JPH08184596A - 特異的結合反応を行うための再生可能な固相 - Google Patents

特異的結合反応を行うための再生可能な固相

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JPH08184596A JP7265053A JP26505395A JPH08184596A JP H08184596 A JPH08184596 A JP H08184596A JP 7265053 A JP7265053 A JP 7265053A JP 26505395 A JP26505395 A JP 26505395A JP H08184596 A JPH08184596 A JP H08184596A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 免疫学的検出方法において、固相を、特異的
結合パートナーの固定化のために繰り返し再現性よく使
用可能にする。 【解決手段】 第一の結合パートナーは可逆的様式で貴
金属好ましくは金によって作成された固相に結合させ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は免疫化学反応を行う
方法、およびとくにこの目的に使用することができる再
生可能な固相に関する
【０００２】
【従来の技術】免疫化学的検出方法はインビトロ診断に
おいて極めて重要になっている。この理由は、それらが
高度に特異的でまた極めて高感度であることによる。し
かも、これらの方法の実行が容易である。
【０００３】この検出方法は、検出すべき被検物質とそ
の１種または２種以上の結合パートナーとの間の免疫学
的相互作用に基づくものである。
【０００４】免疫学的反応は一般に２種類、すなわち均
一法と不均一法に分類される。これらの２種類の方法
は、不均一法では一つの反応パートナーが過剰に供給さ
れ、この過剰分は反応生成物から分離されなければなら
ない点で互いに相違する。均一系アッセイとして知られ
ている方法では、遊離および結合標識のシグナルが互い
に相違するので、このような分離は必要はない。
【０００５】免疫化学的方法、およびそれらの様々な実
施態様は、本技術分野の熟練者には原理的には知られて
いる。
【０００６】タンパク質診断に共通して用いられる方
法、すなわち、結合体と遊離体の分離を行うためには、
一方の反応パートナーが固相に吸着的または共有結合的
に結合される。酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳ
Ａ）として知られるこの技術は抗原または抗体を検出す
るために様々な変法で用いられている。
【０００７】この検出技術が知られて以来、反応の最後
に、固相をそれに結合した特異的結合パートナーととも
に、たとえば反応時に形成される抗原／抗体複合体を解
離させることによって再生するという観点から多くの実
験が行われてきた。
【０００８】しかしながら、このような場合の解離を誘
発するのに適当な試剤、たとえば、希塩酸もしくは硫
酸、酢酸もしくはプロピオン酸のような有機酸、尿素の
濃厚溶液、およびＫＩもしくはＫＳＣＮのようなカオト
ロピック試剤は変性を起こすことも知られている。その
他の欠点は、これらの試剤が抗原／抗体複合体を完全に
解離させることは稀で、しかもこの解離が達成されるに
は再使用を考えている限りでは受入れ難い長時間を要す
ることである。
【０００９】かなりの進歩にもかかわらず、固相に結合
している特異的結合パートナーを再生するためのこれま
で知られている方法には、固相の結合特性が各再生工程
において程度は不明であるが変化してしまうという欠点
があり、その結果これらの方法は商業的に使用するには
ほど遠いものであった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、免疫学的検出方法において、固相が特異的結合パー
トナーを固定化するために繰り返し再現性よく使用でき
る方法を利用可能にするという技術的問題に基づくもの
である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】この技術的問題は特許請
求の範囲に特徴づけられる実施態様の提供によって解決
される。
【００１２】驚くべきことに、貴金属好ましくは金を固
相として用い、さらにある種の還元剤または酸化剤、た
とえば水素化ホウ素ナトリウムおよび水酸化テトラブチ
ルアンモニウムを、界面活性剤を添加してまたは添加し
ないで用いた場合、固相は再生後繰り返し使用できるこ
とが観察されたのである。
【００１３】
【発明の実施の形態】この新規な方法では、第一の特異
的結合パートナーは貴金属の表面に固定化される。コー
トした表面を洗浄したのち、被検物質は固定化された特
異的結合パートナーと相互作用させ、ついで必要に応じ
て再び洗浄を行う。次の工程では、固定化された被検物
質は、標識された第二の特異的結合パートナーと反応さ
せる。この時点で、必要に応じてさらに洗浄工程を行っ
