JPH08175993A - 抗酸化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アミノピリジン系化合物を有効成分とする抗
酸化剤を提供することを目的とする。 【構成】 本発明の抗酸化剤は、下記一般式 （式中、ｎは０又は１を示す。ＺはＳ、ＮＣＮ又はＣＨ
ＮＯ₂を示す。Ｒ₁はＣＮ、ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＯＮＲ₃Ｒ₄等を
示す。Ｒ₂はＨ、置換されていてもよいアルキル又はシ
クロアルキルを示す。Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異なっ
て、各々、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、シクロ
アルキル等を示す。）で表わされるアミノピリジン系化
合物又はその酸付加塩を有効成分として含有することか
らなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一群のアミノピリジン系
化合物又はその酸付加塩を有効成分とする抗酸化剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】新しいメディエーターとして、白血球を
はじめとする種々の細胞・組織で産生される活性酸素種
が注目を浴びている。活性酸素種には、スーパーオキシ
ドアニオン（Ｏ₂ ^-）、過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）、ヒドロキ
シラジカル（ＨＯ・）、一重項酸素（¹Ｏ₂）があり、脂
肪酸と反応してできるペルオキシラジカル（ＬＯＯ
・）、アルコキシラジカル（ＬＯ・）、脂質ペルオキシ
ド（ＬＯＯＨ）なども広義には包含される。この活性酸
素種は自己防衛的因子であると同時に細胞障害性因子で
もあり、活性酸素種の過剰生産・蓄積による組織障害
が、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器系疾患、消化器
系疾患、代謝性疾患などに深く関与していることが近年
明らかにされつつある。例えば、酸素の一電子還元体で
あるスーパーオキシドアニオン、それから生ずるヒドロ
キシラジカルによる細胞内の標的分子（例えば、脂質、
蛋白質、ＤＮＡ等）の酸化が老化及び各種疾患（例え
ば、癌、動脈硬化、肝硬変、アルツハイマー型痴呆等）
の発生と密接な関係を有していることが示唆されてい
る。

【０００３】上述の活性酸素種は、キサンチン酸化酵素
等の酸化酵素、電子伝達蛋白質、放射線照射、紫外線照
射等により生成するが、通常、酵素による不均化や生体
内抗酸化剤による捕捉などにより生体内における活性酸
素種は著しく低濃度に抑制されている。しかし、酵素活
性の低下など生体内の消去機能が低下すると、活性酸素
種が消去されず、活性酸素種により酸化された化合物が
蓄積するなどして、上記の組織障害をもたらすものと推
察されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】かかる背景のもとに、
活性酸素種の生成抑制、捕捉作用を有する抗酸化剤の開
発が盛んに行われているが、未だ満足できるようなもの
は得られていない。このような問題点から、本発明者等
は、活性酸素種の生成抑制・捕捉作用に優れた抗酸化剤
を見出すべく種々研究を重ねた結果、既に出願人が特開
平５−２９４９３５号公報において循環器用剤として有
用であることを報告した一群のアミノピリジン系化合物
又はその酸付加塩が優れた抗酸化作用を有することを見
出した。本発明はかかる知見に基づいてなされたもの
で、本発明は抗酸化剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
（１）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、ｎは０又は１を示す。ＺはＳ、Ｎ
ＣＮ又はＣＨＮＯ₂を示す。Ｒ₁はＣＮ、ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＯ
ＮＲ₃Ｒ₄、ＮＨＮＲ₃Ｒ₄、ＮＨＣＯＮＨＲ₃、ＮＨＳＯ₂
Ｒ₃又はＳＲ₃を示す。Ｒ₂はＨ、置換されていてもよい
アルキル又はシクロアルキルを示す。Ｒ₃及びＲ₄は、同
一又は異なって、各々、Ｈ、置換されていてもよいアル
キル、シクロアルキル、アリール、置換されていてもよ
いアシル又はアルコキシカルボニルを示し、またＲ₃及
びＲ₄は結合する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介し
又は介することなしにヘテロ環を形成してもよい。）で
表わされるアミノピリジン系化合物又はその酸付加塩を
有効成分とする抗酸化剤である。

【０００８】一般式（１）で表される化合物において、
アルキルとしては低級アルキルが好ましく、炭素数１〜
７のアルキルが好ましい。直鎖型、分岐型のいずれでも
よく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメ
チルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチル
プロピル等が例示される。Ｒ₂において、好ましくは分
岐型のアルキル、１，２，２−トリメチルプロピル、２
−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル等がよ
い。また、アルキルは水酸基、アミノ基等で置換されて
いてもよい。

【０００９】シクロアルキルとしては炭素数５〜１０の
シクロアルキルが好ましい。シクロアルキルには、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等で例示
されるモノシクロアルキルの他に、ビシクロアルキル、
トリシクロアルキル、ポリシクロアルキル等も包含さ
れ、ビシクロアルキルとしてはノルボルニル、ピナニ
ル、ビシクロ［２，２，２］オクチル等、トリシクロア
ルキル及びポリシクロアルキルとしてはアダマンチル等
が例示される。なお、シクロアルキルはアルキル基等で
置換されていてもよい。Ｒ₂において、好ましくは、シ
クロアルキルや、ノルボルニル、ピナニル、ビシクロ
［２，２，２］オクチル等で例示されるビシクロアルキ
ルがよい。アリールとしてはフェニル、ナフチル等が例
示される。アリールは、アルキル、ハロゲン原子、ニト
ロ、シアノ等で置換されていもよい。

【００１０】アシルとしては脂肪族アシル及び芳香族ア
シルのいずれでもよい。アシルが脂肪族アシルの場合は
低級アシルであることが好ましく、炭素数２〜５のアシ
ルがより好ましい。直鎖型、分岐型のいずれでもよく、
具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、ピバロイル等が例示される。アシル
は、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルボ
キシ、ヘテロ環基等で置換されていてもよく、低級アル
コキシカルボニルアミノの低級アルコキシカルボニル部
分及びヘテロ環基としては後記のものが例示される。か
かる置換基を有するアシルとしては、例えば、グリシ
ル、アラニル、バリル、プロリル、メチオニル、アスパ
ルチル、グルタミル、ヒスチジル、Ｎ−エトキシカルボ
ニルアラニル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニル等
が例示される。また、芳香族アシルとしてはベンゾイ
ル、ナフトイル、トルオイル等が例示される。

【００１１】アルコキシカルボニルとしては、アルコキ
シ部分が低級アルコキシであるアルコキシカルボニルが
好ましく、炭素数１〜４のアルコキシであることがより
好ましい。当該アルコキシ部分は直鎖型、分岐型のいず
れでもよい。具体的には、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル等が例示される。また、アルコキシ部分は芳香族ア
ルコキシであってもよい。アルコキシ部分が芳香族アル
コキシであるアルコキシカルボニルとしては、具体的に
は、ベンジルオキシカルボニル等が例示される。

【００１２】また、Ｒ₃、Ｒ₄及びそれらが結合する窒素
原子で形成されるヘテロ環としては、Ｒ₃とＲ₄でアルキ
レン又はアルケニレンを構成して形成されるヘテロ環が
挙げられる。当該アルキレンとしては炭素数１〜４のア
ルキレンであることが好ましく、直鎖型、分岐型のいず
れでもよい。具体的にはメチレン、エチレン、トリメチ
レン、プロピレン、テトラメチレン、１，２−ジメチル
エチレン等が例示される。また、アルケニレンとして
は、１−ブテニレン、１，３−ブタジエニレンなどが例
示される。これらのヘテロ環基の具体例としては、例え
ば、ピロリジニル、ピペリジノ、ピロリニル、ピロリル
等が挙げられる。また、Ｒ₃、Ｒ₄及びそれらが結合する
窒素原子と共にヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄
等）を介してヘテロ環を形成してもよく、これらのヘテ
ロ環基としては、例えば、ピペラジニル、モルホリノ、
チオモルホリノ、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリル、ピラゾリジニル等が挙げられる。特に、
イミダゾリル又は一般式

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中、Ｒ₅はＨ、アルキル、シクロアル
キル、アシル、アリール又はアルコキシカルボニルを示
す）で表わされる基が好ましい。Ｒ₅のアルキル、シク
ロアルキル、アシル、アリール及びアルコキシカルボニ
ルとしては前記の置換基が例示される。

【００１５】置換基Ｒ₁と置換基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−
ＮＨＲ₂のピリジン骨格に対する結合位置の組合せとし
ては、（６位，３位）若しくは（２位，５位）の組合
せ、又は（４位，３位）若しくは（４位，５位）の組合
せが好ましい。また、置換基Ｒ₁については、ＮＲ₃Ｒ₄
又はＮＨＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ₃及びＲ₄は前記と同じ）で
表される基が好ましい。なお、一般式（１）で表される
化合物が分子内に不斉炭素を有する場合、当該不斉炭素
に基づく光学異性体、それらの混合物の全てを本発明は
包含する。

【００１６】一般式（１）で表される化合物は種々の方
法により合成することができ、例えば、特開平５−２９
４９３５号公報に記載の方法により調製することができ
る。また、一般式（１）で表される化合物の酸付加塩と
しては、薬理学的に許容され得る無毒性のものであれば
特に制限されず、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩等）などが挙げられる。

【００１７】本発明の抗酸化剤は、一般式（１）で表さ
れる化合物又はその酸付加塩を、適宜の薬理的に許容さ
れる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬
上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的又は非経
口的に投与することができる。上記製剤中には一般式
（１）で表される化合物及びその酸付加塩はその有効量
が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重
あるいは年令等によっても異なるが、例えば、成人の患
者に経口投与する場合は、0.05〜20mg／Kg体重／日、特
に0.1〜４mg／Kg体重／日を１日１〜数回に分けて投与
するのが望ましい。

