JPH11228449A - 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 - Google Patents
薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物Info
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- JPH11228449A JPH11228449A JP10310400A JP31040098A JPH11228449A JP H11228449 A JPH11228449 A JP H11228449A JP 10310400 A JP10310400 A JP 10310400A JP 31040098 A JP31040098 A JP 31040098A JP H11228449 A JPH11228449 A JP H11228449A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 活性成分がアニオン性薬剤や脂溶性薬剤であ
る場合に充分な徐放作用を奏することが可能であり、特
に高脂血症の予防または治療用薬剤の徐放化に有用な徐
放化剤、並びにそれを含有した徐放性医薬組成物を提供
すること。 【解決手段】 一般式(I) 【化１】 ［式中、R1はアラルキル基またはアルキル基、R2および
R3は各々低級アルキル基、R4は水素原子または低級アル
キル基、X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜
3、pは平均重合度をそれぞれ示す］で示される非架橋型
陰イオン交換樹脂からなる薬剤用徐放化剤、並びにその
薬剤用徐放化剤と脂質低下剤とを含有してなる徐放性医
薬組成物。
る場合に充分な徐放作用を奏することが可能であり、特
に高脂血症の予防または治療用薬剤の徐放化に有用な徐
放化剤、並びにそれを含有した徐放性医薬組成物を提供
すること。 【解決手段】 一般式(I) 【化１】 ［式中、R1はアラルキル基またはアルキル基、R2および
R3は各々低級アルキル基、R4は水素原子または低級アル
キル基、X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜
3、pは平均重合度をそれぞれ示す］で示される非架橋型
陰イオン交換樹脂からなる薬剤用徐放化剤、並びにその
薬剤用徐放化剤と脂質低下剤とを含有してなる徐放性医
薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬剤用徐放化剤及び
それを含有した徐放性医薬組成物に関する。より詳しく
は、本発明は、特定の非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る薬剤用徐放化剤、並びにその薬剤用徐放化剤と脂質低
下作用を有する薬剤とを含有する高脂血症の予防または
治療に有用な徐放性医薬組成物に関する。
それを含有した徐放性医薬組成物に関する。より詳しく
は、本発明は、特定の非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る薬剤用徐放化剤、並びにその薬剤用徐放化剤と脂質低
下作用を有する薬剤とを含有する高脂血症の予防または
治療に有用な徐放性医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、活性成分をイオン交換樹脂に結合
する方法がいくつかの特許において開示されている。例
えば、英国特許第857,193号の記載によれば、活性成分
がカチオン性またはアニオン性のポリスチレン-ジビニ
ルベンゼン樹脂に固定されている。また、いくつかの特
許において活性成分-樹脂複合体をコーティングする方
法が記載されている。例えば、米国特許第3,138,525号
は、アンプロトロピン(amprotopine) の味を隠蔽するた
めにカチオン性樹脂との複合体を形成し、蝋によってコ
ーティングする方法を開示している。また、英国特許第
1,218,102号は、カチオン性活性成分をアニオン性樹脂
に固定した複合体を例えば流動空気床装置でコーティン
グする方法を記載している。更に、特開平3-52824号公
報は、活性成分-イオン交換樹脂複合体に、該樹脂の極
性に対して反対の極性を有するイオン性ポリマーの被覆
を施して成る、活性成分の放出速度を調節できる徐放性
薬剤を記載している。
する方法がいくつかの特許において開示されている。例
えば、英国特許第857,193号の記載によれば、活性成分
がカチオン性またはアニオン性のポリスチレン-ジビニ
ルベンゼン樹脂に固定されている。また、いくつかの特
許において活性成分-樹脂複合体をコーティングする方
法が記載されている。例えば、米国特許第3,138,525号
は、アンプロトロピン(amprotopine) の味を隠蔽するた
めにカチオン性樹脂との複合体を形成し、蝋によってコ
ーティングする方法を開示している。また、英国特許第
1,218,102号は、カチオン性活性成分をアニオン性樹脂
に固定した複合体を例えば流動空気床装置でコーティン
グする方法を記載している。更に、特開平3-52824号公
報は、活性成分-イオン交換樹脂複合体に、該樹脂の極
性に対して反対の極性を有するイオン性ポリマーの被覆
を施して成る、活性成分の放出速度を調節できる徐放性
薬剤を記載している。
【０００３】しかしながら、活性成分がアニオン性薬剤
や脂溶性薬剤である場合に充分な徐放作用を奏する徐放
化剤としては未だ充分なものは開発されておらず、特に
従来は副作用を充分に回避しつつ複数の脂質低下薬剤を
組合わせて使用することが困難であった高脂血症の予防
または治療用薬剤の徐放化に有用な徐放化剤の開発が望
まれていた。
や脂溶性薬剤である場合に充分な徐放作用を奏する徐放
化剤としては未だ充分なものは開発されておらず、特に
従来は副作用を充分に回避しつつ複数の脂質低下薬剤を
組合わせて使用することが困難であった高脂血症の予防
または治療用薬剤の徐放化に有用な徐放化剤の開発が望
まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の有する課題に鑑みてなされたものであり、活性成分
がアニオン性薬剤や脂溶性薬剤である場合に充分な徐放
作用を奏することが可能であり、特に高脂血症の予防ま
たは治療用薬剤の徐放化に有用な徐放化剤（sustainedl
y releasing agent）、並びにそれを含有した徐放性医
薬組成物（sustainedly released medicinal compositi
on）を提供することを目的とする。
術の有する課題に鑑みてなされたものであり、活性成分
がアニオン性薬剤や脂溶性薬剤である場合に充分な徐放
作用を奏することが可能であり、特に高脂血症の予防ま
たは治療用薬剤の徐放化に有用な徐放化剤（sustainedl
y releasing agent）、並びにそれを含有した徐放性医
薬組成物（sustainedly released medicinal compositi
on）を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の知見を見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明者ら
によって胆汁酸吸着剤の欠点を解決する血中コレステロ
ール低下剤として開発された特開平8-208750号公報に記
載の下記一般式（II）
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の知見を見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明者ら
によって胆汁酸吸着剤の欠点を解決する血中コレステロ
ール低下剤として開発された特開平8-208750号公報に記
載の下記一般式（II）
【０００６】
【化３】 ［式中、R1はベンジル基または炭素数1〜20のアルキル
基、R2およびR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭
素数1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜
3、pは平均重合度10〜10,000をそれぞれ示す］で示され
る非架橋型陰イオン交換樹脂が、意外にも非架橋型陰イ
オン交換樹脂でありながら疎水基も有しているため、活
性成分を特にアニオン性薬剤、脂溶性薬剤とした場合に
薬剤用徐放化剤として有効であることを見出し、本発明
に到達した。
基、R2およびR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭
素数1〜4の低級アルキル基、R4は水素原子または低級ア
ルキル基、X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜
3、pは平均重合度10〜10,000をそれぞれ示す］で示され
る非架橋型陰イオン交換樹脂が、意外にも非架橋型陰イ
オン交換樹脂でありながら疎水基も有しているため、活
性成分を特にアニオン性薬剤、脂溶性薬剤とした場合に
薬剤用徐放化剤として有効であることを見出し、本発明
に到達した。
【０００７】すなわち、本発明の薬剤用徐放化剤は、下
記一般式(I)
記一般式(I)
【０００８】
【化４】 ［式中、R1は炭素数7〜10のアラルキル基および炭素数1
〜20のアルキル基からなる群から選択される基、R2およ
びR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭素数1〜4の
低級アルキル基、R4は水素原子または低級アルキル基、
X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜3、pは平均
重合度をそれぞれ示す］で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂からなる薬剤用徐放化剤である。
〜20のアルキル基からなる群から選択される基、R2およ
びR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭素数1〜4の
低級アルキル基、R4は水素原子または低級アルキル基、
X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜3、pは平均
重合度をそれぞれ示す］で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂からなる薬剤用徐放化剤である。
【０００９】また、本発明の徐放性医薬組成物は、上記
一般式(I)で示される非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る薬剤用徐放化剤と、脂質低下作用を有する薬剤とを含
