JPH08183785A - エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number
JPH08183785A
JPH08183785A JP6340016A JP34001694A JPH08183785A JP H08183785 A JPH08183785 A JP H08183785A JP 6340016 A JP6340016 A JP 6340016A JP 34001694 A JP34001694 A JP 34001694A JP H08183785 A JPH08183785 A JP H08183785A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
con
esculetin
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6340016A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2902318B2 (ja
Inventor
Takatoshi Watanabe
孝寿 渡辺
Koichi Niimura
浩一 新村
Toru Yamazaki
徹 山崎
Hiroshi Maruoka
博 丸岡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kureha Corp
Original Assignee
Kureha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kureha Corp filed Critical Kureha Corp
Priority to JP6340016A priority Critical patent/JP2902318B2/ja
Priority to KR1019950059650A priority patent/KR960022498A/ko
Priority to CA002166168A priority patent/CA2166168A1/en
Priority to CN95120117A priority patent/CN1132755A/zh
Priority to DE69520870T priority patent/DE69520870T2/de
Priority to EP95120646A priority patent/EP0719770B1/en
Priority to AU40710/95A priority patent/AU678737B2/en
Priority to US08/580,364 priority patent/US5731293A/en
Publication of JPH08183785A publication Critical patent/JPH08183785A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2902318B2 publication Critical patent/JP2902318B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 エスクレチン誘導体、その製造方法及びマト
リックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【構成】 エスクレチン誘導体は下記一般式（Ｉ）で表
される。 【化１】 Ｒ1 及びＲ2 は−ＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｒ5 、単糖類残基、ア
シル化単糖類残基；Ｒ1又はＲ2 の少なくとも１方は−
ＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｒ5 ；Ｒ4 及びＲ5 はＨ、ＯＨ、アルキ
ル、アリール若しくはアラルキル、又はＲ4 とＲ5 とは
３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基を形成でき；Ｒ3 は
−ＣＯＯＲ8 、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール又はアラ
ルキル；Ｒ3 は３位又は４位；Ｒ8 はＨ又はアルキル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なエスクレチン誘
導体、その製造方法、及び前記エスクレチン誘導体を含
有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】マトリックスメタロプロテアーゼ（matr
ix metalloproteinase；以下、ＭＭＰｓとも称する）
は、細胞外マトリックスのタンパク質成分を分解する金
属酵素の総称である。ＭＭＰｓは、通常、以下の４群に
分類されている。すなわち、コラゲナーゼ群〔例えば、
間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）及び白血球コラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−８）〕、ゼラチナーゼ／ＩＶ型コラゲナ
ーゼ群〔例えば、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）及びゼ
ラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）〕、ストロムライシン群
〔例えば、ストロムライシン−１（ＭＭＰ−３）、スト
ロムライシン−２（ＭＭＰ−１０）及びストロムライシ
ン−３（ＭＭＰ−１１）〕、及びその他の群〔例えば、
マトリライシン（ＭＭＰ−７）〕である。近年、これら
のＭＭＰｓと各種疾患との関係が徐々に明らかになって
きている。例えば、岡田ら〔マトリックスメタロプロテ
アーゼと炎症：組織培養、１９（１１）３８６−３９
０、１９９３〕は、（ａ）慢性関節リウマチや変形性関
節症の滑膜及び関節軟骨組織、（ｂ）角膜潰瘍、（ｃ）
創傷治癒、（ｄ）肉芽腫、（ｅ）歯周囲炎、（ｆ）皮膚
水泡性疾患、（ｇ）糸球体腎炎、（ｈ）肺気腫、（ｉ）
病的骨吸収、及び（ｊ）癌組織の浸潤・転移等の病的組
織ではＭＭＰｓが深く関与している可能性を紹介してい
る。例えば、腫瘍組織や炎症局所ではこれらＭＭＰｓの
産生が上昇していることが遺伝子及びタンパク質レベル
で確認されている。従って、ＭＭＰｓの産生や活性を阻
害することのできる物質は、これらの各種疾患に対して
何らかの有効な作用を示すことが期待されている。従
来、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としては、
これらの酵素と類似の構造をもつペプチド（例えば、特
表平４−５０１４２３号公報）やヒドロキサム酸（例え
ば、特開平６−２５６２９３号公報）が知られていた。
しかしながら、これらは、加水分解を受け易く、効果が
持続しにくいという欠点をもっていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、従来のペプチド系化合物等のマトリックスメタロプ
ロテアーゼ阻害剤とは別異の化合物で、標的組織への親
和性及び滞留性を向上させ、マトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害作用が持続する新規の化合物を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記の目的は、本発明に
より、一般式（Ｉ）：
【化６】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に、−ＣＯＮ（Ｒ
4 ）Ｒ5 、単糖類残基、又はアシル化された単糖類残基
であって、Ｒ1 又はＲ2 の少なくとも１方は−ＣＯＮ
（Ｒ4 ）Ｒ5 であるものとし、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ
独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基若
しくはアラルキル基であるか、又はＲ4 とＲ5 とはそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の飽
和脂肪族環状アミノ基を形成していることができるもの
とし、Ｒ3 は−ＣＯＯＲ8 、水素原子、水酸基、アルキ
ル基、アリール基、又はアラルキル基であって、Ｒ3 の
結合位置は３位又は４位であることができるものとし、
Ｒ8 は水素原子又はアルキル基である〕で表されるエス
クレチン誘導体又はその塩によって達成することができ
る。また、本発明は、一般式（XI）
【化７】 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味である）で表される化合
物、一般式（II）
【化８】 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味であり、Ｒ7 は単糖類残
基又はアシル化された単糖類残基である）で表される化
合物、又は一般式（II’）
【化９】 （式中、Ｒ3 及びはＲ6 は前記と同じ意味である）で表
される化合物と、一般式（Ｘ）
【化１０】 Ｒ5 （Ｒ4 ）ＮＣＯＸ （Ｘ） （式中、Ｘはハロゲン基であり、Ｒ4 及びＲ5 は前記と
同じ意味である）で表される化合物とを反応させること
を特徴とする、前記一般式（Ｉ）で表されるエスクレチ
ン誘導体又はその塩の製造方法に関する。更に、本発明
は、前記一般式（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導体又
は製剤学的に許容することのできるその塩を含有するマ
トリックスメタロプロテアーゼ阻害剤にも関する。
【０００５】本明細書において単糖類残基とは、単糖類
化合物の１位の水酸基を除いた残基である。これらの単
糖類は、（ＣＨ2 Ｏ）ｎ［ｎは３以上の整数］で表され
る化合物だけでなく、それらの誘導体であるデオキシ
糖、アミノ糖、糖酸、糖アルコール等を含み、更に硫酸
エステル、燐酸エステル等のエステル類、及びこれらの
エステル類の塩類、メチルエーテル等のエーテル類、ア
ミノ糖若しくは糖酸の塩類等を含む。単糖類の具体例
は、例えば、水野 卓・西沢一俊共著「図解糖質化学便
覧」共立出版株式会社（１９７１）に記載されている化
合物をあげることができる。
【０００６】好ましい単糖類は、ペントース又はヘキソ
ースである。ペントースで好ましい例は、アラビノー
ス、キシロース、リボース、又はデオキシリボースであ
る。ヘキソースで好ましい例は、マンノース、アロー
ス、アルトロース、タロース、グルコース、ガラクトー
ス、イドース、グロース、フルクトース、ラムノース、
フコース、グルコサミン、Ｎ−アシルグルコサミン、ガ
ラクトサミン、Ｎ−アシルガラクトサミン、Ｎ−アシル
ムラミン酸、グルクロン酸、グロン酸、イズロン酸、ア
スコルビン酸、マンニット、又はソルビット等である。
これらの単糖類の可能な硫酸エステル、燐酸エステル、
及び塩類も含まれる。より好ましい単糖類は、マンノー
ス、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラムノ
ース、フコース、グルコサミン，Ｎ−アシルグルコサミ
ン、ガラクトサミン、Ｎ−アシルガラクトサミン、又は
グルクロン酸である。これらの単糖類の可能な硫酸エス
テル、燐酸エステル、及び塩類も含まれる。更により好
ましい単糖類は、グルコース、ガラクトース、ラムノー
ス、Ｎ−アシルグルコサミン、Ｎ−アシルガラクトサミ
ン、又はグルクロン酸である。これらの単糖類の可能な
硫酸エステル、燐酸エステル、及び塩類も含まれる。Ｎ
−アシル糖のアシル基は、好ましくは炭素数２〜２０の
アシル基、より好ましくは炭素数２〜５のアシル基、更
により好ましくはアセチル基である。
【０００７】本発明のエスクレチン誘導体に含まれるア
シル化された単糖類残基は、上記の単糖類残基の水酸基
の少なくとも１個がアシル化されたものである。アシル
化された単糖類残基のアシル基は、好ましくは炭素数２
〜２０のアシル基、より好ましくは炭素数２〜６のアシ
ル基、更により好ましくはアセチル基又はピバロイル基
である。１個又は全ての水酸基がアシル化された単糖類
残基が好ましく、全ての水酸基がアセチル化された単糖
類残基が特に好ましい。また、ヘキソースの１個の水酸
基がアシル化される場合、６位の水酸基のアシル化が好
ましく、６位の水酸基がピバロイル化されたヘキソース
残基が最も好ましい。
【０００８】本発明のエスクレチン誘導体に含まれる単
糖類及びアシル化された単糖類は、Ｄ−体又はＬ−体の
いずれでもよく、また、ピラノース型又はフラノース型
のいずれでもよい。本発明のエスクレチン誘導体におい
て、エスクレチン部分と単糖類残基又はアシル化された
単糖類残基との結合は、グリコシド結合である。グリコ
シド１位の立体配置は、α−アノマー又はβ−アノマー
のいずれでもよい。
【０００９】本発明のエスクレチン誘導体に含まれる−
ＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｒ5 において、Ｒ4及びＲ5 はそれぞれ
独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基若
しくはアラルキル基であるか、又はＲ4 とＲ5 とはそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の飽
和脂肪族環状アミノ基を形成していることができるもの
とする。
【００１０】前記のＲ4 及びＲ5 としてのアルキル基
は、好ましくは脂肪族アルキル基、より好ましくは炭素
数１〜４個の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、
メチル基又はエチル基が特に好ましく、メチル基が最も
好ましい。これらのアルキル基は、１個又は２個以上の
置換基、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、又はヨウ素原子）及び／又は水酸基で置
換されていることができ、具体的にはヒドロキシメチル
基、三フッ化メチル基又はクロルエチル基などが好まし
い。Ｒ4 及びＲ5 のアリール基は、好ましくは炭素数６
