JPH08183784A - プロリン誘導体製造用中間体およびその製法 - Google Patents
プロリン誘導体製造用中間体およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 プロリン誘導体製造用中間体およびその製法
の提供。 【構成】 式 〔式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｒ1ないしＲ5は水素、アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アリール基等であるか、または対になった基の
Ｒ1とＲ2、Ｒ3およびＲ4とＲ5はそれらを支持している
炭素原子と一緒になって単環式または二環式の炭素環式
系を形成しそしてその他の基は水素であり、Ｒ6および
Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）−ア
ラルキルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれらを支持し
ている窒素原子とが一緒になって、さらに追加的に１個
の酸素原子を含有しうる５〜１０員の複素環を形成す
る。〕で示される化合物。 【効果】 この化合物はＡＣＥ阻害剤を製造するのに有
用な中間体である。
の提供。 【構成】 式 〔式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｒ1ないしＲ5は水素、アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アリール基等であるか、または対になった基の
Ｒ1とＲ2、Ｒ3およびＲ4とＲ5はそれらを支持している
炭素原子と一緒になって単環式または二環式の炭素環式
系を形成しそしてその他の基は水素であり、Ｒ6および
Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）−ア
ラルキルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれらを支持し
ている窒素原子とが一緒になって、さらに追加的に１個
の酸素原子を含有しうる５〜１０員の複素環を形成す
る。〕で示される化合物。 【効果】 この化合物はＡＣＥ阻害剤を製造するのに有
用な中間体である。
Description
【０００１】次の式Ｉで表されるプロリン誘導体は文献
より知られている。それらの製造方法はヨーロッパ特許
出願第１３２,５８０号明細書に記載されている。今
般、本発明者らによってとりわけ実施が簡単であるとい
う点に特徴のあるプロリン誘導体の製造方法が見出され
た。
より知られている。それらの製造方法はヨーロッパ特許
出願第１３２,５８０号明細書に記載されている。今
般、本発明者らによってとりわけ実施が簡単であるとい
う点に特徴のあるプロリン誘導体の製造方法が見出され
た。
【０００２】その方法は式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ
7〜Ｃ9）−アラルキルを表しそしてＲ1ないしＲ5は同一
または相異なっていてかつ互いに独立して、水素、(Ｃ1
〜Ｃ8)−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、(Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−(Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ルまたは(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール(上記した後者の２つの
置換基は各々そのアリール部分が(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、メチレンジオキシおよび／またはシアノで
モノ−、ジ−またはトリ置換されうる）であるかまたは
対になった基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそ
れらを支持している炭素原子即ち２個の炭素原子と一緒
になって４〜１０員の飽和または不飽和の単環式または
二環式の炭素環式系を形成しそしてその他の基は水素で
ある〕で表される化合物の製造において、式II
7〜Ｃ9）−アラルキルを表しそしてＲ1ないしＲ5は同一
または相異なっていてかつ互いに独立して、水素、(Ｃ1
〜Ｃ8)−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、(Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−(Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ルまたは(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール(上記した後者の２つの
置換基は各々そのアリール部分が(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、メチレンジオキシおよび／またはシアノで
モノ−、ジ−またはトリ置換されうる）であるかまたは
対になった基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそ
れらを支持している炭素原子即ち２個の炭素原子と一緒
になって４〜１０員の飽和または不飽和の単環式または
二環式の炭素環式系を形成しそしてその他の基は水素で
ある〕で表される化合物の製造において、式II
【０００３】
【化６】 （式中ＲおよびＲ1ないしＲ5は同一であるかまたは相異
なっていて前述の意味を有し、そしてＲ6およびＲ7は
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキ
ルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれらを支持している
窒素原子とが一緒になって、さらに追加的に１個の酸素
原子を含有しうる５〜１０員の複素環を形成する）で表
わされる化合物を還元剤で処理し次いで所望により生成
物を水素化分解性で酸性または塩基性の条件下にＲが水
素である式Ｉの化合物に変換することからなる。
なっていて前述の意味を有し、そしてＲ6およびＲ7は
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキ
ルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれらを支持している
窒素原子とが一緒になって、さらに追加的に１個の酸素
原子を含有しうる５〜１０員の複素環を形成する）で表
わされる化合物を還元剤で処理し次いで所望により生成
物を水素化分解性で酸性または塩基性の条件下にＲが水
素である式Ｉの化合物に変換することからなる。
【０００４】適当な還元剤は、触媒例えばパラジウムブ
ラック、活性炭上のパラジウム、活性炭上の白金、活性
