JPH089592B2 - 単環式、二環式および三環式アミノ酸の製法 - Google Patents
単環式、二環式および三環式アミノ酸の製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 次の式Ｉで表されるプロリン誘導体は文献より知られ
ている。それらの製造方法はヨーロツパ特許出願第132,
580号明細書に記載されている。
ている。それらの製造方法はヨーロツパ特許出願第132,
580号明細書に記載されている。
今般、本発明者らによつてとりわけ実施が簡単である
という点に特徴のあるプロリン誘導体の製造方法が見出
された。
という点に特徴のあるプロリン誘導体の製造方法が見出
された。
本発明は式Ｉ 〔式中、 Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）
−アラルキルを表しそして Ｒ1ないしＲ5は同一または相異なつていてかつ互いに独
立して水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ール（上記した後者の２つの置換基は各々そのアリール
部分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオ
キシおよび／またはシアノでモノ−、ジ−またはトリ置
換されうる）であるかまたは対になつた基のＲ1とＲ2、
Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそれらを支持している炭素原
子即ち２個の炭素原子と一緒になつて４〜10員の飽和ま
たは不飽和の単環式または二環式の炭素環式系を形成し
そしてその他の基は水素である〕 で表される化合物の製造において、式II （式中ＲおよびＲ1ないしＲ5は同一であるかまたは相異
なつていて前述の意味を有し、そして Ｒ6およびＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜
Ｃ9）−アラルキルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれ
らを支持している窒素原子とが一緒になつて、さらに追
加的に１個の酸素原子を含有しうる５〜10員の複素環を
形成する） で表わされる化合物を還元剤で処理し次いで所望により
生成物を水素化分解性で酸性または塩基性の条件下にＲ
が水素である式Ｉの化合物に変換することからなる前記
式Ｉの化合物の製造方法に関する。
−アラルキルを表しそして Ｒ1ないしＲ5は同一または相異なつていてかつ互いに独
立して水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ール（上記した後者の２つの置換基は各々そのアリール
部分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオ
キシおよび／またはシアノでモノ−、ジ−またはトリ置
換されうる）であるかまたは対になつた基のＲ1とＲ2、
Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそれらを支持している炭素原
子即ち２個の炭素原子と一緒になつて４〜10員の飽和ま
たは不飽和の単環式または二環式の炭素環式系を形成し
そしてその他の基は水素である〕 で表される化合物の製造において、式II （式中ＲおよびＲ1ないしＲ5は同一であるかまたは相異
なつていて前述の意味を有し、そして Ｒ6およびＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜
Ｃ9）−アラルキルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれ
らを支持している窒素原子とが一緒になつて、さらに追
加的に１個の酸素原子を含有しうる５〜10員の複素環を
形成する） で表わされる化合物を還元剤で処理し次いで所望により
生成物を水素化分解性で酸性または塩基性の条件下にＲ
が水素である式Ｉの化合物に変換することからなる前記
式Ｉの化合物の製造方法に関する。
適当な還元剤は、触媒例えばパラジウムブラツク、活
性炭上のパラジウム、活性炭上の白金、活性炭上のロジ
ウム、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸を添加
したまたは添加しない低級アルコール（例えば（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルカノール）または低級カルボン酸（例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸もしくは酪酸）中におけるラ
ネーニツケルもしくはラネーコバルトの存在下における
水素および水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナ
トリウム、スルフアイト化水素化硼素ナトリウム（NaBH
2Ｓ3）、ボラン／ジメチルスルフイド、ボラン／ピリジ
ン、ボラン／トリメチルアミン、ナトリウムジチオナイ
ト、低級アルコール（例えば（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノー
ル））中のナトリウム、ナトリウムアマルガムもしくは
アルミニウムアマルガムであるが、しかしより好適の還
元剤は触媒例えばパラジウムブラツク、活性炭上のパラ
ジウム、活性炭上の白金、活性炭上のロジウム、ラネー
ニツケルまたはラネーコバルトの存在下における水素で
ある。
性炭上のパラジウム、活性炭上の白金、活性炭上のロジ
ウム、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸を添加
したまたは添加しない低級アルコール（例えば（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルカノール）または低級カルボン酸（例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸もしくは酪酸）中におけるラ
ネーニツケルもしくはラネーコバルトの存在下における
水素および水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナ
トリウム、スルフアイト化水素化硼素ナトリウム（NaBH
2Ｓ3）、ボラン／ジメチルスルフイド、ボラン／ピリジ
ン、ボラン／トリメチルアミン、ナトリウムジチオナイ
ト、低級アルコール（例えば（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノー
ル））中のナトリウム、ナトリウムアマルガムもしくは
アルミニウムアマルガムであるが、しかしより好適の還
元剤は触媒例えばパラジウムブラツク、活性炭上のパラ
ジウム、活性炭上の白金、活性炭上のロジウム、ラネー