〜１２個のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル
基、又はビフェニル基であり、これらのアリール基は、
１個又は２個以上の置換基、例えば、炭素数１〜４個の
低級アルキル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、又はヨウ素原子）及び／又は水酸基で置
換されていることができる。フェニル基又は置換フェニ
ル基が好ましい。更に、Ｒ4 及びＲ5 としてのアラルキ
ル基は、好ましくは炭素数６〜１２個のアリール基で置
換された炭素数１〜４個の低級アルキル基であり、例え
ば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル
基、又はフェニルブチル基である。前記アラルキル基の
アリール部分も１個又は２個以上の置換基、例えば、炭
素数１〜４個の低級アルキル基、ハロゲン原子（フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）及び／又
は水酸基で置換されていてもよく、ベンジル基又は置換
ベンジル基が好ましい。
【００１１】前記のＲ4 とＲ5 とが一緒になって形成さ
れた３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基は、場合により
１個以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子及
び／又はイオウ原子）が介在していることのあるアルキ
レンアミノ基であり、例えば、１−アゼチジニル基（Ｎ
Ｃ3 Ｈ6 ）、１−ピロリジニル基（ＮＣ4 Ｈ8 ）、ピペ
リジノ基（ＮＣ5 Ｈ10）、モルホリノ基（ＮＣ4 Ｈ8
Ｏ）、チオモルホリノ基（ＮＣ4 Ｈ8 Ｓ）又は１−ピペ
ラジニル基（ＮＣ4 Ｈ8 ＮＨ）を挙げることができる。
【００１２】本発明のエスクレチン誘導体に含まれるＲ
3 は、−ＣＯＯＲ8 （Ｒ8 は水素原子又はアルキル基で
ある）、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基、
又はアラルキル基であって、クマリン環の３位又は４位
の炭素原子と結合している。以下、本明細書中におい
て、クマリン環の３位に置換基を有するエスクレチン化
合物を３−置換エスクレチン化合物と、あるいは、クマ
リン環の４位に置換基を有するエスクレチン化合物を４
−置換エスクレチン化合物と称することがある。前記の
Ｒ3 の−ＣＯＯＲ8 は、カルボキシル基又はそのアルキ
ルエステル基であり、Ｒ8 のアルキル基は、好ましくは
脂肪族アルキル基、より好ましくは炭素数１〜４個の低
級アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基）である。
【００１３】前記のＲ3 のアルキル基は、好ましくは脂
肪族アルキル基、より好ましくは炭素数１〜４個の低級
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、メチル基又はエチ
ル基が特に好ましく、メチル基が最も好ましい。前記の
Ｒ3 のアリール基は、好ましくは炭素数６〜１２個のア
リール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフ
ェニル基であり、これらのアリール基は、１個又は２個
以上の置換基、例えば、炭素数１〜４個の低級アルキル
基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子）及び／又は水酸基で置換されていること
ができる。フェニル基又は置換フェニル基が好ましい。
更に、前記のＲ3 のアラルキル基は、好ましくは炭素数
６〜１２個のアリール基で置換された炭素数１〜４個の
低級アルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェニル
エチル基、フェニルプロピル基、又はフェニルブチル基
である。前記アラルキル基のアリール部分も１個又は２
個以上の置換基、例えば、炭素数１〜４個の低級アルキ
ル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子）及び／又は水酸基で置換されていても
よく、ベンジル基又は置換ベンジル基が好ましい。
【００１４】本発明のエスクレチン誘導体の塩は、糖の
硫酸エステル又はリン酸エステル、ウロン酸等の糖酸の
カルボキシル基、アミノ糖のアミノ基、エスクレチン骨
格の３位又は４位の水酸基、アルキレンアミノ基に介在
する窒素原子などに形成される。例えば、無機酸若しく
は有機酸との塩や無機塩基若しくは有機塩基との塩が含
まれ、製剤学的に許容される塩が好ましい。酸付加塩と
しては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩
又はｐ−トルエンスルホン酸塩、更には、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸又はフマル酸などのジカ
ルボン酸塩、更に、酢酸、プロピオン酸又は酪酸などの
モノカルボン酸塩等である。また、本発明のエスクレチ
ン誘導体の塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アン
モニア、カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩
及び重炭酸塩等である。有機塩基との塩としては、例え
ば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン
のようなモノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミン塩、モ
ノ−、ジ−又はトリ−ヒドロキシアルキルアミン塩、グ
アニジン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、アミノ酸塩等
である。
【００１５】本発明において、前記一般式（Ｉ）の各基
Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 の定義に含まれるすべての基は、
それぞれ独立に任意の１つの基を選択して、それらを任
意の別の基と組み合わせることができる。従って、前記
一般式（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導体には、それ
ら任意に選択された基のすべての可能な組み合わせから
構成されるすべての新規化合物が含まれる。本発明の化
合物の具体例としては、表１〜表４に示す化合物を挙げ
ることができる。以下の表１〜表４で、Ｍｅはメチル基
であり、Ｅｔはエチル基であり、ＮＣ4 Ｈ8 Ｏはモルホ
リノ基であり、ＮＡｃＧｌｃはＮ−アセチルグルコサミ
ン残基であり、Ｐｉｖは６−ピバロイル化体であり、Ｇ
ｌｃはグルコース残基であり、Ｇａｌはガラクトース残
基であり、ＮＡｃＧａｌはＮ−アセチルガラクトサミン
残基であり、ＧｌｃＵＡはグルクロン酸残基である。
【００１６】
【表１】 Ｒ1 （又はＲ2 ） Ｒ2 （又はＲ1 ） Ｒ3 CON(Me)2 CON(Me)2 H CON(Me)2 NAcGlc H CON(Me)2 PivNAcGlc H CON(Me)2 Glc H CON(Me)2 Gal H CON(Me)2 NAcGal H CON(Me)2 GlcUA H CON(Me)2 CON(Me)2 3-Me CON(Me)2 NAcGlc 3-Me CON(Me)2 PivNAcGlc 3-Me CON(Me)2 Glc 3-Me CON(Me)2 Gal 3-Me CON(Me)2 NAcGal 3-Me CON(Me)2 GlcUA 3-Me CON(Me)2 CON(Me)2 4-Me CON(Me)2 NAcGlc 4-Me CON(Me)2 PivNAcGlc 4-Me CON(Me)2 Glc 4-Me CON(Me)2 Gal 4-Me CON(Me)2 NAcGal 4-Me CON(Me)2 GlcUA 4-Me CON(Me)2 CON(Me)2 3-COOMe CON(Me)2 NAcGlc 3-COOMe CON(Me)2 PivNAcGlc 3-COOMe CON(Me)2 Glc 3-COOMe CON(Me)2 Gal 3-COOMe
【００１７】
【表２】 Ｒ1 （又はＲ2 ） Ｒ2 （又はＲ1 ） Ｒ3 CON(Me)2 NAcGal 3-COOMe CON(Me)2 GlcUA 3-COOMe CON(Et)2 CON(Et)2 H CON(Et)2 NAcGlc H CON(Et)2 PivNAcGlc H CON(Et)2 Glc H CON(Et)2 Gal H CON(Et)2 NAcGal H CON(Et)2 GlcUA H CON(Et)2 CON(Et)2 3-Me CON(Et)2 NAcGlc 3-Me CON(Et)2 PivNAcGlc 3-Me CON(Et)2 Glc 3-Me CON(Et)2 Gal 3-Me CON(Et)2 NAcGal 3-Me CON(Et)2 GlcUA 3-Me CON(Et)2 CON(Et)2 4-Me CON(Et)2 NAcGlc 4-Me CON(Et)2 PivNAcGlc 4-Me CON(Et)2 Glc 4-Me CON(Et)2 Gal 4-Me CON(Et)2 NAcGal 4-Me CON(Et)2 GlcUA 4-Me CON(Et)2 CON(Et)2 3-COOMe CON(Et)2 NAcGlc 3-COOMe CON(Et)2 PivNAcGlc 3-COOMe
【００１８】
【表３】 Ｒ1 （又はＲ2 ） Ｒ2 （又はＲ1 ） Ｒ3 CON(Et)2 Glc 3-COOMe CON(Et)2 Gal 3-COOMe CON(Et)2 NAcGal 3-COOMe CON(Et)2 GlcUA 3-COOMe CONC4H8O CONC4H8O H CONC4H8O NAcGlc H CONC4H8O PivNAcGlc H CONC4H8O Glc H CONC4H8O Gal H CONC4H8O NAcGal H CONC4H8O GlcUA H CONC4H8O CONC4H8O 3-Me CONC4H8O NAcGlc 3-Me CONC4H8O PivNAcGlc 3-Me CONC4H8O Glc 3-Me CONC4H8O Gal 3-Me CONC4H8O NAcGal 3-Me CONC4H8O GlcUA 3-Me CONC4H8O CONC4H8O 4-Me CONC4H8O NAcGlc 4-Me CONC4H8O PivNAcGlc 4-Me CONC4H8O Glc 4-Me CONC4H8O Gal 4-Me CONC4H8O NAcGal 4-Me CONC4H8O GlcUA 4-Me CONC4H8O CONC4H8O 3-COOMe
【００１９】
【表４】 Ｒ1 （又はＲ2 ） Ｒ2 （又はＲ1 ） Ｒ3 CONC4H8O NAcGlc 3-COOMe CONC4H8O PivNAcGlc 3-COOMe CONC4H8O Glc 3-COOMe CONC4H8O Gal 3-COOMe CONC4H8O NAcGal 3-COOMe CONC4H8O GlcUA 3-COOMe
【００２０】本発明のエスクレチン誘導体は、例えば、
以下に示す方法により製造することができる。すなわ
ち、一般式（XI）
【化１１】 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味である）で表される化合
物、一般式（II）
【化１２】 （式中、Ｒ3 及びＲ6 は前記と同じ意味である）で表さ
れる化合物、又は一般式（II’）
【化１３】 （式中、Ｒ3 及びＲ6 は前記と同じ意味である）で表さ
れる化合物と、一般式（Ｘ）
【化１４】 Ｒ5 （Ｒ4 ）ＮＣＯＸ （Ｘ） （式中、Ｘはハロゲン基であり、Ｒ4 及びＲ5 は前記と
同じ意味である）で表される化合物とを反応させること
によって調製することができる。
【００２１】すなわち、前記一般式（XI）で表される化
合物と前記一般式（Ｘ）で表される化合物とを反応させ
ることにより、クマリン環の６位及び７位に合計２個の
カルバモイル基〔−ＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｒ5 〕を有する本発
明のエスクレチン誘導体を得ることができる。また、前
記一般式（II）で表される化合物と前記一般式（Ｘ）で
表される化合物とを反応させることにより、クマリン環
の６位に単糖類残基又はアシル化された単糖類残基を有
し、７位にカルバモイル基を有する本発明のエスクレチ
ン誘導体を得ることができる。更に、前記一般式（I
I’）で表される化合物と前記一般式（Ｘ）で表される
化合物とを反応させることにより、クマリン環の６位に
カルバモイル基を有し、７位に単糖類残基又はアシル化
された単糖類残基を有する本発明のエスクレチン誘導体
を得ることができる。その製造方法の代表例を、カルバ
モイル基〔−ＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｒ5 〕が２個の場合と１個
の場合とに分けて、以下に詳細に説明する。
【００２２】（Ａ）カルバモイル基が２個の場合 反応工程式（Ｉ）を以下に示す。
【化１５】 式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は前記と同じ意味である。
【００２３】本反応工程式（Ｉ）の工程１は、エスクレ
チン又は３−置換若しくは４−置換エスクレチン化合物
（XI）とハロゲン化カルバモイル化合物（好ましくは塩
化カルバモイル化合物）（Ｘ）との反応で、カルバモイ
ル基を６及び７−位に導入した本発明のエスクレチン誘
導体（XIII）を得る反応工程である。塩化カルバモイル
化合物は、通常試薬として、例えば、東京化成工業株式
会社から入手することができる。上記一般式（Ｘ）にお
けるＲ4 とＲ5 とがそれらと結合している窒素原子と一
緒になって形成した３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基
である場合の塩化カルバモイル化合物は、対応する環状
アミンとホスゲン等との反応から得ることができる。上