【００１８】

【発明の効果】本発明の抗酸化剤は、哺乳動物（例え
ば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等）に
対して優れた活性酸素種の生成抑制・捕捉作用を示し、
かつ低毒性である。従って、活性酸素種による過酸化物
（例えば、過酸化脂質等）生成が要因となる自己免疫疾
患、炎症性疾患、循環器系疾患、消化器系疾患、代謝性
疾患等の予防・治療に有用である。特に、本発明の抗酸
化剤が、糖尿病や老化、動脈硬化に伴う生理的障害を引
き起こす物質として注目を集めている糖化蛋白変成物質
(advanced glycation endproducts)の生成阻害作用を有
していることは、とりわけ糖尿病性神経症、糖尿病性網
膜症、糖尿病性腎症、白内障等の糖尿病性合併症、動脈
硬化症、その他老化によって引き起こされる種々の疾患
の予防・治療剤としての有用性を高めている。

【００１９】

【実施例】以下、参考例及び試験例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。 参考例１（４ーアミノ−３−ピリジル）チオウレア塩酸塩 濃塩酸30mlを氷冷し、３，４−ジアミノピリジン（10.0
ｇ，91.6mmol）を加えた。その後50−60℃で10−15分加
温したのち過剰の塩酸を減圧留去、残渣に15mlの水に溶
解したチオシアン酸アンモニウム（13.1ｇ，0.17mol）
を加えて80℃にて４時間反応させた。室温に冷却し、析
出した固体を濾取、固体を水、アセトンで洗浄し乾燥さ
せ白色固体を得た（16.0ｇ）。 ＩＲ （ＫＢr）：3250，3100，3000，1630cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm :9.67（1H，
s），8.40（1H，s），8.04（1H，d，J=6.8Hz），8.35-
7.45（4H，brs），6.96（1H，d，J=7.2Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：183.18，156.0
0，138.48，137.10，121.02，109.43

【００２０】参考例２〜８ ［一般的手順］３，４−ジアミノピリジン（２ｇ，18.3
mmol）を窒素雰囲気下、無水ピリジン10mlに懸濁させ
た。この中に室温下、下記表１に示されるイソチオシア
ネート（Ｒ−ＮＣＳ）を滴下し、撹拌した。反応混合物
はピリジンを減圧留去した後精製を行った。尚、Ｒ＝ｔ
−Ｂu，cyclo−Ｈex，ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（ＣＨ₃）₃の誘
導体の場合は、生成物が白色粉末として析出したのでこ
れを濾取した後、洗浄（エーテル）、乾燥を行った。表
１に反応条件、精製法及び収率を示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】以下に、参考例２〜８で得られた化合物の
物性及び塩の製法を示す。 参考例２(a) Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−メチ
ルチオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3200，1620，1540，1260cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃：ＭeＯＨ−ｄ₄＝４：１）δpp
m：8.02(1H，d，J=5.6Hz)，8.00（1H，s)，6.68（1H，
d，J=5.6Hz），3.07（3H，s）(b) Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−メチ
ルチオウレア塩酸塩 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−メチルチオ
ウレア（1.02g，5.60mmol）に、メタノール10mlを加え
均一溶液とした後、塩酸−エタノール（1.75Ｎ，3.2m
l）を氷冷下滴下し１時間撹拌した。反応混合物から生
じた沈澱の濾取を行い、結晶乾燥器を用いジクロロメタ
ン還流温度にて乾燥を行い白色粉末として一塩酸塩（81
6mg）を得た。 m.p. 278−280℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，1640，1550，1250cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δppm：8.14 (1H，s)，8.04（1
H，dd，J=1.0Hz, 7.0Hz），7.03（1H，d，J=7.0Hz），
3.04（3H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δppm：184.66，160.69，143.1
6，141.35，121.83，112.84，34.32

【００２３】参考例３Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−エチルチオ
ウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1640，1540cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.20（1H，s)，
8.06（1H，s)，8.06（1H，s），7.92（1H，d，J=5.8H
z），6.70（1H，d，J=5.8Hz），6.28（2H，s)，3.45（2
H，q，J=6.3Hz），1.10（3H，t，J=7.1Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：181.73，152.8
9，143.21，141.65，120.76，109.45，38.88，14.02

【００２４】参考例４Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−n−プロピ
ルチオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1620，1530，1260cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.71（1H，s)，
7.91（1H，s），7.90（1H，d，J=5.5Hz），7.51（1H，
s)，6.62（1H，d，J=5.5Hz），5.70（2H，s)，3.39（2
H，m），1.54(2H，sext，J=7.2Hz），0.87（3H，t，J=
7.4Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：181.66，150.4
7，148.93，147.22，119.95，109.72，45.91，21.85，1
1.31

【００２５】参考例５Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−n−ブチル
チオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1620cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.50（1H，s)，
8.37（1H，s），8.37（1H，s)，7.97（1H，d，J=6.1H
z），6.91（2H，s)，6.83（1H，d，J=6.1Hz），3.45（2
H，m），1.59-1.25（4H，m），0.90（3H，t，J=7.2Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：182.13，152.7
8，143.33，141.83，120.98，109.52，43.89，30.64，1
9.68，13.81

【００２６】参考例６(a) Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−t−ブ
チルチオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3500，2950，1620，1530，1270cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.53（1H，s)，
7.94（1H，s），7.88（1H，d，J=5.5Hz），7.22（1H，
s)，6.61（1H，d，J=5.5Hz），5.70（2H，s)，1.47（9
H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：181.02，150.4
4，149.26，147.06，120.66，109.75，52.72，28.67(b) Ｎ−（4−アミノ−3−ピリジル）−Ｎ′−t−ブチ
ルチオウレア二塩酸塩 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−t−ブチル
チオウレア（962mg，4.29mmol）に水5mlを加えて懸濁さ
せた。この中に、１Ｎ−塩酸水溶液8.58mlを加え均一溶
液になるまで湯浴にて加熱した後、水を減圧留去した。
得られた白色結晶は結晶乾燥器を用いジクロロメタン還
流温度にて乾燥を行い白色粉末として二塩酸塩（1.12
g）を得た。 m.p. ＞250℃ ＩＲ（ＫＢr）：3150，1640，1550，1260cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.65（1H，s)，
8.46（2H，s），8.02（1H，d，J=7.6Hz），6.96（1H，
d，J=7.6Hz），1.49（9H，s)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：180.73，155.7
4，138.16，136.43，121.08，109.20，53.00，28.42

【００２７】参考例７Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3400，1640，1560cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.70（1H，s)，
8.58（1H，d，J=7.6Hz），8.51（1H，s），8.03（1H，
d，J=6.7Hz），7.91（1H，s)，6.96（1H，d，J=6.7H
z），1.91（2H，m），1.70-1.56（3H，m），1.26（5H，
m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：180.83，155.5
4，138.16，136.98，121.24，109.25，52.48，31.74，2
4.21，25.17

【００２８】参考例８Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（1，2，2
−トリメチルプロピル）チオウレア ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.66（1H，b
s），7.96（1H，s），7.89（1H，d，J=5.5Hz），7.13
（1H，d，J=8.6Hz），6.62（1H，d，J=5.5Hz），5.67
（2H，bs），4.29（1H，m)，1.05（3H，d，J=6.7Hz），
0.90（9H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：181.81，150.2
2，148.88，147.06，120.51，109.67，57.46，34.33，2
6.19，15.24

【００２９】参考例９(a) ４−クロロ−３−ニトロピリジン ４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（7.0ｇ，50.0mmo
l）にオキシ塩化リン（25ml，0.27mol）を加え、80−90
℃にて1.5時間反応させた。オキシ塩化リンを減圧留去
し、残渣に氷約100ｇを入れて28％アンモニア水を滴下
してpHを７とし、水100mlを加えてジクロロメタン200ml
で３回抽出し、ジクロロメタン層を乾燥後、減圧留去し
て黄色液体を得た（7.75ｇ，収率97.8％）。

【００３０】(b) ３−ニトロ−4−メチルアミノピリジ
ン ４−クロロ−３−ニトロピリジン（2.3g，15.3mmol）の
ジオキサン溶液(５ml）に、メチルアミン塩酸塩（1.55
g，22.9mmol）及び炭酸カリウム(4.22ｇ，30.5mmol）を
加え、還流下1.5時間、室温下15時間、更に還流下３時
間撹拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）
に付して精製し、目的物を1.52g得た。 ＩＲ（ＣＨＣl₃）：3400，2980，1620，1370cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：3.07（3H，d，J=4.0H
z)，6.72（1H，d，J=6.0Hz），8.16（1H，brs），8.33
（1H，d，J=6.0Hz)，9.21（1H，s）(c) ３−アミノ−４−メチルアミノピリジン ３−ニトロ−４−メチルアミノピリジン1.5ｇのエタノ
ール溶液10mlに酸化白金150mgを入れ、水素雰囲気下、
室温で7.5時間撹拌した。酸化白金を濾去し、濾液を濃
縮し、茶色粗結晶の目的物(962mg, 収率80％）を得た。

【００３１】(d) Ｎ−（４−メチルアミノ−３−ピリ
ジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−メチルアミノピリジン（950mg，7.71m
mol）のＤＭＦ（５ml）溶液に、シクロヘキシルイソチ
オシアネート（1.09ml，7.71mmol）を加え、室温下１時
間、120℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）で精製し、再結晶して、肌色
結晶として目的物を98mg得た。 m.p. ＞250℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500〜3000，2920，1600cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：1.0−2.1（10H，
m），2.89（3H，d，J=4.0Hz），4.1−4.4（1H，m），4.
93（1H，d，J=4.0Hz），5.72（1H，d，J=6.0Hz），6.56
（1H，d，J=6.0Hz），7.65（1H，s），8.10（1H，s）8.
26（1H，d，J=6.0Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；24.5，25.1，28.7，32.
2，53.8，105.2，118.0，147.4，149.0，151.7，179.9

【００３２】参考例９−(b)のメチルアミンの代わり
に、ｔ−ブチルアミン（参考例１０)、シクロヘキシル
アミン（参考例１１）及びジエチルアミン（参考例１
２）を用いて、それぞれ対応する４−置換アミノ−３−
ニトロピリジン化合物を得た後、参考例９−(c)及び(d)
の方法に準じて、対応する下記のアミノピリジン化合物
を得た。

【００３３】参考例１０Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ−シ
クロヘキシルチオウレア m.p. 216−218℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3100，2950，2900，1610cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：1.0−2.1（19H，m）
4.1−4.4（1H，m），4.87（1H，s），6.78（1H，d，J=
6.0Hz），8.05（1H，s），8.13（1H，d，J=6.0Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：24.6，24.7，29.1，
32.5，51.4，54.0，107.3，118.9，149.5，180.3