ニツケルまたはラネーコバルトの存在下における水素で
ある。
この合成は−20℃と反応混合物の沸点との間好適には
20℃〜60℃で実施されうる。該反応中のＨ2圧は１×105
〜２×107Nm-2、好適には１×105〜５×106Nm-2であ
る。
20℃〜60℃で実施されうる。該反応中のＨ2圧は１×105
〜２×107Nm-2、好適には１×105〜５×106Nm-2であ
る。
好ましい態様は式ＩにおいてＲが前述の定義を有し、
Ｒ1ないしＲ5が同一であるかまたは相異なつていて互い
に独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、フ
エニル、ナフチル、４−メトキシフエニル、４−フルオ
ロフエニル、４−クロロフエニル、3,4−ジメトキシフ
エニル、3,4−メチレンジオキシフエニル、3,4−ジクロ
ロフエニル、ｐ−トリル、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、４−クロロベンジル、フエネチル、２−フエニル
プロピルもしくは１−フエニルプロピルであるかまたは
対になつた基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5が前
述のようにしてシクロブタン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタンまたはビシクロ〔2.2.2〕オクタン環
を形成し、残りの基が水素である化合物を製造すること
からなる。
Ｒ1ないしＲ5が同一であるかまたは相異なつていて互い
に独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、フ
エニル、ナフチル、４−メトキシフエニル、４−フルオ
ロフエニル、４−クロロフエニル、3,4−ジメトキシフ
エニル、3,4−メチレンジオキシフエニル、3,4−ジクロ
ロフエニル、ｐ−トリル、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、４−クロロベンジル、フエネチル、２−フエニル
プロピルもしくは１−フエニルプロピルであるかまたは
対になつた基のＲ1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5が前
述のようにしてシクロブタン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタンまたはビシクロ〔2.2.2〕オクタン環
を形成し、残りの基が水素である化合物を製造すること
からなる。
特に好ましいのは式ＩにおいてＲが前述の定義を有す
るが、しかし特に水素、ｔ−ブチルまたはベンジルを表
しそして基Ｒ1ないしＲ5のうちの１個または２個が互い
に独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フエ
ニル、４−メトキシフエニル、４−フルオロフエニル、
ベンジル、フエネチルまたは４−メトキシベンジルを示
しかつその他が水素を示すかまたは対になつた基のＲ1
とＲ2およびＲ2とＲ3がそれらを支持する炭素原子即ち
２個の炭素原子と一緒になつてシクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプ
タンまたはビシクロ〔2.2.2〕オクタン環を形成し、そ
の他の基が水素を示す化合物を製造することからなる態
様である。
るが、しかし特に水素、ｔ−ブチルまたはベンジルを表
しそして基Ｒ1ないしＲ5のうちの１個または２個が互い
に独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フエ
ニル、４−メトキシフエニル、４−フルオロフエニル、
ベンジル、フエネチルまたは４−メトキシベンジルを示
しかつその他が水素を示すかまたは対になつた基のＲ1
とＲ2およびＲ2とＲ3がそれらを支持する炭素原子即ち
２個の炭素原子と一緒になつてシクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプ
タンまたはビシクロ〔2.2.2〕オクタン環を形成し、そ
の他の基が水素を示す化合物を製造することからなる態
様である。
本発明方法では式Ｉの化合物は実施される方法の如何
によりおよび置換基Ｒ1ないしＲ5の性質の如何によつて
エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物と
してまたは純粋なジアステレオ異性体として製造され
る。得られた混合物は、それ自体知られた適当な方法例
えばジアステレオ異性体の場合には分別結晶法もしくは
クロマトグラフイーによりまたはエナンチオマー混合物
の場合にはジアステレオ異性体塩、所望により適当な誘
導体の生成によつてそれらの各成分に分離することがで
きる。
によりおよび置換基Ｒ1ないしＲ5の性質の如何によつて
エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物と
してまたは純粋なジアステレオ異性体として製造され
る。得られた混合物は、それ自体知られた適当な方法例
えばジアステレオ異性体の場合には分別結晶法もしくは
クロマトグラフイーによりまたはエナンチオマー混合物
の場合にはジアステレオ異性体塩、所望により適当な誘
導体の生成によつてそれらの各成分に分離することがで
きる。
本発明方法は式Ｉを有する以下の化合物を製造するの
に非常に有利である。
に非常に有利である。
エチルシス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２−エ
キソ−カルボキシレート エチルシス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２−エ
ンド−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２
−α−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２
−β−カルボキシレート エチルシス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−エキソ−カルボキシレート エチルシス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−エンド−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−α−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−β−カルボキシレート エチル２−アザスピロ〔4,5〕デカン−３−カルボキ
シレート エチル２−アザスピロ〔4,4〕ノナン−３−カルボキ
シレート エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−