記一般式（Ｘ）におけるＲ4 とＲ5 とがその他の置換基
である場合の塩化カルバモイル化合物は、対応するアミ
ンとホスゲン等との反応から得ることができる。
【００２４】エスクレチンは、試薬として、例えば、東
京化成工業株式会社から入手することができる。３−置
換又は４−置換エスクレチン化合物のうち、４−メチル
エスクレチンは、試薬として、例えば、東京化成工業株
式会社から入手することができる。更に、４−置換エス
クレチン化合物は、一般的に、一般式(XII)
【化１６】 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味である）で表される化合
物と無水酢酸と酢酸ナトリウムとを反応させるＫｏｓｔ
ａｎｅｃｋｉ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ反応（Ｔ．Ｃ．Ｃｈａ
ｄｈａ，Ｈ．Ｓ．Ｍａｈａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９３３，ｐ．１４９５参照）により合成するこ
とができる。前記一般式(XII) 中でＲ3 が水素原子であ
る化合物を用いると、同様の反応によりエスクレチンを
合成することができる。更に、Ｒ3 が水酸基である４−
置換エスクレチン化合物を得るには、Ｒ3 が保護基Ｂを
有する水酸基−ＯＢ、例えばベンジルオキシ基等の化合
物を用いて同様の反応により得たエスクレチン誘導体を
水素化分解して保護基をはずすことにより合成すること
ができる。この場合、保護基をもつ状態で工程１を行
い、後で保護基をはずす方法が好ましい。
【００２５】３−置換又は４−置換エスクレチン化合物
のうち、３−置換エスクレチン化合物は、一般にサリチ
ルアルデヒドにＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を行なうと
収率よく合成することができる。例えば、Ｅ．Ｃ．Ｈｏ
ｒｎｉｎｇ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６
９，９６８（１９４７）に記載の
【化１７】 で表される反応、又はＤ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，３０８３（１９６２）に記載の
【化１８】 で表される反応により、３−置換エスクレチン化合物を
得ることができる。
【００２６】工程１は、有機溶媒（例えば、ピリジン、
トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）
を用い、適当な塩基（例えば、ピリジン又はトリエチル
アミン）の存在下に、１０〜１００℃で、０．１〜１０
０時間反応させて行うことができる。有機溶媒としてピ
リジンを用いると、ピリジンは塩基としても作用するの
で、他に塩基を加える必要がなくて都合がよい。
【００２７】（Ｂ）カルバモイル基が１個の場合 一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ1 がカルバモイル基
であり、Ｒ2 が単糖類残基又はアシル化された単糖類残
基であるエスクレチン誘導体を製造する場合の基本的な
反応工程式（II）は次の通りである。
【化１９】
【００２８】上記反応工程式（II）の（２）〜（１３）
を、以下に工程２〜１３として説明する。なお、上記反
応工程式（II）は、各化合物の６位と７位の置換基をそ
れぞれ入れ換えれば、一般式（Ｉ）で表される化合物の
Ｒ2 がカルバモイル基であり、Ｒ1 が単糖類残基又はア
シル化された単糖類残基であるエスクレチン誘導体を製
造する場合の基本的な反応工程式となる。以下、上記反
応工程式は、この場合を含むものとして説明する。この
反応工程式（II）においては、先ず７位（又は６位）の
水酸基を保護した一般式（IV）で表される化合物を合成
する。Ｒ3 が水素原子の場合、一般式（IV）で表される
化合物は、エスクレチンの６位水酸基にグルコースが結
合したエスクリン（すなわち７−ヒドロキシ−６−グル
コシルオキシクマリン）（IX）又はエスクレチンの７位
水酸基にグルコースが結合したシコリイン（すなわち６
−ヒドロキシ−７−グルコシルオキシクマリン）を原料
にして、まず水酸基を保護基で保護し（工程２）、次い
で加水分解（工程３）を行うことにより、得ることがで
きる。エスクリン及びシコリインは天然物であり、試薬
として入手可能である。更に、エスクレチンを原料とし
て、以下に記載する工程２と同様の反応工程により、水
酸基２個のうち１個を保護基で保護したエスクレチン
（IV）を合成することもできる。
【００２９】Ｒ3 が水素原子以外の場合は、前記のよう
にして得られる３−置換又は４−置換エスクレチン化合
物を原料として、以下に記載する工程２と同様の反応工
程により、水酸基２個のうち１個を保護基で保護した３
−置換又は４−置換エスクレチン化合物（IV）を合成す
ることができる。例えば、アルコール溶媒中、炭酸カリ
ウム等の塩基触媒存在下に塩化ベンジルと反応させるこ
とにより、６位又は７位の水酸基をベンジル基で保護し
た３−置換又は４−置換エスクレチン化合物を容易に得
ることができる。この場合、工程３を実施することな
く、６位又は７位の水酸基を保護した化合物（IV）を得
ることができる。
【００３０】（２）工程２ 本工程［反応工程式（II）の（２）］は、一般式（IX）
で表されるエスクリン化合物（IX）（式中、Ｇｌｃはグ
ルコース残基を表す）の７位の水酸基に保護基を導入し
て化合物（VIII）を得る反応工程である。化合物（IX）
の代わりに、例えば、シコリインを原料にすれば、６位
と７位の置換基が逆の化合物を得ることができる。この
反応工程においては、水酸基の保護基Ｚとハロゲン原子
Ｘからなる化合物ＺＸ（例えば、塩化ベンジル又は塩化
ベンジルオキシカルボニル）と化合物（IX）（例えば、
エスクリン又はシコリイン）とを有機溶媒中で塩基の存
在下に、４〜８０℃で、０．５〜４８時間反応させて化
合物（VIII）を得ることができる。この反応は、キレー
ト剤、例えば、１８−クラウン−６−エーテルとヨウ化
カリウムの存在下に行うことが好ましい。保護基Ｚとし
ては、水素化分解により除去することのできる基（例え
ば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を用
いることが好ましい。前記有機溶媒として、例えば、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール等を用い
ることができ、前記塩基として、例えば、炭酸ナトリウ
ムや炭酸カリウム等を用いることができる。
【００３１】（３）工程３ 本工程［反応工程式（II）の（３）］は、７位水酸基を
保護したエスクリン化合物（VIII）を加水分解して、７
位水酸基を保護したエスクレチン化合物（IV）を得る反
応工程である。同様に、６位水酸基を保護したシコリイ
ン化合物を加水分解して６位水酸基を保護したエスクレ
チン化合物を得ることができる。ハロゲン化水素酸等の
酸水溶液及びアルコール等の有機溶媒の混合液と、７位
水酸基を保護したエスクリン化合物（VIII）又は６位水
酸基を保護したシコリイン化合物とを、４０〜１２０
℃、好ましくは加熱還流下に、０．５〜１０時間反応さ
せて、化合物（IV）を得ることができる。
【００３２】（４）工程４ 本工程［反応工程式（II）の（４）］は、単糖類のアシ
ル化反応工程である。例えば、単糖類Ｒ61ＯＨ（VII)
（式中、ＯＨは１位の水酸基を表し、Ｒ61は１位の水酸
基以外に少なくとも１個の遊離の水酸基を有する単糖類
残基を表す）と、酸無水物Ａ2 Ｏ（式中、Ａはアシル基
を表す）若しくはハロゲン化アシルＡＸ（式中、Ａはア
シル基であり、Ｘはハロゲン原子を表す）とを、ピリジ
ン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に、必要なら適
当な溶媒、例えば、クロロホルム、メタノール、水等を
用いて、反応させることにより、アシル化された単糖類
Ｒ62ＯＡ（VI）（式中、Ｒ62は基Ｒ61の１位の水酸基以
外の遊離の水酸基の少なくとも１個がアシル化された単
糖類残基を表し、Ａは前記と同じ意味である）を得るこ
とができる。反応温度は通常、−２０℃〜＋５０℃、好
ましくは室温である。反応時間は通常、１時間〜２日間
である。
【００３３】（５）工程５ 本工程［反応工程式（II）の（５）］は、アシル化され
た単糖類（VI）の１位のアシルオキシ基をハロゲン原子
に置換する反応工程である。例えば、ガス状のハロゲン
化水素ＨＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）を無水酢
酸などのカルボン酸無水物Ａ2 Ｏ（式中、Ａはアシル基
を表す）に溶解させて、アシル化された単糖類Ｒ62ＯＡ
（VI）と反応させることにより、１位のアシルオキシ基
をハロゲン原子で置換したアシル化された単糖類Ｒ62Ｘ
（Ｖ）を得ることができる。反応温度は通常、−２０℃
〜＋５０℃、好ましくは室温である。反応時間は通常、
０．１時間〜１０日間である。
【００３４】（６）工程６ 本工程［反応工程式（II）の（６）］は、単糖類Ｒ61Ｏ
Ｈ（VII ）から一段階反応で一般式Ｒ62Ｘ（Ｖ）で表さ
れる化合物を得る反応工程である。例えば、ハロゲン化
アシルＡＸと単糖類Ｒ61ＯＨ（VII ）とを反応させて一
般式Ｒ62Ｘ（Ｖ）で表される化合物を得ることができ
る。反応温度は通常、４℃〜８０℃である。反応時間は
通常、０．５時間〜２日間である。なお、以上の工程
２、４、５、及び６におけるＸは、同一のハロゲンであ
る必要はない。
【００３５】（７）工程７ 本工程［反応工程式（II）の（７）］は、７位（又は６
位）の水酸基を保護したエスクレチン化合物（IV）にお
いて、６位（又は７位）の保護されていない水酸基にア
シル化された単糖類残基Ｒ62を導入する反応工程であ
る。例えば、苛性アルカリ水溶液−アセトン溶液等のア
ルカリ水溶液を含む有機溶媒中で、一般式（IV）で表さ
れる化合物と単糖類誘導体（Ｖ）とを、４〜８０℃で、
反応させて一般式（IIIa）で表される化合物を得ること
ができる。または、クロロホルム、アセトニトリル等の
有機溶媒に一般式（IV）で表される化合物と単糖類誘導
体（Ｖ）を溶解し、この溶液に、苛性アルカリ水溶液に
溶解した有機基を有するハロゲン化アンモニウム化合物
（相間移動触媒）又はトリエチルアミン等（塩基触媒）
を、４〜５０℃で、滴下した後、４〜８０℃で、０．５
時間〜１０日間反応させて一般式（IIIa）で表される化
合物を得ることができる。この場合、苛性アルカリ水溶
液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を用いる
ことができ、有機基を有するハロゲン化アンモニウム化
合物としては、例えば、塩化ベンジルトリエチルアンモ
ニウムを用いることができる。なお、相間移動触媒と
は、水層と有機層を自由に移動することのできる試薬で
ある。
【００３６】（８）工程８ 本工程［反応工程式（II）の（８）］は、アシル化され
た単糖類残基Ｒ62及び水酸基保護基Ｚを有する化合物
（IIIa）を水素化分解して、アシル化された単糖類残基
Ｒ62を有する化合物（IIa ）を得る反応工程である。本
反応は、パラジウム系又は白金系触媒存在下に、４〜８
０℃で、０．５〜４８時間、水素ガスと反応させて行う
ことができる。パラジウム系触媒としては、パラジウム
−硫酸バリウム又はパラジウム−炭素等を用いるのが好
ましい。
【００３７】（９）工程９ 本工程［反応工程式（II）の（９）］は、アシル化され
た単糖類残基Ｒ62及び水酸基保護基Ｚを有する化合物
（IIIa）を脱アシル化して、単糖類残基Ｒ61及び水酸基
保護基Ｚを有する化合物（IIIb）を得る反応工程であ
る。例えば、本反応は、一般式（IIIa）で表される化合
物をメタノール等の有機溶媒に溶解し、不活性ガス（例
えば、窒素ガス又はアルゴンガス）気流中、メタノール
等のアルコールに溶解したカリウム又はナトリウム等の
アルカリ金属を反応させて行うことができる。反応温度
は通常、４〜７０℃、反応時間は通常、０．１〜７２時
間である。
【００３８】（１０）工程１０ 本工程［反応工程式（II）の（１０）］は、単糖類残基
Ｒ61及び水酸基保護基Ｚを有する化合物（IIIb）を水素
化分解して、単糖類残基Ｒ61を有する化合物（IIb)を得
る反応である。本反応は、パラジウム系又は白金系触媒
存在下に、４〜７０℃で、０．１〜４８時間、水素ガス
と反応させて行うことができる。パラジウム系触媒とし
ては、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭素等
を用いるのが好ましい。
【００３９】（１０’）工程１０’（工程１０の前処理
工程） 化合物（IIIb）の単糖類残基Ｒ61を、別の単糖類残基Ｒ
61に変換（アシル化を除く）してから、工程１０を実施
すると、別の単糖類残基Ｒ61を有する相当する化合物
（IIb ）を得ることができる。例えば、単糖類残基Ｒ61
が−ＣＨ2 ＯＨを有する場合、この基を酸化して−ＣＯ
ＯＨとすることにより、−ＣＯＯＨを有する別の単糖類
残基Ｒ61をもつ化合物（IIb ）を得ることができる。こ
の例としては、グルコース残基を酸化してグルクロン酸
残基とする反応をあげることができる。また、化合物
（IIIb）の単糖類残基Ｒ61の水酸基をアシル化（例え
ば、６単糖類残基の６位の水酸基をピバロイル化）し、
化合物（IIIa）が担持していたＲ62とは別のアシル化単
糖類残基Ｒ62に変換してから、工程１０を実施すると、
化合物（IIIa）とは別のアシル化単糖類残基を有する化
合物（IIb ）を得ることができる。単糖類残基Ｒ61の水
酸基をアシル化する反応は、基本的には工程４と同様に
して行うことができる。
【００４０】（１１）工程１１ 本工程［反応工程式（II）の（１１）］は、アシル化さ
れた単糖類残基Ｒ62を有する化合物（IIa ）を脱アシル
化して、単糖類残基Ｒ61を有する化合物（IIb）を得る
反応工程である。本反応は、基本的に前記の工程９と同
様にして実施することができる。
【００４１】（１２）工程１２ 本工程［反応工程式（II）の（１２）］は、アシル化さ
れた単糖類残基Ｒ62を有する化合物（IIa ）とハロゲン
化カルバモイル化合物（Ｘ）とを反応させて、カルバモ
イル基とアシル化された単糖類残基Ｒ62とを有するエス
クレチン誘導体（Ia）を得る反応工程である。工程１２
