JPH0819068B2 - Ｈｉｖ―阻害性ベンゼンアセトアミド誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖ―阻害性ベンゼンアセトアミド誘導体

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JPH0819068B2 JP3511631A JP51163191A JPH0819068B2 JP H0819068 B2 JPH0819068 B2 JP H0819068B2 JP 3511631 A JP3511631 A JP 3511631A JP 51163191 A JP51163191 A JP 51163191A JP H0819068 B2 JPH0819068 B2 JP H0819068B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 欧州特許出願第0,006,713号に対応する米国特許第4,2
46,429号に、多くのベンゼンアセトアミド及びチオアミ
ドが植物薬学的化合物（phytopharmaceutical compound
s）の製造における中間体として有用であることが記載
されている。ここで予想に反してこれらの中間体のいく
つかがHIVの複製を有効に阻害し、その結果HIVに感染し
た患者の処置に有用であり得ることが見いだされた。さ
らに、密接に関連するがこれまで開示されていない化合
物がレトロウィルスの複製をより強く阻害することが見
いだされた。
さらに英国特許出願第1,423,430号に、抗−分泌活性
を有するベンゼンチオアセトアミド化合物、特にα−
（フェニルアミノ）−3,4−ジメトキシベンゼンチオア
セトアミドが開示されている。
Archives Internationales de Pharmacodynamic et d
e Thrapie,1966,164（２）,321-330に、鎮痛性を有す
るアルコキシベンゼンアセトアミド誘導体、特にα−
［（４−エトキシフェニル）アミノ］−N−プロピルベ
ンゼンアセトアミドが開示されている。
発明の説明 本発明は、薬物として用いるための式 ［式中、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル又はC
3-6シクロアルキルであるか、又は R1及びR2が該R1及びR2を有する窒素原子と一緒になって
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
ニル又は４−C1-4アルキルピペラジニル基を形成しても
よく、 ＸはＯ又はＳであり、 R3は水素又はC1-6アルキルであり、 R4、R5及びR6はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アル
キル、C1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、アミノメチル、カルボキシ、C1-4アルキルオキ
シカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、アミノカルボ
ニル又はヒドロキシであり、 R7は水素又はハロであり、 R8、R9及びR10はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、
（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニ
ル、（シクロプロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル
−（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、
＝Ｎ−OCH3、＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 但し（１）R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9及びR10が水素であ
り、R8が４−エトキシであり、Ｘが酸素である場合、R1
はｎ−プロピル以外であり、 （２）R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びR10が水素であり、R4
及びR5が3,4−ジメトキシである場合、Ｘは硫黄以外で
ある］を有する化合物、その製薬学上許容しうる酸付加
塩の形態及び立体化学的異性体の形態に関する。
式（Ｉ）においてR1及びR2の少なくともひとつが水素
である化合物は、その互変異性体としても存在すること
ができる。該形態は上文に明記してはいないが、本発明
の範囲内に含まれるものとする。
前記の定義においてハロという用語はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨードを示し、C1-4アルキルは炭素数が
1-4の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1−ジメ
チルエチルを示し、C1-6アルキルはC1-4アルキル及び５
又は６個の炭素原子を有するその高級同族体を示し、C
3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを示す。
上文で言及した製薬学上許容しうる付加塩には、式
（Ｉ）の化合物が形成し得る治療的活性無毒性付加塩の
形態が含まれる。該塩の形態は、塩基の形態の式（Ｉ）
の化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロ
ゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又は有機酸、例え
ば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ
プロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロ
パン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、
（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、
2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−1,2、
３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒ
ドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香
酸などの適した酸で処理することにより簡単に得ること
ができる。逆に塩の形態は、アルカリで処理することに
より遊離の塩基の形態に変換することができる。付加塩
という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る水和物及
び溶媒付加形態も含む。それらの形態の例は、例えば水
和物、アルコレートなどである。
特定の化合物は、前記で定義した式（Ｉ）において、 R4、R5及びR6がそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ又はヒドロキシであ
り、 R7が水素であり、 R8、R9及びR10がそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、
（トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニ
ル、（シクロプロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル
−Ｃ（＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝NOH、＝N
OCH3又は＝Ｎ−N(CH3)2である化合物である。
本発明の方法で使用するのに興味深い化合物は、式
（Ｉ）において、R1及びR2がそれぞれ独立して水素であ
り／又はＸが酸素であり／又はR4、R5及びR6がそれぞれ
独立して水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ又はニトロで
あり／又はR7が水素であり／又はR8、R9及びR10がそれぞ
れ独立して水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオ
キシ、ニトロ、トリフルオロメトキシ又はC1-6アルキル