炭上のロジウム、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸もしくは
硫酸を添加したまたは添加しない低級アルコール（例え
ば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノール）または低級カルボン酸
（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸もしくは酪酸）中に
おけるラネーニッケルもしくはラネーコバルトの存在下
における水素および水素化硼素ナトリウム、水素化シア
ノ硼素ナトリウム、スルファイト化水素化硼素ナトリウ
ム（ＮａＢＨ2Ｓ3）、ボラン／ジメチルスルフィド、ボ
ラン／ピリジン、ボラン／トリメチルアミン、ナトリウ
ムジチオナイト、低級アルコール（例えば（Ｃ1〜Ｃ4−
アルカノール））中のナトリウム、ナトリウムアマルガ
ムもしくはアルミニウムアマルガムであるが、しかしよ
り好適の還元剤は触媒例えばパラジウムブラック、活性
炭上のパラジウム、活性炭上の白金、活性炭上のロジウ
ム、ラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下にお
ける水素である。
ラック、活性炭上のパラジウム、活性炭上の白金、活性
炭上のロジウム、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸もしくは
硫酸を添加したまたは添加しない低級アルコール（例え
ば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノール）または低級カルボン酸
（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸もしくは酪酸）中に
おけるラネーニッケルもしくはラネーコバルトの存在下
における水素および水素化硼素ナトリウム、水素化シア
ノ硼素ナトリウム、スルファイト化水素化硼素ナトリウ
ム（ＮａＢＨ2Ｓ3）、ボラン／ジメチルスルフィド、ボ
ラン／ピリジン、ボラン／トリメチルアミン、ナトリウ
ムジチオナイト、低級アルコール（例えば（Ｃ1〜Ｃ4−
アルカノール））中のナトリウム、ナトリウムアマルガ
ムもしくはアルミニウムアマルガムであるが、しかしよ
り好適の還元剤は触媒例えばパラジウムブラック、活性
炭上のパラジウム、活性炭上の白金、活性炭上のロジウ
ム、ラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下にお
ける水素である。
【０００５】この合成は−２０℃と反応混合物の沸点と
の間、好適には２０℃〜６０℃で実施されうる。該反応
中のＨ2圧は１×１０5〜２×１０7Nm-2、好適には１×
１０5〜５×１０6Nm-2である。好ましい態様は式Ｉにお
いてＲが前述の定義を有し、Ｒ1ないしＲ5が同一である
かまたは相異なっていて互いに独立して水素、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、４−メト
キシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェ
ニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４−メチレンジ
オキシフェニル、３,４−ジクロロフェニル、ｐ−トリ
ル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベン
ジル、フェネチル、２−フェニルプロピルもしくは１−
フェニルプロピルであるかまたは対になった基のＲ1と
Ｒ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5が前述のようにしてシク
ロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、シクロオクタン、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ
ンまたはビシクロ〔２.２.２〕オクタン環を形成し、残
りの基が水素である化合物を製造することからなる。
の間、好適には２０℃〜６０℃で実施されうる。該反応
中のＨ2圧は１×１０5〜２×１０7Nm-2、好適には１×
１０5〜５×１０6Nm-2である。好ましい態様は式Ｉにお
いてＲが前述の定義を有し、Ｒ1ないしＲ5が同一である
かまたは相異なっていて互いに独立して水素、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、４−メト
キシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェ
ニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４−メチレンジ
オキシフェニル、３,４−ジクロロフェニル、ｐ−トリ
ル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベン
ジル、フェネチル、２−フェニルプロピルもしくは１−
フェニルプロピルであるかまたは対になった基のＲ1と
Ｒ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5が前述のようにしてシク
ロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、シクロオクタン、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ
ンまたはビシクロ〔２.２.２〕オクタン環を形成し、残
りの基が水素である化合物を製造することからなる。
【０００６】特に好ましいのは式ＩにおいてＲが前述の
定義を有するが、しかし特に水素、ｔ−ブチルまたはベ
ンジルを表しそして基Ｒ1ないしＲ5のうちの１個または
２個が互いに独立してメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロ
フェニル、ベンジル、フェネチルまたは４−メトキシベ
ンジルを示しかつその他が水素を示すかまたは対になっ
た基のＲ1とＲ2およびＲ2とＲ3がそれらを支持する炭素
原子即ち２個の炭素原子と一緒になってシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ〔２.
２.１〕−ヘプタンまたはビシクロ〔２.２.２〕オクタ
ン環を形成し、その他の基が水素を示す化合物を製造す
ることからなる態様である。
定義を有するが、しかし特に水素、ｔ−ブチルまたはベ
ンジルを表しそして基Ｒ1ないしＲ5のうちの１個または
２個が互いに独立してメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロ
フェニル、ベンジル、フェネチルまたは４−メトキシベ
ンジルを示しかつその他が水素を示すかまたは対になっ
た基のＲ1とＲ2およびＲ2とＲ3がそれらを支持する炭素
原子即ち２個の炭素原子と一緒になってシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ〔２.