は、有機溶媒（例えば、ピリジン、トリエチルアミン又
はジイソプロピルエチルアミン）を用い、適当な塩基
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はアニリン）
を存在させてもよく、１０〜１００℃で、０．１〜１０
０時間反応させて行うことができる。有機溶媒としてピ
リジンを用いると、ピリジンは塩基としても作用するの
で、他に塩基を加える必要がなくて都合がよい。
【００４２】（１３）工程１３ 本工程［反応工程式（II）の（１３）］は、工程１０に
おいて得た単糖類残基Ｒ61〔化合物（IIIa）が担持して
いたＲ62とは別のアシル化単糖類残基Ｒ62の場合を含
む〕を有する化合物（IIb ）とハロゲン化カルバモイル
化合物（Ｘ）とを反応させて、カルバモイル基と前記各
種の単糖類残基Ｒ61とを有するエスクレチン誘導体（I
b）を得る反応工程である。工程１３は、基本的に前記
の工程１２と同様にして実施することができる。なお、
単糖類残基Ｒ61又はＲ62がＮ−アシルアミノ基をもつ場
合、さらに脱アシル化反応を行うことによりアシル基を
含まないアミノ糖残基Ｒ61とカルバモイル基とが結合し
たエスクレチン誘導体を得ることができる。この反応
は、単糖類残基がＮ−アシルアミノ糖であるエスクレチ
ン誘導体とアルカリ水溶液（好ましくは０．１〜１２Ｎ
−ＮａＯＨ）とを、４０〜１２０℃で、１〜４８時間反
応させることにより行うことができる。
【００４３】公知の方法を用いることにより、本発明に
よる遊離のエスクレチン誘導体を塩に変え、またある塩
を別の塩に変えることができ、更に、本発明によるエス
クレチン誘導体の塩を遊離のエスクレチン誘導体に変え
ることができる。例えば、遊離カルボン酸基を含むＮ−
アセチルグルコサミン基やウロン酸基を結合しているエ
スクレチン誘導体の場合には、塩を形成させることがで
きる。すなわち、それらのエスクレチン誘導体と等モル
の水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウム）を作用させると、遊離カルボン酸基をアル
カリ塩に変換させることができる。またそれらの塩の水
溶液を、塩酸又は硫酸で酸性にすると、遊離化合物にも
どすことができる。遊離アミノ基を有する化合物に対し
ては、有機酸（リンゴ酸、クエン酸、酢酸）などを等量
作用させることにより、対応する塩を形成させることが
できる。無機酸、例えば塩酸又は硫酸を作用させると、
塩酸塩又は硫酸塩に導くことができる。この塩にアルカ
リを作用させると、再び遊離塩基に導くことが可能であ
る。塩は水に可溶であるが、遊離体は難溶であるので、
析出させて単離することが可能である。
【００４４】反応生成物の精製法としては、抽出、クロ
マトグラフィー、結晶化、再沈澱等を利用することがで
きる。精製物の構造は、赤外線吸収スペクトル、紫外線
吸収スペクトル、核磁気共鳴吸収スペクトル、元素分
析、質量スペクトル等により確認することができる。
【００４５】本発明のエスクレチン誘導体について毒性
を調べた。前記誘導体の代表例を、２０００ｍｇ／ｋｇ
（体重）の量で、雄マウス及び雄ラットに経口投与した
後、７日間観察したが、死亡例はなく、特筆すべき毒性
は見られなかった。本発明のエスクレチン誘導体は、き
わめて安全な化合物である（後記実施例１３参照）。本
発明のエスクレチン誘導体は、マウスＦＨＣモデルにお
いて、エスクレチンと比較して、高濃度の化合物がＦＨ
Ｃ（大腿骨頭軟骨）中に長時間取り込まれ滞留する（後
記実施例１５参照）。本発明のエスクレチン誘導体は、
薬理作用として、マトリックスメタロプロテアーゼ産生
阻害作用を有する（後記実施例１４参照）。従って、本
発明のエスクレチン誘導体又は製剤学的に許容すること
のできるその塩は、マトリックスメタロプロテアーゼ産
生阻害作用により、マトリックス分解を伴う各種疾患の
治療のためのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の
有効成分として有用である。これらマトリックス分解を
伴う各種疾患の例は、関節症（例えば、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛
症等）、角膜潰瘍、創傷、肉芽腫、歯周病、皮膚水泡性
疾患、糸球体腎炎、肺気腫、骨吸収、腫瘍の湿潤・転移
等である。
【００４６】本発明のエスクレチン誘導体又は製剤学的
に許容することのできるその塩を有効成分とするマトリ
ックスメタロプロテアーゼ阻害剤の製剤形態は、一般的
な形態でよい。前記誘導体単独、又は前記誘導体と製剤
上許容し得る担体若しくは希釈剤との混合物のいずれで
も、製剤として使用することができる。製剤中の有効成
分の量も限定されるものではないが、例えば、０．０１
〜１００重量％、好ましくは０．１〜７０重量％である
ことができる。本発明のマトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害剤は、経口又は非経口のいずれでも投与すること
ができる。本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻
害剤の投与量は、対象（哺乳動物、特にはヒト）、年
齢、個人差、病状等に依るので、特に限定されないが、
例えば、一般にヒトを対象とする場合、本発明のエスク
レチン誘導体の経口投与量は、１日当たり０．１〜５０
０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜２００ｍｇ
／ｋｇ（体重）であることができる。通常、１日量を、
１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【００４７】
【作用】本発明によるエスクレチン誘導体は、マトリッ
クスメタロプロテアーゼ産生阻害作用を有するので、マ
トリックスメタロプロテアーゼが関与する各種の疾患の
治療に有効である。例えば、関節症を例にとると、関節
症には、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症
等がある。これらの慢性関節リウマチと変形性関節症で
は、病因、病態に大きな違いがあるが、いずれも最終的
には、軟骨破壊により関節機能が障害される点では共通
している。従って、軟骨破壊や組織破壊を抑制すること
ができれば、病態の改善につながる。関節軟骨は、軟骨
細胞と軟骨マトリックスから構成されている。軟骨マト
リックスは、軟骨細胞が産生する線維性タンパク質であ
るタイプIIコラーゲンと、タンパク質多糖複合体である
プロテオグリカンとがヒアルロン酸と非共有的に結合
し、複雑にからみあうことにより形成された３次元マト
リックス構造であり、その中には多量の水分が保持され
ており、これにより正常の関節機能が維持されている。
プロテオグリカンを構成する主な多糖類は、コンドロイ
チン硫酸とケラタン硫酸からなるグリコサミノグリカン
である。慢性関節リウマチや変形性関節症のような病態
では、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロムライシ
ン、マトリライシン等のマトリックスプロテアーゼが活
性化され、破壊を増大させることが知られている。従っ
て、このマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤は、
それらの疾患に対して有効であると考えられる。
【００４８】一方、転移性癌細胞は、異常な増殖性と血
管新生誘導能、又は免疫応答からの忌避といった造腫瘍
性細胞のもつ基本的な能力に加えて、異常な運動性と接
着性、更に、細胞外マトリックス分解酵素の産生、浸潤
及び転移部位での増殖、血管新生等の能力を備えてい
る。これらのうち、湿潤、増殖、及び血管新生等のプロ
セスにおいても細胞外プロテアーゼが積極的に関与して
いることが明らかになっている。従って、これら細胞外
マトリックスプロテアーゼの産生・分泌・活性化を抑え
る物質は癌の転移防止にも有用であると考えられる。
【００４９】本発明によるエスクレチン誘導体において
は、エスクレチン化合物の６位及び７位水酸基の両方に
カルバモイル基若しくは置換カルバモイル基を有してい
るか、あるいは６位及び７位水酸基の一方にカルバモイ
ル基若しくは置換カルバモイル基を有し、他方に軟骨マ
トリックス成分と類似の単糖類を有しているので、生体
内利用効率の高いマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤となる。
【００５０】
【実施例】以下、実施例によって本発明を更に具体的に
説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例１：６，７−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシ）クマリン［I-1 ］の合成（工程１） エスクレチン（東京化成工業株式会社製）［XI-1］（３
００ｍｇ）をピリジン（１２ｍｌ）に溶解し、塩化Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル（０．６２ｍｌ）を加えて、
６０℃に加熱した。同温度で４時間反応後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム
（５０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ５０ｇ；クロロ
ホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合
物（５３６．１ｍｇ、収率９９．４％）を白色固体とし
て得た。 融点：１６０−１６１℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＥＩ）：３２０（Ｍ+ ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，５００ＭＨｚ，δ ｐ
ｐｍ）：３．０２ ａｎｄ ３．０８（２ｓ，６Ｈ，Ｃ
ＯＮＭｅ2 ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４），７．２
６ ａｎｄ ７．３８（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−
８），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ，ν ｃｍ-1）：１
７２５ｓ，１３９０ｍ，１１６０ｓ，１１５０ｓ，１１
３０ｓ
【００５１】実施例２：７−ベンジルオキシ−６−ヒド
ロキシクマリン［IV-2］の合成（工程２及び３） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、エスクリン（１．０
ｇ）、塩化ベンジル（１．０ｇ）、炭酸カリウム（０．
７ｇ）、触媒量の１８−クラウン−６−エーテルとヨウ
化カリウム、及びジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を
加え、この混合物を６０℃で８時間攪拌しながら反応さ
せた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を氷水中に注い
だ。析出した結晶を濾取し、メタノールより再結晶し
て、７−ベンジルオキシ−６−Ｄ−グルコシルオキシク
マリン〔VIII-2〕〔融点１８４−１８６℃、質量スペク
トル（Ｍ+ ）４３０、収率８６．４％〕を得た。化合物
〔VIII-2〕（０．６ｇ）を、メタノール（３５ｍｌ）−
１０％塩酸（３５ｍｌ）混液中で、１時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧濃縮し、結晶を濾取して、標記化
合物〔IV-2〕（収率９０．３％）を得た。 融点：１９３−１９５℃ 質量スペクトル（Ｍ+ ）：２６８
【００５２】実施例３：２−アセトアミド−１，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノース〔VI-2〕の合成（糖成分がグルコサ
ミンの場合の工程４） ナス型フラスコ（５００ｍｌ）に、無水酢酸（１２．２
５ｇ）と乾燥ピリジン（１８．９８ｇ）との混合溶液を
加え、次に室温で少しずつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ミン〔VII-2 〕（４．４３ｇ）を加えた。この溶液を室
温で一晩攪拌した。反応液を氷水（１５０ｍｌ）に注い
で、エーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。水層を減
圧下、６５℃で濃縮乾固して、粗生成物（９．４０７
ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶
解し、この溶液を水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで減圧乾固して
油状物質を得た。油状物質にエーテルを加えてつき崩す
ことにより、標記化合物（６．４７ｇ，収率８３．１
％）を白色結晶として得た。 Ｒｆ：０．３９（酢酸エチル） 融点：１８５−１８７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：１．９４
（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，
３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３
Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．０７
（ｄ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ６
−Ｈ），４．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），５．２３
（ｍ，２Ｈ，Ｃ３，４−Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ-1）：３３６０ｓ，
３０２５ｍ，２９８０ｍ，１７４０ｓ，１６７５ｓ，１
５２０ｓ，１４２５ｓ，１３８０ｓ，１２３０ｓ，１１
３０ｓ，１０２５ｓ，９４０ｓ，８９０ｍ，８４０ｍ