【００３４】参考例１１Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア m.p. 157−159℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3000，2900，2800，1600cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：1.0−2.1（20H，
m），3.2−3.4（1H，m），4.1−4.4（1H，m），4.70（1
H，d，J=8.0Hz），5.72（1H，brs），6.57（1H，d，J=
6.0Hz），7.50（1H，brs），8.09（1H，s），8.19（1
H，d，J=6.0Hz）

【００３５】参考例１２Ｎ−（４−ジエチルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シ
クロヘキシルチオウレア m.p. 119−121℃ ＩＲ（ＫＢr)：2900，2800，1595cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：1-2.5（16H，m），3.
33（4H，q），4.1−4.4（1H，m），6.00（1H，d，J=8.0
Hz），6.76（1H，d，J=6.0Hz），7.87（1H，brs），8.2
1（1H，s），8.23（1H，d，J=6.0Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：12.7，24.7，25.3，
32.6，45.1，112.8，54.2，121.9，148.9，150.1，151.
0，179.4

【００３６】参考例１３(a) ４−（１−イミダゾリル）−３−ニトロピリジン １，４−ジオキサン10mlに４−クロロ−３−ニトロピリ
ジン（2.00ｇ，12.6mmol）とイミダゾール（2.25ｇ，3
3.0mmol）を溶解し、トリエチルアミン２mlを加えて90
−100℃にて1.5時間反応後溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロ
メタン：メタノール＝10：１ｖ／ｖ）で精製し、黄色液
体を得た（2.31ｇ，収率96.4％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.32（1H，s），
9.00（1H，d，J=5.3Hz)，8.08（1H，s），7.84（1H，
d，J=5.3Hz），7.53（1H，s），7.16（1H，s）

【００３７】(b) ３−アミノ−４−（１−イミダゾリ
ル）ピリジン エタノール20mlに４−（１−イミダゾリル）−３−ニト
ロピリジン（2.10ｇ，11.0mmol）を溶解し、窒素置換し
たのち10％パラジウム−炭素0.25ｇを加えて水素に置換
したのち室温下３日間撹拌水素添加した。パラジウム−
炭素を濾過して除きエタノールで洗浄、濾液を濃縮し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジ
クロロメタン：メタノール＝８：１−６：１ｖ／ｖ）で
精製し、淡茶色固体を得た（1.62ｇ，収率91.6％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.25（1H，s），
7.92（1H，s），7.87（1H，d，J=5.1Hz），7.44（1H，
s），7.14（1H，s），7.11（1H，d，J=5.1Hz），5.50−
5.20（2H，brs）

【００３８】(c) Ｎ−〔４−（１−イミダゾリル）−
３−ピリジル〕−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−（１−イミダゾリル）ピリジン（1.00
ｇ，5.95mmol）をＤＭＦ５mlに溶解し、シクロヘキシル
イソチオシアネート（2.5ml，17.63mmol）を加えた。室
温下４日反応したのち反応液を直接カラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝７：１
ｖ／ｖ）にて精製、集めたものにエーテルを加えて結晶
化し、析出した固体を濾取した（0.30ｇ，収率16.7
％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3150，2900，2850，1590，1550，150
0，1080cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.10−8.90（1
H，brs），8.57−8.50（2H，s+d），7.99（1H，s），7.
98−7.85（1H，brs），7.55（1H，d，J=5.3Hz），7.48
（1H，s），7.11（1H，s），4.20−3.80（1H，brs），
2.00−1.00（10H，m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：181.37，152.5
4，148.49，140.48，136.59，129.34，128.17，119.0
4，118.55，52.81，31.71，25.02，24.45

【００３９】参考例１４(a) ４−フェニルアミノ−３−ニトロピリジン １，４−ジオキサン10mlに４−クロロ−３−ニトロピリ
ジン（1.50ｇ，9.46mmol）とアニリン（2.0ml，21.9mmo
l）を溶解し、トリエチルアミン２mlを加えて80−90℃
にて２時間反応後溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン10
mlを加えて洗いデカンテーションで溶媒を除き、更にエ
ーテル10mlでも同様にした。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１ｖ／ｖ）で精製し、黄色固体を得た（1.41ｇ，収
率68.8％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.84（1H，br
s），9.10（1H，s），8.24（1H，d，J=6.2Hz），7.55−
7.28（5H，m），6.88（1H，d，J=6.2Hz）

【００４０】(b) ３−アミノ−４−フェニルアミノピ
リジン エタノール15mlとジクロロメタン10mlの混合溶媒に、４
−フェニルアミノ−３−ニトロピリジン（1.40ｇ，6.51
mmol）を溶解し、窒素置換したのち10％パラジウム−炭
素0.10ｇを加えて水素に置換したのち室温下１晩撹拌水
素添加した。パラジウム−炭素を濾過して除き、エタノ
ールで洗浄、濾液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール
＝２：１ｖ／ｖ）で精製し、淡茶色固体を得た（1.07
ｇ，収率88.7％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：7.89（1H，s），
7.64（1H，d，J=5.4Hz)，7.58（1H，brs），7.35−6.89
（6H，m），5.20−4.70（2H，brs）

【００４１】(c) Ｎ−（４−フェニルアミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−フェニルアミノピリジン（1.00ｇ，5.
40mmol）をＤＭＦ６mlに溶解し、シクロヘキシルイソチ
オシアネート（1.0ml，6.8mmol）を加えた。徐々に温度
を上げ、60℃で1.5時間反応させたのち更にシクロヘキ
シルイソチオシアネート（0.5ml，3.4mmol）を加え、60
℃で1.5時間反応させた。溶媒を減圧留去したのち残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸
エチル）にて精製し、目的物を含む画分をメタノール−
ジクロロメタン−エーテルより再結晶し白色固体を得た
（1.23ｇ，収率69.8％）。 m.p. 179−182℃（分解） ＩＲ（ＫＢr）：3150，2900，2850，1590，1500cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.80−8.70（1
H，brs），8.30−8.15（1H，brs），8.04（1H，d，J=5.
6Hz），7.90（1H，s），7.80−7.55（1H，brs），7.45
−6.90（6H，m），4.20−3.90（1H，brs），2.10−1.10
（10H，m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：180.57，149.1
7，147.05，146.08，140.37，129.15，123.35，122.8
4，120.98，108.50，52.71，31.90，25.13，24.53

【００４２】(d) Ｎ−（４−フェニルアミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア塩酸塩 Ｎ−（４−フェニルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シ
クロヘキシルチオウレア（1.13ｇ，3.46mmol）をエタノ
ール50mlに溶解し、1.2規定塩化水素−エタノール（3.0
ml，3.6mmol）を加えたのち溶媒を留去、残渣にエーテ
ルを加えて固化しエーテルをデカンテーションで除き固
体を乾燥して白色固体を得た（1.04ｇ，収率82.8％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，2900，1640，1590，1560，1510c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：15.4−13.1（1
H，brs），9.93(1H，brs)，9.87（1H，brs），8.70（1
H，s），8.57（1H，brd，J=7.7Hz），8.14（1H，d，J=
7.0Hz），7.60−7.25（5H，m），7.05（1H，d，J=6.9H
z），4.20−4.00（1H，brs），2.10−1.10（10H，m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：180.70，152.2
7，138.10，137.47，137.07，129.64，126.58，124.4
0，123.23，106.97，52.49，31.69，25.16，24.18

【００４３】参考例１５(a) ４−ピロリジン−１−イル−３−ニトロピリジン １，４−ジオキサン15mlに４−クロロ−３−ニトロピリ
ジン（2.02ｇ，12.7mmol）を懸濁し、氷浴で少し冷却し
たのちピロリジン（2.1ml，25.3mmol）を滴下した。室
温に戻し30分撹拌後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で
精製し、黄色固体を得た（2.34ｇ，収率95.4％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：8.72（1H，s），8.23
（1H，d，J=6.2Hz)，6.70（1H，d，J=6.2Hz），3.40−
3.20（4H，m），2.10−1.95（4H，m）

【００４４】(b) ３−アミノ−４−ピロリジン−１−
イルピリジン １，４−ジオキサン40mlに４−ピロリジン−１−イル−
３−ニトロピリジン（2.10ｇ，10.9mmol）を溶解し、窒
素置換したのち10％パラジウム−炭素0.42ｇを加えて水
素に置換したのち室温下１晩撹拌水素添加した。パラジ
ウム−炭素を濾過して除き、１，４−ジオキサンで洗
浄、濾液を濃縮し、茶色液体を得た（1.61ｇ，収率90.7
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：7.80（1H，s），
7.65（1H，d，J=5.2Hz)，6.53（1H，d，J=5.3Hz），4.7
0−4.20（2H，brs），3.30−3.10（4H，m），2.00−1.7
5（4H，m）

【００４５】(c) Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−
３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−ピロリジン−１−イルピリジン（1.55
ｇ，5.40mmol）をジクロロメタン10mlに溶解し、シクロ
ヘキシルイソチオシアネート（2.6ml，18.3mmol）を加
えた。固体が析出したのでＤＭＦ２mlを加えて溶解し、
更にトリエチルアミン２mlを加えて室温下３日反応させ
た。溶媒を減圧留去したのち残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノー
ル＝10：１−８：１ｖ／ｖ）にて精製、集めた固体をジ
クロロメタンより再結晶し淡黄色固体を得た（1.21ｇ，
収率41.8％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3150，2950，2850，1600，1510cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.00−8.60（1
H，brs），7.97（1H，d，J=5.8Hz），7.86（1H，s)，7.
40−6.80（1H，brs），6.51（1H，d，J=5.9Hz），4.25
−3.90（1H，brs），ca.3.4（4H），2.10−1.00（14H，
m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：181.20，151.4
4，149.78，147.66，119.34，109.08，52.65，48.39，3
2.00，25.07，24.56