２.１〕−ヘプタンまたはビシクロ〔２.２.２〕オクタ
ン環を形成し、その他の基が水素を示す化合物を製造す
ることからなる態様である。
【０００７】前記方法では式Ｉの化合物は実施される方
法の如何によりおよび置換基Ｒ1ないしＲ5の性質の如何
によってエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の
混合物としてはまたは純粋なジアステレオ異性体として
製造される。得られた混合物は、それ自体知られた適当
な方法例えばジアステレオ異性体の場合には分別結晶法
もしくはクロマトグラフィーによりまたはエナンチオマ
ー混合物の場合にはジアステレオ異性体塩、所望により
適当な誘導体の生成によってそれらの各成分に分離する
ことができる。
法の如何によりおよび置換基Ｒ1ないしＲ5の性質の如何
によってエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の
混合物としてはまたは純粋なジアステレオ異性体として
製造される。得られた混合物は、それ自体知られた適当
な方法例えばジアステレオ異性体の場合には分別結晶法
もしくはクロマトグラフィーによりまたはエナンチオマ
ー混合物の場合にはジアステレオ異性体塩、所望により
適当な誘導体の生成によってそれらの各成分に分離する
ことができる。
【０００８】この方法は式Ｉを有する以下の化合物を製
造するのに非常に有利である。エチルシス−オクタヒド
ロ〔１Ｈ〕インドール−２−エキソ−カルボキシレー
ト、エチルシス−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２
−エンド−カルボキシレート、エチルトランス−オクタ
ヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−α−カルボキシレー
ト、エチルトランス−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール
−２−β−カルボキシレート、エチルシス−オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−エキソ−カルボキ
シレート、エチルシス−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−エンド−カルボキシレート、エチ
ルトランス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２−α−カルボキシレート、エチルトランス−オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−β−カルボキ
シレート、
造するのに非常に有利である。エチルシス−オクタヒド
ロ〔１Ｈ〕インドール−２−エキソ−カルボキシレー
ト、エチルシス−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２
−エンド−カルボキシレート、エチルトランス−オクタ
ヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−α−カルボキシレー
ト、エチルトランス−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール
−２−β−カルボキシレート、エチルシス−オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−エキソ−カルボキ
シレート、エチルシス−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−エンド−カルボキシレート、エチ
ルトランス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２−α−カルボキシレート、エチルトランス−オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−β−カルボキ
シレート、
【０００９】エチル２−アザスピロ〔４,５〕デカン−
３−カルボキシレート、エチル２−アザスピロ〔４,
４〕ノナン−３−カルボキシレート、エチルスピロ〔ビ
シクロ〔２.２.２〕オクタン−２,３′−ピロリジン〕
−５−オキソカルボキシレート、エチルスピロ〔ビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン−２,３′−ピロリジン〕−５
−エンドカルボキシレート、エチルスピロ〔ビシクロ
〔２.２.１〕ヘプタン−２,３′−ピロリジン〕−５−
オキソ−カルボキシレート、エチルシス−エキソ−３−
アザトリシクロ〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エキソ
−カルボキシレート、エチルシス−エキソ−３−アザト
リシクロ〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エンド−カル
ボキシレート、エチルシス−エンド−３−アザトリシク
ロ〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エンド−カルボキシ
レート、エチルシス−エンド−３−アザトリシクロ
〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エキソ−カルボキシレ
ート、エチルシス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−エキソ−カルボキシレート、エチルシス−デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−エンド−カ
ルボキシレート、
３−カルボキシレート、エチル２−アザスピロ〔４,
４〕ノナン−３−カルボキシレート、エチルスピロ〔ビ
シクロ〔２.２.２〕オクタン−２,３′−ピロリジン〕
−５−オキソカルボキシレート、エチルスピロ〔ビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン−２,３′−ピロリジン〕−５
−エンドカルボキシレート、エチルスピロ〔ビシクロ
〔２.２.１〕ヘプタン−２,３′−ピロリジン〕−５−
オキソ−カルボキシレート、エチルシス−エキソ−３−
アザトリシクロ〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エキソ
−カルボキシレート、エチルシス−エキソ−３−アザト
リシクロ〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エンド−カル
ボキシレート、エチルシス−エンド−３−アザトリシク
ロ〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エンド−カルボキシ
レート、エチルシス−エンド−３−アザトリシクロ
〔５.２.１.０2.6〕デカン−４−エキソ−カルボキシレ
ート、エチルシス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−エキソ−カルボキシレート、エチルシス−デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−エンド−カ
ルボキシレート、
【００１０】エチルトランス−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−α−カルボキシレート、エチルト