【００５３】実施例４：２−アセトアミド−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノース〔V-2 〕の合成（糖成分がグル
コサミンの場合の工程５） ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に無水酢酸（６ｍｌ）を加
えた。この無水酢酸に、０℃で、乾燥塩化水素ガスを吹
き込んで飽和させた。重量増加は約１．５ｇであった。
この溶液に、実施例３で調製した２−アセトアミド−
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノース〔VI-2〕（２．０ｇ）を加
え、この混合物を室温で６日間攪拌した。反応混合物に
塩化メチレン（２５ｍｌ）を加えて、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２０ｍｌ）で２回洗浄した。集めた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物
（１．３２ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー〔直径２．５ｃｍ×長さ１０．５ｃｍ、シリ
カゲル１５ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：４）〕
により分離精製して、標記化合物（８７１．７ｍｇ、収
率４６．４％）を白色結晶として得た。 Ｒｆ：０．６７（酢酸エチル） 融点：１２５−１２６℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：７３１（２Ｍ＋１），３５
６（１００），３２４，３０６，２２８，１６８，１５
０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：１．９９
（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．２８
（ｍ，２Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ
２），５．２２（ｔ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），５．３３
（ｔ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．
１９（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ-1）：３３００ｗ，
１７５０ｓ，１６５０ｍ，１５５０ｍ，１４４０ｍ，１
３８０ｍ，１２９５ｍ，１２３５ｓ，１２１５ｓ，１１
２０ｍ，１０３５ｍ，９８０ｗ，９１８ｗ，８９５ｗ
【００５４】実施例５：２−アセトアミド−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノース〔V-2 〕の合成（糖成分がグル
コサミンの場合の工程６） ナス型フラスコ（２００ｍｌ）に塩化アセチル（２５ｍ
ｌ）を入れ、攪拌しながら、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミン〔VII-2 〕（１２．５ｇ）を少しずつ加えた。４
時間後、反応液は発熱して、ゆるい還流が起こった。反
応液を一晩攪拌すると淡赤色の粘稠な固体となった。こ
の固体に塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えてこの固体
を溶解し、溶液を冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和した。集めた有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物（２３．８ｇ）
を得た。粗生成物をエーテルから結晶化して、標記化合
物（１６．０ｇ、収率７７％）を白色結晶として得た。
【００５５】実施例６：６−（β−２−アセトアミド−
３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリ
ン〔IIIa-2〕の合成（糖成分がグルコサミンの場合の工
程７） ナス型フラスコ（２５ｍｌ）に、前記実施例４又は５で
調製した２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−ア
セチル−１−クロロ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピ
ラノース〔V-2 〕（９１４．５ｍｇ）、前記実施例２で
調製した７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリン
〔IV-2〕（３３５．５ｍｇ）、及びクロロホルム（１０
ｍｌ）を入れて、懸濁液とした。この懸濁液に、１．２
５Ｎ−ＮａＯＨ（１２．５ｍｌ）に溶かした塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム（１１３．９ｍｇ）を加え
て、アルゴン雰囲気下、３時間還流した後、室温まで放
冷した。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍｌ）で希釈
した後、有機層を分離した。水層を塩化メチレン（２０
ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、
粗生成物（１．１６ｇ）を得た。粗生成物をメタノール
／塩化メチレンで処理して、標記化合物（１５０．４ｍ
ｇ、収率２１．１％）を白色針状結晶として得た。 Ｒｆ：０．５６（酢酸エチル） 融点：２２４−２２７℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５９７，５３７，５２３，
４１９，３２９，２６８，２０９，１６７，１２５（１
００）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：１．５４
（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，
３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ，
Ｃ５−Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−６，Ｃ２−
Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），５．０４
（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎ
ｚｙｌ），５．１１（ｑ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），５．２３
（ｔ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），６．２９（ｄ，Ｃ３），６．
９２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６
（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｃ４） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ-1）：３３００ｍ，
２９７５ｗ，２９００ｗ，１７４０ｓ，１６６０ｓ，１
６２０ｓ，１５５５ｍ，１５２０ｍ，１４４０ｍ，１３
８０ｓ，１２３０ｓ，１１８０ｍ，１１４０ｍ，１１２
０ｍ，１０６０ｓ，１０４０ｓ，９３０ｍ，９００ｍ，
８７０ｍ，８１０ｓ，７３０ｍ
【００５６】実施例７：６−（β−２−アセトアミド−
２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ベ
ンジルオキシクマリン〔IIIb-2〕の合成（糖成分がグル
コサミンの場合の工程９） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、前記実施例６で調製
した６−（β−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−
Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIIa-2〕（３５
１ｍｇ）とメタノール（９０ｍｌ）を入れ、懸濁液とし
た。この懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液（２８％）を５滴加えて、４０℃まで加熱し、攪拌
した。反応液は、１０分後に透明となり、２０分後に白
色沈澱を生じた。反応液を室温で１．５時間攪拌後、
０．１Ｎ−ＨＣｌで中和した。沈澱をグラスフィルター
で濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下に乾燥して、標
記化合物（２６２．６ｍｇ、収率９５．１％）を白色針
状結晶として得た。 融点：２４４−２４６℃ Ｒｆ：０．７３（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７２（Ｍ＋１），３８
２，２６９，２５３，２０４，１８５，１６８，１３
８，９１1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１．７
３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ａｃ），３．２３（ｑ，１Ｈ），
３．４３（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７
３（ｑ，２Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ），６．３０（ｄ，１Ｈ，ｃ
ｏｕｍａｒｉｎ），７．１２（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒ
ｉｎ），７．３１（ｔ，１Ｈ，ｐａｒａ−ｂｅｎｚｙ
ｌ），７．３９（ｔ，２Ｈ，ｍｅｔａ−ｂｅｎｚｙ
ｌ），７．４３（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．
４８（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，ＡｃＮＨ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ-1）：３４０５ｓ，
３２７５ｍ，２９００ｗ，１７５０ｓ，１６６５ｓ，１
６１５ｍ，１５４０ｍ，１４３０ｍ，１３９０ｍ，１３
８０ｍ，１３１０ｓ，１２７０ｓ，１２４０ｗ，１１７
５ｍ，１１１０ｍ，１０９０ｓ
【００５７】実施例８：６−（β−２−アセトアミド−
２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒ
ドロキシクマリン〔IIb-2 〕の合成（糖成分がグルコサ
ミンの場合の工程１０） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、前記実施例７で調製
した６−（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリ
ン〔IIIb-2〕（３１５．５ｍｇ）と１５％の含水ジメト
キシエタン（６０ｍｌ）を入れ、溶液とした。この溶液
に１０％パラジウム−炭素（以下、Ｐｄ／Ｃと称する
）（２４ｍｇ）を触媒として加えて、この混合物を水
素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物から、
減圧下溶媒を除去して、灰色の粉末を得た。この粉末
に、水／テトラヒドロフラン／メタノール（５：１：
０．２）混合液（４３５ｍｌ）を加え、７５℃に加熱し
て溶解した。触媒を濾別し、濾液を５０ｍｌまで濃縮し
た後、冷蔵庫に一晩放置し、標記化合物（２２８．０ｍ
ｇ、収率８９．３％）を白色針状結晶として得た。Ｒ
ｆ：０．５６（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 融点：２６５−２６６℃ 元素分析 Ｃ17Ｈ19Ｏ9 Ｎとして 実験値： Ｃ ５３．２５， Ｈ ４．９１， Ｎ
３．５５ 理論値： Ｃ ５３．５５， Ｈ ５．０２， Ｎ
３．６７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：１．８３
（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），３．
３５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．５２
（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ），６．
２４（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），６．８３（ｓ，
１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．３６（ｓ，１Ｈ，ｃｏ
ｕｍａｒｉｎ），７．８８（ｄ，１Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ-1）：３３７５ｓ，
３２４０ｗ，２９３０ｗ，１６４０ｓ，１６６５ｓ，１
６００ｓ，１５５０ｍ，１４０５ｍ，１２７５ｍ，１２
５５ｍ，１２２５ｗ，１１７２ｗ，１１４０ｗ，１１２
０ｍ，１０８５ｍ，１０４２ｍ，１０２５ｗ，９９５
ｍ，９３０ｍ，８９０ｍ，８６１ｍ，８２０ｍ
【００５８】実施例９：６−（β−２−アセトアミド−
２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）クマリン〔Ib
-2〕の合成（糖成分がグルコサミンの場合の工程１３） 前記実施例８で調製した６−（β−２−アセトアミド−
２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒ
ドロキシクマリン〔IIb-2 〕（７．３０ｇ）をピリジン
（３６５ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に塩化Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル（１．８５ｍｌ）を加え、６０℃