【００４６】参考例１６(a) ３−ニトロ−４−アミノピリジン ３−ニトロ−４−クロロピリジン(5g, 31.5mmol）と酢
酸アンモニウム26ｇを混合し、130〜140℃で３時間加熱
した。放冷後、濃アンモニア水でpH10に調整し、折出し
た粉末を濾取して目的物を得た（2.6ｇ，収率59％）。(b) ３−ニトロ−４−アセチルアミノピリジン 上記(a)のアミノ体(1.2ｇ, 8.63mmol）をピリジン６ml
中に懸濁させた後に氷冷下でアセチルクロリド(0.65ml,
8.63mmol）を徐々に加えた。室温で24時間反応後に溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝50：１）にて
精製し、目的物を得た（1.12ｇ，収率72％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3350，1720，1600，1350cm^-1 (c) ３−アミノ−４−アセチルアミノピリジン 上記(b)のアセチルアミド体１ｇのエタノール溶液40ml
中に10％パラジウム−炭素200mgを加え、水素雰囲気下
で室温、24時間反応させた。パラジウム−炭素を濾去後
に溶媒を留去し、目的物を得た（900mg）。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，1695cm^-1

【００４７】(d) Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−
アセチルアミノ−３−ピリジル）チオウレア 上記(c)のアセチルアミノ体(0.9ｇ, 5.95mmol）のピリ
ジン溶液10ml中にシクロヘキシルイソチオシアネート
(0.84ml, 5.95mmol）を加え、室温で48時間、50〜60℃
で14時間反応させた。溶媒留去し、残渣をメタノールで
洗浄して目的物を得た（１ｇ，収率57％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3200，2850，1680cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.61（1H，b
s），8.61（1H，bs），8.48（1H，s），8.25（1H，d，J
=5.4Hz），7.97（1H，d，J=5.2Hz），7.79（1H，d，J=
5.4Hz），4.07（1H，m），2.13（3H，s），1.96-1.92
（2H，m），1.70-1.57（3H，m），1.34-1.17（5H，m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：180.67（s），1
69.32（s），149.73（d)，146.46（d），140.12（s），
126.54（s），116.06（d），52.89（d），31.84（t），
25.12（t），24.56（t），23.93（q）

【００４８】参考例１７Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ベンゾイルアミノ−
３−ピリジル）チオウレア ベンゾイルクロリドを用い、参考例１６に準じて標記化
合物を得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3200，2900，1650cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.89（1H，b
s），8.85（1H，bs），8.52（1H，s），8.39（1H，d，J
=5.4Hz），8.15（1H，bs），7.95（2H，d，J=6.9Hz），
7.85（1H，d，J=5.4Hz），7.68-7.51（3H，m），4.10
（1H，bs），1.92（2H，m），1.67-1.55（3H，m），1.3
3-1.21（5H，m），¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δpp
m：180.48（s），165.34（s），149.42（d），147.18
（d），140.54（s），133.62（s），132.29（d），128.
56（d），127.56（d），117.08（d），52.90（d），31.
76（t），25.05（t)，24.47（t）

【００４９】参考例１８Ｎ−（２−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア ２，３−ジアミノピリジン（1.00ｇ，9.16mmol）をピリ
ジン５mlに溶解し、シクロヘキシルイソチオシアネート
（4.2ml，29.6mmol）を加えた。室温下、４日反応した
のちピリジンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝1
0：１ｖ／ｖ）にて精製した。さらにエタノール−エー
テル−ヘキサンより再結晶し白色結晶の目的物を得た
（1.06ｇ，収率46.2％）。 m.p. 159−160℃（分解） ＩＲ（ＫＢr）：3350，3250，3100，2900，2850，163
0，1520，1500，1460cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：8.50（1H，brs），8.0
0（1H，dd，J=5.0，1.7Hz），7.36（1H，dd，J=7.6，1.
6Hz），6.68（1H，dd，J=7.6，5.0Hz），5.70-5.55（1
H，brd），5.50-4.90（2H，brs），4.33-4.10（1H，br
t），2.10-0.95（10H，m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：179.30，155.68，14
8.11，136.62，116.14，114.28，53.99，32.46，25.2
2，24.62

【００５０】３，５−ジアミノピリジン（参考例１９)
及び２，５−ジアミノピリジン（参考例２０）を用い、
参考例１８の方法に準じて下記の化合物の合成を行っ
た。 参考例１９Ｎ−（５−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア m.p. 114−116℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2900，2850，1600cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：1.0-2.0（10H，
m），3.9-4.2（1H，m），5.31（2H，brs），7.21（1H，
s），7.65（1H，s），7.66（1H，s），7.68（1H，s），
9.19（1H，s）¹³ Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：24.5，25.1，31.
8，52.1，114.0，131.7，136.4，144.6，179.3

【００５１】参考例２０Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア m.p. 147−149℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3000，2900，2850，1630，1600c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：1.0-2.0（10H，
m），3.40（1H，brs），4.05（1H，brs），5.80（2H，b
rs），6.41（1H，d，J=8.0Hz），7.30（1H，dd，J=2.0H
z，8.0Hz），7.74（1H，d，J=2.0Hz），8.85（1H，br
s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：24.5，25.1，3
1.9，52.3，107.2，125.1，135.4，144.4，157.3，180.
4

【００５２】参考例２１Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−１，２，２
−トリメチルプロピルチウオレア ２，５−ジアミノピリジンを用い、参考例８に準じて標
記化合物の合成を行った。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，2950，1500cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.85（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.7Hz），4.39（1H，m），4.80（2H，br
s），5.55（1H，d，J=9.3Hz），6.55（1H，d，J=8.6H
z），7.25-7.40（1H，m），7.73（1H，brs），7.95（1
H，d，J=2.6Hz）¹³ Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：15.3（q），26.3
（q），34.3（s），57.2（d），107.2（d），125.2
（s），135.4（d），144.3（d），157.3（s)，181.6
（s）

【００５３】参考例２２(a) Ｓ−メチル−Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）
−Ｎ′−シアノイソチオウレア ３，４−ジアミノピリジン（４ｇ，36.6mmol）を無水ピ
リジン100mlに懸濁させた。この中にＳ，Ｓ′−ジメチ
ル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート（8.0ｇ，55.
0mmol）を加え、室温で４日間かきまぜた。反応混合物
は生じた粉末を濾取しエーテル100mlで洗浄を行い粗結
晶を得た。精製は再結晶により行い（メタノール−エー
テル）、白色粉末として目的物（1.91ｇ，収率58％）を
得た。また、瀘液を減圧濃縮し残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝４：１）により精製することにより目
的物を得た（2.8ｇ，通算収率95％）。

【００５４】(b) Ｎ″−シアノ−Ｎ′−（４−アミノ
−３−ピリジル）−Ｎ−シクロヘキシルグアニジン (a)で得られたメチルチオ体（2.0ｇ，9.65mmol）にシク
ロヘキシルアミン15mlを加え、室温で６時間撹拌した
後、70℃に加熱し更に24時間撹拌した。反応混合物は過
剰のシクロヘキシルアミンを減圧留去した後、残渣を再
結晶（メタノール：エーテル）にて精製し、白色粉末と
して目的物（1.4ｇ，収率56％）を得た。さらに、メタ
ノール−エーテルで再結晶した。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，3150，2900，2190，1630cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.22（1H，s)，
7.90（1H，d，J=5.5Hz），7.84（1H，s），6.60（1H，
d，J=5.5Hz），5.19（2H，s)，3.59（1H，m），1.06-1.
80（10H，m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：157.68，150.6
6，148.69，147.57，117.94，117.41，109.66，50.45，
32.10，24.96，24.69

【００５５】参考例２３(a) ４−アミノ−３−（１−メチルチオ−２−ニトロ
エテニルアミノ）ピリジン ３，４−ジアミノピリジン（6.00ｇ，55.0mmol）と１，
１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（10.0
ｇ，60.5mmol）をＤＭＦ60ml及びトリエチルアミン10ml
に溶解し、70℃で５時間反応させた。溶媒を減圧留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム：メタノール＝２：１ｖ／ｖ）にて精製
し、目的物を得た（1.63ｇ，収率13.1％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.00-7.87（1H，
brd），7.75−7.85（1H，brs），6.60−6.85（3H，brs
＋d），6.53（1H，s），2.35（3H，s）

【００５６】(b) ４−アミノ−３−（１−シクロヘキ
シルアミノ−２−ニトロエテニルアミノ）ピリジン 上記(a)で得られた化合物（1.60ｇ，7.70mmol）とシク
ロヘキシルアミン（8.0ml，69.9mmol）を80℃で２時間
加熱したのち過剰のアミンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝２：１ｖ／ｖ）にて精製した（粗生成物1.0
ｇ）。これをＨＰＬＣ（カラム；旭化成ＯＤＰ−90，検
出；254nm，溶媒；水：メタノール＝50：50からメタノ
ール）により精製し、目的物（黄色固体，180mg，収率
9.1％）を得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3400，3200，2900，1600，1540，1390c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：10.50−10.0（1
H，brs），9.00−8.40（1H，brs），7.98（1H，d，J=5.
6Hz），7.89（1H，s），6.66（1H，d，J=5.6Hz），6.34
−6.14（2H，brs），5.88−5.68（1H，brs），3.85−3.
65（1H，brs），2.10−1.15（10H，m）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：155.78，151.3
8，148.97，148.37，117.16，109.41，97.84，49.12，3
2.12，24.83，23.95

【００５７】参考例２４Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−シクロヘキシルグアニジン ２，５−ジアミノピリジンを用い、参考例２２に準じて
標記化合物の合成を行った。 やまぶき色結晶 m.p. 194−196℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2900，2850，2150，1590c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：1.0−2.0（10H，
m），3.4−3.8（1H，m），5.93（2H，brs），6.42（1
H，d，J=8.0Hz），6.53（1H，d，J=8.0Hz），7.19（1
H，dd，J=1.0Hz，8.0Hz），7.70（1H，d，J=1.0Hz），
8.30（1H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：24.8，25.0，3
2.1，50.4，107.8，117.9，122.8，135.6，145.2，158.
0

【００５８】参考例２５Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニジン １，２，２−トリメチルプロピルアミンを用い、参考例
２２に準じて標記化合物の合成を行った。 橙色結晶 m.p. 175−177℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，2150，1600cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：0.84（9H，s），
1.01（3H，d，J=6.0Hz)，3.6−3.9（1H，m），5.96（2
H，s），6.10（1H，d，J=10.0Hz），6，43（1H，d，J=
8.0Hz），7.19（1H，dd，J=2.0Hz，8.0Hz），7.73（1
H，d，J=2.0Hz），8.55（1H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：15.4，26.1，3
4.7，55.0，107.8，117.2，122.6，135.4，145.0，158.
0，158.6

【００５９】参考例２６(a) ３−ニトロ−６−ピリジルカルボニトリル ３−ニトロ−６−プロムピリジン(5.62ｇ, 27.7mmo
l）、ＣuＣＮ(3.32ｇ, 35.7mmol）及びＤＭＦ６mlと混
合し、100−110℃で２時間反応させた。室温に冷却後、
塩化メチレンを加えて撹拌後に塩化メチレンを回収し
た。セライト濾過後に濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３）で精製し、黄色固体を得た（2.74ｇ，収
率66％）。(b) ３−アミノ−６−ピリジルカルボニトリル 上記(a)で得られたニトロピリジン体1.01ｇをジオキサ
ン10mlに溶解し、10％パラジウム−炭素0.5ｇを加えて
水素雰囲気下に室温で激しく撹拌した。パラジウム−炭
素をセライト濾過し、エタノールで洗浄後に濾液を濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、淡褐
色固体を得た（0.71ｇ，収率88％）。

【００６０】(c) ３−イソチオシアネート−６−ピリ
ジルカルボニトリル 上記(b)で得られたアミノピリジン体(0.22ｇ, 1.85mmo
l）をトルエン10mlに懸濁し、チオホスゲン(0.16ml, 2.
1mmol）を加えて１時間還流した。トルエンを留去し塩
化メチレンで抽出した画分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
で精製した（80mg，収率27％）。(d) Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア 上記(c)で得られたイソチオシアネート体(80mg, 0.5mmo
l）を塩化メチレン１mlに溶解し、１，２，２−トリメ
チルプロピルアミン(0.15ml, 1.12mmol）を加えて室温
で数分間反応させた後にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製した（白色固体、0.13g, 収率99％)。 m.p. 146.0−148.0℃ ＩＲ（ＫＢr）：3250，3100，2950，2200，1520cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.97（1H，s），
8.79（1H，d，J＝2.4Hz），8.56（1H，dd，J=8.6，2.5H
z），7.99（1H，d，J=9.2Hz），7.90（1H，d，J=8.8H
z），4.40−4.20（1H，m），1.08（3H，d，J=6.7Hz），
0.93（9H，s）

【００６１】参考例２７(a) ３−アミノ−６−ピリジンカルボキシアミド ３−アミノ−６−ピリジンカルボニトリル0.45ｇとメタ
ノール−３Ｎ水酸化ナトリウム−35％過酸化水素水
（２：３：１）５mlを混合し、室温で30分間撹拌後に水
５mlを加えて析出固体を濾取した。水及びアセトンで洗
浄後に白色固体を乾燥した（0.29ｇ，56％）。(b) Ｎ−（６−カルバモイル−３−ピリジル）−Ｎ′
−（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア 上記(a)で得られたカルボキシアミド体(0.37ｇ, 27mmo
l）と１，２，２−トリメチルプロピルイソチオシアネ
ート(1.15ｇ, 8.03mmol）をＤＭＦ２mlに加え、80−90
℃で２晩反応させた。ＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝13：１）にて精製し、メタノール−エーテ
ルより再結晶した（0.4ｇ，収率53％）。 白色固体 m.p. 197−199℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2900，1690，1530cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.77（1H，s），
8.74（1H，d，J=2.3Hz)，8.32（1H，dd，J=8.4，2.1H
z），7，97（2H，d＋s，J=8.4Hz），7.82（1H，d，J=9.
2Hz），7.51（1H，s），4.45−4.25（1H，m），1.08（3
H，d，J=6.7Hz），0.94（9H，s）

【００６２】参考例２８(a) ３−ニトロ−６−メチルアミノピリジン 30％のメチルアミンのエタノール溶液10ml中に３−ニト
ロ−６−クロロピリジン(5g, 31.5mmol）を加え、室温
で５分間反応後に、再結晶（クロロホルム−ヘキサン）
し、目的物を得た（黄色粗結晶、収率4.92ｇ）。(b) ３−アミノ−６−メチルアミノピリジン 上記(a)で得られたメチルアミノ体４ｇのエタノール溶
液40ml中に酸化白金400mgを加え、水素雰囲気下で室
温、15時間反応後に、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム、次い
でクロロホルム：メタノール＝20：１）にて精製し、目
的物を得た(茶色結晶、320mg)。

【００６３】(c) Ｎ−（６−メチルアミノ−３−ピリ
ジル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チ
オウレア 上記(b)で得られたアミノ体(300mg, 2.44mmol）のピリ
ジン溶液1.5ml中に、１，２，２−トリメチルプロピル
イソチオシアネート(523mg, 3.65mmol）を加え、室温で
18時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン、エ
ーテルで洗浄後に乾燥し目的物を得た（330mg，収率51
％）。 白色結晶 m.p. 195−197℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，1620cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.85（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.0Hz），2.96（3H，d，J=5.0Hz），4.3−
4.5（1H，m），4.9（1H，brs），5.58（1H，d，J=6.0H
z），6.44（1H，d，J=9.0Hz），7.31（1H，dd，J=2.0H
z，9.0Hz），7.43（1H，brs），7.99（1H，d，J=2.0H
z）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：15.4，26.3，2
8.2，34.4，57.2，106.8，124.9，135.3，144.1，157.
1，181.7

【００６４】アニリン（参考例２９）、エチレンジアミ
ン(参考例３０)、ヒドロキシエチルアミン（参考例３
１）、イミダゾール(参考例３２)、ピペリジン(参考例
３３)を用い、参考例２８に準じて下記化合物の合成を
行った。 参考例２９Ｎ−（６−フエニルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア m.p. 168−170℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3100，3020，2950，1600，1530c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.87（9H，s），1.09
（3H，d，J=6.0Hz），4.3−4.6（1H，m），5.60（1H，
d，J=8.0Hz），6.91（1H，d，J=8.0Hz），7.01（1H，
s），7.3−7.5（6H，m），7.65（1H，s），8.08（1H，
d，J=2.0Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：15.3，26.3，3
4.4，57.2，109.9，117.6，120.2，127.8，128.6，134.
9，141.8，142.8，152.9，181.4

【００６５】参考例３０Ｎ−［６−（２−アミノエチル）アミノ−３−ピリジ
ル］−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チオ
ウレア m.p. 138−140℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，1615，1530cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.85（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.0Hz），2.97（2H，t，J=6.0Hz），3.3−
3.5（2H，m），4.3−4.6（1H，m），5.27（1H，brs），
5.56（1H，d，J=8.0Hz），6.46（1H，d，J=9.0Hz），7.
28（1H，dd，J=4.0，9.0Hz），7.52（1H，brs），7.97
（1H，d，J=4.0Hz）

【００６６】参考例３１Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ピリ
ジル］−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チ
オウレア ＩＲ（ＫＢr）：3200，3080，3000，2920，1520，148
0，1190cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：0.89（7H，s），
1.03（3H，d，J=6.6Hz)，3.30（2H，t，J=5.7Hz)，3.53
（2H，t，J=5.7Hz)，4.20−4.35（1H，m），4.60−4.75
（1H，br），6.48（1H，d，J=8.8Hz），6.48（1H，
s），7.13（1H，d，J=8.1Hz）,7.38（1H，dd，J=8.8，
2.1Hz），7.81（1H，d，J=2.1Hz），9.00（1H，s）

【００６７】参考例３２Ｎ−［６−（１−イミダゾリル）−３−ピリジル］−
Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3400−3200，2900，1610，1180cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：0.93（9H，s），
1.07（3H，d，J=6.7Hz），4.25−4.40（1H，m），7.11
（1H，s），7.73−7.77（1H，brs），7.75（1H，d，J=
8.7Hz），7.90（1H，s），8.28（1H，dd，J=8.7，2.5H
z），8.47（1H，s），8.50（1H，d，J=2.5Hz），9.60
（1H，s）

【００６８】参考例３３Ｎ−（６−ピペリジノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア m.p. 151−153℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2900，1600，1535cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.86（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.0Hz），1.66（6H，brs），3.57（4H，br
s），4.3−4.6（1H，m），5.63（1H，d，J=6.0Hz），6.
67（1H，d，J=8.0Hz），7.33（1H，dd，J=2.0，8.0H
z），7.53（1H，brs），8.05（1H，d，J=2.0Hz）

【００６９】参考例３４(a) ２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジン ２−クロロ−５−ニトロピリジン(5g, 31.5mmol）とヒ
ドラジン(1.74ｇ, 34.7mmol）をジオキサン60mlに溶解
し室温にて16時間撹拌した。析出した黄色粉末（m.p.19
8−208℃）を濾取し、塩酸塩として目的物を得た（502m
g）。(b) ６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）
−３−ニトロピリジン ２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジン塩酸塩（１ｇ，5.
3mmol）を、ジオキサン20ml、ＤＭＦ１ml及びトリエチ
ルアミン2.5mlの混合溶媒中に懸濁し、撹拌しながらジ
−ｔ−ブチルジカーボネート2.4mlを加えた。２時間反
応液を還流し、終了後反応液を濾過した。濾液を減圧下
溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製
し、黄色粉末状（m.p.132.5−134℃）の目的物1.27ｇを
得た。(c) ３−アミノ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
ヒドラジノ）ピリジン ６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３−
ニトロピリジン570mgのエタノール10ml溶液に、酸化白
金57mgを加えた。水素雰囲気下室温にて１時間激しく撹
拌した。終了後、反応液を濾過し、濾過物をエタノール
でよく洗って、濾液と洗浄液を合わせて溶媒を留去し褐
色粉末状の３−アミノ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルヒドラジノ）ピリジン502mgを得た。