ランス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−
β−カルボキシレート、エチル１−アザ−スピロ〔４,
５〕デカン−２−カルボキシレート、エチル１−アザ−
スピロ〔４,５〕ノナン−２−カルボキシレート、４,５
−シス−ジエチルプロリンのエチルエステル、４,５−
シス−ジメチルプロリンのエチルエステル、５,５−ジ
メチルプロリンのエチルエステル、４,４−ジメチルプ
ロリンのエチルエステル、４,４−ジエチルプロリンの
エチルエステル、３,３−ジメチルプロリンのエチルエ
ステル、４,５−シス−ジフェニルプロリンのエチルエ
ステル、４−フェニルプロリンのエチルエステルおよび
対応する遊離酸。
〔ｂ〕ピロール−２−α−カルボキシレート、エチルト
ランス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−
β−カルボキシレート、エチル１−アザ−スピロ〔４,
５〕デカン−２−カルボキシレート、エチル１−アザ−
スピロ〔４,５〕ノナン−２−カルボキシレート、４,５
−シス−ジエチルプロリンのエチルエステル、４,５−
シス−ジメチルプロリンのエチルエステル、５,５−ジ
メチルプロリンのエチルエステル、４,４−ジメチルプ
ロリンのエチルエステル、４,４−ジエチルプロリンの
エチルエステル、３,３−ジメチルプロリンのエチルエ
ステル、４,５−シス−ジフェニルプロリンのエチルエ
ステル、４−フェニルプロリンのエチルエステルおよび
対応する遊離酸。
【００１１】Ｒが（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7
〜Ｃ9）−アラルキルである式Ｉの化合物は、それ自体
既知の方法で例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸のよ
うな鉱酸を用いての水素化分解性で酸性または塩基性の
条件下に０°〜１５０℃、好適には６０°〜１２０℃に
おいて、あるいは遷移金属触媒例えばラネーニッケルも
しくは活性炭上のパラジウムの存在下、水素を用いるこ
とによってＲが水素である式Ｉの化合物に変換すること
ができる。「L. Chem. Soc. Commun」1979，1089にはＲ
がエチルであり、Ｒ1およびＲ2が一緒になって−〔ＣＨ
2〕4−鎖を形成し、Ｒ3ないしＲ5が水素を表しそしてＲ
6およびＲ7がそれらを支持している窒素原子と一緒にな
ってモルホリン環を表す式IIの化合物の製法が記載され
ている。しかしながらそれ以上の反応については開示さ
れていない。
〜Ｃ9）−アラルキルである式Ｉの化合物は、それ自体
既知の方法で例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸のよ
うな鉱酸を用いての水素化分解性で酸性または塩基性の
条件下に０°〜１５０℃、好適には６０°〜１２０℃に
おいて、あるいは遷移金属触媒例えばラネーニッケルも
しくは活性炭上のパラジウムの存在下、水素を用いるこ
とによってＲが水素である式Ｉの化合物に変換すること
ができる。「L. Chem. Soc. Commun」1979，1089にはＲ
がエチルであり、Ｒ1およびＲ2が一緒になって−〔ＣＨ
2〕4−鎖を形成し、Ｒ3ないしＲ5が水素を表しそしてＲ
6およびＲ7がそれらを支持している窒素原子と一緒にな
ってモルホリン環を表す式IIの化合物の製法が記載され
ている。しかしながらそれ以上の反応については開示さ
れていない。
【００１２】この文献に述べられた該化合物を除けば式
IIの化合物は新規であり、同様に本発明主題の一部を構
成する。本発明はさらに式IIの化合物の製造方法にも関
し、それは式III
IIの化合物は新規であり、同様に本発明主題の一部を構
成する。本発明はさらに式IIの化合物の製造方法にも関
し、それは式III
【化７】 の化合物を式IV
【化８】 〔上記式中、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは
（Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキルを表し、Ｒ1ないしＲ5は同一
または相異なっていて、かつ互いに独立して水素、(Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール(上記後者２つ
の置換基は各々そのアリール部分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、ニトロ、メチレンジオキシおよび／またはシアノ
でモノ−、ジ−またはトリ置換されることができる）で
あるかまたは対になった基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3および
Ｒ4とＲ5はそれらを支持している炭素原子即ち２個の炭
素原子と一緒になって４〜１０員の飽和または不飽和の
単環式または二環式の炭素環式系を形成しそしてその他
の基は水素であり、Ｒ6およびＲ7は(Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルまたは(Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキルであるかまたはそ
れらを支持している窒素原子とが一緒になってさらに追
加的に１個の酸素原子を含有しうる５〜１０員の複素環
を形成し、そしてＸは塩素もしくは臭素を示す〕の化合
物と反応させることからなる。
（Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキルを表し、Ｒ1ないしＲ5は同一
または相異なっていて、かつ互いに独立して水素、(Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール(上記後者２つ
の置換基は各々そのアリール部分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、ニトロ、メチレンジオキシおよび／またはシアノ
でモノ−、ジ−またはトリ置換されることができる）で
あるかまたは対になった基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3および
Ｒ4とＲ5はそれらを支持している炭素原子即ち２個の炭
素原子と一緒になって４〜１０員の飽和または不飽和の
単環式または二環式の炭素環式系を形成しそしてその他
の基は水素であり、Ｒ6およびＲ7は(Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルまたは(Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキルであるかまたはそ
れらを支持している窒素原子とが一緒になってさらに追
加的に１個の酸素原子を含有しうる５〜１０員の複素環
を形成し、そしてＸは塩素もしくは臭素を示す〕の化合
物と反応させることからなる。
【００１３】この反応は非プロトン性有機溶媒好ましく
は例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテ
ルまたは例えばジクロロメタンもしくはクロロホルムの
ような塩素化炭化水素中において例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリアルキ
ルアミンもしくはピリジンのような弱塩基の存在下−４