で一昼夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にエ
タノールを加えて加熱した。熱時濾過によりピリジン塩
酸塩を除き、続いてエタノールより再結晶して、標記化
合物（４．８０ｇ、収率５５．４％）を白色固体として
得た。 融点：１４８．０−１４９．０℃ 質量スペクトル（ＥＩ、ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ＋１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，５００ＭＨｚ，δ ｐ
ｐｍ）：１．７９（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），２．９０ａｎｄ
３．０１（２ｓ，６Ｈ，Ｍｅ2 ＮＣＯ），３．２２−
３．２８（ｍ，Ｈ−４’），３．３４−３．４１（ｍ，
２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），３．５０−３．５６
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ’），３．７０−３．７９（ｍ，
２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６ａ’），４．５９（ｔ，１Ｈ，
６’−ＯＨ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．
０５（ｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．１２（ｄ，１Ｈ，
４’−ＯＨ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．
２５ａｎｄ７．４４（２ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．６９
（ｄ，１Ｈ，ＮＨＡｃ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−
３） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ，ν ｃｍ-1）：３
５５０ｓ，３４５０ｓ，１７４５ｓ，１７２５ｓ，１１
７０ｍ，１１００ｍ
【００５９】実施例１０：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIIb-2
p 〕〔糖成分がグルコサミンの場合の工程１０’（アシ
ル基１個の導入）〕 前記実施例７で調製した６−（β−２−アセトアミド−
２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ベ
ンジルオキシクマリン〔IIIb-2〕（１０．０ｇ）を無水
ピリジン（２００ｍｌ）に懸濁し、無水ピバリン酸
（４．７４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．
５９ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応終了後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ６０（５００
ｇ），クロロホルム／メタノール＝１５／１〕により精
製し、標記化合物（９．１１ｇ、収率７７％）を白色固
体として得た。 融点：１７９．５−１８２．０℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：５５６（Ｍ＋１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，５００ＭＨｚ，δ ｐｐ
ｍ）：１．０６（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１．７６（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3 ＣＯ−），３．２４（ｔｄ，１Ｈ，Ｈ−
４’），３．４８（ｂｒ ｑ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．
５７−３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７２
（ｑ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６’ａ），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’ｂ），５．１
２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．１８（ｄ，１Ｈ，３’
−ＯＨ），５．２４（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ2−），５．
２７（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ2 −），５．３８（ｄ，１
Ｈ，４’−ＯＨ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４），
７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ν ｃｍ-1）：３
４００ｍ，１７２５ｓ，１６５５ｍ，１６１５ｍ，１２
７５ｓ
【００６０】実施例１１：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリン〔IIb-2P〕
（糖成分がグルコサミンの場合の工程１０類似の工程） 前記実施例１０で調製した６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIIb-2
P 〕（５３２ｍｇ）をジメトキシエタン（１６ｍｌ）に
溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、この混合
物を水素雰囲気下で室温で３時間攪拌した。反応終了
後、濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧留去すること
により淡黄色固体（４４３ｍｇ）を得た。この固体を熱
水から再結晶し、標記化合物（３５８ｍｇ、収率７７
％）を白色針状結晶として得た。 融点：１３３．０−１３６．０℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：４６６（Ｍ＋１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，δ ｐ
ｐｍ）：１．０６（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１．８４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ＣＯ−），３．２３（ｔｄ，１Ｈ，
Ｈ−４’），３．５３（ｂｒ ｑ，１Ｈ，Ｈ−３’），
３．５７−３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．６２
（ｑ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６’ａ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’ｂ），５．０
７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．１９（ｄ，１Ｈ，３’
−ＯＨ），５．３８（ｄ，１Ｈ，４’−ＯＨ），６．２
４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４），６．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
５），７．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．９０（ｄ，
１Ｈ，Ｈ−３），７．９４（ｄ，１Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ
3 ），９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ν ｃｍ-1）：３
４００ｓ，１７２０ｓ，１６５０ｓ，１６２０ｓ，１５
６５ｓ，１３００ｓ，１２８０ｓ，１２５５ｓ，１１７
０ｍ，１１４０ｍ，１０７０ｓ
【００６１】実施例１２：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−カルバモイルオキシ）
クマリン〔Ib-2P 〕（糖成分がグルコサミンの場合の工
程１３類似の工程） 前記実施例１１で調製した６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリン〔IIb-2P〕
（６１８ｍｇ）をピリジン（２５ｍｌ）に溶解した。こ
の溶液に塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（１４６ｍ
ｇ）を加え、７０℃で５．５時間反応させた。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣（固体）を得た。この固体を水か
ら再結晶して、標記化合物（３７０ｍｇ、収率５２％）
を白色結晶として得た。 Ｒｆ：０．３９（クロロホルム／メタノール（１０：
２）） 融点：２４４−２４５℃（分解） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：５３７（Ｍ＋１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，５００ＭＨｚ，δ ｐ
ｐｍ）：１．１１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−），
１．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ＣＯ−），２．９０（ｓ，
３Ｈ，（ＣＨ3 ）2 Ｎ−），３．０２（ｓ，３Ｈ，（Ｃ
Ｈ3 ）2 Ｎ−），３．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），
３．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．７２（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−５’），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），
４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６’ａ），４．３９（ｄ，
１Ｈ，Ｈ−６’ｂ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−
１’），５．１７（ｄ，１Ｈ，３−ＯＨ），５．４１
（ｄ，１Ｈ，４−ＯＨ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−
４），７．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），７．４４（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−８），７．７３（ｄ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ
−），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｄｉｓｋ，ν ｃｍ-1）：３
３７５ｓ，２９７０ｗ，２９１５ｗ，２８７５ｗ，１７
４０ｓ，１７２０ｓ，１６５５ｍ，１５４５ｍ，１４３
０ｍ，１３８０ｍ，１２８５ｓ，１２６０ｍ，１１７０
ｓ，１１４０ｍ，１０９０ｍ，１０５０ｍ
【００６２】実施例１３：エスクレチン誘導体の急性毒
性試験 本発明のエスクレチン誘導体の急性毒性について、Ｃｒ
ｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）雄性マウス（６週齢）及びＷｉ
ｓｔａｒ雄性ラット（６週齢）を用いて検討した。６−
（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシ）クマリン〔Ib-2〕（実施例９）を１，０００
及び２，０００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与した後、７日
間観察したところ、死亡例は観察されなかった。また、
一般状態及び体重変化に関しても、対照群と比較して何
等変化は観察されなかった。他の本発明のエスクレチン
誘導体、すなわち、６−（β−２−アセトアミド−２−
デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラノシル
オキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−カルバモイルオキシ）クマリ
ン〔Ib-2P 〕についても同様であった。なお、本実験に
おいては各群２匹の動物を使用した。
【００６３】実施例１４：ウサギ軟骨器官培養系におけ
る間質型コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の産生阻害作用 ウサギ（ニュージーランドホワイト、雄、６週齢）の肩
及び膝の関節軟骨を採取し、細片した後、０．２％ラク
トアルブミン含有ダルベッコＭＥＭ培養液を用いて試験
を開始した。試験薬剤を、ジメチルスルオキシド（ＤＭ
ＳＯ）に溶解した後、培養液に添加した。ＤＭＳＯの濃
度は、培養液に対して０．２５重量％とした。薬剤添加
２時間後に、刺激剤としてインターロイキン−１α（以
下、ＩＬ−１αと称する）を１００ｕｎｉｔ／ｍｌ添加
し、次いで４８時間培養を行った。培養後の培養上清を
用いて、ＭＭＰ−１の活性を測定した。ＭＭＰ−１の測
定には、コラーゲン技術研修会製のコラゲノキット（Ｃ
ＬＮ−１００）を用いた。なお、結果については、１群