有してなる徐放性医薬組成物である。
一般式(I)で示される非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る薬剤用徐放化剤と、脂質低下作用を有する薬剤とを含
有してなる徐放性医薬組成物である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の薬剤用徐放化剤は、上記
一般式(I)で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂から
なるものである。上記一般式(I)中、置換基R1は炭素数7
〜10のアラルキル基または炭素数1〜20のアルキル基で
あり、アラルキル基のアリール基は置換基を有していて
もよいが無置換のものが好ましく、また、アルキル基は
直鎖状または分枝状のものであってもよい。このような
アラルキル基としてはベンジル基、フェニルエチル基等
が挙げられ、また、このようなアルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ヘキシル基、ドデシル基、オクタデシル基、エイコ
シル基等が挙げられるが、より好ましくはベンジル基で
ある。
一般式(I)で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂から
なるものである。上記一般式(I)中、置換基R1は炭素数7
〜10のアラルキル基または炭素数1〜20のアルキル基で
あり、アラルキル基のアリール基は置換基を有していて
もよいが無置換のものが好ましく、また、アルキル基は
直鎖状または分枝状のものであってもよい。このような
アラルキル基としてはベンジル基、フェニルエチル基等
が挙げられ、また、このようなアルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ヘキシル基、ドデシル基、オクタデシル基、エイコ
シル基等が挙げられるが、より好ましくはベンジル基で
ある。
【００１１】置換基R2およびR3は、同一または異なって
もよく、各々炭素数1〜4の低級アルキル基であり、直鎖
状または分枝状のものであってもよい。このような低級
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基等が挙げられるが、より好ましくはメチル基であ
る。
もよく、各々炭素数1〜4の低級アルキル基であり、直鎖
状または分枝状のものであってもよい。このような低級
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基等が挙げられるが、より好ましくはメチル基であ
る。
【００１２】置換基R4は水素原子または低級アルキル基
であり、低級アルキル基は直鎖状または分枝状のもので
あってもよく、このような低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基等が挙げられる。
かかる置換基R4は、より好ましくは水素原子である。
であり、低級アルキル基は直鎖状または分枝状のもので
あってもよく、このような低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基等が挙げられる。
かかる置換基R4は、より好ましくは水素原子である。
【００１３】対イオンX-は、生理学的に許容される対イ
オンであれば特に制限されないが、例えばハロゲン；硫
酸塩、重炭酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、フマ
ル酸塩、アスコルビン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、
グルクロン酸塩、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩）等の有機酸塩のアニオンが挙げら
れ、中でも硫酸イオン、リン酸イオン、ハライドイオン
（例えば塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン）が好
ましく、特に塩素イオンが好ましい。
オンであれば特に制限されないが、例えばハロゲン；硫
酸塩、重炭酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、フマ
ル酸塩、アスコルビン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、
グルクロン酸塩、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩）等の有機酸塩のアニオンが挙げら
れ、中でも硫酸イオン、リン酸イオン、ハライドイオン
（例えば塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン）が好
ましく、特に塩素イオンが好ましい。
【００１４】更に、メチレン基(-CH2-)の構造単位であ
るnは1〜3の整数であり、好ましくは2である。また、上
記一般式(I)におけるpは平均重合度を示し、かかる平均
重合度pが10〜50,000であると薬剤に対する徐放化作用
が高くなる傾向にあるため好ましく、より好ましくは20
〜30,000であり、更に好ましくは20〜20,000である。
るnは1〜3の整数であり、好ましくは2である。また、上
記一般式(I)におけるpは平均重合度を示し、かかる平均
重合度pが10〜50,000であると薬剤に対する徐放化作用
が高くなる傾向にあるため好ましく、より好ましくは20
〜30,000であり、更に好ましくは20〜20,000である。
【００１５】このような本発明にかかる上記一般式(I)
で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂の具体例として
は、例えば以下のもの：ポリ（アクリロイルオキシエチ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライ
ド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルアンモニウムクロライド）、ポリ（アクリ
ロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジル
アンモニウムクロライド）、ポリ（メタクリロイルオキ
シエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウ
ムクロライド）、ポリ（アクリロイルオキシエチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライ
ド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライド）、ポリ
（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ドデシルアンモニウムクロライド）、ポリ（メタクリロ
イルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルア
ンモニウムクロライド）、ポリ（アクリロイルオキシエ
チル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムク
ロライド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムクロライ
ド）、が挙げられ、ポリ（アクリロイルオキシエチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライ
ド）がより好ましい。
で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂の具体例として
は、例えば以下のもの：ポリ（アクリロイルオキシエチ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライ
ド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルアンモニウムクロライド）、ポリ（アクリ
ロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジル
アンモニウムクロライド）、ポリ（メタクリロイルオキ
シエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウ
ムクロライド）、ポリ（アクリロイルオキシエチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライ
ド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライド）、ポリ
（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ドデシルアンモニウムクロライド）、ポリ（メタクリロ
イルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルア
ンモニウムクロライド）、ポリ（アクリロイルオキシエ
チル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムク
ロライド）、ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムクロライ
ド）、が挙げられ、ポリ（アクリロイルオキシエチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライ
ド）がより好ましい。
【００１６】また、本発明にかかる非架橋型陰イオン交
換樹脂の製造方法は特に制限されないが、例えば、対応
するモノマーの四級アンモニウム塩を調製し、これをラ
ジカル重合剤等の重合開始剤の存在下に重合させて製造
することが可能である。
換樹脂の製造方法は特に制限されないが、例えば、対応
するモノマーの四級アンモニウム塩を調製し、これをラ
ジカル重合剤等の重合開始剤の存在下に重合させて製造
することが可能である。
【００１７】本発明の薬剤用徐放化剤は、上記一般式
(I)で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂からなるも
のであり、それ単独でも他の薬剤と組合せて使用するこ
とができるが、本発明の薬剤用徐放化剤と薬剤とを含有
してなる徐放性医薬組成物として使用することが好まし
い。また、本発明の徐放性医薬組成物においては上記薬
剤用徐放化剤と薬剤とが含有されていればよく、それら
の形態は特に制限されないが、上記薬剤用徐放化剤中に
薬剤が分散していることが好ましい。
(I)で表わされる非架橋型陰イオン交換樹脂からなるも
のであり、それ単独でも他の薬剤と組合せて使用するこ
とができるが、本発明の薬剤用徐放化剤と薬剤とを含有
してなる徐放性医薬組成物として使用することが好まし