０℃〜１００℃好適には０℃〜５０℃の温度範囲内で実
施される。
は例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテ
ルまたは例えばジクロロメタンもしくはクロロホルムの
ような塩素化炭化水素中において例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリアルキ
ルアミンもしくはピリジンのような弱塩基の存在下−４
０℃〜１００℃好適には０℃〜５０℃の温度範囲内で実
施される。
【００１４】式IIIの化合物はG. Cook著「Enamines」(M
arcel Decker社発行，1969年）から知られている。式IV
の化合物は「J. Chem. Soc. Commun」1979，1089に記載
のように式Ｖ
arcel Decker社発行，1969年）から知られている。式IV
の化合物は「J. Chem. Soc. Commun」1979，1089に記載
のように式Ｖ
【化９】 （式中Ｒ、Ｒ4、Ｒ5およびＸは前述の定義を有する）の
化合物からヒドロキシルアミンとの反応により得られ
る。
化合物からヒドロキシルアミンとの反応により得られ
る。
【００１５】式Ｉの化合物は製剤調製特にアンギオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤を調製するのに有用な
中間体である。この型の化合物は例えばヨーロッパ特許
出願第５０,８００号明細書から知られているかまたは
さらに独国特許出願第Ｐ３１５１６９０.４号明細書の
主題の一部を構成する。これらのＡＣＥ阻害剤は例えば
式VI
シン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤を調製するのに有用な
中間体である。この型の化合物は例えばヨーロッパ特許
出願第５０,８００号明細書から知られているかまたは
さらに独国特許出願第Ｐ３１５１６９０.４号明細書の
主題の一部を構成する。これらのＡＣＥ阻害剤は例えば
式VI
【化１０】 〔式中Ｒ、Ｒ1ないしＲ3は前述の定義を有し、Ｒ4およ
びＲ5は水素を示しそしてアシルは例えば以下の式VII
びＲ5は水素を示しそしてアシルは例えば以下の式VII
【化１１】 ｛式中、Ｒ8は水素を示すかまたはアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4）
−アシルアミノもしくはベンゾイルアミノで置換されう
る（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シ
クロアルケニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、各々が（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシもしくはハロゲンで置換され
うるアリールもしくは部分的に水素化されたアリール、
アリール基が前述のように置換されうるアリール−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、５〜７個または８〜１０個の環原
子を有し、そのうちの１〜２個の環原子が硫黄もしくは
酸素原子を表しそして／またはそのうちの１〜４個の環
原子が窒素原子を表す単環式または二環式複素環式基を
示すかまたはアミノ酸の側鎖を示し、Ｒ9は水素、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを示し、Ｙおよび
Ｙ′は水素であるかまたは一緒になって酸素であり、Ｚ
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキルを示すかまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよ
び／またはメチレンジオキシによってモノ−、ジ−また
はトリ置換されうるアリールまたはインドール−３−イ
ルを示す｝を有する基を表す〕で表される置換アシル誘
導体およびそれらの生理学的に安全な塩である。
−アシルアミノもしくはベンゾイルアミノで置換されう
る（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シ
クロアルケニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、各々が（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシもしくはハロゲンで置換され
うるアリールもしくは部分的に水素化されたアリール、
アリール基が前述のように置換されうるアリール−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、５〜７個または８〜１０個の環原
子を有し、そのうちの１〜２個の環原子が硫黄もしくは
酸素原子を表しそして／またはそのうちの１〜４個の環
原子が窒素原子を表す単環式または二環式複素環式基を
示すかまたはアミノ酸の側鎖を示し、Ｒ9は水素、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを示し、Ｙおよび
Ｙ′は水素であるかまたは一緒になって酸素であり、Ｚ
は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキルを示すかまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよ
び／またはメチレンジオキシによってモノ−、ジ−また
はトリ置換されうるアリールまたはインドール−３−イ
ルを示す｝を有する基を表す〕で表される置換アシル誘
導体およびそれらの生理学的に安全な塩である。
【００１６】式VIの化合物は、例えば式Ｉの化合物の適
当なエステル例えばベンジルエステルまたはｔ−ブチル
エステルを式アシル−ＯＨ（ここでアシルは前述の定義
を有する）の化合物でＮ−アシル化し、次いでそれらの
エステル基を水素化分解性の酸性または塩基条件下での
除去反応に付すことにより製造することができる。式Ｉ
の化合物のエステルと式アシル−ＯＨの化合物との縮合
はペプチド化学の既知方法によって行うのが好ましい。
ラセミ化に対しての保護が十分である方法例えば米国特
許第４,３３１,５９２号明細書に記載のＤＣＣ／ＨＯＢ
ｔ法またはアルカンホスホン酸無水物法が特に好まし
い。
当なエステル例えばベンジルエステルまたはｔ−ブチル
エステルを式アシル−ＯＨ（ここでアシルは前述の定義
を有する）の化合物でＮ−アシル化し、次いでそれらの
エステル基を水素化分解性の酸性または塩基条件下での
除去反応に付すことにより製造することができる。式Ｉ
の化合物のエステルと式アシル−ＯＨの化合物との縮合
はペプチド化学の既知方法によって行うのが好ましい。
ラセミ化に対しての保護が十分である方法例えば米国特
許第４,３３１,５９２号明細書に記載のＤＣＣ／ＨＯＢ
ｔ法またはアルカンホスホン酸無水物法が特に好まし
い。
【００１７】式VIの化合物は強くて延長された降圧作用
を有する。それらは経口投与後容易に吸収され、種々の
原因による高血圧を抑制するのに使用されそしてそれら
単独だけでまたはその他の降圧性、血管拡張性もしくは
利尿活性の各化合物と合一して用いられることができ
る。それらは静脈内、皮下または経口的に投与されるこ
とができるが、経口投与がより好ましい。経口投与量は
一般に１日当たり０.０１〜１０mg／kgである。毒性に