につきｎ＝４で試験して、その平均値±標準誤差で表示
した。本発明のエスクレチン誘導体としては、６−（β
−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシ）クマリン〔Ib-2〕を用いた。結果を図１に示す。
図１の横軸は、ＩＬ−１αのみを添加した時のＭＭＰ−
１の産生量に対する、ＩＬ−１α及び薬剤の両方を添加
した時のＭＭＰ−１産生量の割合（％）である。コント
ロールは、ＩＬ−１αも薬剤も添加しない場合であり、
ＭＭＰ−１はほとんど産生しなかった。ＩＬ−１αのみ
を添加すると、ＭＭＰ−１が産生された。これに対し
て、本発明のエスクレチン誘導体〔Ib-2〕はＩＬ−１α
のみを添加した時のＭＭＰ−１産生量を抑制している。
【００６４】実施例１５：マウスＦＨＣモデルにおける
薬物動態学的解析 （１）モデルの作製 本モデルの作製は、Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ等の
方法を用いて行った（Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ
ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏ
ｌ．３８，ｐ．１２６−１３４，１９９３参照）。Ｓ．
Ｄ．系雄性ラットの左右の大腿骨頭軟骨（以下、ＦＨＣ
と称する）を、クリーンベンチ内で無菌的に摘出した。
摘出したＦＨＣを、抗生物質を含むＨａｍＦ−１２培養
液で洗い、湿重量を測定した。重量測定後、ＦＨＣを約
１ｃｍ四方のコットン２枚に包み、埋め込み時まで培養
液中で氷冷した。このＦＨＣを、背部を剃毛したＢＡＬ
Ｂ／Ｃ雌性マウスの背部皮下に無菌的に埋め込み、切開
部位を縫合後、手術用瞬間接着剤（商品名：アロンアル
ファー、東亜合成社製）で完全に塞いだ。
【００６５】（２）エスクレチン及び６−（β−２−ア
セトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）ク
マリン〔Ib-2〕投与後のＦＨＣ中での薬物動態学的解析 上記マウスＦＨＣモデルを用い、薬物動態学的にエスク
レチンと本発明のエスクレチン誘導体［Ib-2］との比較
を行った。エスクレチン１８７ｍｇ／ｋｇ又はそれと等
モル量の本発明のエスクレチン誘導体［Ib-2］５３４ｍ
ｇ／ｋｇを、ＦＨＣ埋め込み３日後に、経口投与した。
投与後、経時的にＦＨＣを回収してパパインで分解後、
ＦＨＣに取り込まれた薬剤量を高速液体クロマトグラフ
ィーで分析した。なお、本実験においては各群３匹のマ
ウスを使用した。結果を図２に示す。図２で本発明のエ
スクレチン誘導体［Ib-2］を投与した時の取り込み量を
●、エスクレチンを投与した時の取り込み量を○で示
す。図２に示すように、本発明のエスクレチン誘導体
［Ib-2］の方が、エスクレチンと比較して高濃度の化合
物がＦＨＣ中に長時間取り込まれ、滞留することが明ら
かとなった。
【００６６】
【発明の効果】本発明の新規エスクレチン誘導体又はそ
の塩は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有
する。本発明の新規エスクレチン誘導体又はその塩は、
エスクレチン、４−アルキルエスクレチン等と比較し
て、軟骨マトリックスへの取り込みや親和性及び局所で
の薬物の滞留性が向上し、生体内利用効率が高く、更に
低毒性である。従って、本発明のエスクレチン誘導体又
はその塩は、広くマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤として、癌の浸潤・転移、糸球体腎炎、骨吸収症、関
節症（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関
節周囲炎、頚肩腕症候群、腰痛症等）、角膜潰瘍、創
傷、肉芽腫、歯周病、皮膚水泡性疾患、肺気腫等の治療
に極めて有用な用途を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本明細書の実施例１４で行ったウサギ軟骨器官
培養系における間質型コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の産
生抑制作用を示すグラフである。ＩＬ−１αのみを添加
した時のＭＭＰ−１の産生量を１００％として、それに
対するＩＬ−１α及び供試化合物の両方を添加した時の
ＭＭＰ−１の産生量の割合（％）で示してある。
【図２】本明細書の実施例１５で行ったマウスＦＨＣモ
デルにおける、大腿骨頭軟骨（ＦＨＣ）中への本発明化
合物又はエスクレチンの各取り込み量を示すグラフであ
る。
【手続補正書】
【提出日】平成７年１２月２８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−ＣＯＮ（Ｒ
４）Ｒ５、単糖類残基、又はアシル化された単糖類残基
であって、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一方は−ＣＯＮ
（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、
水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基若しくはア
ラルキル基であるか、又はＲ４とＲ５とはそれらが結合
している窒素原子と一緒になって３〜７員の飽和脂肪族
環状アミノ基を形成しているものであり、Ｒ３は−ＣＯ
ＯＲ８、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基、
又はアラルキル基であって、Ｒ３の結合位置は３位又は
４位であり、Ｒ８は水素原子又はアルキル基である〕で
表されるエスクレチン誘導体又はその塩。
【化２】 （式中、Ｒ３は−ＣＯＯＲ８、水素原子、水酸基、アル
キル基、アリール基、又はアラルキル基であり、Ｒ８は
水素原子又はアルキル基である）で表される化合物、一
般式（ＩＩ）
【化３】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ｒ６は単糖類残
基又はアシル化された単糖類残基である）で表される化
合物、又は一般式（ＩＩ’）
【化４】 （式中、Ｒ３及びＲ６は前記と同じ意味である）で表さ
れる化合物と、一般式（Ｘ）
【化５】 Ｒ５（Ｒ４）ＮＣＯＸ （Ｘ） （式中、Ｘはハロゲン基であり、Ｒ４及びＲ５はそれぞ
れ独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基
若しくはアラルキル基であるか、又はＲ４とＲ５とはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の
飽和脂肪族環状アミノ基を形成しているものである）で
表される化合物とを反応させることを特徴とする、請求
項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導
体又はその塩の製造方法。
【請求項４】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
るエスクレチン誘導体又は製剤学的に許容することので
きるその塩を含むことを特徴とする、関節症治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】マトリックスメタロプロテアーゼ（ｍａ
ｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ；以
下、ＭＭＰｓとも称する）は、細胞外マトリックスのタ
ンパク質成分を分解する金属酵素の総称である。ＭＭＰ
ｓは、通常、以下の４群に分類されている。すなわち、
コラゲナーゼ群〔例えば、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ
−１）及び白血球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）〕、ゼラ
チナーゼ／ＩＶ型コラゲナーゼ群〔例えば、ゼラチナー
ゼＡ（ＭＭＰ−２）及びゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−
９）〕、ストロムライシン群〔例えば、ストロムライシ
ン−１（ＭＭＰ−３）、ストロムライシン−２（ＭＭＰ
−１０）及びストロムライシン−３（ＭＭＰ−１
１）〕、及びその他の群〔例えば、マトリライシン（Ｍ
ＭＰ−７）〕である。近年、これらのＭＭＰｓと各種疾
患との関係が徐々に明らかになってきている。例えば、
岡田〔マトリックスメタロプロテアーゼと炎症：組織培
養、１９（１１）３８６−３９０、１９９３〕は、
（ａ）慢性関節リウマチや変形性関節症の滑膜及び関節
軟骨組織、（ｂ）角膜潰瘍、（ｃ）創傷治癒、（ｄ）肉
芽腫、（ｅ）歯周囲炎、（ｆ）皮膚水泡性疾患、（ｇ）
糸球体腎炎、（ｈ）肺気腫、（ｉ）病的骨吸収、及び
（ｊ）癌組織の浸潤・転移等の病的組織ではＭＭＰｓが
深く関与している可能性を紹介している。例えば、腫瘍
組織や炎症局所ではこれらＭＭＰｓの産生が上昇してい
ることが遺伝子及びタンパク質レベルで確認されてい
る。従って、ＭＭＰｓの産生や活性を阻害することので
きる物質は、これらの各種疾患に対して何らかの有効な
作用を示すことが期待されている。従来、マトリックス
メタロプロテアーゼ阻害剤としては、これらの基質と類
似の構造をもつペプチド（例えば、特表平４−５０１４
２３号公報）やヒドロキサム酸（例えば、特開平６−２
５６２９３号公報）が知られていた。しかしながら、こ
れらは、加水分解を受け易く、効果が持続しにくいとい
う欠点をもっていた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】
【諜題を解決するための手段】前記の目的は、本発明に
より、一般式（Ｉ）：
【化６】 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、−ＣＯＮ（Ｒ
４）Ｒ５、単糖類残基、又はアシル化された単糖類残基
であって、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一方は−ＣＯＮ
（Ｒ４）Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、
水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基若しくはア
ラルキル基であるか、又はＲ４とＲ５とはそれらが結合
している窒素原子と一緒になって３〜７員の飽和脂肪族
環状アミノ基を形成しているものであり、Ｒ３は−ＣＯ
ＯＲ８、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基、
又はアラルキル基であって、Ｒ３の結合位置は３位又は
４位であり、Ｒ８は水素原子又はアルキル基である〕で
表されるエスクレチン誘導体又はその塩によって達成す
ることができる。また、本発明は、一般式（ＸＩ）
【化７】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味である）で表される化合
物、一般式（ＩＩ）
【化８】 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味であり、Ｒ６は単糖類残
基又はアシル化された単糖類残基である）で表される化
合物、又は一般式（ＩＩ’）
【化９】 （式中、Ｒ３及びＲ６は前記と同じ意味である）で表さ
れる化合物と、一般式（Ｘ）
【化１０】 Ｒ５（Ｒ４）ＮＣＯＸ （Ｘ） （式中、Ｘはハロゲン基であり、Ｒ４及びＲ５は前記と
同じ意味である）で表される化合物とを反応させること
を特徴とする、前記一般式（Ｉ）で表されるエスクレチ
ン誘導体又はその塩の製造方法に関する。更に、本発明
は、前記一般式（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導体又
は製剤学的に許容することのできるその塩を含有するマ
トリックスメタロプロテアーゼ阻害剤にも関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】本発明のエスクレチン誘導体に含まれる−
ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ５において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ
独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基若
しくはアラルキル基であるか、又はＲ４とＲ５とはそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の飽
和脂肪族環状アミノ基を形成しているものである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】一方、転移性癌細胞は、異常な増殖性と血
管新生誘導能、又は免疫応答からの忌避といった造腫瘍
性細胞のもつ基本的な能力に加えて、異常な運動性と接
着性、更に、細胞外マトリックス分解酵素の産生、浸潤
及び転移部位での増殖、血管新生等の能力を備えてい
る。これらのうち、浸潤、増殖、及び血管新生等のプロ
セスにおいても細胞外プロテアーゼが積極的に関与して
いることが明らかになっている。従って、これら細胞外
マトリックスプロテアーゼの産生・分泌・活性化を抑え
る物質は癌の転移防止にも有用であると考えられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】実施例５：２−アセトアミド−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノース〔Ｖ−２〕の合成（糖成分がグ
ルコサミンの場合の工程６） ナス型フラスコ（２００ｍｌ）に塩化アセチル（２５ｍ
ｌ）を入れ、攪拌しながら、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミン〔ＶＩＩ−２〕（１２．５ｇ）を少しずつ加え
た。４時間後、反応液は発熱して、ゆるい還流が起こっ
た。反応液を一晩攪拌すると淡赤色の粘稠な固体となっ
た。この固体に塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えてこ
