JPH08176151A

JPH08176151A - ３−〔４−（１−置換された−４−ピペラジニル）ブチル〕−４−チアゾリジノンおよび関連した化合物

Info

Publication number: JPH08176151A
Application number: JP7259162A
Authority: JP
Inventors: Nicholas Joseph Hrib; ニコラス・ジヨーゼフ・フリブ; John G Jurcak; ジヨン・ジエラード・ジユアカク
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1995-09-01
Publication date: 1996-07-09
Also published as: EP0699675A2; EP0699675A3; CA2157348A1

Abstract

(57)【要約】【課題】抗精神病薬、鎮痛薬、抗痙れん薬および抗不
安薬として有用であるチアゾリジノン化合物。【解決手段】この化合物は式【化１】〔式中、ｎは０、１または２であり；Ａは【化２】であり；それぞれの記載におけるＸは、独立して水素、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、低級ア
ルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたは
メチルチオであり；；ＫはＮまたはＣＨであり；ｍは１
または２であり；ｋは１または２であり；Ｒ₁およびＲ₂
は、独立して水素、低級アルキル、【化３】であるか、またはＲ₁＋Ｒ₂は、これらが結合している炭
素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、ピラン、チオピラン、インダンま
たはピペリジン環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して
水素または低級アルキルであるかまたはＲ₃＋Ｒ₄は、こ
れらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオ
ピラン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する〕で
表される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗精神病薬、鎮痛薬、抗痙れん
薬および抗不安薬として有用である式

【化５】〔式中、ｎは０、１または２であり；Ａは

【化６】であり；それぞれの記載におけるＸは、独立して水素、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、低級ア
ルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたは
メチルチオであり；それぞれの記載におけるＹは、独立
して水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメ
チルまたはメチルチオであり；ＫはＮまたはＣＨであ
り；ｍは１または２であり；ｋは１または２であり；Ｒ
₁およびＲ₂は、Ｒ₁が

【化７】である場合は、Ｒ₂は水素であるということを除いて
は、独立して水素、低級アルキル、

【化８】であるか、またはＲ₁＋Ｒ₂は、これらが結合している炭
素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、ピラン、チオピラン、インダンま
たはピペリジン環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して
水素または低級アルキルであるか、またはＲ₃＋Ｒ₄は、
これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チ
オピラン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；ア
リールなる用語は、未置換のフェニル基またはその各々
が独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、低級アルキルチオ、シアノ、アミノまた
はトリフルオロメチルである１、２または３個の置換分
で置換されたフェニル基を意味する〕の化合物に関する
ものである。

【０００２】明細書および特許請求の範囲を通じて、与
えられた化学式または名称は、異性体が存在する場合
は、すべてのその立体異性体、幾何学異性体および光学
異性体ならびにその医薬的に許容し得る酸付加塩および
溶媒和物、例えば水和物を包含する。

【０００３】明細書および特許請求の範囲を通じて次の
術語の規定を適用する。特に断らない限りは、低級アル
キルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基を示す。該低級アルキル基の
例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペ
ンチルおよびヘキシルを包含する。特に断らない限り
は、シクロアルキルなる用語は、３〜７個の炭素原子を
有する脂環式炭化水素基を示す。特に断らない限りは、
低級アルコキシなる用語は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示す。該低級
アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖状および分枝鎖
状のペントキシおよびヘキソキシを包含する。特に断ら
ない限りは、ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。特に断らない限りは、アリールな
る用語は、その各々が独立して低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、シアノ、アミノ
またはＣＦ₃である０、１、２または３個の置換分を有
するフェニル基を意味する。

【０００４】本発明の化合物は、以下に記載する１また
は２以上の工程を利用することによって製造される。合
成工程の記載を通じて、特に断らない限りは、ｎ、ｍ、
ｋ、Ａ、Ｋ、Ｘ、ＹおよびＲ₁〜Ｒ₄の定義は、上述した
通りである。工程Ａ式IIの化合物を１,４−ジブロモブタンと反応させて式I
IIの化合物を得る。

【化９】上記反応は、典型的には約２３〜７０℃の温度で適当な
媒質、例えばジメチルホルムアミドまたはＴＨＦおよび
塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは
水素化ナトリウムの存在下において行われる。

【０００５】工程Ｂ化合物IIIを式IVの化合物と反応させて式Ｖの化合物を
得る。

【化１０】上記反応は、典型的には、約２０〜１００℃の温度で、
適当な媒質、例えば無水のアセトニトリル、酸捕捉剤、
例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムおよび少量の
沃化カリウムまたは沃化ナトリウムの存在下で行われ
る。

【０００６】工程Ｃ化合物Ｖを適当な酸化剤、例えばＮａＩＯ₄で酸化して
式VIの化合物を得る。

【化１１】上記反応は、典型的には、約−１０〜２３℃の温度で、
適当な媒質、例えばテトラヒドロフランおよび水の存在
下において行われる。

【０００７】工程Ｄ化合物IIIを実質的に工程Ｃにおけると同じ方法で酸化
して式VIIの化合物を得る。

【化１２】

【０００８】工程Ｅ化合物VIIを、実質的に工程Ｂにおけると同じ方法で化
合物IVと反応させて式VIの化合物を得る。 (VII) ＋ (IV) → (VI)

【０００９】工程Ｆ上記スキームに代わる他の方法として、式IXの化合物を
式Ｘの芳香族化合物と反応させることによって式VIII
（式中、Ｐは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、低級アルキルチオまたはアミノである）の化
合物を得ることができる。

【化１３】上記反応は、典型的には、約−１０℃〜８３℃の温度
で、Ｈ₂ＳＯ₄またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
おいて行われる。

【００１０】工程Ｇ上記スキームに代わる他の方法として、次の方法で２価
の基−Ｒ−およびスピロ炭素が一緒になってシクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオ
ピラン、インダンまたはピペリジン環を構成する式XIの
化合物を得ることができる。はじめに、約２０〜３０℃
のような適当な温度でジクロロメタンのような適当な溶
媒において４−チアゾリジノンをｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライドと反応させて式XIIおよびXIIIの化合物
の混合物を得る。典型的には化合物XIIと化合物XIIIと
の間のモル比は、約７０：３０である。

【化１４】

【００１１】テトラヒドロフランのような適当な媒質中
でそして−７５℃〜−５０℃のような低温度で、上述し
た混合物をリチウムビス（トリメチル−シリル）アミド
および式XIV（式中、Ｒは上述した通りでありそしてＨ
ａｌはＢｒまたはＩである）の化合物と反応させて化合
物XIを得る。

【化１５】

【００１２】同様に、Ｈal−Ｒ−Ｈalの代わりに式Ｒ₅
−Ｈａｌ（式中Ｒ₅は低級アルキルである）のモノ−ブ
ロマイドまたはモノ−アイオダイドを使用する場合は、
式XVおよび（または）XVIの化合物を得ることができ
る。この反応において、主生成物として化合物XVを得る
ことが望まれる場合は、化合物IIａおよびリチウムビス
(トリメチルシリル）アミドの間のモル比を約１：１に
調節することが好ましい。これに反して、主生成物とし
て化合物XVIを得ることが望まれる場合は、該モル比を
約１：２に調節することが好ましく、また、それぞれの
場合において使用されるハライド化合物の量において思
慮深い選定をすることが好ましい。２つの生成物は、慣
用の技術、例えばクロマトグラフィーの助けによって容
易に相互に分離することができる。

【化１６】

【００１３】工程Ｈ実質的に工程Ｇにおけると同じ方法で、化合物IIIａ
（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）を、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドおよび化合物VIVと反応させて式XVIIの化合
物を得ることができる。

【化１７】

【００１４】同様に、Ｈａｌ−Ｒ−Ｈａｌの代わりにＲ
₅−Ｈａｌを使用する場合は、式XVIIIおよび（または）
XIXの化合物を得ることができる。この反応において、
主生成物として化合物XVIIIを得ることが望まれる場合
は、化合物IIIａおよびリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの間のモル比を約１：１に調節することが好
ましい。これに反して、主生成物として化合物XIXを得
ることが望まれる場合は、該モル比を約１：２に調節す
ることが好ましく、また、それぞれの場合において使用
されるハライド化合物の量において思慮深い選定をする
ことが望ましい。これら２つの生成物は、慣用の技術、
例えばクロマトグラフィーの助けによって容易に相互に
分離することができる。

【化１８】

【００１５】工程Ｉ実質的に工程Ｇにおけると同じ方法で、化合物IIIａ
を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび約
３当量のアセトンと反応させて式XXの化合物を得る。

【化１９】

【００１６】工程Ｊ化合物XXをジメチルアミノ硫黄トリフルオライドと反応
させて式XXIの化合物を得る。

【化２０】上記反応は、典型的には、−７８℃〜０℃の温度でジク
ロロメタンのような適当な溶媒中で行われる。

【００１７】工程Ｋ化合物IIIを、適当な酸化剤、例えばカリウムパーオキ
シモノサルフェート（２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｈ₂Ｓ
Ｏ₄）で酸化して式XXIIIの化合物を得る。

【化２１】上記反応は、典型的には、約−１０℃〜２５℃の温度で
水およびエタノールのような適当な媒質の存在下で行わ
れる。

【００１８】工程Ｌ化合物XXIIIを、実質的に工程Ｂにおけると同じ方法
で、化合物IVと反応させて式XXIIを得る。

【化２２】

【００１９】式Ｉを有する本発明の化合物は、抗精神病
薬として有用である。抗精神病活性は、P. Protais等
〔Psychopharmacol. 50, 1 (1976)〕およびB.Costall
〔Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978)〕により記載され
ている方法と同様な方法によって、クライミングマウス
検定（climbing mice assay）で測定される。

【００２０】被検動物のＣＫ−１雄性マウス（２３〜２
７ｇ）を標準の実験室条件下でグループ収容する。マウ
スを個別にワイヤメッシュ棒ケージ（４″×４″×１
０″）中に入れ、そこに新しい環境に適応させかつ探査
させるために１時間放置する。次に全被検動物に３０分
間よじ登りを生起させる用量の１.５mg／kgのアポモル
フィンを皮下投与する。抗精神病活性について試験すべ
き化合物をアポモルフィン攻撃の３０分前に１０mg／kg
のスクリーニング用量で腹腔内注射する。よじ登りの評
価のために３回の読取りをアポモルフィン投与の１０分
後、２０分後および３０分後に下記基準に従って行う。

【００２１】

【表１】

【００２２】アポモルフィンの注射の前に絶えずよじ登
りつつあるマウスは排除する。アポモルフィンにより十
分に発現されたよじ登りに関して、動物はより長い期間
にわたって、むしろ静止状態でケージ壁にぶら下がって
いる。逆に、単なる動的刺激によるよじ登りは通常、ほ
んの数秒続くだけである。

【００２３】よじ登り点数を個々に総計し（最高点数：
３回の読みでマウス１匹当たり６）、対照グループ（腹
腔内にビヒクル、皮下にアポモルフィンを投与された）
の合計点数を１００％に設定する。いくつかの化合物に
ついての結果は表１に示されている通りである。９５％
信頼限界を有するＥＤ₅₀値は、いくつかの本発明化合物
の線形回帰分析により計算されている。

【００２４】

【表２】

【００２５】本発明化合物の有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセル剤または錠剤で経口的に、滅菌
溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合に
は滅菌溶液の形態で静脈内に投与することができる。そ
れらの遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効であるけ
れども、安定性、結晶化の便宜、溶解度増大等のために
それらの医薬的に許容し得る酸付加塩の形態で処方され
かつ投与され得る。本発明の医薬的に許容し得る酸付加
塩を製造するのに有用な酸としては無機酸例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸並びに
有機酸例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸およびシュウ酸を挙げることができ
る。

【００２６】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与され得るか、または
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
され得る。経口治療投与の目的には、本発明の活性化合
物は賦形剤と混和しそして錠剤、トローチ剤、カプセル
剤、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チュ
ーインガム剤等の形態で使用され得る。これらの製剤は
少なくとも０.５％の活性化合物を含有すべきである
が、しかし特定の形態によって変更されることができそ
して好都合には単位重量の５％〜約７０％であるのがよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物
１.０〜３００mgを含有するように調製される。

【００２７】錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は
また次の成分すなわち、結合剤例えば微結晶性セルロー
ス、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例えば
デンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；滑沢
剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテッ
クス（Sterotex）；グライダント例えばコロイド性二酸
化ケイ素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカ
リンをも含有することができるし、または香味剤例えば
ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料
を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合には、
前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有するこ
とができる。その他の単位剤形は、その投薬単位の物理
学的形態を調整するその他種々の物質を例えばコーティ
ング剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸剤は
糖、セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆され
うる。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのス
クロースおよびある種の保存剤、色素ないし着色剤およ
び香料を含有することができる。これら種々の組成物を
製造する際に用いる物質は、当然製薬的に純粋であり、
かつその使用量において無毒でなければならない。

【００２８】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜３０％
で変更させてもよい。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投薬単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに製造される。

【００２９】前記溶液または懸濁液は次の成分すなわ
ち、滅菌希釈剤例えば注射用水、塩溶液、不揮発油、ポ
リエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリ
コールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジル
アルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例えばア
スコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤
例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、
クエン酸塩またはリン酸塩並びに張度調整剤例えば塩化
ナトリウムまたはデキストロースを含有してもよい。非
経口多重投与用バイアルはガラスまたはプラスチック製
であることができる。

【００３０】本発明化合物として挙げられるのは次のと
おりである。３−〔４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−
２−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−２,５,５−
トリメチル−４−チアゾリジノン塩酸塩；３−〔４−
〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕ブチル〕−２,５,５−トリメチル−４−チアゾ
リジノンマレイン酸塩；および３−〔４−〔４−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕−５,５−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−チア
ゾリジノン。

【００３１】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。実施例１３−（４−ブロモブチル）−２,５,５−トリメチル−４
−チアゾリジノン窒素下、３−（４−ブロモブチル）−２−メチル−４−
チアゾリジノン（６.００ｇ）、ヨウ化メチル（１０.９
９ｇ）およびＴＨＦ（５０ml）からなる−７３℃溶液
に、ＴＨＦ（５０ml）中のリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド（０.０５００mol）を、−５５℃より低い
内部温度を維持する速度で加えた。得られた溶液を−５
５℃で１０分撹拌し、そのままで−４０℃に昇温させ、
その温度で１ＮＨＣｌ（２５０ml）を加えた。水性混
合物を２５％ベンゼン／エーテル（３×１２５ml）で抽
出した。合一した抽出物をブライン（２００ml）で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）次いで濃縮して液体を得、そ
れをシリカゲルでクロマトグラフィー処理して液体５.
０７ｇを得た。その液体を蒸留して透明な液体３.８０
ｇを得た。b.p. １０９〜１１４℃（０.２０mmHgで）。元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₈ＢｒＮＯＳとして）：計算値：４２.８６％Ｃ６.４７％Ｈ５.００％Ｎ実測値：４２.９３％Ｃ６.４７％Ｈ５.００％Ｎ

【００３２】実施例２３−（４−クロロブチル）−２,５,５−トリメチル−
１,１−ジオキソ−４−チアゾリジノン３−（４−クロロブチル）−２,５,５−トリメチル−４
−チアゾリジノン（８.０ｇ）およびエタノール（８０m
l）からなる２℃溶液にカリウムペルオキシモノスルフ
ェート（３２.０ｇ）および水（１２０ml）の懸濁液を
３０分かけて加えた。冷浴を外し、得られた混合物を室
温で２２時間撹拌し、その後酢酸エチル（２００ml）を
加えた。混合物を濾過し、不溶性物を酢酸エチル（３×
３０ml）で洗浄し次いで合一した濾液を水（２００ml）
で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２
×１００ml）で抽出した。合一した有機抽出物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液（２００ml）、水（２００ml）および
ブライン（２００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、真空中で濃縮して灰色がかった白色固体８.６２
ｇを得た。そのスルホンをエーテルから再結晶して白色
結晶性固体５.６７ｇ（６２.４％）を得た。mp ７１〜
７３℃。元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₃Ｓとして）：計算値：４４.８６％Ｃ６.７８％Ｈ５.２３％Ｎ実測値：４４.７１％Ｃ６.６７％Ｈ５.２０％Ｎ

【００３３】実施例３３−〔４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）−
１−ピペリジニル〕ブチル〕−２,５,５−トリメチル−
４−チアゾリジノン塩酸塩４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）−１−ピペリジ
ン（３.００ｇ、１３.８mmol）、３−（４−クロロブチ
ル）−２,５,５−トリメチル−４−チアゾリジノン
（４.０７ｇ、１７.３mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（２.８６ｇ、
２０.７mmol）、ＫＩ（０.６８ｇ）および９０％アセト
ニトリル水溶液（１００ml）からなる混合物を８８時間
還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を５％ＮａＯ
Ｈ（２５０ml）で処理し、水性混合物をジクロロメタン
（３×１００ml）で抽出した。合一した抽出物を水（１
５０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮
して褐色の液体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中
の１０％メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマト
グラフィーにより精製して生成物４.８４ｇを油状物と
して得た。エタノール性塩化水素を使用してその塩酸塩
を製造し、エタノール−酢酸エチルから再結晶して結晶
１.７３ｇ（２８％）を得た。mp １９６〜１９８℃。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ＯＳ・ＨＣｌとして）：計算値：６０.９７％Ｃ７.３４％Ｈ６.１８％Ｎ実測値：６０.８０％Ｃ７.２８％Ｈ６.０４％Ｎ