【００７０】(d) Ｎ−［６−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルヒドラジノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア ３−アミノ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラ
ジノ）ピリジン(500mg, 2.2mmol）及び１，２，２−ト
リメチルプロピルイソチオシアネート(351mg, 2.5mmo
l）をピリジン10mlに溶解し室温にて16時間撹拌した。
終了後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）で精製し白色粉末状（m.p.143−146℃）の目的
物を得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3250，2950，1690，1530cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：0.90（9H，s），
1.04（3H，d，J=6Hz），1.42（9H，s），4.29（1H，
m），6.48（1H，d，J=8Hz），7.28（1H，brd），7.58
（1H，dd，J=2Hz），7.94（1H，d，J=2.3Hz），8.07（1
H，s），8.78（1H，s），9.08（1H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：18.4（q），28.
1（q），56.0（q)，79.1（d），106.6（d），124.7
（d），133.0（d），137.6（s），152.3（s），156.2
（s），187.9（s）

【００７１】参考例３５Ｎ−（６−ヒドラジノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア Ｎ−（６−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）
チオウレア（150mg，0.41mmol）のエタノール(２ml)溶
液に、室温にて、8.83Ｎ塩酸エタノール溶液3.5mlを加
えた。室温で30分間撹拌後、氷浴中で30分間撹拌した。
次いで氷浴中で30分間放置し、折出した青色粉末を濾取
し、乾燥して目的物85mgを得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1690，1600，1540cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：0.92（9H，s)，
1.04（3H，d，J=6.7Hz），3.0−4.5（1H，br），4.26
（1H，q，J=6.7Hz），6.85（1H，d，J=9Hz），7.85（1
H，dd，J=2.1, 9.0Hz），8.07（1H，d，J=8.6Hz），8.2
7（1H，s)，9.1−9.5（1H，s)，10.07（1H，s)

【００７２】参考例３６ ｔ−ブトキシカルボニルグリシンのＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステルを用い、参考例３４に準じて下記化
合物を得た。(a) Ｎ−［６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ルヒドラジノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，２，２
−トリメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3400，1680cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.75（1H，s），
9.09（1H，s），8.24（1H，s），7.95（1H，d，J=2.1H
z），7.57（1H，dd，J=2.0，8.7Hz），7.31（1H，d，J=
9.3Hz），7.02（1H，t），6.57（1H，d，J=8.8Hz），4.
28（1H，m），3.62（2H，d，J=5.9Hz），1.39（9H，
s），1.04（3H，d，J=6.6Hz），0.90（9H，s）(b) Ｎ−［６−（２−グリシルヒドラジノ）−３−ピ
リジル］−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）
チオウレア塩酸塩 ＩＲ（ＫＢr）：3400−3100，1700cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：11.17（1H，
s），10.74（2H，s），8.50（1H，s），8.47−8.39（4
H，m），8.13（1H，dd，J=2.1，9.4Hz），7.20（1H，
d，J=9.4Hz），4.24（1H，m），3.86（2H，d，J=5.3H
z），1.05（3H，d，J=6.7Hz），0.93（9H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：180.71（s），1
66.78（s），150.16（s），141.16（d），129.47
（d），127.87（s），110.87（d），57.39（d），39.50
（t），34.28（s），26.34（q），15.18（q）

【００７３】参考例３７ ４−エトキシカルボニルピペラジンを用い、参考例３４
に準じて下記化合物を得た。(a) Ｎ−［６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，２，２−ト
リメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3200，1690cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：8.08（1H，d，J=2.6H
z），7.43（1H，bs），7.38（1H，dd，J=2.6，9.0H
z），6.67（1H，d，J=8.9Hz），5.59（1H，d，J=9.8H
z），4.40（1H，m），4.18（2H，q，J=7.0Hz），3.60
（8H，s），1.29（3H，t，J=7.1Hz），1.08（3H，d，J=
6.7Hz），0.86（9H，s）(b) Ｎ−［６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，２，２−ト
リメチルプロピル）チオウレア塩酸塩 ＩＲ（ＫＢr）：3250，1700cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：10.74（1H，bs），9.0
1（1H，d，J=9.0Hz），7.93（1H，s），7.83（1H，d，J
=9.1Hz），6.95（1H，d，J=9.6Hz），4.35（1H，m），
4.19（2H，q，J=7.1Hz），3.75（8H，m），1.30（3H，
t，J=7.1Hz），1.17（3H，d，J=6.7Hz），1.01（9H，
s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：181.24（s），155.04
（s），149.04（s），143.45（d），129.86（s），128.
22（d），110.09（d），62.00（t），58.45（d)，46.71
（t），42.54（t），34.55（s），26.47（q），15.29
（q），14.54（q）

【００７４】参考例３８(a) ２−アセチルアミノ−５−ニトロピリジン ２−アミノ−５−ニトロピリジン(4.0ｇ, 28.8mmol）の
ジクロロメタン（15ml）溶液に、ＤＭＡＰ（176mg, 31.
6mmol）、トリエチルアミン（4.41ml, 31.6mmol）及び
アセチルクロリド（2.16ml, 31.6mmol）を順に加え室温
下１時間撹拌した。その混合懸濁液に１Ｍ炭酸カリウム
水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出し（３回）乾
燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）に
付し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、肌色
粉末の目的物（2.14ｇ, 収率49％）を得た。(b) ２−アセチルアミノ−５−アミノピリジン ２−アセチルアミノ−５−ニトロピリジン（1.0ｇ, 5.5
2mmol）のエタノール（20ml）溶液に100mgの酸化白金を
懸濁させ、水素雰囲気下、室温で１時間30分撹拌した。
酸化白金をセライト濾過で除去し、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルムのみからクロロホルム：メタノール＝10：
1）で精製し、こげ茶粗結晶の目的物（170mg, 収率20
％）を得た。

【００７５】(c) Ｎ−（６−アセチルアミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）
チオウレア ２−アセチルアミノ−５−アミノピリジン（150mg, 0.9
9mmol）のピリジン（1.5ml）溶液に１，２，２−トリメ
チルプロピルイソチオシアネート（213mg, 1.49mmol）
を滴下し、室温下22時間、50℃で5時間、更に室温下15
時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロ
ロホルム−ヘキサンより再結晶し肌色粉末の目的物（23
2mg, 収率79％）を得た。 m.p. 197−199℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3000，2950，1670，1590cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：0.92（9H，s），
1.06（3H，d，J=6.0Hz)，2.08（3H，s），4.32（1H，
m），7.53（1H，d，J=8.0Hz），7.84（1H，dd，J=1.0，
8.0Hz），8.01（1H，d，J=8.0Hz），8.35（1H，d，J=1.
0Hz），9.35（1H，s），10.42（1H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：15.2，23.7，2
6.3，34.3，57.2，112.6，132.1，133.2，142.8，148.
2，168.8，181.0

【００７６】参考例３９Ｎ−（６−ベンゾイルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
１，２，２−トリメチルプロピルチオウレア ベンゾイルクロリドを用い、参考例３８に準じて標記化
合物を得た。 m.p. 168−170℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，1650，1610cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.87（9H，s），1.01
（3H，d，J=6.0Hz），4.25（1H，brs），7.3−7.6（4
H，m），7.8−8.2（4H，m），8.41（1H，s），9.36（1
H，s），10.68（1H，s）

【００７７】２−メチルプロピルイソチオシアネート
（参考例４０）、１−ジメチルプロピルイソチオシアネ
ート（参考例４１）及びエキソ−２−ノルボルニルイソ
チオシアネート（参考例４２）を用い、参考例３８に準
じて下記の化合物の合成を行った。 参考例４０Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（２−メチ
ルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3300，2950，1550，1350，1280cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.88（6H，d，J=6.7H
z），1.90（1H，d，hept，J=6.9，6.7Hz），3.43（2H，
dd，J=6.9，5.7Hz），4.70（2H，brs），5.73（1H，br
s），6.55（1H，dd，J=8.6，0.6Hz），7.32（1H，dd，J
=8.6，2.6Hz），7.49（1H，brs），7.97（1H，d，J=2.6
Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：20.1（q），27.
5（d），51.4（t），107.5（d），124.7（s），135.7
（d），144.8（d），157.6（s），181.8（s）

【００７８】参考例４１Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，１−
ジメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3180，2950，1630，1530，1250，1190c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：0.82（3H，t，J=7.5H
z），1.43（6H，s），1.90（2H，q，J=7.5Hz），4.76
（2H，brs），5.56（1H，brs），6.54（1H，dd，J=8.7H
z，0.4Hz），7.31（1H，dd，J=8.7Hz，2.6Hz），7.51
（1H，brs），7.92（1H，d，J=2.6Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.2（q），26.5
（q），32.0（d），55.2（s），107.3（d），125.1
（s），135.9（d），144.4（d），157.3（s），180.9
（s）

【００７９】参考例４２Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（エキソ−
２−ノルボルニル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3350，2950，1630，1520，1400，1280c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：1.00−1.75（8
H，m），2.15−2.30（2H，m），3.70−4.05（1H，m），
5.82（2H，brs），6.39（1H，d，J=8.8Hz），7.32（1
H，dd，J=8.8，2.5Hz），7.40（1H，brs），7.74（1H，
d，J=2.5Hz），8.77（1H，brs）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：26.0（t），27.
9（t），35.1（t），38.9（t），35.2（d），41.7
（d），56.8（d），107.1（d），125.4（s），135.5
（d），144.5（d），157.3（s），180.9（s）

【００８０】参考例４３(a) Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（エ
キソ−２−ノルボルニル）カルボジイミド 参考例４２のチオウレア体(2g, 7.62mmol）の塩化メチ
レン−エタノール（１：１，100ml）溶液中に酸化第二
水銀(4.95ｇ, 27.9mmol）、硫黄(0.122ｇ, 3.81mmol）
を加え、室温で３日間撹拌した。酸化第二水銀、硫化第
二水銀、硫黄をセライト上で濾過し、セライトは塩化メ
チレンで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒留去
し、目的物を得た（1.77ｇ）。(b) Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シア
ノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニジン 上記(a)のカルボジイミド体(1.743ｇ, 7.63mmol）の塩
化メチレン溶液20ml中にシアナミド(0.641ｇ, 15.27mmo
l）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１滴を加
え、室温で１日撹拌した。溶媒留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液;クロロホルム-メタノー
ル＝10：１）にて精製後に再結晶（塩化メチレン−メタ
ノール−エーテル）して目的物を得た（1.538ｇ）。 白色粉末 m.p. 180−181℃ ＩＲ（ＫＢr）：3300，2900，2150，1585，1490，1375c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δppm：1.00−1.70（8H，
m），2.10−2.25（2H，m），3.50−3.65（1H，m），5.9
2（2H，brs），6.41（1H，d，J=8.6Hz），6.45（1H，
d，J=5.9Hz），7.18（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），7.70
（1H，d，J=2.6Hz），8.44（1H，brs）