い。また、本発明の徐放性医薬組成物においては上記薬
剤用徐放化剤と薬剤とが含有されていればよく、それら
の形態は特に制限されないが、上記薬剤用徐放化剤中に
薬剤が分散していることが好ましい。
【００１８】かかる薬剤としては特に制限されないが、
本発明にかかる上記非架橋型陰イオン交換樹脂自体にも
コレステロール低下作用があるため、脂質低下作用を有
する薬剤（以下、場合により「脂質低下剤」という）と
組合せて使用することが好ましい。特に、高脂血症の予
防または治療用の薬剤と上記一般式(I)に示した非架橋
型陰イオン交換樹脂からなる徐放化剤とを組合せて用い
る場合、血中コレステロール低下作用の相乗効果が得ら
れるのでより好ましい。
本発明にかかる上記非架橋型陰イオン交換樹脂自体にも
コレステロール低下作用があるため、脂質低下作用を有
する薬剤（以下、場合により「脂質低下剤」という）と
組合せて使用することが好ましい。特に、高脂血症の予
防または治療用の薬剤と上記一般式(I)に示した非架橋
型陰イオン交換樹脂からなる徐放化剤とを組合せて用い
る場合、血中コレステロール低下作用の相乗効果が得ら
れるのでより好ましい。
【００１９】上記一般式(I)の非架橋型陰イオン交換樹
脂からなる徐放化剤と組み合わせ使用する脂質低下剤と
しては、非架橋型陰イオン交換樹脂のような胆汁酸吸着
剤とは作用機序が全く異なるものが好ましい。そのよう
な脂質低下剤としては、プロブコール、クロフィブラー
ト系薬剤、ニコチン酸製剤、スクアレンシンターゼ阻害
剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ヒドロキシメチ
ルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)リダクターゼ阻害
剤およびアシルコエンザイムA:コレステロールアシルト
ランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤等が挙げられ、HMG-CoA
リタクターゼ阻害剤がより好ましい。
脂からなる徐放化剤と組み合わせ使用する脂質低下剤と
しては、非架橋型陰イオン交換樹脂のような胆汁酸吸着
剤とは作用機序が全く異なるものが好ましい。そのよう
な脂質低下剤としては、プロブコール、クロフィブラー
ト系薬剤、ニコチン酸製剤、スクアレンシンターゼ阻害
剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ヒドロキシメチ
ルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)リダクターゼ阻害
剤およびアシルコエンザイムA:コレステロールアシルト
ランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤等が挙げられ、HMG-CoA
リタクターゼ阻害剤がより好ましい。
【００２０】特に HMG-CoAリダクターゼ阻害剤は近年頻
用されており、血清総コレステロールを約15〜20％低下
させるなど、血清コレステロールのコントロールは比較
的容易になった。このようなHMG-CoAリダクターゼ阻害
剤としては、プラバスタチン（U.S.特許 No.4346227及
びU.S.特許 No.4410629）、セリバスタチン（U.S.特許N
o.5006530及びU.S.特許 No.5177080）、ロバスタチン
（U.S.特許 No.4231938及びU.S.特許 No.4294926）、フ
ルバスタチン（U.S.特許 No.473973及びU.S.特許 No.53
54772）、アトロバスタチン（U.S.特許 No.5273995）及
びシンバスタチン（U.S.特許 4450171）等が挙げられ、
プラバスタチンのようなアニオン性薬物がより持続的効
果を示すことからより好ましい。
用されており、血清総コレステロールを約15〜20％低下
させるなど、血清コレステロールのコントロールは比較
的容易になった。このようなHMG-CoAリダクターゼ阻害
剤としては、プラバスタチン（U.S.特許 No.4346227及
びU.S.特許 No.4410629）、セリバスタチン（U.S.特許N
o.5006530及びU.S.特許 No.5177080）、ロバスタチン
（U.S.特許 No.4231938及びU.S.特許 No.4294926）、フ
ルバスタチン（U.S.特許 No.473973及びU.S.特許 No.53
54772）、アトロバスタチン（U.S.特許 No.5273995）及
びシンバスタチン（U.S.特許 4450171）等が挙げられ、
プラバスタチンのようなアニオン性薬物がより持続的効
果を示すことからより好ましい。
【００２１】なお、血清総コレステロールが300 ml/dl
を超えるような重症例は多く、単剤によるコレステロー
ル低下では満足しえない。このことは、例えばイリング
ワース・D.R.の論文「Clin. Chem.」（34、No. 8、増
補、B123-B132、1988年）、標題「コレステロール過剰
血症の薬物療法」において「厳しいコレステロール過剰
血症において、作用機構の異なる２又は３種の薬物の組
み合わせを使用することが出来る。厳しいコレステロー
ル過剰血症を持つ患者において、現在入手できる薬物は
血漿コレステロールを十分に低下させて、早期アテロー
ム硬化の経過を変えうることが結論づけられる。」のよ
うに記載されていることからも明らかである。従って、
徐放化作用と共にそれ自体にもコレステロール低下作用
がある上記非架橋型陰イオン交換樹脂からなる徐放化剤
を上記脂質低下剤と組合せて用いる本発明の徐放性医薬
組成物は、高脂血症の予防または治療のための薬剤を組
み合わせて使用しているという観点からも有用である。
を超えるような重症例は多く、単剤によるコレステロー
ル低下では満足しえない。このことは、例えばイリング
ワース・D.R.の論文「Clin. Chem.」（34、No. 8、増
補、B123-B132、1988年）、標題「コレステロール過剰
血症の薬物療法」において「厳しいコレステロール過剰
血症において、作用機構の異なる２又は３種の薬物の組
み合わせを使用することが出来る。厳しいコレステロー
ル過剰血症を持つ患者において、現在入手できる薬物は
血漿コレステロールを十分に低下させて、早期アテロー
ム硬化の経過を変えうることが結論づけられる。」のよ
うに記載されていることからも明らかである。従って、
徐放化作用と共にそれ自体にもコレステロール低下作用
がある上記非架橋型陰イオン交換樹脂からなる徐放化剤
を上記脂質低下剤と組合せて用いる本発明の徐放性医薬
組成物は、高脂血症の予防または治療のための薬剤を組
み合わせて使用しているという観点からも有用である。
【００２２】また、場合によっては脂質低下剤を組み合
わせて使用する場合は、副作用を伴う可能性がある。こ
のことは、例えば、ノーマン・D.J.らが「N.Engl. J.Me
d.」（Vol. 318、No. 1、46及び47頁、1988年1月7日）
の中で、ロバスタチンをニコチン酸と組み合わせて受容
した心臓移植者において、筋融解及び急性腎不全が起こ
ることを開示していることからも明らかである。従っ
て、徐放化作用と共にそれ自体にもコレステロール低下
作用がある上記非架橋型陰イオン交換樹脂からなる徐放
化剤を上記脂質低下剤と組合せて用いる本発明の徐放性
医薬組成物は、このような副作用を減弱させるうえでも
有効である。
わせて使用する場合は、副作用を伴う可能性がある。こ
のことは、例えば、ノーマン・D.J.らが「N.Engl. J.Me
d.」（Vol. 318、No. 1、46及び47頁、1988年1月7日）
の中で、ロバスタチンをニコチン酸と組み合わせて受容
した心臓移植者において、筋融解及び急性腎不全が起こ
ることを開示していることからも明らかである。従っ
て、徐放化作用と共にそれ自体にもコレステロール低下
作用がある上記非架橋型陰イオン交換樹脂からなる徐放
化剤を上記脂質低下剤と組合せて用いる本発明の徐放性
医薬組成物は、このような副作用を減弱させるうえでも
有効である。
【００２３】本発明の徐放性医薬組成物においては、薬
剤の徐放化作用を有する上記非架橋型陰イオン交換樹脂
が医薬的有効量の薬剤（好ましくは上記脂質低下剤）と
組み合わされて、好ましくは経口用として使用される。
剤の徐放化作用を有する上記非架橋型陰イオン交換樹脂
が医薬的有効量の薬剤（好ましくは上記脂質低下剤）と
組み合わされて、好ましくは経口用として使用される。
【００２４】使用される脂質低下剤と非架橋型陰イオン
交換樹脂との重量比は特に制限されないが、好ましくは
0.001：1〜10：1の範囲、より好ましくは0.01：1〜5：1
の範囲内で適宜処方される。
交換樹脂との重量比は特に制限されないが、好ましくは
0.001：1〜10：1の範囲、より好ましくは0.01：1〜5：1
の範囲内で適宜処方される。
【００２５】本発明の徐放性医薬組成物は、その有効成
分のそれぞれ単独使用によって得られる効果を超えて、
追加の抗コレステロール血症効果を付与しうる点で、高
脂血症の治療において意外でかつユニークな効果を奏す
るものである。従って、薬剤（好ましくは脂質低下剤）
及び上記非架橋型陰イオン交換樹脂のそれぞれの用量は
減少させても、それらの相乗作用によって所望の薬理効
果が達成され、しかも副作用も軽減しうる。さらに、上
記本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹脂は、組み合
わて使用する薬剤の徐放化作用を有し、その効果に持続
性を与えるため、所望の薬理効果がより長期間にわたっ
てより効果的に達成される。
分のそれぞれ単独使用によって得られる効果を超えて、
追加の抗コレステロール血症効果を付与しうる点で、高
脂血症の治療において意外でかつユニークな効果を奏す
るものである。従って、薬剤（好ましくは脂質低下剤）
及び上記非架橋型陰イオン交換樹脂のそれぞれの用量は
減少させても、それらの相乗作用によって所望の薬理効
果が達成され、しかも副作用も軽減しうる。さらに、上
記本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹脂は、組み合
わて使用する薬剤の徐放化作用を有し、その効果に持続
性を与えるため、所望の薬理効果がより長期間にわたっ
てより効果的に達成される。
【００２６】上記一般式(I)の非架橋型陰イオン交換樹
脂からなる徐放化剤がかかる徐放化作用を奏する理由は
定かではないが、本発明者らは以下のように考える。す
なわち、上記一般式(I)で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂は物理的性質として吸水性を示し、吸水するとゲ
ル状になり最終的には水に溶解する。また、適度な水の
量において適度な粘性を有し、体内における流動性が維
持できる。そのため、このような物理的性質に起因し
て、薬剤（好ましくは脂質低下剤）における徐放化とい
