JPH08176013A - 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬 - Google Patents
再狭窄症及び動脈硬化症治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 バトロキソビンを含有する再狭窄症及び動脈
硬化症治療薬 【構成】 バトロキソビンを有効成分として含有するこ
とを特徴とする経皮的血管形成術後の再狭窄、動脈硬化
症の予防及び治療薬。
硬化症治療薬 【構成】 バトロキソビンを有効成分として含有するこ
とを特徴とする経皮的血管形成術後の再狭窄、動脈硬化
症の予防及び治療薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はバトロキソビン（batrox
obin）を有効成分として含有することを特徴とする経皮
的血管形成術後の再狭窄、動脈硬化症の予防及び治療薬
に関する。
obin）を有効成分として含有することを特徴とする経皮
的血管形成術後の再狭窄、動脈硬化症の予防及び治療薬
に関する。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化性内膜肥厚、及び心筋梗塞・狭
心症の治療法として普及しつつある経皮的血管形成術後
に生じる血管壁内膜肥厚は、血管の内皮傷害が原因であ
ると考えられ、血管中膜層から平滑筋細胞が遊走し、内
膜層で増殖を重ねることによって内膜肥厚が形成される
と報告されている。然し、この現象は、生理学・薬理学
的にはほとんど解明されておらず、例えば血小板由来増
殖因子（ＰＤＧＦ）が平滑筋細胞の遊走促進作用や増殖
促進作用を有することが知られているのみで、実際にこ
の因子のみが動脈硬化性の血管内膜の肥厚や経皮的血管
形成術後の再肥厚に直接関与しているかどうかを確かめ
た報告はない。
心症の治療法として普及しつつある経皮的血管形成術後
に生じる血管壁内膜肥厚は、血管の内皮傷害が原因であ
ると考えられ、血管中膜層から平滑筋細胞が遊走し、内
膜層で増殖を重ねることによって内膜肥厚が形成される
と報告されている。然し、この現象は、生理学・薬理学
的にはほとんど解明されておらず、例えば血小板由来増
殖因子（ＰＤＧＦ）が平滑筋細胞の遊走促進作用や増殖
促進作用を有することが知られているのみで、実際にこ
の因子のみが動脈硬化性の血管内膜の肥厚や経皮的血管
形成術後の再肥厚に直接関与しているかどうかを確かめ
た報告はない。
【０００３】従って、動脈硬化性内膜肥厚、及び心筋梗
塞・狭心症の治療法として普及しつつある経皮的血管形
成術後に生じる血管壁内膜肥厚に対する有効な手段ある
いは治療薬は未だ見出されていないのが現状である。最
近の調査によれば、日本における経皮的血管形成術、例
えばＰＴＣＡは凡そ35,000例あり、術後の血管壁内膜肥
厚に起因する再狭窄の発生率は20〜50％と報告されてお
り、この予防及びその治療薬の開発は、極めて重要な課
題となっている。本発明者は、動物モデルを用いて血管
壁内膜肥厚に対し、その予防及び治療薬の開発につき鋭
意研究を行った結果、バトロキソビンが、血管壁内膜肥
厚を抑制し得ることを見いだし、本発明を完成させた。
塞・狭心症の治療法として普及しつつある経皮的血管形
成術後に生じる血管壁内膜肥厚に対する有効な手段ある
いは治療薬は未だ見出されていないのが現状である。最
近の調査によれば、日本における経皮的血管形成術、例
えばＰＴＣＡは凡そ35,000例あり、術後の血管壁内膜肥
厚に起因する再狭窄の発生率は20〜50％と報告されてお
り、この予防及びその治療薬の開発は、極めて重要な課
題となっている。本発明者は、動物モデルを用いて血管
壁内膜肥厚に対し、その予防及び治療薬の開発につき鋭
意研究を行った結果、バトロキソビンが、血管壁内膜肥
厚を抑制し得ることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、動脈硬化性
内膜肥厚、及び心筋梗塞・狭心症の治療法として普及し
つつある経皮的血管形成術後に生じる血管壁内膜肥厚に
対して有効な予防・治療薬を提供することを目的とす
る。
内膜肥厚、及び心筋梗塞・狭心症の治療法として普及し
つつある経皮的血管形成術後に生じる血管壁内膜肥厚に
対して有効な予防・治療薬を提供することを目的とす
る。
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、バトロ
キソビンを有効成分として含有する経皮的血管形成術後
の再狭窄、動脈硬化症の予防及び治療薬である。本発明
のバトロキソビンは、哺乳動物に対して種特異性を示す
ので、血中のフィブリノーゲン濃度が顕著に低下しない
哺乳動物においては、更に必要に応じて、ヘパリンを併
用することが望ましい。本発明に係るバトロキソビン
は、その本質は「Bothrops atrox moojeni蛇毒由来のト
ロンビン様酵素」であり、その製剤は東菱薬品工業
（株）より製造されているバトロキソビン製剤が挙げら
れる。
キソビンを有効成分として含有する経皮的血管形成術後
の再狭窄、動脈硬化症の予防及び治療薬である。本発明
のバトロキソビンは、哺乳動物に対して種特異性を示す
ので、血中のフィブリノーゲン濃度が顕著に低下しない
哺乳動物においては、更に必要に応じて、ヘパリンを併
用することが望ましい。本発明に係るバトロキソビン
は、その本質は「Bothrops atrox moojeni蛇毒由来のト
ロンビン様酵素」であり、その製剤は東菱薬品工業
（株）より製造されているバトロキソビン製剤が挙げら
れる。
【０００５】本発明に用いるバトロキソビンが、血管壁
内膜肥厚抑制作用を持つことはこれまでに知られていな
い。本発明に用いる単離精製されたバトロキソビンは、
既にアミノ酸の全一次構造が決定されている[N. Itoh e
t al (1987) J. Biol. Chem. 262 (7) 3132-3135]。バ
トロキソビンは、トロンビンと同様に、セリンプロテア
ーゼの一つであり、分子量も近似し、両者共フィブリノ
ーゲンを分解してフィブリノペプタイドＡを遊離する
が、トロンビンはフィブリノペプタイドＢも同時に遊離
し、又バトロキソビンはフィブリノーゲンを除く血液凝
固因子に作用しないが、トロンビンは各種の血液凝固因
子に作用する等の点で特異的に相違するものである。本
発明に用いるバトロキソビンは、その血管壁内膜肥厚抑
制作用により、血管壁内膜肥厚抑制剤、動脈硬化予防
剤、及び経皮的血管形成術後の再狭窄等の予防・治療薬
として使用される。本発明によるバトロキソビンの投与
量は症状により異なるが、一般に成人１日１回あたり、
バトロキソビンとして１〜２０バトロキソビン単位（Ba
troxobin Unit 、略してＢＵ）であり、なお、症状によ
り増減できる。これを適宜希釈し、点滴静脈内投与、静
脈内投与あるいは局所投与することが好ましい。ここで
言うバトロキソビン単位とは、バトロキソビンの酵素活
性量を示す単位で、37℃で、標準ヒトクエン酸加血漿0.
3ml に、バトロキソビン溶液0.1ml を加えるとき、19.0
±0.2 秒で凝固する活性量を２BUとするものである。以
下に本発明を、実施例を以て更に説明する。
内膜肥厚抑制作用を持つことはこれまでに知られていな
い。本発明に用いる単離精製されたバトロキソビンは、
既にアミノ酸の全一次構造が決定されている[N. Itoh e
t al (1987) J. Biol. Chem. 262 (7) 3132-3135]。バ
トロキソビンは、トロンビンと同様に、セリンプロテア
ーゼの一つであり、分子量も近似し、両者共フィブリノ
ーゲンを分解してフィブリノペプタイドＡを遊離する
が、トロンビンはフィブリノペプタイドＢも同時に遊離
し、又バトロキソビンはフィブリノーゲンを除く血液凝
固因子に作用しないが、トロンビンは各種の血液凝固因
子に作用する等の点で特異的に相違するものである。本
発明に用いるバトロキソビンは、その血管壁内膜肥厚抑
制作用により、血管壁内膜肥厚抑制剤、動脈硬化予防
剤、及び経皮的血管形成術後の再狭窄等の予防・治療薬
として使用される。本発明によるバトロキソビンの投与
量は症状により異なるが、一般に成人１日１回あたり、
バトロキソビンとして１〜２０バトロキソビン単位（Ba
troxobin Unit 、略してＢＵ）であり、なお、症状によ
り増減できる。これを適宜希釈し、点滴静脈内投与、静
脈内投与あるいは局所投与することが好ましい。ここで
言うバトロキソビン単位とは、バトロキソビンの酵素活
性量を示す単位で、37℃で、標準ヒトクエン酸加血漿0.
3ml に、バトロキソビン溶液0.1ml を加えるとき、19.0
±0.2 秒で凝固する活性量を２BUとするものである。以
下に本発明を、実施例を以て更に説明する。
【０００６】
〔実施例〕バトロキソビン（Bothrops atrox moojeni蛇
毒由来のトロンビン様酵素）製剤１ml中の成分及び分量
は、次の通りである。 バトロキソビン（主成分） 10 BU クロロブタノール（防腐剤） 3 mg ゼラチン加水分解物（安定化剤） 0.1 mg 塩化ナトリウム（等張化剤） 9 mg 注射用蒸留水 全量１ml 〔試験例〕再発性狭窄症のモデルとして、高コレステロ
ール（コレステロール２％含有食餌）１ヵ月負荷の家兎
[ 雄、2.5 〜３kg、ヘパリン群７羽、（バトロキソビン
＋ヘパリン）群７羽] の総腸骨動脈を用いた。このモデ
ルはヒト動脈硬化症モデルとして今日まで最も多く用い
られ、多くの知見が得られており、該試験例においても
動脈硬化症の経皮的血管形成術後の狭窄モデルとして使
用された。詳しくは、家兎大腿動脈よりカテーテルシー
スを挿入し、これを介してバルーンカテーテルを総腸骨
動脈に進めて同部を傷害する。バルーン傷害後、バルー
ンカテーテルをさらに大動脈の分岐部まで進め、バルー
ン膨張による近位よりの血流遮断下にシースより２mlの
生理食塩水を局所注入した後、血流を再開させ、これを
対照側とした。他方、同様にバルーン傷害時に２mlの生
理食塩水に溶解したヘパリン（25 U/kg)、あるいは上記
バトロキソビン製剤（１BU/kg)とヘパリン（25 U/kg)の
混合溶液、すなわち、バトロキソビンとヘパリンの重量
比が１対100 で混合された２mlの生理食塩溶液を傷害総
腸骨動脈内に局所注入し、３分間留置後、血流を再開さ
せ、これを薬剤投与側とした。１時間後の血管内視鏡と
血管造影所見では、対照側には閉塞性或いは壁在血栓が
全例に認められ、薬剤投与側には閉塞性血栓は認められ
なかった。術後、さらに高コレステロール１ヵ月負荷を
継続することにより、対照側と薬剤投与側の血管内径狭
窄度（％）を比較した。すなわち、血管傷害１ヵ月後に
再度血管造影を行い、内膜肥厚による血管内径狭窄度
（％）を比較し、バトロキソビン局所投与の狭窄予防効
果を検討した。１ヶ月後の血管造影所見による血管内径
狭窄度（％）1)は、生理食塩水のみを投与した対照側で
コレステロール負荷による明らかな総腸骨動脈狭窄病変
形成が認められた。また、ヘパリンのみを投与した群よ
りもバトロキソビンとヘパリンを併用した投与側で顕著
な軽減作用を示した（Ｐ＜0.05）。結果を次表に示す。
毒由来のトロンビン様酵素）製剤１ml中の成分及び分量
は、次の通りである。 バトロキソビン（主成分） 10 BU クロロブタノール（防腐剤） 3 mg ゼラチン加水分解物（安定化剤） 0.1 mg 塩化ナトリウム（等張化剤） 9 mg 注射用蒸留水 全量１ml 〔試験例〕再発性狭窄症のモデルとして、高コレステロ
ール（コレステロール２％含有食餌）１ヵ月負荷の家兎
[ 雄、2.5 〜３kg、ヘパリン群７羽、（バトロキソビン
＋ヘパリン）群７羽] の総腸骨動脈を用いた。このモデ
ルはヒト動脈硬化症モデルとして今日まで最も多く用い
られ、多くの知見が得られており、該試験例においても
動脈硬化症の経皮的血管形成術後の狭窄モデルとして使
用された。詳しくは、家兎大腿動脈よりカテーテルシー
スを挿入し、これを介してバルーンカテーテルを総腸骨
動脈に進めて同部を傷害する。バルーン傷害後、バルー
ンカテーテルをさらに大動脈の分岐部まで進め、バルー
ン膨張による近位よりの血流遮断下にシースより２mlの
生理食塩水を局所注入した後、血流を再開させ、これを
対照側とした。他方、同様にバルーン傷害時に２mlの生
理食塩水に溶解したヘパリン（25 U/kg)、あるいは上記
バトロキソビン製剤（１BU/kg)とヘパリン（25 U/kg)の
混合溶液、すなわち、バトロキソビンとヘパリンの重量
比が１対100 で混合された２mlの生理食塩溶液を傷害総
腸骨動脈内に局所注入し、３分間留置後、血流を再開さ
せ、これを薬剤投与側とした。１時間後の血管内視鏡と
血管造影所見では、対照側には閉塞性或いは壁在血栓が
全例に認められ、薬剤投与側には閉塞性血栓は認められ
なかった。術後、さらに高コレステロール１ヵ月負荷を
継続することにより、対照側と薬剤投与側の血管内径狭
窄度（％）を比較した。すなわち、血管傷害１ヵ月後に
再度血管造影を行い、内膜肥厚による血管内径狭窄度
（％）を比較し、バトロキソビン局所投与の狭窄予防効
果を検討した。１ヶ月後の血管造影所見による血管内径
狭窄度（％）1)は、生理食塩水のみを投与した対照側で
コレステロール負荷による明らかな総腸骨動脈狭窄病変
形成が認められた。また、ヘパリンのみを投与した群よ
りもバトロキソビンとヘパリンを併用した投与側で顕著
な軽減作用を示した（Ｐ＜0.05）。結果を次表に示す。
【０００７】
【表１】 表 対照側と局所投与側の血管内径狭窄度（％） ヘパリン群 73±17対34±31％（ｎ＝７，Ｐ＜0.01） バトロキソビン＋ヘパリン群 59±39対５±５％（ｎ＝７，Ｐ＜0.05)1) 血管内径狭窄度（％）は、次の様に計算して求める。 血管内径狭窄度（％）＝100 ×〔（＋）／２−〕
／〔（＋）／２〕 ：狭窄部近傍血管内径（近位部） ：狭窄部近傍血管内径（遠位部） ：狭窄部内血管最小内径 上記結果の様にバトロキソビンとヘパリンの併用で、再
狭窄予防効果を示したが、ここでヘパリンは必ずしも必
要ではない。ウサギの血中フィブリノーゲンに対するバ
トロキソビンの脱フィブリノーゲン作用はヒトフィブリ
ノーゲンにくらべ非常に小さい（「医学と薬学」、大羽
光興等、第14巻第４号、第1061頁〜1071頁、1985年10
月、自然化学社) 。従って、血小板による早期血栓形成
によっておこる再閉塞を予防するため、試験例ではヘパ
リンを併用した。バトロキソビンの急性毒性試験は、マ
ウス、ラット、ウサギ及びイヌに静脈内投与して行っ
た。LD50値(BU/kg) は次の通りであった。
／〔（＋）／２〕 ：狭窄部近傍血管内径（近位部） ：狭窄部近傍血管内径（遠位部） ：狭窄部内血管最小内径 上記結果の様にバトロキソビンとヘパリンの併用で、再
狭窄予防効果を示したが、ここでヘパリンは必ずしも必
要ではない。ウサギの血中フィブリノーゲンに対するバ
トロキソビンの脱フィブリノーゲン作用はヒトフィブリ
ノーゲンにくらべ非常に小さい（「医学と薬学」、大羽
光興等、第14巻第４号、第1061頁〜1071頁、1985年10
月、自然化学社) 。従って、血小板による早期血栓形成
によっておこる再閉塞を予防するため、試験例ではヘパ
リンを併用した。バトロキソビンの急性毒性試験は、マ
ウス、ラット、ウサギ及びイヌに静脈内投与して行っ
た。LD50値(BU/kg) は次の通りであった。
【０００８】
【発明の効果】本発明のバトロキソビンは、血栓形成を
予防し、血管壁内膜肥厚を抑制し、経皮的血管形成術後
の再狭窄、動脈硬化症の予防及び治療薬として有効であ
る。
予防し、血管壁内膜肥厚を抑制し、経皮的血管形成術後
の再狭窄、動脈硬化症の予防及び治療薬として有効であ
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 バトロキソビンを有効成分として含有す
ることを特徴とする経皮的血管形成術後の再狭窄、動脈
硬化症の予防及び治療薬。 - 【請求項２】 ヘパリンを有効成分として更に含有する
ことを特徴とする請求項１記載の予防及び治療薬。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32201194A JP4140981B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬 |
| US08/555,451 US5595974A (en) | 1994-12-26 | 1995-11-09 | Medicaments for the treatment of restenosis and arterial sclerosis |
| DE69532066T DE69532066T2 (de) | 1994-12-26 | 1995-11-20 | Arzneimittel zur Behandlung von Restenosis und Gefässsklerosis |
| EP95118229A EP0719791B1 (en) | 1994-12-26 | 1995-11-20 | Medicaments for the treatment of restenosis and arterial sclerosis |
| CN95120396A CN1090028C (zh) | 1994-12-26 | 1995-12-22 | 治疗再狭窄和动脉硬化的药物 |
| CA002165995A CA2165995C (en) | 1994-12-26 | 1995-12-22 | Medicaments for the treatment of restenosis and arterial sclerosis |
| AU40690/95A AU696496B2 (en) | 1994-12-26 | 1995-12-22 | Medicaments for the treatment of restenosis and arterial sclerosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32201194A JP4140981B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006027272A Division JP2006160760A (ja) | 2006-02-03 | 2006-02-03 | 血管壁内膜肥厚抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176013A true JPH08176013A (ja) | 1996-07-09 |
| JP4140981B2 JP4140981B2 (ja) | 2008-08-27 |
Family
ID=18138930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32201194A Expired - Lifetime JP4140981B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0719791B1 (ja) |
| JP (1) | JP4140981B2 (ja) |
| CN (1) | CN1090028C (ja) |
| AU (1) | AU696496B2 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009509914A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | 東菱薬品工業株式会社 | 幹細胞及び／又は前駆細胞の賦活剤 |
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|---|---|---|---|---|
| JP3742675B2 (ja) * | 1995-06-28 | 2006-02-08 | 東菱薬品工業株式会社 | 虚血−再灌流障害の予防および治療薬 |
| DE69734060T2 (de) | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| JP3866800B2 (ja) * | 1996-08-29 | 2007-01-10 | 東菱薬品工業株式会社 | アポトーシス関連疾患の予防及び／又は治療薬 |
| FR2754183A1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-04-10 | Lefebvre Jean Marie | Composition visqueuse hemostatique, notamment a l'etat de gel |
| WO2005023868A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Shanghai Chuangeng Bio-Tech. Co., Ltd. | Serine protease and polynucleotides which encode the serine protease |
| WO2006001502A1 (ja) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | バトロキソビンを含有する悪性腫瘍局所浸潤抑制剤 |
| WO2006045010A2 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Resverlogix Corp. | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| US8410109B2 (en) * | 2005-07-29 | 2013-04-02 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
| PT2118074E (pt) * | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
| AU2007350619B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-12-19 | Shanghai Tenry Pharmaceutical Co., Ltd. | A purified recombinant batroxobin with high specific activity |
| SI2346837T1 (sl) | 2008-06-26 | 2015-05-29 | Resverlogix Corporation | Postopki pripravljanja kinazolinonskih derivatov |
| US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| KR101913109B1 (ko) | 2009-03-18 | 2018-10-31 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| US9757368B2 (en) | 2009-04-22 | 2017-09-12 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| CA2851996C (en) | 2011-11-01 | 2020-01-07 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones |
| US9765039B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-09-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| JP2016507496A (ja) | 2012-12-21 | 2016-03-10 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． | ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物 |
| US10111885B2 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-30 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2578745B1 (fr) * | 1985-03-18 | 1989-05-12 | Berdal Pascal | Preparations pharmaceutiques fluidifiant le sang |
| US5523292A (en) * | 1992-10-14 | 1996-06-04 | Schwartz; Robert | Method of preventing restenosis following coronary angioplasty |
-
1994
- 1994-12-26 JP JP32201194A patent/JP4140981B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-09 US US08/555,451 patent/US5595974A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 DE DE69532066T patent/DE69532066T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 EP EP95118229A patent/EP0719791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 CN CN95120396A patent/CN1090028C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 AU AU40690/95A patent/AU696496B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 CA CA002165995A patent/CA2165995C/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009509914A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | 東菱薬品工業株式会社 | 幹細胞及び／又は前駆細胞の賦活剤 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2165995C (en) | 2007-08-21 |
| CN1090028C (zh) | 2002-09-04 |
| EP0719791A2 (en) | 1996-07-03 |
| JP4140981B2 (ja) | 2008-08-27 |
| AU696496B2 (en) | 1998-09-10 |
| CA2165995A1 (en) | 1996-06-27 |
| DE69532066T2 (de) | 2004-08-26 |
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| US5595974A (en) | 1997-01-21 |
| DE69532066D1 (de) | 2003-12-11 |
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| CN1135358A (zh) | 1996-11-13 |
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