カルボニルである化合物である。
さらに興味深い化合物は、興味深い化合物においてR1
及びR2がそれぞれ独立して水素であり／又はR3が水素で
あり／又はR4、R5及びR6がそれぞれ独立して水素、ハ
ロ、メトキシ又はニトロであり／又はR8、R9及びR10がそ
れぞれ独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ、ニト
ロ、トリフルオロメトキシ又はメチルカルボニルである
化合物である。
特に興味深い化合物は、興味深い化合物においてR1及
びR2が水素であり、R4が２−クロロ又は４−メトキシで
あり、R5、R6及びR7が水素であるか、又はR4及びR5が2,6
−ジクロロ、2,4−ジクロロ又は3,4−ジメトキシであ
り、R6及びR7が水素であるか、又はR4、R5及びR6が2,6−
ジクロロ−３−ニトロ又は2,3,6−トリクロロであり、R
7が水素であるか、あるいはR4、R5、R6及びR7が2,3,6−ト
リクロロ−４−トリフルオロメチルであり／又はR8が水
素、クロロ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロ
メトキシ又はメチルカルボニルであり、R9及びR10が水
素であるか、又はR8及びR9が2,4−ジメチル、2,5−ジメ
チル、2,4−ジクロロ、2,6−ジクロロ、3,5−ジクロ
ロ、２−ヒドロキシ−５−クロロ、２−メトキシ−５−
クロロ、２−ニトロ−５−クロロ、２−ニトロ−５−メ
チル、２−メトキシ−５−メチル、２−メチルカルボニ
ル−５−メチル、２−メチルカルボニル−５−クロロ、
２−メチルカルボニル−５−フルオロ又は２−クロロ−
４−ニトロであり、R10が水素である化合物である。
本発明の中で最も興味深い化合物は、R4及びR5が2,6
−ジクロロであり、R6及びR7が水素であるか、又はR4、R
5及びR5が2,3,6−トリクロロであり、R7が水素であり、
R8が２−メトキシ、２−ニトロ、２−メチルカルボニ
ル、２−トリフルオロメトキシ、３−メチルであり、R9
及びR10が水素であるか、又はR8及びR9が２−メトキシ
−５−メチル、２−ニトロ−５−クロロ、２−ニトロ−
５−メチル、２−メトキシ−５−クロロ、２−メチルカ
ルボニル−５−メチル、２−メチルカルボニル−５−フ
ルオロ又は２−メチルカルボニル−５−クロロであり、
R10が水素である化合物である。
好ましい化合物は、 （−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−2,6
−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（５−メチル−２−ニトロフェニル）ア
ミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−2,
6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（２−アセチル−５−メチルフェニル）
アミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（２−アセチル−５−クロロフェニル）アミノ］
−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−
2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、及び α−［（２−アセチル−５−フルオロフェニル）アミ
ノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミドである。
本発明のさらに別の特徴は、式（Ｉ）の化合物の多く
が新規化合物とみなされ、本発明の方法で用いるために
特に開発されたことである。
新規化合物の興味深いサブグループを形成するのは、
次式 ［式中、 R4はハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトロで
あり、R5及びR6はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6ア
ルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、C1-4アルキ
ルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、アミノ
カルボニル又はヒドロキシであり、R7は水素又はハロで
あり、R8はC1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロ
メトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（トリフル
オロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロ
プロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル−（Ｃ＝Ｙ）
−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ−OCH3、
＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 R9及びR10はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（ト
リフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、
（シクロプロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル−
（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝ＹはＯ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ
−OCH3、＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 但しR4がクロロであり、R5が６−クロロであり、R6、R7
及びR9が水素であり、R10が水素又は５−メチルである
場合、R8は２−メトキシ以外である］ の化合物、製薬学上許容しうるその酸付加塩の形態及び
立体化学的異性体の形態である。
新規化合物の興味深いサブグループを形成するのは、
式（Ｉ）又は式（I-a）においてアミド基を有する不整
炭素原子が（−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミ
ノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミドの場合のよ
うに同一の絶対立体配置を有する化合物である。
新規化合物の別のサブグループを形成するのは、式
（Ｉ）又は式（I-a）において、アミド基を有する不整
炭素原子が（−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミ
ノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミドの場合のよ
うに逆の絶対立体配置を有する化合物である。
特に興味深い新規化合物は、新規化合物においてR4が
ハロ又はC1-6アルキルであり、R5及びR6が水素、ハロ又
はC1-6アルキルであり、R7が水素又はクロロであり、R8
がC1-6アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ
又はC1-6アルキルカルボニルであり、R9及びR10が水
素、ハロ又はC1-6アルキルである化合物である。
最も興味深い新規化合物は、R4がクロロ又はメチルで
あり、R5が水素、クロロ又はメチルであり、R6が水素又
はクロロであり、R7が水素であり、R8がメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ニトロ又はメチルカルボニルであ
り、R9が水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり、R
10が水素である化合物である。
好ましい新規化合物は、R4がクロロであり、R5が６−
クロロ又は６−メチルであり、R6が水素又は３−クロロ
であり、R7が水素であり、R8がメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、ニトロ又はメチルカルボニルであり、R9が水