【００８１】参考例４４(a) Ｎ−［６−［３−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−５−オキソ−４−オキサゾリジニル）プロピオニル
アミノ］−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エ
キソ−２−ノルボルニル）グアニジン Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−
Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニジン922mg
に、３−（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニル−５
−オキソ−４−オキサゾリジニル）プロピオニルクロリ
ド(1.06g, 3.41mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液及びトリエチ
ルアミン0.475mlのＤＭＦ(１ml)溶液を同時にゆっくり
と滴下した。滴下終了後、室温にて16時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロ
ホルム＝１：20）にて精製し、目的物(394mg， 収率21.
2%)を得た。

【００８２】(b) Ｎ−［６−（ベンジルオキシカルボ
ニル−γ−Ｌ−グルタミルアミノ）−３−ピリジル］−
Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グ
アニジン ［６−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オ
キソ−４−オキサゾリジニル）プロピオニルアミノ］−
３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−
ノルボルニル）グアニジン(410mg, 0.76mmol)をＴＨＦ1
5mlに溶解し、室温にて撹拌しながら１Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液0.75mlを添加した。室温にて20分間撹拌し、
減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝
１：２）にて精製し、目的物(370mg， 収率92.3%)を得
た。

【００８３】(ｃ) Ｎ−［６−（γ−Ｌ−グルタミルア
ミノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキ
ソ−２−ノルボルニル）グアニジン Ｎ−［６−（ベンジルオキシカルボニル−γ−Ｌ−グル
タミルアミノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″
−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニジン(20mg, 0.0
375mmol)及び水酸化リチウム４mgを水１mlに加え、十分
に窒素置換した後、パラジウム−炭素を加えた。次い
で、水素で置換した後、水素雰囲気下、室温で２時間激
しく撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を
よく水洗し、濾液と洗液を合わせ、１Ｎ−塩酸にて中和
した後、溶媒を留去した。残渣をＨＰＬＣにて精製し、
白色粉末の目的物(6mg， 収率40%)を得た。 m.p. 200−204℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2950，2200，1680cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：10.7（1H，b
r），8.15（1H，d，J=2.6Hz），7.99（1H，d，J=8.9H
z），7.79（1H，br），7.60（1H，dd，J=2.6，8.9H
z），3.70（1H，br），3.27（1H，t，J=6.3Hz），2.50
（2H，br），2.21（2H，br），1.91（2H，q，J=6.3H
z），1.00-1.80（8H，m）

【００８４】参考例４３で得られたＮ−（６−アミノ−
３−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−
ノルボルニル）グアニジンを原料として、下記参考例４
５から５０の化合物を得た。 参考例４５Ｎ−（６−Ｌ−アラニルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′
−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニ
ジン 白色粉末 m.p. 154.0−158.0℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.15（1H，d，J=
2.7Hz）,8.07（1H，d，J=8.9Hz），7.62（1H，dd，J=8.
9，2.7Hz），7.02（1H，d，J=6.5Hz），3.55−3.75（1
H，m），3.51（1H，q，J=6.8Hz），3.0−3.9（2H，b
r），2.15−2.30（2H，m），1.23（3H，d，J=6.8Hz），
1.00−1.80（8H，m）

【００８５】参考例４６Ｎ−（６−エトキシカルボニルアミノ−３−ピリジル）
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）
グアニジン塩酸塩 白色粉末 m.p. 144−145℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2950，2200，1740cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：10.50（1H，
s），9.16（1H，s），8.17（1H，d，J=1.4Hz），7.74
（2H，m），7.18（1H，d，J=6.6Hz），4.18（2H，q，J=
7.1Hz），3.68（1H，m），2，24（2H，m），1.72−1.07
（8H，m），1.26（3H，t，J=7.1Hz）

【００８６】参考例４７Ｎ−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピリ
ジル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボル
ニル）グアニジン塩酸塩 白色粉末 m.p. 152−153℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2950，2200，1720cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：10.76（1H，
s），9.29（1H，s），8.21（1H，d，J=2.5Hz），7.82−
7.71（2H，m），7.43（5H，m），7.27（1H，d，J=6.7H
z），5.21（2H，s），3.70（1H，m），2.23（2H，m），
1.72−1.08（8H，m）

【００８７】参考例４８Ｎ−［６−（３−ヘキシルウレイド）−３−ピリジル］
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）
グアニジン 無色針状晶 m.p. 157−158℃ ＩＲ（ＫＢr）：3400−3100，2950，2850，2118，167
0，1498cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.16（1H，s），
8.73（1H，s），8.04（1H，br），8.00（1H，d，J=2.5H
z），7.49（1H，dd，J=2.5Hz，8.9Hz），7.33（1H，d，
J=8.9Hz），6．75（1H，d，J=6.6Hz），3.61（1H，br
ｓ），3.17（2H，q，J=6.3Hz），2.22（2H，br），1.55
−1.70 (1H，m)，1.00−1.55（15H，m），0.88（3H，
t，J=6.3Hz）

【００８８】参考例４９(a) Ｎ−[６−(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，
３−ジオキソール−４−イルメチルアミノ）−３−ピリ
ジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボル
ニル）グアニジン ＩＲ（ＫＢr）：3250，2900，2200，1800，1720cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.50（1H，s），
7.83（1H，d，J=2.3Hz），7.25（1H，dd，J=2.4，8.7H
z），7.04（1H，t，J=5.7Hz），6.51（1H，d，J=8.7H
z），6.52（1H，s），4.29（2H，d，J=5.6Hz），3.56
（1H，m），2.19（2H，m），2.15（3H，s），1.66−1.0
4（8H，m）

【００８９】(b) Ｎ−[６−(５−メチル−２−オキソ
−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルアミ
ノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ
−２−ノルボルニル）グアニジン塩酸塩 淡黄色粉末 m.p. 151−152℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2900，2150，1800，1730cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：9.07（1H，s），
8.60（1H，s），7.94（1H，d，J=2.2Hz），7.78（1H，d
d，J=2.0，9.3Hz），7.12（1H，d，J=6.5Hz），7.00（1
H，d，J=9.3Hz），4.53（2H，s），3.65（1H，m），2.2
3（2H，m），2.19（3H，s），1.71−1.06（8H，m）

【００９０】参考例５０Ｎ−[６−(２−オキソプロピルアミノ）−３−ピリジ
ル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニ
ル）グアニジン 薄黄色晶 m.p. 117−119℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500，3350，3200，3000，2950，215
0，1720，1590，1610cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：7.94（1H，d，J=2.0H
z）,7.25（1H，dd，J=2.0，10.0Hz），7.16（1H，br
s），6.54（1H，d，J=10.0Hz），5.50（1H，t，J=7.0H
z），4.43（1H，d，J=8.0Hz），4.29（2H，d，J=7.0H
z），3.55−3.7（1H，m），2.27（3H，s），2.15−2.25
（2H，m），1.0−1.9（8H，m）

【００９１】参考例５１(a) Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−３−ピリジ
ル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）カル
ボジイミド Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，２，
２−トリメチルプロピル）チオウレア(1.26g, 5.29mmo
l)をＴＨＦ10mlに窒素雰囲気下で溶解し、氷冷下、この
溶液にトリエチルアミン7.38ml及びメタンスルホニルク
ロリド(0.41ml,5.29mmol)を順次滴下した。滴下終了
後、室温で1.5時間撹拌し、次いで水を加えた。反応液
をクロロホルムで３回抽出し、抽出液を乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:1から10:1)
で精製し、クロロホルム−エーテルから再結晶して目的
物(210mg, 収率13%)を得た。 白色結晶 ＩＲ（ＫＢr）：3600−3100，3000，2950，2850，2100c
m^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.04（1H，d，J=
2.0Hz），7.47（1H，dd，J=2.0，8.0Hz），6.95（1H，
d，J=8.0Hz），3.54（1H，q，J=6.0Hz），3.27（3H，
s），1.25（3H，d，J=6.0Hz），0.92（9H，s）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm： 154.8, 145.8,
137.2, 133.0,128.3, 113.1, 52.6, 41.5, 34.1, 26.
1, 16.4

【００９２】(b) Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ
−３−ピリジル）−Ｎ′シアノ−Ｎ″−（１，２，２−
トリメチルプロピル）グアニジン Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）カルボジイ
ミド(121mg, 0.41mmol)のクロロホルム１ml溶液に、シ
アナミド（172mg, 4.1mmol)及びジイソプロピルエチル
アミン(711μl,4.1mmol)を加え、室温で16時間撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルムからク
ロロホルム：メタノール＝5:1)で精製し、クロロホルム
−エーテルから再結晶し、目的物(97mg, 収率72%)を得
た。 白色結晶 m.p. 164−166℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2990，2290，2200cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.94（1H，s），
8.11（1H，d，J=2.0Hz），7.58（1H，dd，J=2.0，7.0H
z），6.95（1H，d，J=7.0Hz），6.73（1H，d，J=8.0H
z），3.7−3.95（1H，m），3.27（3H，s），1.06（3H，
d，J=6.0Hz），0.88（9H，s）

【００９３】参考例５２Ｎ−（６−メチルチオ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア 白色粉末 m.p. 157.0−158.0℃ ＩＲ（ＫＢr）：3220，2950，1530，1465，1140cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：8.36（1H，d，J=2.5H
z）,7.83（1H，brs），7.41（1H，dd，J=8.7，2.5H
z），7.25（1H，dd，J=8.7，0.5Hz），5.60−5.85（1
H，brd），4.25−4.55（1H，m），2.58（3H，s），1.11
（3H，d，J=6.7Hz），0.89（9H，s）

【００９４】参考例５３〜８４ 参考例３８の方法、並びに参考例１又は２２の方法に準
じて、表２〜表６に示される化合物を合成した。得られ
た化合物の性状を表２〜表６に示す。なお、表２〜表６
の化合物（Ｒ）の欄において「＊」マークは結合位置を
示す（以下、同様）。

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【００９８】

【表５】

【００９９】

【表６】

【０１００】参考例８５Ｎ−（６−アミノピリジン−１−オキシド−３−イル）
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（１，２，２−トリメチルプロ
ピル）グアニジン Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−
Ｎ″−（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニジン
(1.757g, 6.749mmol)を塩化メチレン−メタノール混合
溶媒(4:1, 25ml)に溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息
香酸(1.664g,純度70%, 6.749mmol)を少しずつ加えた。
氷冷下、２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム50mgを加え、
10分間撹拌した。次いで、10%炭酸カリウム水溶液30ml
を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥した後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液;クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製し、さ
らにメタノール−塩化メチレン−エーテルから再結晶し
て、目的物(1.459g, 収率78.2%)を得た。 淡褐色粉末 m.p. 141.0−146.0℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.78（1H，s）,
7.90（1H，d，J=2.2Hz），6.98（1H，dd，J=8.8，2.2H
z），6.77（2H，s），6.77（1H，d，J=8.8Hz），6.61
（1H，d，J=9.2Hz），3.65−3.90（1H，m），1.01（3
H，d，J=6.8Hz），0.85（9H，s）

【０１０１】参考例８５と同様にして、下記化合物を得
た。 参考例８６Ｎ−（６−アミノピリジン−１−オキシド−３−イル）
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）
グアニジン 白色粉末 m.p. 156.0−160.0℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δppm：8.66（1H，s），
7.90（1H，d，J=2.2Hz），6.98（1H，dd，J=8.9，2.2H
z），6.75（1H，brs），6.75（1H，d，J=8.9Hz），6.75
（2H，s），3.45−3.65（1H，m），2.10−2.25（2H，
m），1.00−1.70（8H，m）

【０１０２】参考例８７〜８９ 参考例８５と同様にして、表７に示される化合物を得
た。

【０１０３】

【表７】

【０１０４】参考例９０〜９５ 参考例４４と同様にして、表８に示される化合物を得
た。

【０１０５】

【表８】

【０１０６】 製剤例１錠剤 (1)参考例８４の化合物 １０ｍｇ (2)直打用微粒No. 209 (富士化学社製) ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3)結晶セルロース ２４．０ｍｇ (4)カルボキシメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ (5)ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ (1)、(3)及び(4)はいずれも予め１００メッシュの篩に
通す。この(1)、(3)及び(4)と(2)をそれぞれ乾燥して一
定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合機を用
いて混合する。全質均等にした混合末に(5)を添加して
短時間（３０秒）混合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍ
ｍφ、６．０ｍｍＲ）して、１錠８５ｍｇの錠剤とし
た。この錠剤は、必要に応じて通常用いられる胃溶性フ
ィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティ
ングしてもよい。

【０１０７】 製剤例２カプセル剤 (1)参考例８４の化合物 ５０ｇ (2)乳糖 ９３５ｇ (3)ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。

【０１０８】 製剤例３注射剤 (1)参考例８４の化合物の塩酸塩 ５０ｍｇ (2)ブドウ糖 １００ｍｇ (3)生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾液を無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。

【０１０９】薬理試験 本発明の阻害剤の有用性を示すために、代表的な化合物
の薬理試験結果を以下に示す。 試験例１抗酸化作用 試験化合物の抗酸化作用はＬＤＬの酸化に伴って生じる
アポＢの陰性電荷の増加に対する抑制効果（試験Ａ）、
アポＢの分解や高分子化に対する抑制効果（試験Ｂ）及
びラットマクロファージの泡沫化に対する抑制効果（試
験Ｃ）によって検討した。ＬＤＬの酸化はリン酸緩衝液
（ＰＢＳ）中に、¹²⁵ＩでラベルしたヒトＬＤＬ（終濃
度１００μｇ／ｍｌ）、終濃度２０μＭのＣｕＳＯ₄、
終濃度０〜１０ｍＭの試験化合物を添加し、３７℃で一
晩インキュベートする方法をとった。その後、終濃度１
０ｍＭのＥＤＴＡを加えて反応を終結させ、以下に示す
各試験を行った。

【０１１０】試験Ａ ＬＤＬ酸化に伴う陰性荷電の増加の抑制は、文献(Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 79, 1712-1716, 1982)に記載の
方法を参考にして、アガロースゲル電気泳動で確認し
た。泳動には0.02%ＢＳＡを含む0.5%ゲルと0.05Ｍベロ
ナール緩衝液（常光社製）を用い、定電圧で泳動した。
泳動終了後、ゲルを固定し、脱水乾燥後、オートラジオ
グラフィーを行った。酸化されたＬＤＬは移動度が増加
するので、非酸化ＬＤＬと同じ位置に泳動される場合の
試験化合物の濃度を酸化阻害濃度とした。その結果を図
１に示す。

【０１１１】試験Ｂ ＬＤＬ酸化に伴うアポＢの分解や高分子化は、文献(J.
Lipid Res., 28, 1466-1477, 1987)に記載の方法を参考
にして、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおけるアポＢバンドの消滅
として確認した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥは還元条件下で行
い、第一化学社製の２−１５％グラジェントゲルを用い
た。泳動終了後、ゲルを固定し、乾燥後、オートラジオ
グラフィーを行った。非酸化ＬＤＬでは分子量200ｋＤ
ａに明白なアポＢバンドが認められたが、酸化ＬＤＬで
はバンドが消滅し、高分子化又は低分子化が認められ
た。アポＢバンドが確認できる試験化合物濃度を酸化阻
害濃度とした。その結果を図１に示す。図１に示される
ように、いずれの試験化合物も低濃度（＜１ｍＭ）で優
れた抗酸化作用を示した。

【０１１２】試験Ｃ ＬＤＬ酸化に伴うマクロファージの泡沫化は、文献(Pro
c. Natl. Acad. Sci.USA 78, 6499-6503, 1981)に記載
の方法を参考にして、¹²⁵ＩラベルしたＬＤＬのマクロ
ファージによる分解で求めた。マクロファージはラット
腹腔中の付着性細胞を用いた。組織培養プレート中で、
マクロファージを１ｍｌのダルペッコ変法ＭＥＭ培地
(１０ｍＭ ＨＥＰＥＳと０．１％ＢＳＡを含む)と１０
μｌのＬＤＬ(１μｇに相当)と共に３７℃でインキュベ
ートし、一定時間経過後に培養上清２００μｌを採取し
た。ここに１００μｌの２０％トリクロロ酢酸を添加
し、１時間氷冷した後、遠心し、上清中の放射活性を測
定した。また、細胞をＳＤＳで溶解し、その蛋白量を測
定した。結果は、蛋白量あたりの放射活性で表示した
が、酸化ＬＤＬでは上清に分解したＬＤＬに由来する高
い放射活性が認められた。その結果を図２に示す。図２
に示されるように、本発明の試験化合物は、カリウムチ
ャンネル開口薬として知られているレボクロマカリムや
ピナシジルに比べて優れた抗酸化作用を示し、抗酸化剤
として汎用されているα−トコフェロールと同等の効果
を有することが明らかとなった。

【０１１３】試験例２糖化蛋白変成物質生成阻害活性 文献(Agric. Biol. Chem., 52, 1451-1458, 1988)記載
の方法に準じて、蛋白質の重合体形成の抑制をＳＤＳ−
ＰＡＧＥで分析する方法により糖化蛋白変成物質生成阻
害活性を測定した。より具体的には、２５ｍｇ／ｍｌの
リゾチームと２５０ｍｇ／ｍｌの果糖並びに試験化合物
を、防黴剤や蛋白質分解酵素阻害剤を含むリン酸緩衝液
中で、３７℃１ヵ月間インキュベートした。その後、Ｓ
ＤＳ−ＰＡＧＥを行い、リゾチーム２量体のバンドの濃
さをイメージアナライザーで分析し、全リゾチーム中の
２量体の比率を算出した。試験化合物添加時の２量体比
率を非添加時の２量体比率と比較し、阻害率を算出し
た。阻害活性は、陽性対照化合物であるアミノグアニジ
ン添加時の阻害率に対する試験化合物添加時の阻害率の
相対比率（％）で表示した。その結果を表９に示す。表
９に示されるように、本発明の試験化合物はいずれも高
い糖化蛋白変成物質生成阻害活性を示した。

【０１１４】

【表９】

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の阻害剤の抗酸化作用（アポＢの陰性荷
電の増加抑制及びアポＢの分解・高分子化抑制）を示す
図である。なお、図中、上段がアポＢの陰性荷電の増加
抑制試験であり、下段がアポＢの分解・高分子化抑制試
験である。

【図２】本発明の阻害剤の抗酸化作用(マクロファージ
の泡沫化抑制)を示す図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ 401/12 ２０７ 403/12 ２３３ // Ｃ０７Ｄ 213/75 213/76 213/77 213/81 213/84 213/89 (Ｃ０７Ｄ 401/04 213:75 233:56） (Ｃ０７Ｄ 401/12 207:16 213:75） (Ｃ０７Ｄ 403/12 213:75 317:36） (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、ｎは０又は１を示す。ＺはＳ、ＮＣＮ又はＣＨ
   ＮＯ₂を示す。Ｒ₁はＣＮ、ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、Ｎ
   ＨＮＲ₃Ｒ₄、ＮＨＣＯＮＨＲ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ₃又はＳＲ₃
   を示す。Ｒ₂はＨ、置換されていてもよいアルキル又は
   シクロアルキルを示す。Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異なっ
   て、各々、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、シクロ
   アルキル、アリール、置換されていてもよいアシル又は
   アルコキシカルボニルを示し、またＲ₃及びＲ₄は結合す
   る窒素原子と共に他のヘテロ原子を介し又は介すること
   なしにヘテロ環を形成してもよい。） で表わされるアミノピリジン系化合物又はその酸付加塩
   を有効成分とする抗酸化剤。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が、ＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ₃及びＲ
   ₄は上記と同じ）である請求項１記載の抗酸化剤。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が、ＮＨＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ₃及
   びＲ₄は上記と同じ）である請求項１記載の抗酸化剤。