の固体を溶解し、溶液を冷たい飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和した。集めた有機層を蒸留水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物（２３．
８ｇ）を得た。粗生成物をエーテルから結晶化すること
により、標記化合物（１６．０ｇ、収率７７％）を白色
結晶として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＣＤ ＡＣＫ ＡＣＶ ＡＤＡ Ｃ０７Ｈ 1/00 17/075 Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に、−ＣＯＮ（Ｒ
    4 ）Ｒ5 、単糖類残基、又はアシル化された単糖類残基
    であって、Ｒ1 又はＲ2 の少なくとも１方は−ＣＯＮ
    （Ｒ4 ）Ｒ5 であるものとし、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ
    独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基若
    しくはアラルキル基であるか、又はＲ4 とＲ5 とはそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の飽
    和脂肪族環状アミノ基を形成していることができるもの
    とし、Ｒ3 は−ＣＯＯＲ8 、水素原子、水酸基、アルキ
    ル基、アリール基、又はアラルキル基であって、Ｒ3 の
    結合位置は３位又は４位であることができるものとし、
    Ｒ8 は水素原子又はアルキル基である〕で表されるエス
    クレチン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 一般式（XI） 【化２】 （式中、Ｒ3 は−ＣＯＯＲ8 、水素原子、水酸基、アル
    キル基、アリール基、又はアラルキル基であり、Ｒ8 は
    水素原子又はアルキル基である）で表される化合物、一
    般式（II） 【化３】 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味であり、Ｒ6 は単糖類残
    基又はアシル化された単糖類残基である）で表される化
    合物、又は一般式（II’） 【化４】 （式中、Ｒ3 及びＲ6 は前記と同じ意味である）で表さ
    れる化合物と、一般式（Ｘ） 【化５】 Ｒ5 （Ｒ4 ）ＮＣＯＸ （Ｘ） （式中、Ｘはハロゲン基であり、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞ
    れ独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アリール基
    若しくはアラルキル基であるか、又はＲ4 とＲ5とはそ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の
    飽和脂肪族環状アミノ基を形成していることができるも
    のとする）で表される化合物とを反応させることを特徴
    とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるエス
    クレチン誘導体又はその塩の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
    るエスクレチン誘導体又は製剤学的に許容することので
    きるその塩を含むことを特徴とする、マトリックスメタ
    ロプロテアーゼ阻害剤。
JP6340016A 1994-12-28 1994-12-28 エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP2902318B2 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6340016A JP2902318B2 (ja) 1994-12-28 1994-12-28 エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
CA002166168A CA2166168A1 (en) 1994-12-28 1995-12-27 Esculetin derivatives, method for manufacture thereof, and pharmaceutical composition
CN95120117A CN1132755A (zh) 1994-12-28 1995-12-27 七叶内酯衍生物及其制备方法和药物组合物
KR1019950059650A KR960022498A (ko) 1994-12-28 1995-12-27 에스큘레틴 유도체, 그의 제조방법 및 약학조성물
DE69520870T DE69520870T2 (de) 1994-12-28 1995-12-28 Esculetin Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellung
EP95120646A EP0719770B1 (en) 1994-12-28 1995-12-28 Esculetin derivatives, method for manufacture thereof, and pharmaceutical composition
AU40710/95A AU678737B2 (en) 1994-12-28 1995-12-28 Esculetin derivatives, method for manufacture thereof, and pharmaceutical composition
US08/580,364 US5731293A (en) 1994-12-28 1995-12-28 Esculetin derivatives, method for manufacture thereof, and pharmaceutical composition

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6340016A JP2902318B2 (ja) 1994-12-28 1994-12-28 エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08183785A true JPH08183785A (ja) 1996-07-16
JP2902318B2 JP2902318B2 (ja) 1999-06-07

Family

ID=18332943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6340016A Expired - Fee Related JP2902318B2 (ja) 1994-12-28 1994-12-28 エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5731293A (ja)
EP (1) EP0719770B1 (ja)
JP (1) JP2902318B2 (ja)
KR (1) KR960022498A (ja)
CN (1) CN1132755A (ja)
AU (1) AU678737B2 (ja)
CA (1) CA2166168A1 (ja)
DE (1) DE69520870T2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004572A1 (en) * 1996-07-31 1998-02-05 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Novel coumarin derivatives and glycosides thereof, and processes for the preparation of both
JP2002173424A (ja) * 2000-12-04 2002-06-21 Maruzen Pharmaceut Co Ltd マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5897880A (en) * 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
GB9609024D0 (en) * 1996-05-01 1996-07-03 Idg Uk Ltd Compounds
US6303652B1 (en) * 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US20040192658A1 (en) * 2002-12-27 2004-09-30 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collajolie
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
CN106866761B (zh) * 2017-02-13 2019-04-16 天津科技大学 疏花梣中一种香豆素苷的制备工艺
CN113440520A (zh) * 2021-04-12 2021-09-28 桂林医学院 七叶内酯衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用
CN116589440B (zh) * 2023-07-18 2023-09-19 峰成医药科技(天津)有限公司 一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06312925A (ja) * 1993-03-02 1994-11-08 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体
CN1053193C (zh) * 1993-11-15 2000-06-07 吴羽化学工业株式会社 七叶亭衍生物和其制造方法与用途及其医药组合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004572A1 (en) * 1996-07-31 1998-02-05 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Novel coumarin derivatives and glycosides thereof, and processes for the preparation of both
JP2002173424A (ja) * 2000-12-04 2002-06-21 Maruzen Pharmaceut Co Ltd マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0719770B1 (en) 2001-05-09
JP2902318B2 (ja) 1999-06-07
DE69520870T2 (de) 2001-09-06
CN1132755A (zh) 1996-10-09
US5731293A (en) 1998-03-24
KR960022498A (ko) 1996-07-18
AU4071095A (en) 1996-07-04
AU678737B2 (en) 1997-06-05
EP0719770A1 (en) 1996-07-03
CA2166168A1 (en) 1996-06-29
DE69520870D1 (de) 2001-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2902318B2 (ja) エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
JP4369052B2 (ja) 抗血栓症化合物
EP1237897B1 (en) Antithrombotic compound
EP0401800A2 (en) Acylated derivatives of etoposide
JP2696496B2 (ja) エスクレチン誘導体、その製造方法及び軟骨保護剤
KR880000704B1 (ko) 글리 코시드의 제조방법
HU202548B (en) Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PL165209B1 (pl) S posób wytwarzania pólsyntetycznych pochodnych N,N-dilizogangliozydów GM 1 PL PL
JPH05194366A (ja) グリシン誘導体・モノナトリウム塩・４水和物、その製造方法、それを含有する薬剤および該誘導体の中間体の製造方法
CN114933619A (zh) 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用
KR100571487B1 (ko) 퀴놀리논 배당체, 제조방법 및 항알레르기제
JPH0841043A (ja) エポキシコハク酸誘導体
JP4115066B2 (ja) 糖質アミジン誘導体
JPH0489481A (ja) 新規な抗ウイルス性物質シアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造法
JPH02258792A (ja) ジサッカライド誘導体の中間体及びその製造法
JPH07173062A (ja) ｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体を含有する医薬品
HK1034266B (en) Antithrombotic compounds
MXPA02005278A (en) Antithrombotic compound
JPWO1999033791A1 (ja) 脂肪族誘導体
MXPA01005171A (es) Bencilglicosilamidas como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculoliso

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees