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ
［１，２−α］ｐｙｒａｚｉｎ−３−ｏｎｅ ｈｙｄｒ
ｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて化学蛍光強度として表す
ことができる。この系にシスタチオニン及びシステイン
を加えて、その作用を比較検討した。システインはすで
にラジカル消去作用を有することが明らかにされてお
り、効果比較のため並行して実験を行った。本実験では
キサンチンオキシダーゼ（Ｘ−ＸＯＤ）１０ｍＵ／ｍｌ
にキサンチン（Ｘ）３０μＭを添加した。各添加したシ
スタチオニンの量とスーパーオキサイドの残存量の関係
を図１に示す。
【００２０】実験２ ヒト洗浄白血球産生スーパー
オキサイドに対する消去作用 正常健常人より洗浄白血球を調整し、バッファー中にサ
スペンドした後、白血球を活性化するＰＭＡ（ｐｈｏｒ
ｂｏｌ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ ａｃｅｔａｔｅ）を添加
してスーパーオキサイドを生成させ、これに対するシス
タチオニンおよびシステインの作用について検討した。
生成したスーパーオキサイドは実験１と同様な方法で測
定した。各添加したシスタチオニンの量とスーパーオキ
サイドの残存量の関係を図２に示す。
オキサイドに対する消去作用 正常健常人より洗浄白血球を調整し、バッファー中にサ
スペンドした後、白血球を活性化するＰＭＡ（ｐｈｏｒ
ｂｏｌ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ ａｃｅｔａｔｅ）を添加
してスーパーオキサイドを生成させ、これに対するシス
タチオニンおよびシステインの作用について検討した。
生成したスーパーオキサイドは実験１と同様な方法で測
定した。各添加したシスタチオニンの量とスーパーオキ
サイドの残存量の関係を図２に示す。
【００２１】図１、図２からわかるようにシスタチオニ
ンはキサンチン−キサンチンオキシダーゼ（Ｘ−ＸＯ
Ｄ）系由来のスーパーオキサイド及びヒト洗浄白血球産
生スーパーオキサイドを濃度依存的に抑制した。
ンはキサンチン−キサンチンオキシダーゼ（Ｘ−ＸＯ
Ｄ）系由来のスーパーオキサイド及びヒト洗浄白血球産
生スーパーオキサイドを濃度依存的に抑制した。
【００２２】ここでシスタチオニンがシステインとして
作用することはありえない。Ｘ−ＸＯＤ系及び白血球系
においてシステインからシスタチオニンへの代謝酵素が
存在しないからである。またスーパーオキサイドの消去
作用は、システインにおいてはそのアクティブな遊離Ｓ
Ｈ基によるものであって、シスタチオニンの−Ｓ−によ
っては同じ反応メカニズムをとりえない。従ってシスタ
チオニンはシステインの前駆物質であるが、ラジカル消
去については全く異なる作用・効果を示す。
作用することはありえない。Ｘ−ＸＯＤ系及び白血球系
においてシステインからシスタチオニンへの代謝酵素が
存在しないからである。またスーパーオキサイドの消去
作用は、システインにおいてはそのアクティブな遊離Ｓ
Ｈ基によるものであって、シスタチオニンの−Ｓ−によ
っては同じ反応メカニズムをとりえない。従ってシスタ
チオニンはシステインの前駆物質であるが、ラジカル消
去については全く異なる作用・効果を示す。
【００２３】また、シスタチオニンからなるラジカル消
去剤は、スーパーオキサイドと反応する際に他のラジカ
ルを生産しないため、他の既存のラジカル消去剤と組み
合わせて使用しても、それらの作用に影響を与えること
がない。従って、既存のラジカル消去剤と任意に組み合
わせ、投与することができ、対象とする疾患に対しより
有効なラジカル消去剤を提供することができる。
去剤は、スーパーオキサイドと反応する際に他のラジカ
ルを生産しないため、他の既存のラジカル消去剤と組み
合わせて使用しても、それらの作用に影響を与えること
がない。従って、既存のラジカル消去剤と任意に組み合
わせ、投与することができ、対象とする疾患に対しより
有効なラジカル消去剤を提供することができる。