たのち、直接またはさらに付加的反応を用いて、被検物
質に相当する物理的または化学的な量を測定することが
可能になる。次の再生工程においては、上述の試剤の一
つを用いて貴金属表面から接着した分子を除去すると、
この表面はもう一度第一の特異的結合パートナーでコー
トするために使用可能となる。
【００１４】この発明はとくに、それ自体は本技術分野
の熟練者に知られている、診断に用いられる装置に、組
み込むのに適している。本発明の主題のそれらの実施態
様はまた、測定シグナルを通過させる貴金属相を同様に
測定シグナルを通過させる裏打ち相に貼りつけると、裏
打ち相と貴金属相を結合させた場合にも、シグナルを９
０％好ましくは５０％とくに好ましくは２０％の量まで
減弱させることが可能な点で有利である。
【００１５】この新規な方法の本質的な利点は、各実験
ごとに新しい固相が必要である従来技術と異なり、固相
を所望の回数だけ使用できることである。現在の技術に
比べてこの新規な方法では不要生成物の形成ははるかに
少ない。この新規な方法は、使用者がいわゆるランダム
過剰原理に従って進行させることを可能にする。すなわ
ち、この新規な方法によれば、固相を変える必要がな
く、次から次へと別の第一の特異的結合パートナーを使
って実験を行うことが可能になる。
【００１６】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するものであ
る。
【００１７】例１ 化学ルミネッセンス標識抗体を用いるサンドイッチ原理
によるヒトＩｇＥの定量的測定 試験の操作および再生は＋３７℃の温度で行われた。
【００１８】支持体：精錬された純度９９.９９％の金
製チューブ、Degussaから入手した。 外径：１.５mm 内径：０.７mm 長さ：２００mm
【００１９】コーティング：（マウス）抗−ヒトＩｇＥ
モノクローナル抗体（Ｍａｂ）の溶液７７μlをチュー
ブ内に吸引した。Ｍａｂの濃度は５０μl／mlとした。
この溶液にはまた、７５mMのリン酸ナトリウム、７５mM
のＮａＣｌ、および１００ｇ／リットルのＮａ2ＳＯ4を
含有した。pHは６.０とした。Ｍａｂ溶液はチューブ中
に５分間放置した。
【００２０】洗浄工程：チューブはついで１mlの洗浄緩
衝液、すなわち５０mMのトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン（ＴＲＩＳ）および５０mMのクエン酸、pH
７.４の組成の溶液で濯いだ。濯ぎは１分間続けた。
【００２１】サンプルのインキュベーション：特定量の
ＩｇＥを含むヒト血清７７μlをチューブ内に吸引し、
その内部に１０分間放置した。
【００２２】洗浄工程：チューブをついで洗浄緩衝液
［５mMのリン酸ナトリウム、８５mMのＮａＣｌ、１ｇ／
リットルのTween 20（登録商標）、０.５ｇ／リットル
のフェノール、pH６.５］１mlで１分間濯いだ。
【００２３】複合体の反応：（ウサギ）抗−ヒトＩｇＥ
ポリクローナル抗体（Ｍａｂ）のアクリジニウムエステ
ルとの複合体（EP-A 0330 050の実施例８と同様にして
調製）の溶液７７μlをチューブ内に吸引し、その内部
に５分間放置した。複合体の濃度は１９０ng／mlとし、
この溶液にはまた０.１Ｍのリン酸ナトリウム、０.１５
ＭのＮａＣｌ、１ｇ／リットルのｈ−血清アルブミン、
および１.５ｇ／リットルのTego-Betaine L7（登録商
標）を添加し、pHは６.０とした。
【００２４】洗浄工程：チューブはついで、１mlの７５
mMのリン酸ナトリウムおよび７５mM ＮａＣｌ、pH７.２
の溶液で１分間濯いだ。
【００２５】結合したトレーサーの分裂：トレーサー
（アクリジニウムエステル）を０.１Ｍ ＨＮＯ3および
５ｇ／リットルのＨ2Ｏ2の組成の溶液７７μlを用い１
分間インキュベートして分裂（splitoff）させた。
【００２６】測定：分裂させたトレーサーを含むチュー
ブ内容物をBerthold製のAutoclinilumatルミノメーター
の測定キューベットに移し、３００μlの０.２５Ｍ Ｎ
ａＯＨを加えてルミネッセンス反応を誘発した。
【００２７】固相の再生：再生は、１０ｇ／リットルの
ＮａＢＨ4を含み、好ましくはpH７.０〜１０.０の間に
緩衝化した（たとえばＣＨＥＳ）溶液７７μlを１分間
反応させ、ついで７５mMのリン酸ナトリウムおよび７５
mM ＮａＣｌを含み、pH７.２とした溶液１mlで１分間濯
ぐことにより達成される。
【００２８】上述の方法を用いて試験され、様々な濃度
のＩｇＥを含んだ４種のサンプルは図１に示すシグナル
対ＩｇＥ濃度の比を生じた。この場合の比は国際単位で
与える。
【００２９】例２ ＰＯＤの定量的測定 試験操作および再生は＋３７℃の温度で実施した。
【００３０】支持体：精錬された純度９９.９９％の金
で作成したチューブは、Degussaより入手した。 外径：１.５mm 内径：０.７mm 長さ：２００mm
【００３１】コーティング：（マウス）抗−ＰＯＤモノ
クローナル抗体のＰＢＳ（pH７.２）中溶液７７μlをチ
ューブ内に吸引した。１０分間のインキュベーションの