素、５−クロロ、５−フルオロ又は５−メチルであり、
R10が水素である化合物である。
最も好ましい新規化合物は、 （−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−2,6
−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（５−メチル−２−ニトロフェニル）ア
ミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−2,
6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（２−アセチル−５−メチルフェニル）
アミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（２−アセチル−５−クロロフェニル）アミノ］
−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−
2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、及び α−［（２−アセチル−５−フルオロフェニル）アミ
ノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミドである。
式（Ｉ）の化合物及び式（I-a）の化合物は一般に技
術的に既知の方法、例えば米国特許第4,246,429号に記
載の方法ならびに当該技術において既知の代替法により
製造することができる。最も興味深い方法を、式（Ｉ）
の化合物に関してさらに詳細に以下に記載する。式（I-
a）の新規化合物の製造のための同様の方法は、明らか
にこれに含まれるものとする。
一般に式（Ｉ）の化合物は、式（II）の適したアニリ
ン誘導体又はその塩を式（III）のアルキル化剤を用
い、当該技術において既知のN−アルキル化法に従って
アルキル化することにより製造することができる。
式III及び後文においてＷは活性残基、例えばクロ
ロ、ブロモ又はヨードなどのハロ、メタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼン
スルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキ
シ、ナフタレンスルホニルオキシなどのスルホニルオキ
シ活性残基を示す。式（II）において、R3は水素又はC
1-6アルキルであり、ホルミル（−CHO）であることもで
きる。該ホルミル誘導体は、式（II）の中間体の塩の形
態を製造するのに特に有用である。その後に得られる式
（Ｉ）のホルミル化最終生成物において、ホルミル基を
加水分解により水素と置換することができるか、又は別
の場合従来の還元法によりメチルに還元することができ
る。
該N−アルキル化反応は、場合によっては反応−不活
性溶媒、例えば水又は芳香族溶媒、例えばベンゼン、メ
チルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メ
トキシベンゼンなど、C1-6アルカノール、例えばメタノ
ール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン、例え
ば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、
エステル、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンな
ど、エーテル、例えば1,1′−オキシビスエタン、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど、双極性非プロ
トン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（１
H）−ピリミジノン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン、1,1,3,3−テトラメチルウレア、１−メチル−２
−ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリルな
ど、あるいはこれらの溶媒の混合物中で、反応物を攪拌
することにより簡便に行うことができる。反応の進行中
に形成される酸を捕獲するために、場合によっては適し
た塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸
塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、アル
コキシド、水素化物又はアミド、例えば炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなど、あ
るいは有機塩基、例えばアミン、例えばN,N−ジエチル
エタナミン、N−（１−メチルエチル）−２−プロパナ
ミン、４−エチルモルホリン、1,4−ジアザビシクロ
［2.2.2］オクタン、ピリジンなどの添加を用いること
ができる。通常最初に式（II）のホルミル化中間体を、
（II）と上記の適した塩基の反応により、適したその塩
の形態、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属塩に変
換し、その後の式（III）のアルキル化剤との反応に該
塩の形態を用いるのが有利である。該アルカリ金属、ア
ルカリ土類金属は、例えばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウムなどであることができる。ある場合に
は、ヨーダイド塩、好ましくはアルカリ金属ヨーダイ
ド、又はクラウンエーテル、例えば1,4,7,10,13,16−ヘ
キサオキサシクロオクタデカンなどの添加が適している
こともある。攪拌及び高温は反応速度を増す。特に反応
を反応混合物の還流温度で行うことができる。さらに、
該アルキル化を不活性雰囲気下、例えば酸素−非含有ア
ルゴン又は窒素ガス中で行うのが有利である。
別法として該アルキル化を、当該技術で周知の相間移
動触媒反応の条件を適用することにより行うことができ
る。該条件は、適した塩基と共に、場合によっては上記
で定義した不活性雰囲気下で、適した相間移動触媒、例
えばトリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラ
アルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、
テトラアリールホスホニウムハライド、ヒドロキシド、
水素硫酸塩などの触媒の存在下で反応物を攪拌すること
を含む。反応速度を増すために高温が適している。
前記のN−アルキル化反応の有効な変法は、溶媒を用
いずに過剰の式（II）のアニリン誘導体中で式（III）
の中間体を加熱することを含む。反応は、試薬を完全に
溶解する温度に混合物を加熱及び攪拌することにより行
う。
前文及び後文のすべての製造の場合に、当該技術にお
いて一般的に既知の方法に従って反応混合物から反応生
成物を単離し、必要ならさらに精製することができる。
式（Ｉ）においてR1及びR2が水素である化合物は、Ｘ
がＯである場合の式（I-b）及びＸがＳである場合の（I
-c）によって表され、適した条件下で式（IV）のニトリ
ルを試薬H2X（Ｖ）、すなわち水又は硫化水素と反応さ
せることにより製造することができる。
ＸがＯである場合の対応するアミド（I-b）を与える
ニトリル（IV）の加水分解は、当該技術において既知の
方法に従って容易に行うことができる。該加水分解は例
えば濃硫酸、塩酸、臭化水素酸、塩酸を飽和させた蟻酸
などの濃強酸中で、場合によっては少量の水の存在下で
室温にて行うことが好ましい。
ニトリル（IV）は適した溶媒、例えばピリジン、モ
ノ、ジ又はトリメチル化ピリジンなどの溶媒中、適した
塩基、例えばN,N−ジエチルエタナミン、１−メチルモ
ルホリン、N−（１−メチルエチル）−１−メチルエタ
ナミンなどの存在下で硫化水素と反応させることによ
り、ＸがＳである場合のチオアミド（I-c）に簡単に変
換することができる。この後者の反応は室温で、及びあ
る場合には約０℃から室温などの低温でも簡単に行うこ
とができる。式（I-c）のチオアミドは、場合によって
は反応−不活性有機補助溶媒と混合されても良い水中
で、例えば過酸化水素などの酸化剤と反応させることに
より式（I-b）の対応するアミドに簡単に変換すること
ができる。
式（Ｉ）においてＸがＯであり、R8、R9及びR10の少な
くともひとつ及びおそらく数個がハロ、ニトロ又はC1-6