【００２４】次に虚血−再灌流によるラット急性胃粘膜
傷害におけるシスタチオニンの防御作用について実験を
行った。検体は、１８時間絶食のＷｉｓｔａｒ系雄性ラ
ット（１０週令，２３０〜２５０ｇ）の腹腔動脈をクラ
ンプし、３０分間虚血の状態とし、その後クランプを外
して再灌流させる。６０分後、脱血致死後胃を摘出し、
ラット急性胃粘膜病変モデルを作製した。３０分間の虚
血状態は、胃の漿膜面にバイオリサーチセンター社製の
レーザー血流計（ＢＲＬ−１００）を接着し、血流を測
定することによって確認した。クランプ前後の血流の変
化を図３及び図４に示す。このラット急性胃粘膜病変モ
デルについて、胃粘膜の組織傷害の肉眼的観察及び胃内
過酸化脂質の定量を行った。図３に示されるようにクラ
ンプをすることにより血流量は低下し、クランプを外す
ことにより血流量は回復した。よって虚血−再灌流の状
態は確実に再現された。図４の示すようにシスタチオニ
ンを投与した場合と照査基準の血流量にはほとんど差が
なく、両者は虚血−再灌流による傷害を同程度に受けた
ものと考えられる。
傷害におけるシスタチオニンの防御作用について実験を
行った。検体は、１８時間絶食のＷｉｓｔａｒ系雄性ラ
ット（１０週令，２３０〜２５０ｇ）の腹腔動脈をクラ
ンプし、３０分間虚血の状態とし、その後クランプを外
して再灌流させる。６０分後、脱血致死後胃を摘出し、
ラット急性胃粘膜病変モデルを作製した。３０分間の虚
血状態は、胃の漿膜面にバイオリサーチセンター社製の
レーザー血流計（ＢＲＬ−１００）を接着し、血流を測
定することによって確認した。クランプ前後の血流の変
化を図３及び図４に示す。このラット急性胃粘膜病変モ
デルについて、胃粘膜の組織傷害の肉眼的観察及び胃内
過酸化脂質の定量を行った。図３に示されるようにクラ
ンプをすることにより血流量は低下し、クランプを外す
ことにより血流量は回復した。よって虚血−再灌流の状
態は確実に再現された。図４の示すようにシスタチオニ
ンを投与した場合と照査基準の血流量にはほとんど差が
なく、両者は虚血−再灌流による傷害を同程度に受けた
ものと考えられる。
【００２５】実験３ シスタチオニンの胃粘膜傷害
防御作用 予め、各マウス群に各一定量のシスタチオニンを経口投
与した後に、前記急性胃粘膜病変モデルを作成した。各
シスタチオニン投与量と肉眼的に観察した胃粘膜組織傷
害面積の関係を図５に示した。さらに虚血−再灌流時の
胃粘膜組織傷害について照査基準並びにシスタチオニ
ン、システイン、ＳＯＤ及びアロプリノールを投与した
場合のそれぞれの胃粘膜組織傷害面積を肉眼的に観察
し、図６に示した。図７にはシスタチオニンを腹腔内投
与した場合と経口投与した場合の組織傷害についての比
較を示した。
防御作用 予め、各マウス群に各一定量のシスタチオニンを経口投
与した後に、前記急性胃粘膜病変モデルを作成した。各
シスタチオニン投与量と肉眼的に観察した胃粘膜組織傷
害面積の関係を図５に示した。さらに虚血−再灌流時の
胃粘膜組織傷害について照査基準並びにシスタチオニ
ン、システイン、ＳＯＤ及びアロプリノールを投与した
場合のそれぞれの胃粘膜組織傷害面積を肉眼的に観察
し、図６に示した。図７にはシスタチオニンを腹腔内投
与した場合と経口投与した場合の組織傷害についての比
較を示した。
【００２６】図５に示すようにシスタチオニンの投与量
の増加に伴って胃粘膜組織傷害面積を減少させ、図６に
示されるように胃粘膜保護作用を有するといわれるシス
テイン、ＳＯＤ等と比較してもシスタチオニンは顕著な
胃粘膜組織傷害防御作用を示した。シスタチオニンは腹
腔内投与、経口投与どちらにおいても胃粘膜組織傷害防
御作用を示すが、腹腔内投与の方がより効果的に作用す
る。シスタチオニンは、手術時の虚血−再灌流やストレ
ス性の慢性的な胃潰瘍等ラジカルに起因する様々な粘膜
傷害を効果的に防御し、この作用は胃粘膜以外において
も同様の効果を有すると考えられる。
の増加に伴って胃粘膜組織傷害面積を減少させ、図６に
示されるように胃粘膜保護作用を有するといわれるシス
テイン、ＳＯＤ等と比較してもシスタチオニンは顕著な
胃粘膜組織傷害防御作用を示した。シスタチオニンは腹
腔内投与、経口投与どちらにおいても胃粘膜組織傷害防
御作用を示すが、腹腔内投与の方がより効果的に作用す
る。シスタチオニンは、手術時の虚血−再灌流やストレ
ス性の慢性的な胃潰瘍等ラジカルに起因する様々な粘膜
傷害を効果的に防御し、この作用は胃粘膜以外において
も同様の効果を有すると考えられる。
【００２７】さらにシスタチオニンの胃内過酸化脂質生
成抑制作用について説明する。細胞膜を構成する脂質中
に局在する高度不飽和脂肪酸がラジカルに攻撃される
と、脂質ラジカルを生じ、連鎖的に過酸化脂質を生成す
る。この過酸化脂質が直接的又は間接的に膜機能の低
下、ひいてはびらん、潰瘍をもたらすと考えられてい
る。本実験は過酸化脂質の生成量の定量によりシスタチ
オニンの抗潰瘍作用を明らかにする。
成抑制作用について説明する。細胞膜を構成する脂質中
に局在する高度不飽和脂肪酸がラジカルに攻撃される
と、脂質ラジカルを生じ、連鎖的に過酸化脂質を生成す
る。この過酸化脂質が直接的又は間接的に膜機能の低
下、ひいてはびらん、潰瘍をもたらすと考えられてい
る。本実験は過酸化脂質の生成量の定量によりシスタチ
オニンの抗潰瘍作用を明らかにする。
【００２８】実験４ シスタチオニンの胃内過酸化
脂質生成抑制作用 胃粘膜組織をＫＣｌでホモジナイズした後、Ａｕｓｔ法
にて過酸化脂質量を測定し、チオバルビツール酸量（Ｔ
ｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅａｃｔｉｖ
ｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ (ＴＢＡ−ＲＳ) ｖａｌｕ
ｅ）として表示する。
脂質生成抑制作用 胃粘膜組織をＫＣｌでホモジナイズした後、Ａｕｓｔ法
にて過酸化脂質量を測定し、チオバルビツール酸量（Ｔ
ｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅａｃｔｉｖ
ｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ (ＴＢＡ−ＲＳ) ｖａｌｕ
ｅ）として表示する。
【００２９】予め、各マウス群に各量のシスタチオニン
を投与した後に、前記急性胃粘膜病変モデルを作成し
た。各シスタチオニン投与量と胃内過酸化脂質の生成量
の関係を図８に示す。さらに虚血−再灌流時の胃内過酸
化脂質生成について照査基準並びにシスタチオニン、シ
ステイン及びＳＯＤを投与した場合のそれぞれの胃内過
酸化脂質の量を図９に示す。図８に示すようにシスタチ
オニンは、その投与量の増加に伴って胃内過酸化脂質の
生成量を減少させ、図９に示すように胃内過酸化脂質の
生成抑制作用を有するといわれるシステイン、ＳＯＤ等
に比較しても顕著な胃内過酸化脂質生成の抑制作用を示
した。
を投与した後に、前記急性胃粘膜病変モデルを作成し
た。各シスタチオニン投与量と胃内過酸化脂質の生成量
の関係を図８に示す。さらに虚血−再灌流時の胃内過酸
化脂質生成について照査基準並びにシスタチオニン、シ
ステイン及びＳＯＤを投与した場合のそれぞれの胃内過
酸化脂質の量を図９に示す。図８に示すようにシスタチ
オニンは、その投与量の増加に伴って胃内過酸化脂質の
生成量を減少させ、図９に示すように胃内過酸化脂質の
生成抑制作用を有するといわれるシステイン、ＳＯＤ等
に比較しても顕著な胃内過酸化脂質生成の抑制作用を示
した。
【００３０】図１０は照査基準並びにシスタチオニン、
システイン及びＳＯＤを投与した。それぞれの場合の胃
内過酸化脂質の生成量と虚血−再灌流時の胃粘膜組織傷
害面積との関係をグラフに表したものである。胃内過酸
化脂質の生成量と胃粘膜組織傷害は正の相関関係を有
し、照査基準及びシステイン投与については直線ｙ＝−
44.980＋3.2814xの近傍全体的に分布するが、それに対
してシスタチオニン投与については原点近傍にまとまっ
ている。これはシスタチオニンが胃内過酸化脂質の生成
及び胃粘膜組織傷害の双方を抑制・防御しうることを示
すものである。シスタチオニンが、胃内過酸化脂質の生
成及び胃粘膜組織傷害の原因となるラジカルを消去する