ピロリジン〕−５−エキソカルボキシレート エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−
ピロリジン〕−５−エンドカルボキシレート エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−
ピロリジン〕−５−オキソ−カルボキシレート エチルシス−エキソ−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
2,6〕デカン−４−エキソ−カルボキシレート エチルシス−エキソ−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
2,6〕デカン−４−エンド−カルボキシレート エチルシス−エンド−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
2,6〕デカン−４−エンド−カルボキシレート エチルシス−エンド−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
26〕デカン−４−エキソ−カルボキシレート エチルシス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール
−２−エキソ−カルボキシレート エチルシス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール
−２−エンド−カルボキシレート エチルトランス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−α−カルボキシレート エチルトランス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−β−カルボキシレート エチル１−アザ−スピロ〔4,5〕デカン−２−カルボ
キシレート エチル１−アザ−スピロ〔4,4〕ノナン−２−カルボ
キシレート 4,5−シス−ジエチルプロリンのエチルエステル 4,5−シス−ジメチルプロリンのエチルエステル 5,5−ジメチルプロリンのエチルエステル 4,4−ジメチルプロリンのエチルエステル 4,4−ジエチルプロリンのエチルエステル 3,3−ジメチルプロリンのエチルエステル 4,5−シス−ジフエニルプロリンのエチルエステル ４−フエニルプロリンのエチルエステル および対応する遊離酸。
キソ−カルボキシレート エチルシス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２−エ
ンド−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２
−α−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２
−β−カルボキシレート エチルシス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−エキソ−カルボキシレート エチルシス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−エンド−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−α−カルボキシレート エチルトランス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−β−カルボキシレート エチル２−アザスピロ〔4,5〕デカン−３−カルボキ
シレート エチル２−アザスピロ〔4,4〕ノナン−３−カルボキ
シレート エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−
ピロリジン〕−５−エキソカルボキシレート エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−
ピロリジン〕−５−エンドカルボキシレート エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−
ピロリジン〕−５−オキソ−カルボキシレート エチルシス−エキソ−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
2,6〕デカン−４−エキソ−カルボキシレート エチルシス−エキソ−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
2,6〕デカン−４−エンド−カルボキシレート エチルシス−エンド−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
2,6〕デカン−４−エンド−カルボキシレート エチルシス−エンド−３−アザトリシクロ〔5.2.1.0
26〕デカン−４−エキソ−カルボキシレート エチルシス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール
−２−エキソ−カルボキシレート エチルシス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール
−２−エンド−カルボキシレート エチルトランス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−α−カルボキシレート エチルトランス−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−β−カルボキシレート エチル１−アザ−スピロ〔4,5〕デカン−２−カルボ
キシレート エチル１−アザ−スピロ〔4,4〕ノナン−２−カルボ
キシレート 4,5−シス−ジエチルプロリンのエチルエステル 4,5−シス−ジメチルプロリンのエチルエステル 5,5−ジメチルプロリンのエチルエステル 4,4−ジメチルプロリンのエチルエステル 4,4−ジエチルプロリンのエチルエステル 3,3−ジメチルプロリンのエチルエステル 4,5−シス−ジフエニルプロリンのエチルエステル ４−フエニルプロリンのエチルエステル および対応する遊離酸。
Ｒが（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）−ア
ラルキルである式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で
例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸のような鉱酸を用
いての水素化分解性で酸性または塩基性の条件下に０°
〜150℃好適には60°〜120℃において、あるいは遷移金
属触媒例えばラネーニツケルもしくは活性炭上のパラジ
ウムの存在下、水素を用いることによつてＲが水素であ
る式Ｉの化合物に変換することができる。