アルコキシなどの電子吸引性基である化合物は式（I-
d）で表され、式（VI）の中間体を式（VII）の適したベ
ンゼン誘導体を用いてN−アリール化することにより製
造することができる。
式（VII）において、W1は活性残基、例えばハロ、C
1-6アルコキシ、アリールオキシ、（C1-6アルキル又は
アリール）スルホニルオキシ、（C1-6アルキル又はアリ
ール）スルホニル、C1-6アルキルチオ又はニトロ、好ま
しくはフルオロ、クロロ、ニトロ、４−メチルベンゼン
スルホニルオキシ、メトキシ又はメチルチオである。該
アリール化反応は、中間体（III）を用いた中間体（I
I）のアルキル化反応に関して前文で記載した方法に従
って簡単に行うことができる。さらに特定すると好まし
くはいくらか高温で、特に還流温度で上記のアルキル化
反応で定義した塩基の存在下、適した溶媒中、例えば双
極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリ
ル、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アルコ
ール、例えば１−ブタノール、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、1,1′−オキシビスエタン、1,4−ジオキ
サンなど、及びこれらの溶媒の混合物中で反応物を攪拌
することができる。上記のアリール化反応で相間移動触
媒条件を同様に使用することができる。
さらに式（Ｉ）においてＸがＯである化合物は式（I-
e）で表され、これも式（VIII）の対応するカルボン酸
又はその適した活性官能基誘導体のアミド化により得る
ことができる。（VIII）においてＬはヒドロキシ、C1-6
アルキルオキシ、（場合によってはさらに置換されてい
ても良い）フェノキシ、１H−イミダゾリル、（C1-6ア
ルキル又はフェニル）オキシカルボニルオキシ、ハロな
どの活性残基であることができる。
式（I-e）のアミドの該製造は、当該技術において既
知のアミド化及びアミド交換反応に従って簡単に行うこ
とができる。例えば該アミドは、適したカルボン酸（Ｌ
がOH）をアミド化反応を促進することができる試薬の存
在下でアミン（IX）と反応させることにより製造するこ
とができる。そのような試薬の典型的な例は、例えばジ
シクロヘキシルカーボジイミド、２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムヨーダイド、五酸化リン、1,1′−カル
ボニルビス［１H−イミダゾール］、1,1′−スルホニル
−ビス［１H−イミダゾール］などの試薬である。
別の場合該カルボン酸は、アミンHNR1R2との反応の前
にその適した活性官能基誘導体、例えばアシルハライ
ド、対象又は混合無水物、エステル、アミド、アシルア
ジドなどの誘導体に変換することができる。該活性官能
基誘導体は当該技術で既知の方法に従って、例えばカル
ボン酸をチオニルクロリド、三塩化リン、ポリリン酸、
ホスホリルクロリド、オキサリルクロリドなどのハロゲ
ン化剤と反応させることにより、又は該カルボン酸をア
セチルクロリド、エチルクロロホルメートなどのアシル
ハライドと反応させることにより製造することができ
る。R3が水素であるアミド製造の特に興味深い方法は、
適したカルボン酸誘導体を炭酸形成試薬、例えばカルボ
ニックジクロリド、トリクロロメチルクロロホルメー
ト、1,1′−カルボニルビス［１H−イミダゾール］、ジ
（C1-6アルキル）カーボネートなどと反応させ、式（VI
II-a）の環状無水物を得、その後該環状無水物をアミン
R1R2NHと反応させる段階を含む。
カルボン酸の該活性官能基誘導体はその場生成する
か、又は必要ならそれをアミンHNR1R2と反応させる前に
単離してさらに精製することができる。該活性官能基誘
導体のアミド化は、場合によっては適した反応−不活性
溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタンなど、芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼンなど、エーテル、例えば1,
1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、又
は双極性非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ピリジンなど
の溶媒中で反応物を攪拌することにより簡単に行うこと
ができる。ある場合には、試薬のひとつを溶媒として過
剰に用いるのが適している。反応の進行中に放出される
水、酸、アルコール又はアミンは、当該技術において既
知の方法により、例えば共沸蒸留、錯体化、塩形成など
の方法により反応混合物から除去することができる。あ
る場合には特に適した塩基、例えばN,N−ジメチルエタ
ナミン、４−エチルモルホリン、ピリジン又はN,N−ジ
メチル−４−ピリジンアミンなどのアミンの添加が適し
ている。さらに反応速度を増すために、該アミド化反応
をいくらか高温で、特に反応混合物の還流温度を有利に
行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、当該技術において既知の官能基
変換反応により互いに変換することもできる。例えば
R8、R9及びR10のひとつが基C1-6アルキル−Ｃ（＝Ｙ）−
であり、ここでＹが＝Ｎ−OH、＝Ｎ−OCH3、＝Ｎ−NH2
又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2である化合物は、Ｙが＝Ｏである対
応する化合物からヒドロキシルアミン、O−メチルヒド
ロキシルアミン、ヒドラジン又はジ（メチル）ヒドラジ
ンあるいはそれらの適した付加塩との反応により、当該
技術において既知の方法に従って製造することができ
る。
本発明の化合物はその構造中に少なくとも１個の不整
炭素原子、すなわちアミド又はチオアミド基を持つ炭素
原子を有する。該キラール中心及び存在しうる他のいず
れかのキラール中心は、立体化学的記載Ｒ及びＳにより
指示することができる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体の形態
は、当該技術において既知の方法の適用により得ること
ができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化及びクロ
マトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラ
フィーなどの物理的方法により分離することができ、エ
ナンチオマーは当該技術において既知の分割法に従っ
て、例えばキラール酸とのジアステレオマー塩の選択的
結晶化により互いに分離することができる。純粋な立体
化学的異性体の形態は、反応が立体特異的に起これば、
対応する純粋な立体化学的異性体の形態の適した出発材
料から誘導することもできる。特定の立体異性体が所望
の場合、該化合物を立体特異的製造法により合成するの
が好ましい。これらの方法では、エナンチオマー的に純
粋な出発材料を用いるのが有利である。式（Ｉ）の化合
物の立体化学的異性体の形態は、明らかに本発明の範囲
内に含まれるものとする。
上記の方法で製造した式（Ｉ）の化合物は、一般にエ
ナンチオマーのラセミ混合物であり、それは当該技術に
おいて既知の分割法に従って互いに分離することができ
る。十分に塩基性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適
したキラール酸との反応により対応するジアステレオマ
ー塩の形態に変換することができる。該ジアステレオマ
ー塩の形態はその後、例えば選択的又は分別結晶化によ
り分離され、アルカリ又は酸加水分解によりそれからエ
ナンチオマーが放出される。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する
好ましい方法はキラール固定相、例えば適当に誘導され
たセルロース、例えばトリ（ジメチルカルバモイル）セ
ルロース（Chirace10DR）及び類似キラール固定相を用
いた液体クロマトグラフィーを含む。
式（Ｉ）の化合物の上記の分割の代替法として、ラセ
ミ中間体の分割も挙げなければならない。この目的に特
に有用な中間体は、式 のアミノ酸であり、これは対応する式（Ｉ）のベンゼン
（チオ）アセトアミド化合物から酸、又は好ましくはア
ルカリ加水分解により、例えば適した有機溶媒、例えば
メタノール、エタノールなどを例とするアルカノールと
混合した水酸化ナトリウム又はカリウムなどの塩基の水
溶液で処理することにより容易に得ることができる。こ
のようにして得た式（VIII-b）のアミノ酸は、フェニル
エタナミン、ナフチルエタナミン、シンコニン及び他の
アルカロイド塩基などの適したキラール塩基と反応させ
て対応するジアステレオマー塩の形態を形成することに
より簡単に分割することができる。明らかに該アミノ酸
も適したキラール固定相を用いた液体クロマトグラフィ
ーにより分割することができる。
式（VIII-b）のアミノ酸のエナンチオマーの形態は、
式（VIII）の中間体の式（Ｉ）の化合物への変換に関し
て上文で記載した方法に従って式（Ｉ）のベンゼン（チ
オ）アセトアミドのエナンチオマーの形態に変換する。
液体クロマトグラフィーによる分割に関して興味深い
他の式（Ｉ）のラセミ化合物の新規中間体又は誘導体
は、式（VIII-c）のイミノエーテル及び式（VIII-d）の
誘導体である。
式（VIII-c）及び（VIII-d）の中間体のいくつかは、
比較的溶解度が高く、キラール固定相に比較的多量のラ
セミ材料を負荷することができるので特に興味深い。式
（VIII-e）の中間体は式（IV）のニトリルから、乾燥塩
酸の存在下でＲがC1-6アルキル又はフェニルであるアル
コールROHを用いたアルコーリシスにより製造すること
ができる。液体クロマトグラフィーによる分割の後、分
離された式（VIII-c）のエナンチオマーを、酸水溶液媒
体中でイミノエーテルをカルボン酸に加水分解し、さら
に上文に記載の変換を行うことにより対応する式（I-
b）のエナンチオマーアミドに変換する。
式（VIII-d）の中間体において、Ｘは式−CH2OH又は
−CH2N(CH3)の基を示す。該中間体は式（I-b）のアミド
から、当該技術において既知の方法に従うホルムアルデ
ヒド又は［(CH3)2N＝CH2］+Cl-との反応により容易に製
造することができる。分離エナンチオマーの熱分解は、
対応する式（I-b）のエナンチオマーアミドを与える。
前記の製造で使用した多数の中間体及び出発材料は既
知化合物であり、該化合物又は類似化合物の製造に関し
て当該技術において既知の方法に従って製造することが
できる。いくつかの中間体はあまり一般的でないか又は
新規化合物なので、後文に多数の製造法をより詳細に記
載する。
ＸがＯである中間体（III）は、式（Ｘ）のα−ヒド
ロキシベンゼン酢酸誘導体からハロゲン化剤、例えば五
塩化リン、ホスホリルクロリド、三塩化リン、三臭素化
リン、トオニルクロリドなど、又は他の活性化剤、例え
ばスルホニルハライドなどとの反応により得ることがで
きる。該反応は高温で、特に反応混合物の還流温度で、
溶媒として過剰のハロゲン化剤中で行うことができ、場
合によってハロゲン化剤は適した反応−不活性溶媒、例
えば芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルな
どの溶媒で希釈することができる。そのようにして得た
ベンゼンアセチルハライドは、式HNR1R2(IX)のアミンを
含む水溶液又はアルコール性溶液中に反応混合物を注ぐ
ことにより所望のベンゼンアセトアミドに簡単に変換す
ることができる。
式（IV-a）の中間体は、シアニド塩及び適した溶媒の
存在下で適したベンズアルデヒド（XII）を式（XI）の
アニリンと反応させることにより製造することができ
る。
シアニド塩の例としてアルカリ金属及びアルカリ土類
金属シアニド、例えばナトリウム及びカリウムシアニド
を挙げることができる。適した溶媒には例えば水、アル
カノール、例えばメタノール、エタノールなど、カルボ
ン酸、例えば酢酸、特に氷酢酸、プロパン酸など、又は
これらの溶媒の混合物が含まれる。該反応は室温で、及
び必要なら反応物を例えば40-60℃に、特に約50℃に少
し加熱して攪拌することにより簡単に行うことができ
る。ある場合には、該反応をChem.Ber.,98,3902（196
5）に記載の通り非−水性溶媒中、特に氷酢酸中で金属
塩、例えば無水塩化亜鉛などの存在下で行うのが有利で
ある。
別法として式（IV-a）の中間体は、N−アリールベン
ズアミド（XIII）をハロゲン化剤を用いてイミドイルク
ロリド（XIII-a）に変換し、該イミドイルハライドをシ
アニド塩と反応させ、そのようにして得たα−イミノニ
トリル（XIII-b）を還元することによっても製造するこ
とができる。
該イミドイルハライドは、（XIII）をハロゲン化剤、
例えば五塩化リン、ホスホリルクロリド、三塩化リン、
三臭素化リン、チオニルクロリドなどと、適した溶媒
中、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,1′−オキ
シビスエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル、又は
これらの溶媒の混合物中で、又は場合によっては１種類
かそれ以上の上記の溶媒と混合されても良い過剰のハロ
ゲン化剤中で反応させることにより製造することができ
る。
シアノによるハロの置換反応は、反応−不活性溶媒中
で、アルデヒド（XII）からの（IV-a）の製造において
上文に記載したシアニド塩を用いて行うことができる。
該置換は、Synthesis 1978,p.894に記載の二相溶媒中の
相間移動触媒条件下で行うのが好ましい。そのようにし
て得た中間体（XIII-b）をその後適した還元剤、例えば
ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライ
ド、ナトリウムシアノボロハイドライド、リチウムアル
ミニウハイドライドなどの還元剤の存在下で（IV-a）に
還元する。
式（IV）の中間体の多くが新規化合物とみなされる。
式（IV）の新規中間体の興味深いサブグループは、式 ［式中、 R4はハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ
又はヒドロキシであり、 R5及びR6はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、C1-4アルキル
オキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、アミノカ
ルボニル又はヒドロキシであり、R7は水素又はハロであ
り、R8はC1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメ
トキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（トリフルオ
ロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプ
ロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル（Ｃ＝Ｙ）−で
あり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ−OCH3、＝Ｎ
−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 R9及びR10はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（ト
リフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、
（シクロプロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル（Ｃ
＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ−
OCH3、＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 但しR4がクロロであり、R5が６−クロロであ、R6、R7及
びR9が但しR4がクロロであり、R5が６−クロロであり、
R6、R7及びR9が水素であり、R10が水素又は５−メチルで
ある場合、R8は２−メトキシ以外である］ の中間体及びその立体化学的異性体の形態により形成さ
れる。
式（VI）の中間体は、Ｌが（VIII）の場合に定義され
ている通りである適したカルボン酸誘導体からアミンHN
R1R2(IX)との反応により簡単に製造することができる。
別の場合、R1及びR2が水素である中間体（VI）は、化
合物（I-b）の製造に関しては前文に記載した方法に従
って中間体（XV）の加水分解により製造することができ
る。
式（XV）の中間体を式（VI-a）の中間体に変換する別
の方法は、アセトン又はシクロヘキサノンなどのケトン
（Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ）及び触媒量の塩基、例えばナトリウ
ムメトキシドなどの存在下及びメタノールなどのアルカ
ノール中における式（XV）の中間体の攪拌を含む。その
ようにして得た環状中間体（XVI）は、式（XVII）の中
間体に転移することができ、水中で加熱することにより
式（VI-a）の中間体に加水分解される。
明らかに式（XV）の中間体は、中間体（IV-a）の製造
に関して前文で記載した通り、式（XII）のベンズアル
デヒドから適したアミンＲ3−NH2及びシアニドとの反応
により容易に製造することができる。
式（XI）のアニリンの多くが新規化合物であり、本発
明で使用するために特別に製造された。例えばR8がC1-6
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（XI-a）の中間体は、
ニトリル（XVIII-a）又は式（XVIII-b）のカルボン酸か
ら、アシルクロリド（XIX）を介し、それを有機金属試
薬、例えばC1-6アルキルマグネシウムハライド又はジア
ルキル−２−C1-6アルキル−1,3−プロパンジオエート
マグネシウム塩と反応させることにより製造することが
できる。
後者の反応はマロン酸エステル誘導体を与え、それを酸
加水分解及びそれに伴う脱炭酸により（XX）に変換す
る。ニトロ基の還元により中間体（XI-a）を得る。
R8が（シクロプロピル）カルボニルである式（XI-b）
の中間体は、２−フルオロベンゼンニトリル（XXI）か
ら、シクロプロパンブロミドから誘導したグリニヤル試
薬と反応させ、その後フルオロの求核的芳香族置換及び
ベンジル基の加水分解を行うことにより製造することが
できる。
一般に式（XII）のアルデヒドは、対応するトルエン
誘導体（XXII）から臭素化、加水分解及び酸化により製
造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、特にLAV、HTLV-III又はARVとし
ても知られ、ヒトの後天性免疫不全症候群（AIDS）の病
因因子（etiological agent）であるヒト免疫不全ウィ
ルス（HIV）に対して抗レトロウィルス性を示す。HIVウ
ィルスはヒトT-4細胞に選択的に感染し、それを破壊す
るか又はその正常な機能、特に免疫系との協調を変化さ
せる。その結果感染患者のT-4細胞の数は絶えず減少
し、その上異常な挙動を示す。従って免疫学的防御系が
感染及び新生物と戦うことができず、通常HIV感染患者
は肺炎などの日和見感染あるいは癌により死亡する。HI
V感染に伴う他の状態には、血小板減少症、カポジー肉
腫、及び進行性脱髄を特徴とし、痴呆及び進行性構音障
害、運動失調ならびに失見当識などの症状を起こす中枢
神経系の感染が含まれる。さらにHIV感染は末梢ニュー
ロパシー（peripheral neuropathy）、進行性全般リン
パ節症（PGL）及びAIDS−関連コンプレックス（AIDS-re
lated complex）（ARC）も伴う。
その抗レトロウィルス性、特に抗−HIV性の故に、式
（Ｉ）の化合物、その製薬学上許容しうる塩及びそれら
の立体化学的異性体の形態は、HIVに感染した患者の処
置において及び患者の予防のために有用である。一般に
本発明の化合物は、その存在が逆転写酵素により媒介さ
れるか又は依存するウィルスに感染した温血動物の処置
に有用である。本発明の化合物を用いて予防あるいは処
置することができる状態、特にHIV及び他の病原性レト
ロウィルスに伴う状態には、AIDS、AIDS−関連コンプレ
ックス（ARC）、進行性全般リンパ節症（PGL）、ならび
にレトロウィルスを原因とする慢性CNS疾患、例えばHIV
媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
さらに式（IV）の中間体も特にHIVに対して抗レトロ
ウィルス性を示すことが見いだされた。
その薬理学的観点から、主題化合物は投与を目的とし
た種々の製薬学的形態に調製することができる。該製薬
学的形態又は組成物は新規であるとみなされ、従って本
発明の別の特徴を成す。該組成物の調製も本発明のさら
に別の特徴を成す。本発明の製薬学的組成物の調製のた
めに、有効量の活性成分を製薬学上許容しうる担体と合
わせ、均質な混合物とする。これらの製薬学的組成物
は、経口的、経直腸的、経皮的又は非経口的注射による
投与に適した単位投薬形態であることが望ましい。例え
ば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁液、シ
ロップ、油、アルコールなどの経口的液体調剤の場合例
えば水、グリコール、油、アルコールなどのいずれの通
常の製薬学的媒体も使用することができ、あるいは粉
末、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合澱粉、糖、カオ
リン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用する
ことができる。投与が容易なので錠剤及びカプセルが最
も有利な経口的投薬単位形態を与える。非経口用組成物
の場合、担体は通常少なくとも大部分が無菌水から成る
が、例えば溶解性を助けるために他の成分を含むことが
できる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩
水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調
製することができる。注射可能な懸濁液も調製すること
ができ、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いる
ことができる。経皮投与に適した組成物の場合、場合に
よって担体は浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場
合によっては適した添加剤と併せて含むことができる。
投与を容易するため及び投薬量を均一にするために、
上記の製薬学的組成物を投薬単位の形態で調製するのが
特に有利である。本文で使用する投薬単位の形態とは、
１回の投薬量として適した、物理的に分けれらた単位を
言い、各単位は所望の治療効果を与えるために算出さ
れ、あらかじめ決められた量の活性成分を所望の製薬学
的担体と共に含む。そのような投薬単位形態の例は、錠
剤（筋入り又は被覆錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉
末小包、ウェハー、注射可能溶液又は懸濁液など、なら
びにそれらの分離された複数である。
本発明は、抗ウィルス的に有効量の式（Ｉ）の化合
物、その製薬学上許容しうる酸付加塩又は立体異性体の
形態を投与することによる、ウィルス疾患にかかった温
血動物における核ウィルス疾患の処置法にも関する。HI
V−感染の処置に関する熟練者は、ここに示す試験結果
から１日当たりの有効量を容易に決定することができ
た。一般に１日当たりの有効量は0.01mg/kg-50mg/kg体
重、より好ましくは0.1mg/kg-10mg/kg体重であろうと思
われる。必要な投薬量を１日を通じて適当な間隔で２、
３、４又はそれ以上の細分投薬量として投与するのが適
している。該細分投薬量は、単位投薬形態当たり例えば
1-1000mg、特に5-200mgの活性成分を含む単位投薬形態
として調製することができる。
１日当たりの該有効投薬量は処置対象の応答に依存し
て、及び／又は本発明の化合物を指示する医師の評価に
依存して減少させるか又は増加させることができるのは
明らかである。従って上記に挙げた１日当たりの有効量
の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は利用を少し
も制限するものではない。
以下の実施例は例示のためであり、本発明の範囲を制
限するものではない。他に記述がなければそこにおける
部はすべて重量による。
実施例 A.中間体の製造 実施例１ 43.8部の2,6−ジクロロベンズアルデヒド及び325部の
酢酸の攪拌混合物に、35.3部の２−メトキシベンズアミ
ンを滴下した。15分後、温度を30℃以下に保ちながら35
部の水中の20.3部のカリウムシアニドの溶液を滴下し
た。室温で攪拌を20時間続けた。沈澱を濾過し、２−プ
ロパノール（2x）から再結晶した。生成物を濾過し、乾