作用を有するからである。
システイン及びＳＯＤを投与した。それぞれの場合の胃
内過酸化脂質の生成量と虚血−再灌流時の胃粘膜組織傷
害面積との関係をグラフに表したものである。胃内過酸
化脂質の生成量と胃粘膜組織傷害は正の相関関係を有
し、照査基準及びシステイン投与については直線ｙ＝−
44.980＋3.2814xの近傍全体的に分布するが、それに対
してシスタチオニン投与については原点近傍にまとまっ
ている。これはシスタチオニンが胃内過酸化脂質の生成
及び胃粘膜組織傷害の双方を抑制・防御しうることを示
すものである。シスタチオニンが、胃内過酸化脂質の生
成及び胃粘膜組織傷害の原因となるラジカルを消去する
作用を有するからである。
【００３１】
【発明の効果】このように、本願発明にかかるラジカル
消去剤によれば、ラジカル消去時に他のラジカルを生成
することなく、ラジカル消去作用を奏し効果的に潰瘍の
発生を防御・抑制することができる。これは、健常者に
とっても有用であるが、虚血などにおいて、カタラーゼ
活性が低下している時にはより有効である。
消去剤によれば、ラジカル消去時に他のラジカルを生成
することなく、ラジカル消去作用を奏し効果的に潰瘍の
発生を防御・抑制することができる。これは、健常者に
とっても有用であるが、虚血などにおいて、カタラーゼ
活性が低下している時にはより有効である。
【００３２】また、シスタチオニンは従来のラジカル消
去剤及び胃内過酸化脂質生成抑制剤であるＳＯＤ等と比
較しても細胞膜の虚血−再灌流傷害の抑制、潰瘍発生の
抑制（胃内過酸化脂質の生成抑制、胃粘膜組織傷害防
御）に顕著な効果を有する。シスタチオニンは、これら
の原因となるラジカルを他のラジカルを発生せずに消去
しうるからである。 従って、シスタチオニンはラジカ
ルに起因する様々な粘膜傷害を効果的に防御し、この作
用は胃粘膜以外においても応用できる。
去剤及び胃内過酸化脂質生成抑制剤であるＳＯＤ等と比
較しても細胞膜の虚血−再灌流傷害の抑制、潰瘍発生の
抑制（胃内過酸化脂質の生成抑制、胃粘膜組織傷害防
御）に顕著な効果を有する。シスタチオニンは、これら
の原因となるラジカルを他のラジカルを発生せずに消去
しうるからである。 従って、シスタチオニンはラジカ
ルに起因する様々な粘膜傷害を効果的に防御し、この作
用は胃粘膜以外においても応用できる。
【００３３】さらにシスタチオニンが、生体内物質であ
ることから毒性、アナフィラキシーショック等の心配が
ないこと、生体内半減期が長いこと、また経口投与が可
能であること、他の任意のラジカル消去剤と組み合わせ
ることができるという従来のラジカル消去剤及び抗腫瘍
剤に比して有利な効果を奏する。
ることから毒性、アナフィラキシーショック等の心配が
ないこと、生体内半減期が長いこと、また経口投与が可
能であること、他の任意のラジカル消去剤と組み合わせ
ることができるという従来のラジカル消去剤及び抗腫瘍
剤に比して有利な効果を奏する。
【図１】キサンチン−キサンチンオキシダーゼ（ＸＳ−
ＸＯＤ）系由来のスーパーオキサイドに対する消去作用
（ウミホタルルシフェリン誘導体（ＭＣＬＡ）法）
ＸＯＤ）系由来のスーパーオキサイドに対する消去作用
（ウミホタルルシフェリン誘導体（ＭＣＬＡ）法）
【図２】ヒト洗浄白血球産生スーパーオキサイドに対す
る消去作用
る消去作用
【図３】虚血−再灌流前後の経時的血流量
【図４】虚血、再灌流時における照査基準とシスタチオ
ニン投与検体の血流量
ニン投与検体の血流量
【図５】シスタチオニンの胃粘膜傷害防御作用
【図６】胃粘膜傷害防御作用の比較
【図７】シスタチオニンの胃粘膜傷害防御作用における
投与経路についての検討
投与経路についての検討
【図８】シスタチオニンの胃内過酸化脂質生成抑制作用
【図９】胃内過酸化脂質生成抑制作用の比較
【図１０】胃粘膜傷害防御作用と胃内過酸化脂質生成抑
制作用との関係
制作用との関係
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/45 45/06
Claims (6)
- 【請求項１】シスタチオニンからなる生体内ラジカル消