ラルキルである式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で
例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸のような鉱酸を用
いての水素化分解性で酸性または塩基性の条件下に０°
〜150℃好適には60°〜120℃において、あるいは遷移金
属触媒例えばラネーニツケルもしくは活性炭上のパラジ
ウムの存在下、水素を用いることによつてＲが水素であ
る式Ｉの化合物に変換することができる。
「J.Chem.Soc.Commun」1979,1089にはＲがエチルであ
り、Ｒ1およびＲ2が一緒になつて−〔CH2〕4−鎖を形成
し、Ｒ3ないしＲ5が水素を表しそしてＲ6およびＲ7がそ
れらを支持している窒素原子と一緒になつてモルホリン
環を表す式IIの化合物の製法が記載されている。しかし
ながらそれ以上の反応については開示されていない。
り、Ｒ1およびＲ2が一緒になつて−〔CH2〕4−鎖を形成
し、Ｒ3ないしＲ5が水素を表しそしてＲ6およびＲ7がそ
れらを支持している窒素原子と一緒になつてモルホリン
環を表す式IIの化合物の製法が記載されている。しかし
ながらそれ以上の反応については開示されていない。
この文献に述べられた該化合物を除けば式IIの化合物
は新規であり、同様に本発明主題の一部を構成する。
は新規であり、同様に本発明主題の一部を構成する。
本発明はさらに式IIの化合物の製造方法にも関し、そ
れは式III の化合物を式IV 〔上記式中、 Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）
−アラルキルを表し、 Ｒ1ないしＲ5は同一または相異なつていて、かつ互いに
独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）
−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケ
ニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール（上記後者２つの置換基は各々そのアリール部
分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオキ
シおよび／またはシアノでモノ−、ジ−またはトリ置換
されるころができる）であるかまたは対になつた基のＲ
1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそれらを支持してい
る炭素原子即ち２個の炭素原子と一緒になつて４〜10員
の飽和または不飽和の単環式または二環式の炭素環式系
を形成しそしてその他の基は水素であり、Ｒ6およびＲ7
は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）−アラル
キルであるかまたはそれらを支持している窒素原子と一
緒になつてさらに追加的に１個の酸素原子を含有しうる
５〜10員の複素環を形成しそして Ｘは塩素もしくは臭素を示す〕 の化合物と反応させることからなる。
れは式III の化合物を式IV 〔上記式中、 Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）
−アラルキルを表し、 Ｒ1ないしＲ5は同一または相異なつていて、かつ互いに
独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）
−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケ
ニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−
アリール（上記後者２つの置換基は各々そのアリール部
分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオキ
シおよび／またはシアノでモノ−、ジ−またはトリ置換
されるころができる）であるかまたは対になつた基のＲ
1とＲ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそれらを支持してい
る炭素原子即ち２個の炭素原子と一緒になつて４〜10員
の飽和または不飽和の単環式または二環式の炭素環式系
を形成しそしてその他の基は水素であり、Ｒ6およびＲ7
は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）−アラル
キルであるかまたはそれらを支持している窒素原子と一
緒になつてさらに追加的に１個の酸素原子を含有しうる
５〜10員の複素環を形成しそして Ｘは塩素もしくは臭素を示す〕 の化合物と反応させることからなる。
この反応は非プロトン性有機溶媒好ましくは例えばジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのようなエーテルまたは例
えばジクロロメタンもしくはクロロホルムのような塩素
化炭化水素中において例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリアルキルアミンも
しくはピリジンのような弱塩基の存在下−40℃〜100℃
好適には０℃〜50℃の温度範囲内で実施される。
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのようなエーテルまたは例
えばジクロロメタンもしくはクロロホルムのような塩素
化炭化水素中において例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリアルキルアミンも
しくはピリジンのような弱塩基の存在下−40℃〜100℃
好適には０℃〜50℃の温度範囲内で実施される。
式IIIの化合物はG.Cook著「Enamines」（Marcel Deck
er社発行、1969年）から知られている。式IVの化合物は
「J.Chem.Soc.Commun」1979,1089に記載のように式Ｖ （式中、Ｒ、Ｒ4、Ｒ5およびＸは前述の定義を有する）
の化合物からヒドロキシルアミンとの反応により得られ
る。
er社発行、1969年）から知られている。式IVの化合物は
「J.Chem.Soc.Commun」1979,1089に記載のように式Ｖ （式中、Ｒ、Ｒ4、Ｒ5およびＸは前述の定義を有する）
の化合物からヒドロキシルアミンとの反応により得られ
る。
式Ｉの化合物は製剤調製特にアンギオテンシン変換酵
素（ACE）の阻害剤を調製するのに有用な中間体であ
る。この型の化合物は例えばヨーロツパ特許出願第50,8
00号明細書から知られているかまたはさらに独国特許出
願第P3151690.4号明細書の主題の一部を構成する。これ
らのACE阻害剤は例えば式VI 〔式中、Ｒ、Ｒ1ないしＲ3は前述の定義を有し、Ｒ4お
よびＲ5は水素を示しそしてアシルは例えば以下の式VII ｛式中 Ｒ8は水素を示すかまたはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシ
ルアミノもしくはベンゾイルアミノで置換されうる（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ
5〜Ｃ9）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアル
ケニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、各々が（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ2）−アルコキシもしくはハロゲンで置換されうるア
リールもしくは部分的に水素化されたアリール、アリー
ル基が前述のように置換されうるアリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、５〜７個または８〜10個の環原子を
有し、そのうちの１〜２個の環原子が硫黄もしくは酸素
原子を表しそして／またはそのうちの１〜４個の環原子
が窒素原子を表す単環式または二環式複素環式基を示す
かまたはアミノ酸の側鎖を示し、 R9は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−ア
ルケニルまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを示
し、 ＹおよびＹ′は水素であるかまたは一緒になつて酸素で
あり、 Ｚは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキルを示すかまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよ
び／またはメチレンジオキシによつてモノ−、ジ−また
はトリ置換されうるアリールまたはインドール−３−イ
ルを示す｝を有する基を表す〕 で表される置換アシル誘導体およびそれらの生理学的に
安全な塩である。
素（ACE）の阻害剤を調製するのに有用な中間体であ
る。この型の化合物は例えばヨーロツパ特許出願第50,8
00号明細書から知られているかまたはさらに独国特許出
願第P3151690.4号明細書の主題の一部を構成する。これ
らのACE阻害剤は例えば式VI 〔式中、Ｒ、Ｒ1ないしＲ3は前述の定義を有し、Ｒ4お
よびＲ5は水素を示しそしてアシルは例えば以下の式VII ｛式中 Ｒ8は水素を示すかまたはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシ
ルアミノもしくはベンゾイルアミノで置換されうる（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ
5〜Ｃ9）−シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアル
ケニル、（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、各々が（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ2）−アルコキシもしくはハロゲンで置換されうるア
リールもしくは部分的に水素化されたアリール、アリー
ル基が前述のように置換されうるアリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、５〜７個または８〜10個の環原子を
有し、そのうちの１〜２個の環原子が硫黄もしくは酸素
原子を表しそして／またはそのうちの１〜４個の環原子
が窒素原子を表す単環式または二環式複素環式基を示す
かまたはアミノ酸の側鎖を示し、 R9は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−ア
ルケニルまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを示
し、 ＹおよびＹ′は水素であるかまたは一緒になつて酸素で
あり、 Ｚは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルキルを示すかまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよ
び／またはメチレンジオキシによつてモノ−、ジ−また
はトリ置換されうるアリールまたはインドール−３−イ
ルを示す｝を有する基を表す〕 で表される置換アシル誘導体およびそれらの生理学的に
安全な塩である。
式VIの化合物は、例えば式Ｉの化合物の適当なエステ
ル例えばベンジルエステルまたはｔ−ブチルエステルを
式アシル−OH（ここでアシルは前述の定義を有する）の
化合物でＮ−アシル化し、次いでそれらのエステル基を
水素化分解性の酸性または塩基条件下での除去反応に付
すことにより製造することができる。
ル例えばベンジルエステルまたはｔ−ブチルエステルを
式アシル−OH（ここでアシルは前述の定義を有する）の
化合物でＮ−アシル化し、次いでそれらのエステル基を
水素化分解性の酸性または塩基条件下での除去反応に付
すことにより製造することができる。
式Ｉの化合物のエステルと式アシル−OHの化合物との
縮合はペプチド化学の既知方法によつて行うのが好まし
い。ラセミ化に対しての保護が十分である方法例えば米
国特許第4,331,592号明細書に記載のDCC/HOBt法または
アルカンホスホン酸無水物法が特に好ましい。
縮合はペプチド化学の既知方法によつて行うのが好まし
い。ラセミ化に対しての保護が十分である方法例えば米
国特許第4,331,592号明細書に記載のDCC/HOBt法または
アルカンホスホン酸無水物法が特に好ましい。
式VIの化合物は強くて延長された降圧作用を有する。
それらは経口投与後容易に吸収され、種々の原因による
高血圧を抑制するのに使用されそしてそれら単独だけで
またはその他の降圧性、血管拡張性もしくは利尿活性の
各化合物と合一して用いられることができる。それらは
静脈内、皮下または経口的に投与されることができる
が、経口投与がより好ましい。経口投与量は一般に１日
当たり0.01〜10mg/kgである。
それらは経口投与後容易に吸収され、種々の原因による
高血圧を抑制するのに使用されそしてそれら単独だけで
またはその他の降圧性、血管拡張性もしくは利尿活性の
各化合物と合一して用いられることができる。それらは
静脈内、皮下または経口的に投与されることができる
が、経口投与がより好ましい。経口投与量は一般に１日
当たり0.01〜10mg/kgである。
毒性に関しては今までのところ観察されていないので
重症の場合には投与量をさらに増加させることができ
る。また特に利尿薬を同時に投与する際に望ましいこと
だが、投与量を減少することも可能である。静脈内およ
び皮下投与の場合にはその個々の投与量は１日当たり0.
1〜250μｇであるべきである。
重症の場合には投与量をさらに増加させることができ
る。また特に利尿薬を同時に投与する際に望ましいこと
だが、投与量を減少することも可能である。静脈内およ
び皮下投与の場合にはその個々の投与量は１日当たり0.
1〜250μｇであるべきである。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。
れらに限定されるものではない。
実施例１ エチルシス−オクタヒドロ〔1H〕−インドール−２−カ
ルボキシレート ａ）エチル8a−モルホリノ−１−オキサ−２−アザ−1,
4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロナフタレン−３−カル
ボキシレート モルホリノシクロヘキセン5g（30ミリモル）およびエ
チル３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノプロピオネート
1.9g（10ミリモル）をジクロロメタン80ml中において炭
酸カリウム2gとともに室温で４時間攪拌した。過を行
い次いで濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフイー
（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン1:4）にかけて
無色油状物2.1gを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.3（q,2H）、3.6（t,4H）、2.8
（m,2H）、2.6（m,2H）、2.3（m,2H）、1.4（t,3H）、
1.7〜1.0（m,9H）ppm。
ルボキシレート ａ）エチル8a−モルホリノ−１−オキサ−２−アザ−1,
4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロナフタレン−３−カル
ボキシレート モルホリノシクロヘキセン5g（30ミリモル）およびエ
チル３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノプロピオネート
1.9g（10ミリモル）をジクロロメタン80ml中において炭
酸カリウム2gとともに室温で４時間攪拌した。過を行
い次いで濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフイー
（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン1:4）にかけて
無色油状物2.1gを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.3（q,2H）、3.6（t,4H）、2.8
（m,2H）、2.6（m,2H）、2.3（m,2H）、1.4（t,3H）、
1.7〜1.0（m,9H）ppm。
ｂ）エチルシス−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２−
カルボキシレート 実施例1a）の生成物2.1gをエタノール60ml中において
ラネーニツケル0.5gを用いて大気圧下50℃で４時間水素
化した。過および真空中での濃縮後にエチルシス−オ
クタヒドロ〔1H〕インドール−２−カルボキシレート1.
3gが淡黄色油状物として得られた。
カルボキシレート 実施例1a）の生成物2.1gをエタノール60ml中において
ラネーニツケル0.5gを用いて大気圧下50℃で４時間水素
化した。過および真空中での濃縮後にエチルシス−オ
クタヒドロ〔1H〕インドール−２−カルボキシレート1.
3gが淡黄色油状物として得られた。
実施例２ メチルシス−２−アザ−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボキシレート ａ） メチル１−モルホリノ−２−オキサ−３−アザ−
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−３−エン−４−カルボキシレ
ート 実施例1a）の方法に従つてモルホリノシクロペンテン
4.6g（30ミリモル）をメチル３−ブロモヒドロキシイミ
ノプロピオネート1.75g（10ミリモル）と反応させた。
無色油状物1.9gが得られた。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝3.8（s,3H）、3.6（t,4H）、2.8
（m,2H）、2.6（m,2H）、2.3（m,2H）、1.7〜1.0（m,3
H）ppm。
３−カルボキシレート ａ） メチル１−モルホリノ−２−オキサ−３−アザ−
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−３−エン−４−カルボキシレ
ート 実施例1a）の方法に従つてモルホリノシクロペンテン
4.6g（30ミリモル）をメチル３−ブロモヒドロキシイミ
ノプロピオネート1.75g（10ミリモル）と反応させた。
無色油状物1.9gが得られた。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝3.8（s,3H）、3.6（t,4H）、2.8
（m,2H）、2.6（m,2H）、2.3（m,2H）、1.7〜1.0（m,3
H）ppm。
ｂ） メチルシス−２−アザ−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−カルボキシレート 実施例1b）の方法に従つて、メチル１−モルホリノ−
２−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔4.3.0〕ノン−３−
エン−４−カルボキシレート1.9gを淡黄色油状物の形態
でメチルシス−２−アザ−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−カルボキシレート1.0gに変換した。
タン−３−カルボキシレート 実施例1b）の方法に従つて、メチル１−モルホリノ−
２−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔4.3.0〕ノン−３−