のち、毛細管を５０ミリモルのトリス−クエン酸緩衝溶
液（pH７.４）２mlで洗浄した。
【００３２】免疫反応：ＩｇＥインキュベーション培地
（Behringwerke AG，Marburg、製品番号OSND、５０ミリ
モルのリン酸塩、１５０ミリモルのＮａＣｌ、５ミリモ
ルの TitriplexIII、０.１％ＲＳＡ、０.０１％Ｒ−Ｉ
ｇＧ、１０％グリセロ−ル、２％Tween20、２ミリモル
のフェノール、pH６.８）中ペルオキシダーゼの溶液７
７μlを金製の毛細管中に吸引した。１０分間のインキ
ュベーションののちに、毛細管を２mlのＰＯＤ洗浄液
（Behringwerke AG，Marburg、製品番号OSEW、５ミリモ
ルのリン酸塩、８５ミリモルのＮａＣｌ、０.１％Tween
20、０.００５％のフェノール、pH６.５）で洗浄し
た。
【００３３】基質反応：ＰＯＤ緩衝液（Behringwerke A
G，Marburg、製品番号OWEZ）に溶解したＰＯＤ発色原
（Behringwerke AG，Marburg、製品番号OWEY）７７μl
を、チューブ中に吸引した。５分間インキュベートした
のち、毛細管中に含まれる溶液５０μlを採取した。
【００３４】停止：ＰＯＤ停止溶液（Behringwerke A
G，Marburg、製品番号OSFA）５０μlを毛細管から取り
出した５０μlの溶液に添加した。
【００３５】検出：得られた溶液の吸光度の測定は４９
２nmで光度計によって行った。
【００３６】固相の再生：金製の毛細管を２０重量％の
水酸化テトラブチルアンモニウム溶液５mlで洗浄した。
ついで毛細管をリン酸緩衝食塩溶液（pH７.２）１mlで
濯いだ。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩｇＥ濃度の異なる４種のサンプルの化学ルミ
ネセンスを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルードルフ・シユミツトベルガー ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. ザーレグルント１

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 再生可能な固相を用いて不均一系免疫化
    学反応を行う方法において、第一の特異的結合パートナ
    ーは可逆的様式で固相に直接結合させる方法。
  2. 【請求項２】 貴金属好ましくは金が固相として用いら
    れる請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 固相は貴金属、好ましくは金でコートさ
    れた支持体である請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 第一の特異的結合パートナーは免疫グロ
    ブリンである請求項１〜３の少なくとも一項に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 反応の完結後、固相は、試剤を用いて固
    相から第一の特異的結合パートナーを除去することによ
    って再生される請求項１〜４の少なくとも一項に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 試剤は還元剤を含有する請求項５に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 試剤は酸化剤を含有する請求項５に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 試剤はＮａＢＨ4を含有する請求項５に
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 試剤は水酸化テトラブチルアンモニウム
    を含有する請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 固相はチューブの形態で用いられる請
    求項１〜９の一項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 以下の工程、すなわち、ａ）支持体を
    第一の特異的結合パートナーでコ−トする工程、ｂ）コ
    ートされた支持体中でサンプルをインキュベートする工
    程、ｃ）複合体を、存在する固定化された被検物質と反
    応させる工程、ｄ）被検物質に相当する物理的または化
    学的な量を測定する工程、ｅ）請求項５〜９の一項に記
    載の方法により固相表面を再生する工程、からなる請求
    項１〜１０の一項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 貴金属で作成された再生可能な固相の
    請求項１に記載の方法における使用。
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