去剤 - 【請求項２】シスタチオニンを有効成分として含有する
ことを特徴とする生体内ラジカル消去剤 - 【請求項３】シスタチオニンを有効成分とし、スーパー
・オキシドジスムターゼ製剤、ビタミンＣ類縁化合物、
ビタミンＥ類縁化合物、システイン類縁化合物、還元型
グルタチオン、ペルオキシダーゼ製剤、生薬のうち一種
類または、複数種類が添加されることを特徴とする生体
内ラジカル消去剤 - 【請求項４】シスタチオニンからなる抗潰瘍剤
- 【請求項５】シスタチオニンを有効成分として含有する
ことを特徴とする抗潰瘍剤 - 【請求項６】シスタチオニンを有効成分とし、スーパー
・オキシドジスムターゼ製剤、ビタミンＣ類縁化合物、
ビタミンＥ類縁化合物、システイン類縁化合物、還元型
グルタチオン、ペルオキシダーゼ製剤、生薬のうち一種
類または、複数種類が添加されることを特徴とする抗潰
瘍剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7250762A JP2727431B2 (ja) | 1994-10-04 | 1995-09-28 | 生体内ラジカル消去剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23982394 | 1994-10-04 | ||
| JP6-239823 | 1994-10-04 | ||
| JP7250762A JP2727431B2 (ja) | 1994-10-04 | 1995-09-28 | 生体内ラジカル消去剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08169822A true JPH08169822A (ja) | 1996-07-02 |
| JP2727431B2 JP2727431B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=26534439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7250762A Expired - Fee Related JP2727431B2 (ja) | 1994-10-04 | 1995-09-28 | 生体内ラジカル消去剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2727431B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1302115A1 (fr) * | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Utilisation de cystathionine |
| CN1294989C (zh) * | 2004-08-02 | 2007-01-17 | 王成余 | 纳米sod与纳米葛根的组合物及其制备方法 |
-
1995
- 1995-09-28 JP JP7250762A patent/JP2727431B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1302115A1 (fr) * | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Utilisation de cystathionine |
| WO2003032753A1 (fr) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Utilisation de cystathionine |
| CN1294989C (zh) * | 2004-08-02 | 2007-01-17 | 王成余 | 纳米sod与纳米葛根的组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2727431B2 (ja) | 1998-03-11 |
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