エン−４−カルボキシレート1.9gを淡黄色油状物の形態
でメチルシス−２−アザ−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−カルボキシレート1.0gに変換した。
実施例３ エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,3′−ピ
ロリジン〕−５′−カルボキシレート ａ） エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,
5′−（６′−ピロリジノ）−４′Ｈ−５′,6′−ジヒ
ドロ−１′,2′−オキサジン〕 ２−ピロリジノメチレンビシクロ〔2.2.2〕オクタン
4.5g（20ミリモル）およびエチル３−ブロモ−２−ヒド
ロキシイミノプロピオネート2.75g（13ミリモル）をジ
クロロメタン50ml中に溶解した。次いで炭酸ナトリウム
5gを加え、25℃で２時間攪拌した。過し次いで濃縮し
た。溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（1:8）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて生
成物2.45gを得た。融点116〜118℃（ｎ−ヘキサン）。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.95＋4.85（2d,1H）、4.3（2q,
2H）、3.0（m,2H）、2.7（m,2H）、2.6＋2.2（AB系,2
H）、1.9〜1.4（m,16H）、1.4（t,3H）ppm。
ロリジン〕−５′−カルボキシレート ａ） エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,
5′−（６′−ピロリジノ）−４′Ｈ−５′,6′−ジヒ
ドロ−１′,2′−オキサジン〕 ２−ピロリジノメチレンビシクロ〔2.2.2〕オクタン
4.5g（20ミリモル）およびエチル３−ブロモ−２−ヒド
ロキシイミノプロピオネート2.75g（13ミリモル）をジ
クロロメタン50ml中に溶解した。次いで炭酸ナトリウム
5gを加え、25℃で２時間攪拌した。過し次いで濃縮し
た。溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（1:8）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて生
成物2.45gを得た。融点116〜118℃（ｎ−ヘキサン）。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.95＋4.85（2d,1H）、4.3（2q,
2H）、3.0（m,2H）、2.7（m,2H）、2.6＋2.2（AB系,2
H）、1.9〜1.4（m,16H）、1.4（t,3H）ppm。
ｂ） エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−2,
3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレート 実施例1b）に記載の方法に従つて、実施例3a）の生成
物2.4gをエタノール60ml中においてラネーニツケル0.4g
を用いて水素化した。２種のジアステレオ異性体（Ｓ*,
S*およびＳ*,R*）を3:1の割合で含有する淡黄色油状物
1.9gが得られた。これらの異性体はテトラヒドロフラン
中におけるアセチルクロライド／トリエチルアミンでの
アセチル化の後に分離することができた。
3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレート 実施例1b）に記載の方法に従つて、実施例3a）の生成
物2.4gをエタノール60ml中においてラネーニツケル0.4g
を用いて水素化した。２種のジアステレオ異性体（Ｓ*,
S*およびＳ*,R*）を3:1の割合で含有する淡黄色油状物
1.9gが得られた。これらの異性体はテトラヒドロフラン
中におけるアセチルクロライド／トリエチルアミンでの
アセチル化の後に分離することができた。
異性体１（S,S）:0.5g、融点122℃1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.4（m,1H）、4.2（q,2H）、3.9
〜3.1（m,1H）、2.4〜1.8（m,1H）、2.1＋1.95（2s,3
H）、1.7〜1.3（m,13H）、1.25（t,3H）ppm。
〜3.1（m,1H）、2.4〜1.8（m,1H）、2.1＋1.95（2s,3
H）、1.7〜1.3（m,13H）、1.25（t,3H）ppm。
異性体２（S,R）:1.5g、油状物1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.5〜4.3（m,1H）、4.3〜4.1
（m,2H）、3.6〜3.3（m,2H）、2.4〜1.8（m,2H）、2.1
＋1.95（2s,3H）、1.8〜1.3（m,12H）、1.3（t,3H）pp
m。
（m,2H）、3.6〜3.3（m,2H）、2.4〜1.8（m,2H）、2.1
＋1.95（2s,3H）、1.8〜1.3（m,12H）、1.3（t,3H）pp
m。
実施例４ 4,4−ペンタメチレンプロリンのエチルエステル ａ） ３−エトキシカルボニル−5,5−ペンタメチレン
−６−ピロリジノ−4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジ
ン 実施例3a）の方法に従つてピロリジノメチレンシクロ
ヘキサン3.3g（20ミリモル）をエチル−３−ブロモ−２
−ヒドロキシイミノプロピオネート2.75g（13ミリモ
ル）と反応させた。３−エトキシカルボニル−5,5−ペ
ンタメチレン−６−ピロリジノ−4H−5,6−ジヒドロ−
1,2−オキサジン1.6gが油状物の形態で得られた。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.9（s,1H）、4.3（2q,2H）、3.
