JPH08176003A - アラキドン酸代謝阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ホルトソウ、キンミズヒキ、カワラヨモギ及
び款冬から選ばれる植物又はその抽出物の１種又は２種
以上を有効成分として含有するアラキドン酸代謝阻害
剤。 【効果】 優れたアラキドン酸代謝阻害作用を有するた
め、アラキドン酸代謝亢進を伴う各種疾患の予防、治療
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アラキドン酸代謝阻害
剤に関し、さらに詳しくはアラキドン酸の代謝亢進を伴
う疾患の予防・治療に有用なアラキドン酸代謝阻害剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸は、種々の刺激に応じて細胞膜から遊離される炭
素数２０の不飽和脂肪酸であり、シクロオキシゲナーゼ
系によりプロスタグランジン類へ、リポキシゲナーゼ系
によりロイコトリエンやＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸）類へと代謝され、各代謝物は種々のアレ
ルギー性疾患や炎症性疾患に深く関与していることが知
られている（蛋白質・核酸・酵素，ｐ５４６−５６０，
３５（４）１９９０；蛋白質・核酸・酵素，ｐ１３６−
１４９，３３（２）１９８８；蛋白質・核酸・酵素，ｐ
２２６−２３８，３３（３）１９８８）。

【０００３】一方、近年、食生活や生活環境の変化、大
気汚染などの公害の発生に伴い、気管支喘息や花粉症な
どのアレルギー性疾患患者が増加し、大きな社会問題と
なりつつある。喘息は、気道過敏性の高い患者が、気道
に対する外界からのアレルゲンや非特異的な刺激によっ
て血管透過性の亢進や気管支平滑筋の収縮、分泌亢進等
を惹起し、呼吸困難を引き起こし、重度の場合は死に至
る疾病である。喘息治療薬としてはステロイド剤や抗ヒ
スタミン剤などが用いられているが、それらには重篤な
副作用があるため、その克服が重要な課題となってい
る。

【０００４】近年、喘息に関する基礎研究が進むにつ
れ、アラキドン酸代謝系のうち特にリポキシゲナーゼ系
代謝物が喘息の病態において重要な役割を果たしている
ことが明らかになってきた。

【０００５】また、皮膚病の一種である乾癬は、表皮の
増殖と炎症性細胞の浸潤をきたす難治性の慢性炎症性角
化症である。乾癬発症の原因は未だ明らかにされていな
いが、病変部において、リポキシゲナーゼ系代謝物であ
るロイコトリエンやＨＥＴＥ類の量が増大していたこと
などにより、乾癬の病変形成とアラキドン酸代謝異常と
の関連が強く示唆されている（皮膚臨床，ｐ１３３３−
１３４１，３５（８）１９９３）。

【０００６】さらに、皮膚に紫外線があたると紅斑（日
焼け）が生じるが、これは紫外線によりアラキドン酸代
謝系が活性化され、プロスタグランジンＥ₂やＦ(2α)、
１２−ＨＥＴＥなどの物質が産生するためであることが
知られている（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌｏｇｙ，ｐ１１４−１２０，１１（２）１９９２；
日本皮膚科学会誌，ｐ６４５−６５２，９１（６）１９
８１；Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｐ３５９−
３６６，２，１９８５）。

【０００７】以上の如く種々のアレルギー性、炎症性疾
患においてアラキドン酸代謝物は極めて重要な役割を果
たしていると考えられ、これらアラキドン酸代謝酵素の
阻害物質は、アラキドン酸代謝異常を伴う上記疾患など
の種々の疾患に対する治療薬として有用であると考えら
れる。

【０００８】従って、本発明の目的は、アラキドン酸代
謝異常を伴う疾患の治療に有効なアラキドン酸代謝阻害
剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意検討を行った結果、ホルトソウ、キ
ンミズヒキ、カワラヨモギ及び款冬から選ばれる植物及
びその抽出物が優れたアラキドン酸代謝阻害作用を有す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、ホルトソウ、キンミ
ズヒキ、カワラヨモギ及び款冬から選ばれる植物及びそ
の抽出物の１種又は２種以上を有効成分として含有する
ことを特徴とするアラキドン酸代謝阻害剤を提供するも
のである。