燥し、35.3部の２−（2,6−ジクロロフェニル）−２−
［（２−メトキシフェニル）アミノ］アセトニトリル、
融点117.5℃を得た（中間体１）。
実施例２ 44部の2,6−ジクロロベンズアルデヒド及び500部の酢
酸の攪拌冷却（氷浴）混合物に、27.6部の２−ニトロベ
ンズアミド、50部の塩化亜鉛（II）及び16.3部のカリウ
ムシアニドを加えた。50℃にて攪拌を17時間続けた。冷
却後、反応混合物を1000部の水中に注いだ。沈澱を濾過
し、2,2′−オキシビスプロパンと共に摩砕した。生成
物を濾過し、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、乾
燥し、45.9部の２−（2,6−ジクロロフェニル）−２−
［（２−ニトロフェニル）アミノ］アセトニトリル、融
点194.8℃を得た（中間体２）。
実施例３ 8.75部の2,6−ジクロロベンズアルデヒド、5.4部の１
−（２−アミノフェニル）−１−エタノン及び105部の
酢酸の混合物を室温で1/2時間攪拌した。そこに3.26部
のカリウムシアニドを加え、攪拌を20時間続けた。反応
混合物を水で希釈した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、ア
セトニトリルから再結晶した。生成物を濾過し、乾燥
し、9.1部（71.3％）の（±）−α−［（２−アセチル
フェニル）アミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトニ
トリル、融点178.7℃を得た（中間体３）。
実施例４ ａ）２部の４−エチル−２−ニトロベンゼンカーボニト
リル、31.6部のエタノール、27.8部の過酸化水素（30
％）及び1.7mlの水酸化ナトリウム6Nの混合物を室温で
１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジ
クロロメタンで抽出した（3x）。合わせた抽出物を水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を2,2′
−オキシビスプロパンから再結晶した。生成物を濾過
し、乾燥し、1.3部（60.9％）の４−エチル−２−ニト
ロベンズアミド、融点175.0℃を得た（中間体４）。
ｂ）29.2部の中間体４及び234部の硫酸（75％）の攪拌
及び過熱（80℃）混合物に、53部の硝酸ナトリウムを何
回かに分けて加えた。全体を室温で10分間攪拌し、その
後水で希釈した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、
26部（88.8％）の４−エチル−２−ニトロ安息香酸、融
点111.2℃を得た（中間体５）。
ｃ）25.5部の中間体５及び259.2部のチオニルクロリド
の混合物を還流温度で５時間攪拌した。反応混合物を蒸
発させ、残留物をメチルベンゼン（2x）と共に共蒸発さ
せ、27.8部（100％）の４−エチル−２−ニトロベンゼ
ンカルボニルクロリドを得た（中間体６）。
ｄ）3.4部のマグネシウムリボン、2.0部のエタノール及
び2.2部のテトラクロロメタンの攪拌混合物に、35.5部
の1,1′−オキシビスエタンを滴下した。還流温度にて2
2.4部の1,3−プロパン二酸ジエチル、11.9部のエタノー
ル及び10.7部の1,1′−オキシビスエタンの混合物を滴
下し、３時間後10.7部の1,1′−オキシビスエタン中の2
7.8部の中間体６の溶液を滴下した。還流温度にて攪拌
を１時間続けた。冷却後、91.4部のH2SO4（８％）を滴
下した。有機層を分離し、水層をメチルベンゼン（2x）
で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、蒸発させた。残留物を84部の酢酸、18.4部の硫酸
及び45部の水の混合物中で２時間還流した。冷却後、全
体を水で希釈し、2,2′−オキシビスプロパン（2x）で
抽出した。合わせた抽出物をNaOH（10％）及び水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、22部（87.6％）の１−
（４−エチル−２−ニトロフェニル）エタンを得た（中
間体７）。
ｅ）22部の中間体７、２部のメタノール中のチオフェン
の溶液４％及び316部のメタノールの混合物を、２部の
木炭担持パラジウム触媒10％の存在下で50℃の常圧にて
水添した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過
し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；CH2Cl2／ヘキサン80:20）により精
製した。所望の留分の溶離物を蒸発させ、16部（89.1
％）の１−（２−アミノ−４−エチルフェニル）エタノ
ンを得た（中間体８）。
ｆ）5.25部の（2,6−ジクロロフェニル）メタノン、4.0
8部の中間体８及び105部の酢酸の混合物を室温で２時間
攪拌した。1.96部のカリウムシアニドを加え、攪拌を20
時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物をNaOH（10％）及び水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；CH2Cl2／ヘキサン80:2
0）により精製した。所望の留分の溶離物を蒸発させ、
残留物を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化した。
生成物を濾過し、乾燥し、4.28部（49.3％）の（±）−
α［（２−アセチル−５−エチルフェニル）アミノ］−
2,6−ジクロロベンゼンアセトニトリル、融点111.3℃を
得た（中間体９）。
実施例５ ａ）136部のメタノール中の117部の（４−トリフルオロ
メチルフェニル）メタノンの溶液に、氷上で冷却しなが
ら窒素雰囲気下で13.1部のナトリウムテトラヒドロボレ
ートを滴下した。室温で18時間攪拌した後、反応混合物
を水中に注ぎ、それをHCl（20％）を用いて酸性化し
た。生成物を2,2′−オキシビスプロパン（2x）で抽出
し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸
発させ、130部（100％）の４−（トリフルオロメチル）
ベンゼンメタノールを得た（中間体10）。
ｂ）125部の中間体10及び821部の１−メチル−２−ピロ
リジノンの混合物を、３部の木炭担持パラジウム触媒10
％の存在下で常圧及び室温にて水添した。計算量の水素
が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残
留物を蒸留し（1.105Pa、90-100℃）、75部（66.0％）
の１−トリフルオロメチル−４−メチルベンゼンを得た
（中間体11）。
ｃ）29.4部の中間体11及び4.1部の三塩化アンチモンの
混合物を、塩素の泡を通しながら60℃にて６時間攪拌し
た。反応混合物を50部の水で希釈し、60℃にてさらに15
分間攪拌した。生成物を2,2′−オキシビスプロパンで
抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。残留物をヘキサン中に取り上げ、全体を濾過し、
蒸発させた。残留物を蒸留し（1.3.103Pa、100-105
℃）、29部（61.1％）の1,3,4−トリクロロ−５−トリ
フルオロメチル−２−メチルベンゼンを得た（中間体1
2）。
ｄ）29部の中間体12、30部のN−ブロモコハク酸イミ
ド、2.5部の過酸化ベンゾイル及び795部のテトラクロロ
メタンの混合物を還流温度で６時間攪拌した。反応混合
物を水（2x）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。
残留物をヘキサン中で煮沸し、全体を濾過し、蒸発さ
せ、40部（100％）の２−ブロモメチル−1,3,4−トリク
ロロ−５−トリフルオロメチルベンゼンを得た（中間体
13）。
ｅ）40部の中間体13、600部の水及び27.6部の炭酸カリ
ウムの混合物を還流温度で21時間攪拌した。冷却後、沈
澱を濾過し、ヘキサンから再結晶した。生成物を濾過
し、乾燥し、15部（48.8％）の2,3,6−トリクロロ−４
−トリフルオロメチルベンゼンメタノールを得た（中間
体14）。
ｆ）80部の水、79.12部の（濃）硫酸及び１部のベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリドの攪拌混合物に、6.