0（m,2H）、2.7（m,2H）、2.6＋2.2（AB系、2H）、1.9
〜1.4（m,14H）、1.4（t,3H）ppm。
−６−ピロリジノ−4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジ
ン 実施例3a）の方法に従つてピロリジノメチレンシクロ
ヘキサン3.3g（20ミリモル）をエチル−３−ブロモ−２
−ヒドロキシイミノプロピオネート2.75g（13ミリモ
ル）と反応させた。３−エトキシカルボニル−5,5−ペ
ンタメチレン−６−ピロリジノ−4H−5,6−ジヒドロ−
1,2−オキサジン1.6gが油状物の形態で得られた。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.9（s,1H）、4.3（2q,2H）、3.
0（m,2H）、2.7（m,2H）、2.6＋2.2（AB系、2H）、1.9
〜1.4（m,14H）、1.4（t,3H）ppm。
ｂ） 4,4−ペンタメチレンプロリンのエチルエステル 実施例1b）に記載の方法に従つて実施例4a）の生成物
1.6gをラネーニツケル0.2gを用いて水素化した。淡黄色
油状物0.9gが得られた。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.2（q,2H）、3.9（m,1H）、3.4
（m,2H）、1.9〜1.3（m,12H）、1.25（t,3H）ppm。
1.6gをラネーニツケル0.2gを用いて水素化した。淡黄色
油状物0.9gが得られた。1 H-NMR（CDCl3）：δ＝4.2（q,2H）、3.9（m,1H）、3.4
（m,2H）、1.9〜1.3（m,12H）、1.25（t,3H）ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ9）
−アラルキルを表し、そして Ｒ1ないしＲ5は同一または相異なっていてかつ互いに独
立して水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ール（上記した後者の２つの置換基は各々そのアリール
部分が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオ
キシおよび／またはシアノでモノ−、ジ−またはトリ置
換されうる）であるかまたは対になった基のＲ1とＲ2、
Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5はそれらを支持している１個ま
たは２個の炭素原子と一緒になって４〜10員の飽和また
は不飽和の単環式または二環式の炭素環式系を形成しそ
してその他の基は水素である〕 で表される化合物の製造において、式II （式中ＲおよびＲ1ないしＲ5は同一であるかまたは相異
なっていて前述の意味を有し、そして Ｒ6およびＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ7〜
Ｃ9）−アラルキルであるかまたはＲ6およびＲ7とそれ
らを支持している窒素原子とが一緒になって、さらに追
加的に１個の酸素原子を含有しうる５〜10員の複素環を
形成する） で表わされる化合物を還元剤で処理し次いで所望により
生成物を水素化分解性で酸性または塩基性の条件下にＲ
が水素である式Ｉの化合物に変換することからなる前記
式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項２】Ｒが水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは
（Ｃ7〜Ｃ9）−アラルキルを表し、Ｒ1ないしＲ5が同一
であるかまたは相異なっていて互いに独立して水素、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエ
チル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、４
−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
ロフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−メチレン
ジオキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、ｐ−トリ
ル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベン
ジル、フェネチル、２−フェニルプロピルもしくは１−
フェニルプロピルであるかまたは対になった基Ｒ1と
Ｒ2、Ｒ2とＲ3およびＲ4とＲ5がそれらを支持している
炭素原子と一緒になってシクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタ
ン、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンもしくはビシクロ〔2.
2.2〕オクタン環を形成し、残りの基が水素である特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】Ｒが水素、ｔ−ブチルもしくはベンジルを
表しそして基Ｒ1ないしＲ5のうちの１個または２個が互
いに独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニ
ル、ベンジル、フェネチルもしくは４−メトキシベンジ
ルを示しそしてその他が水素を示すかまたは対になった
基Ｒ1とＲ2およびＲ2とＲ3がそれらを支持する炭素原子
即ち２個の炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ〔2.2.1〕−
ヘプタンもしくはビシクロ〔2.2.2〕オクタン環を形成
し、その他の基が水素を示す特許請求の範囲第１項また
は第２項に記載の方法。 - 【請求項４】エチルスピロ〔ビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−2,3′−ピロリジン〕−５′−カルボキシレートを
製造するための特許請求の範囲第１ないし３項の１つに
記載の方法。 - 【請求項５】用いる還元剤が、触媒例えばパラジウムブ
ラック、活性炭上のパラジウム、活性炭上の白金、活性
炭上のロジウム、ラネーニッケルもしくはラネーコバル
トの存在下における水素、水素化硼素ナトリウム、水素
化シアノ硼素ナトリウム、スルファイト化水素化硼素ナ
トリウム（NaBH2Ｓ3）、ボラン／ジメチルスルフィド、
ボラン／ピリジン、ボラン／トリメチルアミン、ナトリ
ウムジチオナイト、低級アルコール中のナトリウム、ナ
トリウムアマルガムまたはアルミニウムアマルガムであ
る特許請求の範囲第１ないし４項の１つに記載の方法。
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