【００１１】本発明で用いられるホルトソウ（Euphorbi
a lathyris L.）は中国に多く分布するトウダイグサ科
の植物で、その種子は下剤として用いられる事があり、
また、抗腫瘍作用を有することも知られている。キンミ
ヒズキ（Aqrimonia pilosa Ledeb.var.japonica）はバ
ラ科の多年草で、止血作用や血圧上昇作用、抗菌作用な
どが知られている。カワラヨモギ（Artemisia capillar
is Thumb.）は中国を主産地とするキク科の多年草で、
その幼苗のエキスは利胆作用や降圧作用、利尿作用を有
することが知られている。款冬（Tussilago farfara
L.）も中国を主産地とするキク科の多年草で、咳止め作
用などがあることが知られていた。しかし、これらの植
物がアラキドン酸代謝阻害作用を有していることは、全
く知られていなかった。

【００１２】本発明で用いる植物とは、それらの全草又
はそれらの葉、樹皮、茎、根、枝、果実、種子及び花の
うちの１又は２以上の箇所（以下「原体」と称する）又
はこれを乾燥して粉砕したものであり、植物抽出物と
は、原体を乾燥し又は乾燥することなく粉砕した後、常
温又は加温下に溶剤により抽出するか又はソックスレー
抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得られ
る各種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮液、あるいは
その乾燥末を意味するものである。本発明で用いるホル
トソウは種子、キンミズヒキは全草、カワラヨモギは幼
苗、款冬は根の乾燥物又はその抽出物を用いることが好
ましい。

【００１３】抽出に用いる溶剤としては水、有機溶媒及
びこれらの混合物が挙げられるが、特に有機溶媒が好ま
しい。有機溶媒の好ましい具体例としては、石油エーテ
ル、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン等の炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素；エーテル、酢酸エチル等のエステル
類；アセトン等のケトン類；ブタノール、プロパノー
ル、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ブチレングリコール等のアルコール類；ピ
リジン等が挙げられる。

【００１４】有機溶媒として例えば水性アルコールを用
いた場合、３〜７０℃で上記植物を抽出処理することに
より、植物抽出物が得られる。原体からの好ましい抽出
方法の具体例としては、乾燥粉砕物１０００ｇに対して
７０ｖ／ｖ％エタノール５０００mlを加え、室温で時々
攪拌しながら７日間抽出を行い、得られた抽出液を濾過
し、濾液を５℃で３日間静置後、再度濾過し、上澄みと
して植物抽出物を得る。得られた植物抽出物は、そのま
まで本発明薬剤の有効成分として用いることもでき、当
該抽出物を希釈、濃縮、もしくは凍結乾燥した後、粉末
又はペースト状に調製し、適宜製剤化して用いることも
できる。また、必要により公知の方法で脱臭、脱色等の
精製処理を施してから用いてもよい。

【００１５】本発明のアラキドン酸代謝阻害剤における
上記有効成分の配合量は特に制限されるものではない
が、におい、感触、色、効力、物性等の観点から通常乾
燥固形分として０．１〜７０重量％とすることが好まし
く、より好ましくは１〜３０重量％である。

【００１６】上記植物又はその抽出物はこのままで抗炎
症剤、抗アレルギー剤などとして用いることもできる
が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤、注射
剤、坐剤、軟膏等の非経口剤に製剤化して用いることも
できる。錠剤の形態に成形する場合、担体としては通常
錠剤に使用されているものを広く使用することができ
る。このような担体として具体的には澱粉、乳糖、ショ
糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類、尿素等の賦形剤；水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖、澱粉液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ
ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、澱
粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、第４級アンモニウム塩等の吸収促進剤；グリセリ
ン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；ステアリン酸塩、
ホウ酸末、精製タルク、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤などが挙げられる。錠剤は必要に応じて通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶包
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多重錠と
することができる。

【００１７】丸剤の形態に成形する場合、担体としては
通常丸剤に使用されているものを広く使用することがで
きる。具体的には澱粉、乳糖、ブドウ糖、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；
ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤などが挙げられ
る。

【００１８】坐剤の形態に成形する場合、担体としては
通常坐剤に使用されているものを広く使用することがで
きる。具体的にはカカオ脂、ゼラチン、ポリエチレング
リコール、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、半合成グリセリドなどを挙げることができる。

【００１９】注射剤として調製する場合、調製された液
剤、懸濁剤及び乳剤は殺菌され、かつ血液と等張である
ことが望ましい。これらの形態に調製する際し、希釈剤
として通常注射液に慣用されているものをすべて使用す
ることができる。具体的には水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類な
どを挙げることができる。なお、この場合、等張性の水
溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖、グリセ
リン等を医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常使
用されている溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加し
てもよい。

【００２０】噴霧剤として調製する場合、分散剤及び噴
射剤として通常使用されているものを広く使用すること
ができる。分散剤として具体的には大豆レシチン、卵黄
レシチン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の
脂肪酸；ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオレ
ート等のソルビタン類などが挙げられる。また、噴射剤
としてはフレオン１１、フレオン１２、フレオン１１４
等の通常の不燃性液化ガスなどが挙げられる。

【００２１】軟膏として調製する場合、軟膏の調製に通
常使用されている配合成分を広く使用することができ
る。具体的には水、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトー
ル、ポリビニルアルコール等の多価アルコール；動物性
油脂、植物性油脂、鉱物油、硬化油、ミツロウ等のワッ
クス；液状パラフィン、パラフィンロウ等の高級炭化水
素類；ステアリン酸等の脂肪酸；乳化剤；アニオン界面
活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面
活性剤；キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シビニリルポリマー等の水溶性高分子化合物などが挙げ
られる。

【００２２】これらの製剤にはさらに必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤や他の医薬品を医薬
製剤中に含有せしめてもよい。

【００２３】上記製剤の投与方法に特に制限はなく、製
剤形態、患者の年齢、性別等の条件、患者の疾患程度に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、
カプセル剤は経口投与され、液剤、懸濁剤、乳剤等の注
射剤は、単独又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与され、また、必要に応じて単独で筋
肉内、皮膚内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸
内に投与され、噴霧剤は口又は鼻に噴霧することにより
気管支に投与され、軟膏は直接病変部位に塗布される。

【００２４】本発明のアラキドン酸代謝阻害剤は皮膚化
粧料としても用いることができ、例えば油／水型、水／
油型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性
化粧料、パック剤、ファンデーション等の形態で用いる
ことができる。

【００２５】

【発明の効果】本発明のアラキドン酸代謝阻害剤は、優
れたアラキドン酸代謝阻害作用を有しアラキドン酸代謝
亢進を伴う疾患の予防、治療に有用である。従って、気
管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風、関節炎、腎
炎、肝炎、乾癬、じんましん、接触性皮膚炎、アトピー
性皮膚炎、紫外線炎症等の予防・治療に広く適用するこ
とができる。

【００２６】

【実施例】次に実施例を挙げて説明するが、本発明はこ
れらの実施例に限定されるものではない。

【００２７】製造例１ ホルトソウ抽出物の製造法：ホ
ルトソウ種子破砕物１kgを７０％エタノール５リットル
に室温で１週間浸漬し、７０％エタノール可溶成分を抽
出した。抽出液を分離した残渣について同様の操作を繰
り返し、合計１０リットルの抽出液を得た。この抽出液
の溶媒を留去し、減圧乾固し、抽出物３０ｇを得た。

【００２８】製造例２ キンミズヒキ抽出物の製造法：
製造例１においてキンミズヒキの粉砕物１kgを用いた以
外は製造例１と同様にして抽出物２５ｇを得た。

【００２９】製造例３ カワラヨモギ抽出物の製造法：
製造例１においてカワラヨモギの幼苗１kgを用いた以外
は製造例１と同様にして抽出物２０ｇを得た。

【００３０】製造例４ 款冬抽出物の製造法：製造例１
において款冬の根の粉砕物１kgを用いた以外は製造例１
と同様にして抽出物１６ｇを得た。

【００３１】試験例１ ロイコトリエンＣ₄の産生阻害
効果評価試験：ラット好塩基性白血病細胞株（Ｒａｔ
Ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌ：
ＲＢＬ−１）をＤ−ＰＢＳ（＋）に浮遊させ、プラスチ
ックチューブ４本それぞれに２×１０⁵個の細胞をと
り、固型分として０．０００５重量％（最終濃度）の各
植物抽出物と３７℃で１５分間インキュベートした後、
カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最終濃度２．５
μＭ）を加えた。さらに１５分間インキュベートした
後、ＥＤＴＡ（最終濃度４ｍＭ）を加えて氷冷し、２０
００rpmで５分間遠心分離処理を行い、上清を分取し
た。次に、この上清中に含まれるロイコトリエンＣ₄を
ラジオイムノアッセイ法を用いて定量し、ロイコトリエ
ンＣ₄の産生阻害効果を評価した。結果を表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】表１から、本発明に係る植物抽出物は優れ
たアラキドン酸代謝阻害作用を有することが確認され
た。

【００３４】試験例２ 抗炎症効果評価試験：ハートレ
ー系白色モルモットの背部毛をバリカンとシェーバーに
て剃毛した後、惹起２時間前、惹起６時間後に植物抽出
物（２％エタノール溶液、２５μｌ）を塗布した。惹起
には０．２％クロトン油を用い、惹起２４時間後に紅斑
の程度を日本皮膚科学会基準（スコア化基準）に準じて
目視判定した。また、コントロールとしてエタノールの
みを塗布したもの、比較としてクロトン油を塗布したも
のを試料と同様に試験した。結果を表２に示す。

【００３５】・日本皮膚科学会基準 ０ （−） ：反応なし。 ０．５（±） ：軽度又は部分的紅斑。 １．０（＋） ：明らかな全面紅斑。 ２．０（＋＋） ：紅斑と浮腫。 ３．０（＋＋＋）：紅斑と浮腫と小水疱。

【００３６】

【表２】

【００３７】表２から、本発明に係る植物抽出物は優れ
た抗炎症効果を有することが確認された。

【００３８】実施例１〜５示す製剤及び実施例６に示す
化粧料を調製した。

【００３９】実施例１ 錠剤：下記成分を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成形し、一錠２００ｇの錠剤を得
た。

【００４０】

【表３】 （成分） （ｇ） キンミズヒキ抽出物 １０ コーンスターチ ３０ デンプン ３０ カルボキシメチルセルロース ５ マグネシウムステアレート ５ 乳糖 ２０ 計 １００

【００４１】実施例２ 顆粒剤：下記成分を均一に混合
し、捏和し、押し出し造粒機により造粒し、篩別して顆
粒剤を得た。

【００４２】

【表４】 （成分） （ｇ） カワラヨモギ抽出物 １０ 結晶セルロース ５０ １０％ヒドロキシプロピルセルロース ４０ 計 １００

【００４３】実施例３ 噴霧剤：下記成分を１ボンベ中
に含む噴霧剤を常法により製造した。

【００４４】

【表５】 （成分） （ｇ） 款冬抽出物 １ オレイン酸 ３ フレオン１１ １．２ フレオン１２ ２．５ フレオン１１４ １．３ 計 ９

【００４５】実施例４ 軟膏剤：下記成分を均一に混合
し、軟膏剤を得た。

【００４６】

【表６】 （成分） （ｇ） カワラヨモギ抽出物 １０ スクワラン ２０ グリセリン ２０ セチルアルコール ５ マグネシウムステアレート ３ プロピレングリコール ５ 水 ２０ エタノール ７ 計 ９０

【００４７】実施例５ カプセル剤：下記成分を均一に
混合し、カプセル剤を得た。

【００４８】

【表７】 （成分） （ｇ） キンミズヒキ抽出物 １００ 結晶セルロース １００ 乳糖 １５０ 軽質無水ケイ酸 ２０ 計 ３７０

【００４９】実施例６ クリーム：下記成分を均一に混
合し、クリームを得た。

【００５０】

【表８】 （成分） （ｇ） ホルトソウ抽出物 １ コレステロール ０．５ コレステリルイソステアレート １ ポリエーテル変性シリコーン １．５ 環状シリコーン ２０ メチルフェニルポリシロキサン ２ メチルポリシロキサン ２ 硫酸マグネシウム ０．５ ５５％エタノール ５ カルボキシメチルキチン ０．５ 精製水 ６６ 計 １００

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/48 (72)発明者 時光 一郎 栃木県宇都宮市竹林町89−28

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ホルトソウ、キンミズヒキ、カワラヨモ
   ギ及び款冬から選ばれる植物又はその抽出物の１種又は
   ２種以上を有効成分として含有することを特徴とするア
   ラキドン酸代謝阻害剤。