【００３４】実施例４３−〔４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−
１−ピペリジニル〕ブチル〕−２,５,５−トリメチル−
４−チアゾリジノンマレイン酸塩４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−ピペリジン
（３.３０ｇ、１５.２mmol）、３−（４−クロロブチ
ル）−２,５,５−トリメチル−４−チアゾリジノン
（４.４８ｇ、１９.０mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（３.１５ｇ、
２２.８mmol）、ＫＩ（０.７５ｇ）および９０％アセト
ニトリル水溶液（１００ml）からなる混合物を４８時間
還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を５％ＮａＯ
Ｈ（２５０ml）で処理し、水性混合物をジクロロメタン
（２×１００ml）で抽出した。合一した抽出物を水（１
００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮
して褐色の液体を得た。粗生成物を、酢酸エチル中の２
０％メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにより精製して生成物４.３８ｇを油状物として
得た。この遊離塩基（３.０１ｇ、７.２２mmol）のエタ
ノール中における溶液にマレイン酸（０.８８０ｇ、７.
５８mmol）を加え、その混合物を加熱して溶液を得た。
溶媒を真空中で除去し、その塩をメタノール／酢酸エチ
ルから再結晶して生成物２.８９ｇ（３６％）をフレー
クとして得た。mp １６５〜１６６℃。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ＯＳ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）：計算値：６０.８８％Ｃ６.８１％Ｈ５.２６％Ｎ実測値：６１.１５％Ｃ６.５１％Ｈ５.２３％Ｎ

【００３５】実施例５３−〔４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−
１−ピペリジニル〕ブチル〕−５,５−ジメチル−１,１
−ジオキソ−４−チアゾリジノン４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−ピペリジン
（４.１６ｇ、１９.１mmol）、３−（４−クロロブチ
ル）−５,５−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−チアゾ
リジノン（４.００ｇ、１５.８mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（３.
５０ｇ、２５.３mmol）、ＫＩ（０.７５ｇ）および９０
％アセトニトリル水溶液（１００ml）からなる混合物を
３０時間還流した。混合物を水（５０ml）で希釈し、そ
の溶液を真空中で濃縮した。残留物を５％ＮａＯＨ（２
００ml）で処理し、混合物をジクロロメタン（２×１０
０ml）で抽出した。合一した抽出物を水（１００ml）で
洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。粗生
成物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離す
るシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して生
成物５.００ｇを粘着性物質として得、それは徐々に固
化して白色固体になった。この遊離塩基を酢酸エチル／
ヘプタンから再結晶して生成物２.３４ｇ（３４％）を
得た。mp １０２〜１０４℃。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として）：計算値：６０.８０％Ｃ６.９６％Ｈ６.４５％Ｎ実測値：６０.５７％Ｃ６.７５％Ｈ６.３７％Ｎ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/14 ２１１ (72)発明者ジヨン・ジエラード・ジユアカクアメリカ合衆国ニユージヤージー州07087. ユニオンシテイー．サーテイシツクススストリート538

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、ｎは０、１または２であり；Ａは【化２】であり；それぞれの記載におけるＸは、独立して水素、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、低級ア
ルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたは
メチルチオであり；それぞれの記載におけるＹは、独立
して水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメ
チルまたはメチルチオであり；ＫはＮまたはＣＨであ
り；ｍは１または２であり；ｋは１または２であり；Ｒ
₁およびＲ₂は、Ｒ₁が【化３】である場合は、Ｒ₂は水素であるということを除いて
は、独立して水素、低級アルキル、【化４】であるか、またはＲ₁＋Ｒ₂は、これらが結合している炭
素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、ピラン、チオピラン、インダンま
たはピペリジン環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して
水素または低級アルキルであるかまたはＲ₃＋Ｒ₄は、こ
れらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオ
ピラン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；アリ
ールなる用語は、未置換のフェニル基またはその各々が
独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルキルチオ、シアノ、アミノまたはト
リフルオロメチルである１、２または３個の置換分で置
換されたフェニル基を意味する〕の化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】Ｒ₁＝Ｒ₂＝ＣＨ₃である請求項１記載の
化合物。
【請求項３】３−〔４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン
−２−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−２,５,５
−トリメチル−４−チアゾリジノン塩酸塩である請求項
１記載の化合物。
【請求項４】３−〔４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン
−２−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−２,５,５
−トリメチル−４−チアゾリジノンマレイン酸塩である
請求項１記載の化合物。
【請求項５】３−〔４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−５,５−
ジメチル−１,１−ジオキソ−４−チアゾリジノンであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項６】精神病の軽減に有効な量の請求項１記載
の化合物およびそれに適当な担体を含有する抗精神病組
成物。
【請求項７】精神病の軽減に有効な量の請求項１記載
の化合物を投与することからなる精神病患者の治療方
法。