う目的が意外にも達成される。つまり、薬剤と上記一般
式(I)で示される非架橋型陰イオン交換樹脂（本発明の
徐放化剤）とをブレンドして製剤を処方し、例えば経口
投与することでその製剤は体内において錠剤の形態が崩
壊され、体内の水分を錠剤中の徐放化基剤が徐々に吸水
してゲル状となり、その中に薬剤である薬効成分が取り
込まれた状態を形成する。更に、体内の水分を吸収する
に従って薬効成分の取り込みは弱くなり、体内の胃又は
下部消化管内において薬物が徐々に放出される。従っ
て、本発明の徐放化剤は薬効成分の徐放化を目的とした
基剤として十分に有効であると考えられる。
脂からなる徐放化剤がかかる徐放化作用を奏する理由は
定かではないが、本発明者らは以下のように考える。す
なわち、上記一般式(I)で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂は物理的性質として吸水性を示し、吸水するとゲ
ル状になり最終的には水に溶解する。また、適度な水の
量において適度な粘性を有し、体内における流動性が維
持できる。そのため、このような物理的性質に起因し
て、薬剤（好ましくは脂質低下剤）における徐放化とい
う目的が意外にも達成される。つまり、薬剤と上記一般
式(I)で示される非架橋型陰イオン交換樹脂（本発明の
徐放化剤）とをブレンドして製剤を処方し、例えば経口
投与することでその製剤は体内において錠剤の形態が崩
壊され、体内の水分を錠剤中の徐放化基剤が徐々に吸水
してゲル状となり、その中に薬剤である薬効成分が取り
込まれた状態を形成する。更に、体内の水分を吸収する
に従って薬効成分の取り込みは弱くなり、体内の胃又は
下部消化管内において薬物が徐々に放出される。従っ
て、本発明の徐放化剤は薬効成分の徐放化を目的とした
基剤として十分に有効であると考えられる。
【００２７】本発明の薬剤用徐放化剤を含有してなる徐
放性医薬組成物を用いて治療を行うに当たり、哺乳動
物、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与
してもよく、このような徐放性医薬組成物は通常の経口
投与用剤形、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤
形で調合することができ、経口投与用の錠剤またはカプ
セル剤がより好ましい。また上記剤形を形成するにあた
って、必要に応じて担体物質、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤、酸化防止剤など
を包含せしめてもよい。
放性医薬組成物を用いて治療を行うに当たり、哺乳動
物、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与
してもよく、このような徐放性医薬組成物は通常の経口
投与用剤形、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤
形で調合することができ、経口投与用の錠剤またはカプ
セル剤がより好ましい。また上記剤形を形成するにあた
って、必要に応じて担体物質、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤、酸化防止剤など
を包含せしめてもよい。
【００２８】本発明の徐放性医薬組成物の投与量は、患
者の年令、体重および症状、並びに投与経路、投与剤
形、生活規制および所望結果に応じて、注意深く調整し
なければならない。すなわち、経口投与の場合、満足な
結果を得るには、HMG-CoAリタクターゼ阻害剤が例えば
プラバスタチンの場合、1〜100 mgの範囲内の用量で用
い、これと組み合わせてなる非架橋型陰イオン交換樹脂
を1〜2000 mg、好ましくは1〜500 mgの範囲内の用量で
用いればよい。その場合、HMG-CoAリタクターゼ阻害剤
と非架橋型陰イオン交換樹脂は同一の経口投与用剤形中
で使用されることが好ましい。本発明の薬剤用徐放化剤
を含有してなる徐放性医薬組成物は、上述の剤形で１日
あたり１回用量又は２〜４回用量の分割用量で投与する
ことが出来る。患者への投与は、低用量で開始し、その
後徐々に高用量とすることが得策である。
者の年令、体重および症状、並びに投与経路、投与剤
形、生活規制および所望結果に応じて、注意深く調整し
なければならない。すなわち、経口投与の場合、満足な
結果を得るには、HMG-CoAリタクターゼ阻害剤が例えば
プラバスタチンの場合、1〜100 mgの範囲内の用量で用
い、これと組み合わせてなる非架橋型陰イオン交換樹脂
を1〜2000 mg、好ましくは1〜500 mgの範囲内の用量で
用いればよい。その場合、HMG-CoAリタクターゼ阻害剤
と非架橋型陰イオン交換樹脂は同一の経口投与用剤形中
で使用されることが好ましい。本発明の薬剤用徐放化剤
を含有してなる徐放性医薬組成物は、上述の剤形で１日
あたり１回用量又は２〜４回用量の分割用量で投与する
ことが出来る。患者への投与は、低用量で開始し、その
後徐々に高用量とすることが得策である。
【００２９】本発明の薬剤用徐放化剤を含有してなる徐
放性医薬組成物においては、有効成分の１種または複数
種を上記範囲用量で含有し、残りが生理学的に許容しう
る担体または通常の医薬実務で許容される他の物質であ
ることが好ましく、例えば全重量2〜2000 mgの各種寸法
の錠剤を製造することができる。また、本発明の徐放性
医薬組成物を同様にしてゼラチンカプセルにすることも
でき、かかる投与剤形は１日あたり１〜４回患者に投与
することができる。
放性医薬組成物においては、有効成分の１種または複数
種を上記範囲用量で含有し、残りが生理学的に許容しう
る担体または通常の医薬実務で許容される他の物質であ
ることが好ましく、例えば全重量2〜2000 mgの各種寸法
の錠剤を製造することができる。また、本発明の徐放性
医薬組成物を同様にしてゼラチンカプセルにすることも
でき、かかる投与剤形は１日あたり１〜４回患者に投与
することができる。
【００３０】本発明の薬剤用徐放化剤を含有してなる徐
放性医薬組成物の調合に際し、上記量の有効成分を、個
々のタイプの単位投与用剤形にて、通常の医薬実務に従
い、生理学的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、フレーバー等と共に配合することが可能で
ある。錠剤に添加しうるアジュバンドの具体例として
は、トラガントゴム、アラビアゴム、結晶セルロース、
コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；無水リン酸水
素カルシウム、ラクトース、セルロースなどの賦形剤；
コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤；スクロース、アスパルテーム、サッ
カリンなどの甘味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑
油、チェリーなどのフレーバーが挙げられる。また、単
位投与用剤形がカプセルの時、カプセル剤は上記種類の
物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しても良
い。更に、単位投与用剤形の物理的形態の改変のため、
あるいはコーティングとして他の種々の物質を共存させ
ても良い。例えば、錠剤またはカプセル剤にセラックも
しくはシュガーまたは両方を塗布しても良い。
放性医薬組成物の調合に際し、上記量の有効成分を、個
々のタイプの単位投与用剤形にて、通常の医薬実務に従
い、生理学的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、フレーバー等と共に配合することが可能で
ある。錠剤に添加しうるアジュバンドの具体例として
は、トラガントゴム、アラビアゴム、結晶セルロース、
コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；無水リン酸水
素カルシウム、ラクトース、セルロースなどの賦形剤；
コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤；スクロース、アスパルテーム、サッ
カリンなどの甘味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑
油、チェリーなどのフレーバーが挙げられる。また、単
位投与用剤形がカプセルの時、カプセル剤は上記種類の
物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しても良
い。更に、単位投与用剤形の物理的形態の改変のため、
あるいはコーティングとして他の種々の物質を共存させ
ても良い。例えば、錠剤またはカプセル剤にセラックも
しくはシュガーまたは両方を塗布しても良い。
【００３１】なお、上記の有効成分の幾つかは、一般に
公知で医薬的に許容しうる塩、例えばアルカリ金属塩お
よび他の一般的塩基性塩または酸付加塩を形成する。従
って、本明細書における基本物質に関する言及は、記載
されている化合物と実質的に等価とみなすことができる
一般的なその化合物の塩を含むことを意図する。
公知で医薬的に許容しうる塩、例えばアルカリ金属塩お
よび他の一般的塩基性塩または酸付加塩を形成する。従
って、本明細書における基本物質に関する言及は、記載
されている化合物と実質的に等価とみなすことができる
一般的なその化合物の塩を含むことを意図する。
【００３２】本発明の徐放性医薬組成物は長期間にわた
り、即ち、４週間〜６ヶ月あるいはそれ以上、例えば血
清コレステロール値が高い限り投与されてもよい。ま
た、週２回、週１回、月１回の割合で所定用量を付与し
得るような徐放性医薬組成物として使用することも可能
であり、最小限度の薬効を得るには少なくとも１〜２週
間の投与期間が好ましい。
り、即ち、４週間〜６ヶ月あるいはそれ以上、例えば血
清コレステロール値が高い限り投与されてもよい。ま
た、週２回、週１回、月１回の割合で所定用量を付与し
得るような徐放性医薬組成物として使用することも可能
であり、最小限度の薬効を得るには少なくとも１〜２週
間の投与期間が好ましい。
【００３３】
【実施例】以下、本発明の好適な実施例、並びに比較例
に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は
これらの実施例に制限されるものではない。
に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は
これらの実施例に制限されるものではない。
【００３４】非架橋型陰イオン交換樹脂の調製 還流冷却器及び滴下ロートを取り付けた２口フラスコ中
にアクリロイルオキシエチルＮ，Ｎジメチルアミン85.9
g(0.6モル)、アセトン160 g、重合防止剤としてハイド
ロキノンモノメチルエーテル0.1 gを加え、均一に混合