関しては今までのところ観察されていないので重症の場
合には投与量をさらに増加させることができる。また特
に利尿薬を同時に投与する際に望ましいことだが、投与
量を減少することも可能である。静脈内および皮下投与
の場合にはその個々の投与量は１日当たり０.１〜２５
０μｇであるべきである。以下に本発明を実施例により
説明するが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。
を有する。それらは経口投与後容易に吸収され、種々の
原因による高血圧を抑制するのに使用されそしてそれら
単独だけでまたはその他の降圧性、血管拡張性もしくは
利尿活性の各化合物と合一して用いられることができ
る。それらは静脈内、皮下または経口的に投与されるこ
とができるが、経口投与がより好ましい。経口投与量は
一般に１日当たり０.０１〜１０mg／kgである。毒性に
関しては今までのところ観察されていないので重症の場
合には投与量をさらに増加させることができる。また特
に利尿薬を同時に投与する際に望ましいことだが、投与
量を減少することも可能である。静脈内および皮下投与
の場合にはその個々の投与量は１日当たり０.１〜２５
０μｇであるべきである。以下に本発明を実施例により
説明するが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。
【００１８】実施例１ エチル８ａ−モルホリノ−１−オキサ−２−アザ−１,
４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−オクタヒドロナフタレン−
３−カルボキシレート モルホリノシクロヘキセン５ｇ（３０ミリモル）および
エチル３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノプロピオネー
ト１.９ｇ（１０ミリモル）をジクロロメタン８０ml中
において炭酸カリウム２ｇとともに室温で４時間撹拌し
た。濾過を行い次いで濃縮し、シリカゲル上でクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン１：
４）にかけて無色油状物２.１ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3): δ=4.3(q, 2H), 3.6(t, 4H), 2.8(m, 2
H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.4(t, 3H), 1.7-1.0(m,
9H) ppm。
４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−オクタヒドロナフタレン−
３−カルボキシレート モルホリノシクロヘキセン５ｇ（３０ミリモル）および
エチル３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノプロピオネー
ト１.９ｇ（１０ミリモル）をジクロロメタン８０ml中
において炭酸カリウム２ｇとともに室温で４時間撹拌し
た。濾過を行い次いで濃縮し、シリカゲル上でクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン１：
４）にかけて無色油状物２.１ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3): δ=4.3(q, 2H), 3.6(t, 4H), 2.8(m, 2
H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.4(t, 3H), 1.7-1.0(m,
9H) ppm。
【００１９】参考例１ エチルシス−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カ
ルボキシレート 実施例１の生成物２.１ｇをエタノール６０ml中におい
てラネーニッケル０.５ｇを用いて大気圧下５０℃で４
時間水素化した。濾過および真空中での濃縮後にエチル
シス−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボキ
シレート１.３ｇが淡黄色油状物として得られた。
ルボキシレート 実施例１の生成物２.１ｇをエタノール６０ml中におい
てラネーニッケル０.５ｇを用いて大気圧下５０℃で４
時間水素化した。濾過および真空中での濃縮後にエチル
シス−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボキ
シレート１.３ｇが淡黄色油状物として得られた。
【００２０】実施例２ メチル１−モルホリノ−２−オキサ−３−アザ−ビシク
ロ〔４.３.０〕ノン−３−エン−４−カルボキシレート 実施例１の方法に従ってモルホリノシクロペンタン４.
６ｇ（３０ミリモル）をメチル３−ブロモヒドロキシイ
ミノプロピオネート１.７５ｇ（１０ミリモル）と反応
させた。無色油状物１.９ｇが得られた。1 H-NMR(CDCl3): δ=3.8(s, 3H), 3.6(t, 4H), 2.8(m, 2
H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.7-1.0(m, 3H) ppm。
ロ〔４.３.０〕ノン−３−エン−４−カルボキシレート 実施例１の方法に従ってモルホリノシクロペンタン４.
６ｇ（３０ミリモル）をメチル３−ブロモヒドロキシイ
ミノプロピオネート１.７５ｇ（１０ミリモル）と反応
させた。無色油状物１.９ｇが得られた。1 H-NMR(CDCl3): δ=3.8(s, 3H), 3.6(t, 4H), 2.8(m, 2
H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.7-1.0(m, 3H) ppm。
【００２１】参考例２ メチルシス−２−アザ−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボキシレート 参考例１の方法に従って、メチル１−モルホリノ−２−
オキサ−３−アザ−ビシクロ〔４.３.０〕ノン−３−エ
ン−４−カルボキシレート１.９ｇを淡黄色油状物の形
態でメチルシス−２−アザ−ビシクロ〔３.３.０〕オク
タン−３−カルボキシレート１.０ｇに変換した。
３−カルボキシレート 参考例１の方法に従って、メチル１−モルホリノ−２−
オキサ−３−アザ−ビシクロ〔４.３.０〕ノン−３−エ
ン−４−カルボキシレート１.９ｇを淡黄色油状物の形
態でメチルシス−２−アザ−ビシクロ〔３.３.０〕オク
タン−３−カルボキシレート１.０ｇに変換した。
【００２２】実施例３ スピロ〔ビシクロ〔２.２.０〕オクタン−２,５′−
（６′−ピロリジノ）−４′Ｈ−５′,６′−ジヒドロ
−１′,２′−オキサジン〕 ２−ピロリジノメチレンビシクロ〔２.２.２〕オクタン
４.５ｇ（２０ミリモル）およびエチル３−ブロモ−２
−ヒドロキシイミノプロピオネート２.７５ｇ（１３ミ
リモル）をジクロロメタン５０ml中に溶解した。次いで
炭酸ナトリウム５ｇを加え、２５℃で２時間撹拌した。
濾過し次いで濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／シク
ロヘキサン（１：８）を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけて生成物２.４５ｇを得た。融点１１
６〜１１８℃（ｎ−ヘキサン）。1H-NMR(CDCl3): δ=4.
95＋4.85(2d, 1H), 4.3(2q, 2H), 3.0(m, 2H), 2.7(m,2
H), 2.6＋2.2(AB系, 2H), 1.9-1.4(m, 16H), 1.4(t, 3
H) ppm。
（６′−ピロリジノ）−４′Ｈ−５′,６′−ジヒドロ
−１′,２′−オキサジン〕 ２−ピロリジノメチレンビシクロ〔２.２.２〕オクタン
４.５ｇ（２０ミリモル）およびエチル３−ブロモ−２
−ヒドロキシイミノプロピオネート２.７５ｇ（１３ミ
リモル）をジクロロメタン５０ml中に溶解した。次いで
炭酸ナトリウム５ｇを加え、２５℃で２時間撹拌した。
濾過し次いで濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／シク
ロヘキサン（１：８）を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけて生成物２.４５ｇを得た。融点１１
６〜１１８℃（ｎ−ヘキサン）。1H-NMR(CDCl3): δ=4.
95＋4.85(2d, 1H), 4.3(2q, 2H), 3.0(m, 2H), 2.7(m,2
H), 2.6＋2.2(AB系, 2H), 1.9-1.4(m, 16H), 1.4(t, 3
H) ppm。
【００２３】参考例３ エチルスピロ〔ビシクロ〔２.２.２〕オクタン−２,
３′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレート 参考例１に記載の方法に従って、実施例３の生成物２.
４ｇをエタノール６０ml中においてラネーニッケル０.
４ｇを用いて水素化した。２種のジアステレオ異性体
（Ｓ＊,Ｓ＊およびＳ＊,Ｒ＊）を３：１の割合で含有す
る淡黄色油状物１.９ｇが得られた。これらの異性体は
テトラヒドロフラン中におけるアセチルクロライド／ト
リエチルアミンでのアセチル化の後に分離することがで
きた。 異性体１（Ｓ,Ｓ）：０.５ｇ、融点１２２℃1 H-NMR(CDCl3): δ=4.4(m, 1H), 4.2(q, 2H), 3.9-3.1
(m, 1H), 2.4-1.8(m, 1H), 2.1＋1.95(2s, 3H), 1.7-1.
3(m, 13H), 1.25(t, 3H) ppm。 異性体２（Ｓ,Ｒ）：１.５ｇ、油状物1 H-NMR(CDCl3): δ=4.5-4.3(m, 1H), 4.3-4.1(m, 2H),
3.6-3.3(m, 2H), 2.4-1.8(m, 2H), 2.1＋1.95(2s, 3H),
1.8-1.3(m, 12H), 1.3(t, 3H) ppm。
３′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレート 参考例１に記載の方法に従って、実施例３の生成物２.
４ｇをエタノール６０ml中においてラネーニッケル０.
４ｇを用いて水素化した。２種のジアステレオ異性体
（Ｓ＊,Ｓ＊およびＳ＊,Ｒ＊）を３：１の割合で含有す
る淡黄色油状物１.９ｇが得られた。これらの異性体は
テトラヒドロフラン中におけるアセチルクロライド／ト
リエチルアミンでのアセチル化の後に分離することがで
きた。 異性体１（Ｓ,Ｓ）：０.５ｇ、融点１２２℃1 H-NMR(CDCl3): δ=4.4(m, 1H), 4.2(q, 2H), 3.9-3.1
(m, 1H), 2.4-1.8(m, 1H), 2.1＋1.95(2s, 3H), 1.7-1.
3(m, 13H), 1.25(t, 3H) ppm。 異性体２（Ｓ,Ｒ）：１.５ｇ、油状物1 H-NMR(CDCl3): δ=4.5-4.3(m, 1H), 4.3-4.1(m, 2H),
3.6-3.3(m, 2H), 2.4-1.8(m, 2H), 2.1＋1.95(2s, 3H),
1.8-1.3(m, 12H), 1.3(t, 3H) ppm。
【００２４】実施例４ ３−エトキシカルボニル−５,５−ペンタメチレン−６
−ピロリジノ−４Ｈ−５,６−ジヒドロ−１,２−オキサ
ジン 実施例３の方法に従ってピロリジノメチレンシクロヘキ
サン３.３ｇ（２０ミリモル）をエチル３−ブロモ−２
−ヒドロキシイミノプロピオネート２.７５ｇ（１３ミ
リモル）と反応させた。３−エトキシカルボニル−５,
５−ペンタメチレン−６−ピロリジノ−４Ｈ−５,６−
ジヒドロ−１,２−オキサジン１.６ｇが油状物の形態で
得られた。1 H-NMR(CDCl3): δ=4.9(s, 1H), 4.6(2q, 2H), 3.0(m,
2H), 2.7(m, 2H), 2.6＋2.2(AB系, 2.H), 1.9-1.4(m, 1
4H), 1.4(t, 3H) ppm。
−ピロリジノ−４Ｈ−５,６−ジヒドロ−１,２−オキサ
ジン 実施例３の方法に従ってピロリジノメチレンシクロヘキ
サン３.３ｇ（２０ミリモル）をエチル３−ブロモ−２
−ヒドロキシイミノプロピオネート２.７５ｇ（１３ミ
リモル）と反応させた。３−エトキシカルボニル−５,
５−ペンタメチレン−６−ピロリジノ−４Ｈ−５,６−
ジヒドロ−１,２−オキサジン１.６ｇが油状物の形態で
得られた。1 H-NMR(CDCl3): δ=4.9(s, 1H), 4.6(2q, 2H), 3.0(m,
2H), 2.7(m, 2H), 2.6＋2.2(AB系, 2.H), 1.9-1.4(m, 1
4H), 1.4(t, 3H) ppm。
【００２５】参考例４ ４,４−ペンタメチレンプロリンのエチルエステル 参考例１に記載の方法に従って実施例４の生成物１.６
ｇをラネーニッケル０.２ｇを用いて水素化した。淡黄
色油状物０.９ｇが得られた。1 H-NMR(CDCl3): δ=4.2(q, 2H), 3.9(m, 1H), 3.4(m, 2
H), 1.9-1.3(m, 12H),1.25(t, 3H) ppm。
ｇをラネーニッケル０.２ｇを用いて水素化した。淡黄
色油状物０.９ｇが得られた。1 H-NMR(CDCl3): δ=4.2(q, 2H), 3.9(m, 1H), 3.4(m, 2
H), 1.9-1.3(m, 12H),1.25(t, 3H) ppm。
Claims (2)
- 【請求項１】 式II 【化１】 〔式中、 Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）
−アラルキルを表し、Ｒ1ないしＲ5は同一または相異な
っていて、かつ互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）
−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜
Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（上記した後者の２つの
置換基は各々そのアリール部分が(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、メチレンジオキシおよび／またはシアノで
モノ−、ジ−またはトリ置換されうる）であるかまたは
対になった基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそ
れらを支持している炭素原子即ち２個の炭素原子と一緒
になって４〜１０員の飽和または不飽和の単環式または
二環式の炭素環式系を形成しそしてその他の基は水素で
あり、 Ｒ6およびＲ7は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜
Ｃ9）−アラルキルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれ
らを支持している窒素原子とが一緒になって、さらに追
加的に１個の酸素原子を含有しうる５〜１０員の複素環
を形成する。但し同時にＲがエチルを表わし、Ｒ1とＲ2
が一緒になって−〔ＣＨ2〕4−鎖を表わし、Ｒ3ないし
Ｒ5が水素を表わしそしてＲ6とＲ7がそれらを支持する
窒素原子と一緒になってモルホリン環を表わすことはな
い）で示される化合物。 - 【請求項２】 式III 【化２】 の化合物を式IV 【化３】 〔上記各式中、 Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）
−アラルキルを表し、Ｒ1ないしＲ5は同一または相異な
っていて、かつ互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）
−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜
Ｃ9）−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール(上記した後者の２つの置
換基は各々そのアリール部分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、メチレンジオキシおよび／またはシアノで
モノ−、ジ−またはトリ置換されうる）であるかまたは
対になった基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそ
れらを支持している炭素原子即ち２個の炭素原子と一緒
になって４〜１０員の飽和または不飽和の単環式または
二環式の炭素環式系を形成しそしてその他の基は水素で
あり、 Ｒ6およびＲ7は(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ7〜
Ｃ9）−アラルキルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれ
らを支持している窒素原子とが一緒になって、さらに追
加的に１個の酸素原子を含有しうる５〜１０員の複素環
を形成し、そしてＸは塩素もしくは臭素を示す〕の化合
物と反応させることからなる式II 【化４】 （式中ＲおよびＲ1ないしＲ7は前述の定義を有する。但
し同時にＲがエチルを表わし、Ｒ1とＲ2が一緒になって
−〔ＣＨ2〕4−鎖を表わし、Ｒ3ないしＲ5が水素を表わ
し、そしてＲ6とＲ7がそれらを支持する窒素原子と一緒
になってモルホリン環を表わすことはない）で示される
化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3639879:9 | 1986-11-21 | ||
| DE19863639879 DE3639879A1 (de) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62292224A Division JPH089592B2 (ja) | 1986-11-21 | 1987-11-20 | 単環式、二環式および三環式アミノ酸の製法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08183784A true JPH08183784A (ja) | 1996-07-16 |
| JP2688049B2 JP2688049B2 (ja) | 1997-12-08 |
Family
ID=6314504
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62292224A Expired - Lifetime JPH089592B2 (ja) | 1986-11-21 | 1987-11-20 | 単環式、二環式および三環式アミノ酸の製法 |
| JP7186967A Expired - Lifetime JP2688049B2 (ja) | 1986-11-21 | 1995-07-24 | プロリン誘導体製造用中間体およびその製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62292224A Expired - Lifetime JPH089592B2 (ja) | 1986-11-21 | 1987-11-20 | 単環式、二環式および三環式アミノ酸の製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4849524A (ja) |
| EP (1) | EP0268975B1 (ja) |
| JP (2) | JPH089592B2 (ja) |
| KR (1) | KR950008779B1 (ja) |
| AT (1) | ATE106078T1 (ja) |
| AU (1) | AU609748B2 (ja) |
| DE (2) | DE3639879A1 (ja) |
| DK (1) | DK611087A (ja) |
| ES (1) | ES2054645T3 (ja) |
| IE (1) | IE64071B1 (ja) |
| PT (1) | PT86160B (ja) |
| ZA (1) | ZA878696B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
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| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| WO2004092134A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| WO2006052968A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
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| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
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| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
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| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
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