した。得られた混合液に塩化ベンジル75.9 g(0.6モル)
を約15分で滴下し、撹拌しながら室温で一夜放置した。
得られた反応物をアセトン500 mlで洗浄して、アクリロ
イルオキシエチルＮ，Ｎジメチルベンジルアンモニウム
クロライドの結晶を得た。
にアクリロイルオキシエチルＮ，Ｎジメチルアミン85.9
g(0.6モル)、アセトン160 g、重合防止剤としてハイド
ロキノンモノメチルエーテル0.1 gを加え、均一に混合
した。得られた混合液に塩化ベンジル75.9 g(0.6モル)
を約15分で滴下し、撹拌しながら室温で一夜放置した。
得られた反応物をアセトン500 mlで洗浄して、アクリロ
イルオキシエチルＮ，Ｎジメチルベンジルアンモニウム
クロライドの結晶を得た。
【００３５】得られたアクリロイルオキシエチルＮ，Ｎ
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150 g
を、還流冷却器を取り付けた３口セパラブルフラスコ中
で精製水280 gに溶解し、フラスコ中を5時間窒素置換し
た。得られた溶液の反応温度を65℃に保ち、重合開始剤
として２，２'アゾビス（２−アミジノプロパン）塩酸
塩0.01 gを添加し、約20時間反応させた後に、得られた
反応物をアセトン中で再沈せしめて以下の構造式(III)
ジメチルベンジルアンモニウムクロライドの結晶150 g
を、還流冷却器を取り付けた３口セパラブルフラスコ中
で精製水280 gに溶解し、フラスコ中を5時間窒素置換し
た。得られた溶液の反応温度を65℃に保ち、重合開始剤
として２，２'アゾビス（２−アミジノプロパン）塩酸
塩0.01 gを添加し、約20時間反応させた後に、得られた
反応物をアセトン中で再沈せしめて以下の構造式(III)
【００３６】
【化５】 で示される本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹脂を
得た。このようにして得られた非架橋型陰イオン交換樹
脂を、以下の実施例及び比較例において用いた。
得た。このようにして得られた非架橋型陰イオン交換樹
脂を、以下の実施例及び比較例において用いた。
【００３７】比較例１ 成分 重量部 プラバスタチン 10 ラクトース 64 微結晶セルロース 20 クロスカルメロース・ナトリウム 2 ステアリン酸マグネシウム 1 酸化マグネシウム 3。
【００３８】上記諸成分を含有する錠剤形状のプラバス
タチン製剤を、以下の手順に従って製造した。すなわ
ち、上記プラバスタチン、酸化マグネシウム及びラクト
ースの一部（30％）を、適当なミキサーにて2〜10分間
混合した。得られた混合物を＃12〜＃40メッシュサイズ
スクリーンに通した。微結晶セルロース、クロスカルメ
ロース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混
合物を2〜10分間混合した。次いでステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合を1〜3分間続けた。次に、得られた
均質混合物を打錠して、10 mgのプラバスタチンを含有
する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
タチン製剤を、以下の手順に従って製造した。すなわ
ち、上記プラバスタチン、酸化マグネシウム及びラクト
ースの一部（30％）を、適当なミキサーにて2〜10分間
混合した。得られた混合物を＃12〜＃40メッシュサイズ
スクリーンに通した。微結晶セルロース、クロスカルメ
ロース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混
合物を2〜10分間混合した。次いでステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合を1〜3分間続けた。次に、得られた
均質混合物を打錠して、10 mgのプラバスタチンを含有
する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
【００３９】比較例２ 成分 重量部 プラバスタチン 27 ラクトース 47 微結晶セルロース 20 クロスカルメロース・ナトリウム 2 ステアリン酸マグネシウム 1 酸化マグネシウム 3。
【００４０】上記諸成分を有する錠剤形状のプラバスタ
チン製剤を、以下の手順に従って製造した。すなわち、
上記プラバスタチン、酸化マグネシウム及びラクトース
の一部（30％）を、適当なミキサーにて2〜10分間混合
した。得られた混合物を＃12〜＃40メッシュサイズスク
リーンに通した。微結晶セルロース、クロスカルメロー
ス・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混合物
を2〜10分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加え、混合を1〜3分間続けた。次に、得られた均質
混合物を打錠して、54 mgのプラバスタチンを含有する
高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
チン製剤を、以下の手順に従って製造した。すなわち、
上記プラバスタチン、酸化マグネシウム及びラクトース
の一部（30％）を、適当なミキサーにて2〜10分間混合
した。得られた混合物を＃12〜＃40メッシュサイズスク
リーンに通した。微結晶セルロース、クロスカルメロー
ス・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混合物
を2〜10分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加え、混合を1〜3分間続けた。次に、得られた均質
混合物を打錠して、54 mgのプラバスタチンを含有する
高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
【００４１】比較例３ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 89 微結晶セルロース 10 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。
【００４２】上記諸成分を含有する錠剤形状の非架橋型
陰イオン交換樹脂製剤を、以下の手順に従って製造し
た。すなわち、微結晶セルロースと軽質無水ケイ素酸を
適当なミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋
型陰イオン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ず
つに分けて前記混合物中に添加し混合した。その後、ス
テアリン酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分
間混合した。次に、得られる均質混合物を打錠して、20
0 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の
予防または治療用錠剤を得た。
陰イオン交換樹脂製剤を、以下の手順に従って製造し
た。すなわち、微結晶セルロースと軽質無水ケイ素酸を
適当なミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋
型陰イオン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ず
つに分けて前記混合物中に添加し混合した。その後、ス
テアリン酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分
間混合した。次に、得られる均質混合物を打錠して、20
0 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の
予防または治療用錠剤を得た。
【００４３】比較例４ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 75 微結晶セルロース 24 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。
【００４４】上記諸成分を有する錠剤形状の非架橋型陰
イオン交換樹脂製剤を、以下の手順に従って製造した。
すなわち、微結晶セルロースと軽質無水ケイ素酸を適当
なミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰
イオン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに
分けて前記混合物中に添加し混合した。その後、ステア
リン酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混
合した。次に、得られる均質混合物を打錠して、150 mg
の非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の予防
または治療用錠剤を得た。
イオン交換樹脂製剤を、以下の手順に従って製造した。
すなわち、微結晶セルロースと軽質無水ケイ素酸を適当
なミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰
イオン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに
分けて前記混合物中に添加し混合した。その後、ステア
リン酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混
合した。次に、得られる均質混合物を打錠して、150 mg
の非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の予防
または治療用錠剤を得た。
【００４５】実施例１ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 89 プラバスタチン 0.89 微結晶セルロース 9.11 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。
【００４６】上記諸成分を含有する錠剤形状のプラバス
タチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下
の手順に従って製造した。すなわち、上記プラバスタチ
ン、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキ
サーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン
交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて
前記混合物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸
マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して2 mgのプラバ
スタチンと200 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有す
る高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
タチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下
の手順に従って製造した。すなわち、上記プラバスタチ
ン、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキ
サーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン
交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて
前記混合物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸
マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して2 mgのプラバ
スタチンと200 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有す
る高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
【００４７】実施例２ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 75 プラバスタチン 6.75 微結晶セルロース 17.25 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。
【００４８】上記諸成分を有する錠剤形状のプラバスタ
チン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下の
手順に従って製造した。すなわち、上記プラバスタチ
ン、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキ
サーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン
交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて
前記混合物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸
マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して13.5mgのプラ
バスタチンと150 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有
する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
チン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下の
手順に従って製造した。すなわち、上記プラバスタチ
ン、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキ
サーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン
交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて
前記混合物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸
マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して13.5mgのプラ
バスタチンと150 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有
する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
【００４９】実施例３ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 64 クロフィブラート 24 微結晶セルロース 11 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。
【００５０】上記諸成分を含有する錠剤形状のクロフィ
ブラート及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以
下の手順に従って製造した。すなわち、上記クロフィブ
ラート、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当な
ミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イ
オン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分
けて前記混合物中添加し混合した。その後、ステアリン
酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して75 mgのクロ
フィブラートと200 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含
有する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
ブラート及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以
下の手順に従って製造した。すなわち、上記クロフィブ
ラート、微結晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当な
ミキサーにて2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イ
オン交換樹脂の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分
けて前記混合物中添加し混合した。その後、ステアリン
酸マグネシウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合し
た。次に、得られる均質混合物を打錠して75 mgのクロ
フィブラートと200 mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含
有する高脂血症の予防または治療用錠剤を得た。
【００５１】実施例４ 成分 重量部 非架橋型陰イオン交換樹脂 70 ニコモール 21 微結晶セルロース 8 軽質無水ケイ素酸 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5。
【００５２】上記諸成分を含有する錠剤形状のニコモー
ル及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下の手
順に従って製造した。すなわち、上記ニコモール、微結
晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキサーにて
2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン交換樹脂
の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて前記混合
物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸マグネシ
ウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合した。次に、
得られる均質混合物を打錠して60 mgのニコモールと200
mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の
予防または治療用錠剤を得た。
ル及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を、以下の手
順に従って製造した。すなわち、上記ニコモール、微結
晶セルロース、軽質無水ケイ素酸を適当なミキサーにて
2〜10分間混合した。次いで非架橋型陰イオン交換樹脂
の総量を4分割し、それぞれ5分間ずつに分けて前記混合
物中に添加し混合した。その後、ステアリン酸マグネシ
ウムを秤取し、ミキサーに入れ1分間混合した。次に、
得られる均質混合物を打錠して60 mgのニコモールと200
mgの非架橋型陰イオン交換樹脂を含有する高脂血症の
予防または治療用錠剤を得た。
【００５３】試験例１＜プラバスタチン錠とプラバスタ
チン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤のin vitro
溶出試験＞ 比較例１で作製したプラバスタチン錠と実施例１で作製
したプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有
錠剤を用いて、日局「溶出試験法（パドル法）」に従っ
てプラバスタチンの溶出試験を行った。なお、試験中の
撹拌速度は50 rpmとした。得られた結果を表１に示す。
チン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤のin vitro
溶出試験＞ 比較例１で作製したプラバスタチン錠と実施例１で作製
したプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有
錠剤を用いて、日局「溶出試験法（パドル法）」に従っ
てプラバスタチンの溶出試験を行った。なお、試験中の
撹拌速度は50 rpmとした。得られた結果を表１に示す。
【００５４】
【表１】 表１に示した結果から明らかなように、プラバスタチン
錠を単独で用いた場合（比較例１）と比較して、プラバ
スタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を用い
た場合（実施例１）はプラバスタチンの溶出が遅かっ
た。すなわち、本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹
脂はプラバスタチンを徐放化しており、プラバスタチン
の薬効はより持続的に発現していることが確認された。
錠を単独で用いた場合（比較例１）と比較して、プラバ
スタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有錠剤を用い
た場合（実施例１）はプラバスタチンの溶出が遅かっ
た。すなわち、本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹
脂はプラバスタチンを徐放化しており、プラバスタチン
の薬効はより持続的に発現していることが確認された。
【００５５】試験例２＜コレステロール負荷給餌NZW雄
性ウサギによる血中コレステロール上昇抑制試験１＞ コレステロール負荷給餌NZWウサギを用い、比較例１で
作製したプラバスタチン10 mg錠（１錠/日）を用いた場
合、比較例３で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂200
mg錠（５錠/日）を用いた場合、実施例１で作製したプ
ラバスタチン2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg
含有錠剤（5錠/日）を用いた場合、並びに比較例１で作
製したプラバスタチン10 mg錠（１錠/日）と比較例３で
作製した非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（5錠/日）
とを併用した場合、における血中コレステロール上昇抑
制効果について以下の通り実験を行なった。
性ウサギによる血中コレステロール上昇抑制試験１＞ コレステロール負荷給餌NZWウサギを用い、比較例１で
作製したプラバスタチン10 mg錠（１錠/日）を用いた場
合、比較例３で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂200
mg錠（５錠/日）を用いた場合、実施例１で作製したプ
ラバスタチン2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg
含有錠剤（5錠/日）を用いた場合、並びに比較例１で作
製したプラバスタチン10 mg錠（１錠/日）と比較例３で
作製した非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（5錠/日）
とを併用した場合、における血中コレステロール上昇抑
制効果について以下の通り実験を行なった。
【００５６】すなわち、NZW雄性ウサギに0.67％のコレ
ステロールを含有する飼料を21日間与えた。コレステロ
ール負荷開始後7日目にNZW雄性ウサギを各群の血清中総
コレステロール値がほぼ等しくなるように群分けし、コ
レステロール負荷開始後8日目より上記各医薬組成物を
それぞれ14日間経口投与し続けた。薬剤投与開始日およ
び14日目に採血し血清中総コレステロール値を測定して
比較した。得られた結果を図1に示す。
ステロールを含有する飼料を21日間与えた。コレステロ
ール負荷開始後7日目にNZW雄性ウサギを各群の血清中総
コレステロール値がほぼ等しくなるように群分けし、コ
レステロール負荷開始後8日目より上記各医薬組成物を
それぞれ14日間経口投与し続けた。薬剤投与開始日およ
び14日目に採血し血清中総コレステロール値を測定して
比較した。得られた結果を図1に示す。
【００５７】図1に示した結果から明らかなように、プ
ラバスタチン2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg
含有錠剤（５錠/日）を用いた場合（実施例１）は、非
架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（５錠/日）のみを用
いた場合（比較例３）、あるいはプラバスタチン10 mg
錠（１錠/日）と非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（5
錠/日）とを併用した場合（比較例１＋比較例３）と比
較して血中コレステロール上昇抑制作用に特に差はなか
った。一方、プラバスタチン10 mg錠（１錠/日）のみを
用いた場合（比較例１）との比較では、プラバスタチン
2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg含有錠剤（５
錠/日）を用いた場合（実施例１）は血中コレステロー
ル上昇抑制作用がより大きかった。従って、本発明にか
かるプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有
錠剤は、プラバスタチン錠単独に比較して、血中コレス
テロール上昇を顕著に抑制することが可能であり、高脂
血症治療に非常に有効であることが確認された。
ラバスタチン2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg
含有錠剤（５錠/日）を用いた場合（実施例１）は、非
架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（５錠/日）のみを用
いた場合（比較例３）、あるいはプラバスタチン10 mg
錠（１錠/日）と非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg錠（5
錠/日）とを併用した場合（比較例１＋比較例３）と比
較して血中コレステロール上昇抑制作用に特に差はなか
った。一方、プラバスタチン10 mg錠（１錠/日）のみを
用いた場合（比較例１）との比較では、プラバスタチン
2 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂200 mg含有錠剤（５
錠/日）を用いた場合（実施例１）は血中コレステロー
ル上昇抑制作用がより大きかった。従って、本発明にか
かるプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂含有
錠剤は、プラバスタチン錠単独に比較して、血中コレス
テロール上昇を顕著に抑制することが可能であり、高脂
血症治療に非常に有効であることが確認された。
【００５８】試験例３＜コレステロール負荷給餌NZW雄
性ウサギによる血中コレステロール上昇抑制試験２＞ コレステロール負荷給餌NZWウサギを用い、比較例２で
作製したプラバスタチン54 mg錠（１錠/日）を用いた場
合、比較例４で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg錠（４錠/日）を用いた場合、実施例２で作製したプ
ラバスタチン13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg含有錠剤（４錠/日）を用いた場合、並びに比較例２
で作製したプラバスタチン54 mg錠（１錠/日）と比較例
４で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg錠（４錠
/日）とを併用した場合、における血中コレステロール
上昇抑制効果について以下の通り実験を行なった。
性ウサギによる血中コレステロール上昇抑制試験２＞ コレステロール負荷給餌NZWウサギを用い、比較例２で
作製したプラバスタチン54 mg錠（１錠/日）を用いた場
合、比較例４で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg錠（４錠/日）を用いた場合、実施例２で作製したプ
ラバスタチン13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg含有錠剤（４錠/日）を用いた場合、並びに比較例２
で作製したプラバスタチン54 mg錠（１錠/日）と比較例
４で作製した非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg錠（４錠
/日）とを併用した場合、における血中コレステロール
上昇抑制効果について以下の通り実験を行なった。
【００５９】すなわち、NZW雄性ウサギに0.67％のコレ
ステロールを含有する飼料を21日間与えた。コレステロ
ール負荷開始後7日目にNZW雄性ウサギを各群の血清中総
コレステロール値がほぼ等しくなるように群分けし、コ
レステロール負荷開始後8日目より上記各医薬組成物を
それぞれ14日間経口投与し続けた。薬剤投与開始日およ
び14日目に採血し血清中総コレステロール値を測定して
比較した。得られた結果を図２に示す。
ステロールを含有する飼料を21日間与えた。コレステロ
ール負荷開始後7日目にNZW雄性ウサギを各群の血清中総
コレステロール値がほぼ等しくなるように群分けし、コ
レステロール負荷開始後8日目より上記各医薬組成物を
それぞれ14日間経口投与し続けた。薬剤投与開始日およ
び14日目に採血し血清中総コレステロール値を測定して
比較した。得られた結果を図２に示す。
【００６０】図２に示した結果から明らかなように、プ
ラバスタチン13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg含有錠剤（４錠/日）を用いた場合（実施例２）は、
プラバスタチン54 mg錠（１錠/日）のみを用いた場合
（比較例２）、並びに非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg
錠（４錠/日）のみを用いた場合（比較例４）と比較し
て有意な血中コレステロール上昇抑制作用を示した。さ
らに、プラバスタチン54 mg錠（１錠/日）と非架橋型陰
イオン交換樹脂150 mg錠（４錠/日）とを併用した場合
（比較例２＋比較例４）と比較しても、プラバスタチン
13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg含有錠剤
（４錠/日）を用いた場合（実施例２）は血中コレステ
ロール上昇抑制作用がより大きかった。従って、本発明
にかかるプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂
含有錠剤は、プラバスタチン錠単独、非架橋型陰イオン
交換樹脂錠単独、プラバスタチン錠と非架橋型陰イオン
交換樹脂錠との併用に比較して、血中コレステロール上
昇を顕著に抑制することが可能であり、高脂血症治療に
非常に有効であることが確認された。
ラバスタチン13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150
mg含有錠剤（４錠/日）を用いた場合（実施例２）は、
プラバスタチン54 mg錠（１錠/日）のみを用いた場合
（比較例２）、並びに非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg
錠（４錠/日）のみを用いた場合（比較例４）と比較し
て有意な血中コレステロール上昇抑制作用を示した。さ
らに、プラバスタチン54 mg錠（１錠/日）と非架橋型陰
イオン交換樹脂150 mg錠（４錠/日）とを併用した場合
（比較例２＋比較例４）と比較しても、プラバスタチン
13.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg含有錠剤
（４錠/日）を用いた場合（実施例２）は血中コレステ
ロール上昇抑制作用がより大きかった。従って、本発明
にかかるプラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換樹脂
含有錠剤は、プラバスタチン錠単独、非架橋型陰イオン
交換樹脂錠単独、プラバスタチン錠と非架橋型陰イオン
交換樹脂錠との併用に比較して、血中コレステロール上
昇を顕著に抑制することが可能であり、高脂血症治療に
非常に有効であることが確認された。
【００６１】試験例４＜NZW雄性ウサギによるプラバス
タチン血中濃度推移測定＞ NZW雄性ウサギに、比較例２で作製したプラバスタチン5
4 mg錠（１錠）、実施例２で作製したプラバスタチン1
3.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg含有錠剤
（４錠）をそれぞれ単回経口投与し、プラバスタチンの
血しょう中濃度を測定してAUC（ng/ml・h）、Tmax（h）
を求めた。
タチン血中濃度推移測定＞ NZW雄性ウサギに、比較例２で作製したプラバスタチン5
4 mg錠（１錠）、実施例２で作製したプラバスタチン1
3.5 mg及び非架橋型陰イオン交換樹脂150 mg含有錠剤
（４錠）をそれぞれ単回経口投与し、プラバスタチンの
血しょう中濃度を測定してAUC（ng/ml・h）、Tmax（h）
を求めた。
【００６２】その結果、プラバスタチン及び非架橋型陰
イオン交換樹脂含有錠剤はプラバスタチン錠単独と比較
してAUCはほとんど変化がなくTmaxは大きくなってい
た。よって、プラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換
樹脂含有錠剤において非架橋型陰イオン交換樹脂はプラ
バスタチンを徐放化しており、プラバスタチンの薬効は
より持続的に発現していることが確認された。
イオン交換樹脂含有錠剤はプラバスタチン錠単独と比較
してAUCはほとんど変化がなくTmaxは大きくなってい
た。よって、プラバスタチン及び非架橋型陰イオン交換
樹脂含有錠剤において非架橋型陰イオン交換樹脂はプラ
バスタチンを徐放化しており、プラバスタチンの薬効は
より持続的に発現していることが確認された。
【００６３】
【発明の効果】本発明にかかる非架橋型陰イオン交換樹
脂は、非架橋型陰イオン交換樹脂でありながら疎水基も
有しているため、上記非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る本発明の徐放化剤によれば、活性成分を特にアニオン
性薬剤、脂溶性薬剤とした場合においてもかかる薬剤を
より長期間にわたってより確実に徐放化することが可能
となる。
脂は、非架橋型陰イオン交換樹脂でありながら疎水基も
有しているため、上記非架橋型陰イオン交換樹脂からな
る本発明の徐放化剤によれば、活性成分を特にアニオン
性薬剤、脂溶性薬剤とした場合においてもかかる薬剤を
より長期間にわたってより確実に徐放化することが可能
となる。
【００６４】また、本発明にかかる非架橋型陰イオン交
換樹脂は、上記徐放化作用と共にそれ自体でもコレステ
ロール上昇抑制作用を有しているので、その非架橋型陰
イオン交換樹脂からなる徐放化剤を脂質低下剤と組合せ
て用いる本発明の徐放性医薬組成物によれば、上記両成
分による血中コレステロール低下作用の相乗効果が得ら
れると共に脂質低下剤の効果を長期間にわたってより確
実に持続させることが可能となる。
換樹脂は、上記徐放化作用と共にそれ自体でもコレステ
ロール上昇抑制作用を有しているので、その非架橋型陰
イオン交換樹脂からなる徐放化剤を脂質低下剤と組合せ
て用いる本発明の徐放性医薬組成物によれば、上記両成
分による血中コレステロール低下作用の相乗効果が得ら
れると共に脂質低下剤の効果を長期間にわたってより確
実に持続させることが可能となる。
【図１】血中コレステロール上昇抑制試験１の結果を示
すグラフである。
すグラフである。
【図２】血中コレステロール上昇抑制試験２の結果を示
すグラフである。
すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 (72)発明者 糸山 利生 茨城県つくば市観音台一丁目25番11号 久 光製薬株式会社筑波研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式(I)で示される非架橋型陰イ
オン交換樹脂からなる薬剤用徐放化剤。 【化１】 ［式中、R1は炭素数7〜10のアラルキル基および炭素数1
〜20のアルキル基からなる群から選択される基、R2およ
びR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭素数1〜4の
低級アルキル基、R4は水素原子または低級アルキル基、
X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜3、pは平均
重合度をそれぞれ示す］ - 【請求項２】 前記R1がベンジル基、R2がメチル基、R3
がメチル基、R4が水素原子、X-が塩素イオン、nが2であ
る請求項１に記載の薬剤用徐放化剤。 - 【請求項３】 下記一般式(I) 【化２】 ［式中、R1は炭素数7〜10のアラルキル基および炭素数1
〜20のアルキル基からなる群から選択される基、R2およ
びR3は同一でも異なっていてもよく、各々炭素数1〜4の
低級アルキル基、R4は水素原子または低級アルキル基、
X-は生理学的に許容される対イオン、nは1〜3、pは平均
重合度をそれぞれ示す］で示される非架橋型陰イオン交
換樹脂からなる薬剤用徐放化剤と、脂質低下作用を有す
る薬剤とを含有してなる徐放性医薬組成物。 - 【請求項４】 前記R1がベンジル基、R2がメチル基、R3
がメチル基、R4が水素原子、X-が塩素イオン、nが2であ
る請求項３に記載の徐放性医薬組成物。 - 【請求項５】 前記脂質低下作用を有する薬剤が、プロ
ブコール、クロフィブラート系薬剤、ニコチン酸製剤、
スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダー
ゼ阻害剤、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA
リダクターゼ阻害剤およびアシルコエンザイムA:コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群か
ら選択される少なくとも一つの薬剤である請求項３また
は４に記載の徐放性医薬組成物。 - 【請求項６】 前記脂質低下作用を有する薬剤と前記非
架橋型陰イオン交換樹脂との重量比が0.001：1〜10：1
の範囲内にある請求項３〜５のうちのいずれか一項に記
載の徐放性医薬組成物。 - 【請求項７】 前記脂質低下作用を有する薬剤が前記非
架橋型陰イオン交換樹脂中に分散されている請求項３〜
６のうちのいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31040098A JP4283355B2 (ja) | 1997-11-10 | 1998-10-30 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30737197 | 1997-11-10 | ||
| JP9-307371 | 1997-11-10 | ||
| JP31040098A JP4283355B2 (ja) | 1997-11-10 | 1998-10-30 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228449A true JPH11228449A (ja) | 1999-08-24 |
| JP4283355B2 JP4283355B2 (ja) | 2009-06-24 |
Family
ID=26565079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31040098A Expired - Fee Related JP4283355B2 (ja) | 1997-11-10 | 1998-10-30 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4283355B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007145308A1 (ja) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
| WO2008018556A1 (fr) | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Comprimé |
| EP2335709A1 (en) | 2004-03-26 | 2011-06-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Insulin resistance improving agent |
| WO2015159942A1 (ja) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | 株式会社シード | アニオン性薬物含有医療用デバイス |
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| JPH07500596A (ja) * | 1991-10-21 | 1995-01-19 | アドヴァンスド ポリマー システムズ インコーポレイテッド | 制御された放出及び吸着に有用なイオン性ビーズ |
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| JPH08208750A (ja) * | 1995-11-13 | 1996-08-13 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 非架橋型陰イオン交換樹脂 |
-
1998
- 1998-10-30 JP JP31040098A patent/JP4283355B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPWO2015159942A1 (ja) * | 2014-04-17 | 2017-04-13 | 株式会社シード | アニオン性薬物含有医療用デバイス |
| US10668157B2 (en) | 2014-04-17 | 2020-06-02 | Seed Co., Ltd. | Anionic drug-containing medical device |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4283355B2 (ja) | 2009-06-24 |
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