6部の二クロム酸カリウムを加え、160部のジクロロメタ
ン中の15部の中間体14の溶液を滴下した。室温にて攪拌
を４時間続けた。反応混合物を400部の水で希釈し、生
成物をジクロロメタン（2x）で抽出した。合わせた抽出
物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、16部（10
0％）の［2,3,6−トリクロロ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］メタノンを得た（中間体15）。
ｇ）4.1部の１−（２−アミノフェニル）エタノン、11
部の中間体15及び105部の酢酸の混合物を室温で２時間
攪拌した。そこに2.6部のカリウムシアニドを加え、室
温で攪拌を18時間続けた。反応混合物を500部の水中に
注いだ。生成物をジクロロメタン（2x）で抽出し、合わ
せた抽出物をNa2CO3（５％）で洗浄し、乾燥し、濾過
し、蒸発させ、16部（100％）の2,3,6−トリクロロ−４
−（トリフルオロメチル）−α−［［２−（メチルカル
ボニル）フェニル］アミノ］ベンゼンアセトニトリルを
得た（中間体16）。
実施例６ ａ）温度を10℃以下に保ちながら10部のマグネシウム及
び72部のテトラヒドロフランの攪拌混合物に50部のブロ
モシクロプロパンを滴下した。還流温度で72度のテトラ
ヒドロフラン中の50部の２−フルオロベンゼンカーボニ
トリルの溶液を加えた。反応が完了するまで還流温度で
攪拌を続けた。反応混合物を氷上で（0-5℃）冷却し、
氷、水及び酢酸の混合物で分解した。生成物をトリクロ
ロメタン（3x）で抽出し、合わせた抽出物を水（2x）で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を蒸留し
（1.33Pa;78-105℃）（2x）、19.8部（29.4％）のシク
ロプロピル（２−トリフルオロフェニル）メタノン、沸
点100-103℃（1.3Paにて）を得た（中間体17）。
ｂ）50部の中間体17、34.5部のベンゼンメタナミン及び
218部のメチルベンゼンの溶液に、45部の炭酸ナトリウ
ムを加えた。全体を還流温度で５日間攪拌した。反応混
合物を濾過し、有機層を分離し、水及びNaCl（飽和）で
洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノ
ール中で摩砕し、32部（41.6％）のシクロプロピル［２
−［（フェニルメチル］アミノ）フェニル］メタノンを
得た（中間体18）。
ｃ）23部の中間体18及び223部のテトラヒドロフランの
混合物を、３部の木炭担持パラジウム触媒10％の存在下
で常圧及び室温にて水添した。計算量の水素が吸収され
た後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／(C2H5)
2O90:10）により精製した。所望の留分の溶離物を蒸発
させ、14.1部（95.6％）の（２−アミノフェニル）シク
ロプロピルメタノンを得た（中間体19）。
ｄ）105部の酢酸中の５部の中間体19の攪拌溶液に、6.5
部の（2,6−ジクロロフェニル）メタノンを加え、1/2時
間後、2.4部のカリウムシアニドを加えた。全体を室温
で41時間攪拌し、その後水中に注いだ。沈澱を濾過し、
メタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶し、
8.5部（79.4％）の（±）−2,6−ジクロロ−α−［［２
−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］アミノ］ベ
ンゼンアセトニトリル、融点144.1℃を得た（中間体2
0）。
B.最終化合物の製造 実施例７ 200部の濃硫酸及び水の混合物（体積により10:1）に2
8.5部の中間体（１）を何回かに分けて加えた。室温で1
8時間攪拌した後、反応混合物を2000部の氷−水中に注
いだ。沈澱を濾過し、トリクロロメタンに溶解した。こ
の溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残
留物を２−プロパノールから結晶化した。生成物を濾過
し、乾燥し、17.2部の２−（2,6−ジクロロフェニル）
−２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］アセトアミ
ド、融点192℃を得た（化合物４）。
実施例８ 攪拌し、冷却した（氷−浴）450部の濃硫酸に、温度
を15℃以下に保ちながら44部の中間体（２）を何回かに
分けて加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、そ
の後1000部の氷−水中に注いだ。沈澱を濾過し、水で洗
浄し、2,2′−オキシビスプロパンと共に摩砕し、酢酸
から再結晶した。生成物を濾過し、乾燥し、24部の２−
（2,6−ジクロロフェニル）−２−［（２−ニトロフェ
ニル）アミノ］アセトアミドを得た。水で母液を希釈す
ると生成物の第２の留分が沈澱した。生成物を濾過し、
石油エーテルで洗浄し、乾燥し、さらに6.6部の２−
（2,6−ジクロロフェニル）−２−［（２−ニトロフェ
ニル）アミノ］アセトアミドを得た。合計収量:30.6
部；融点182.4℃（化合物15）。
実施例９ ａ）３部の中間体（３）及び50.2部の濃硫酸と水の混合
物（体積により10/1）の混合物を室温で３時間攪拌し
た。反応混合物を氷−水中に注いだ。沈澱を濾過し、水
で洗浄し、アセトニトリルから再結晶した。生成物を濾
過し、乾燥し、1.9部（59.9％）の（±）−α−［（２
−アセチルフェニル）アミノ］−2,6−ジクロロベンゼ
ンアセトアミド、融点203.9℃を得た（化合物22）。
ｂ）0.9部の化合物22をカラムクロマトグラフィー（Chi
racelODR；ヘキサン／C2H5OH80:20）により分割した。
所望の留分の溶離物を蒸発させ、残留物を2,2′−オキ
シビスプロパン中に懸濁した。生成物を濾過し、乾燥
し、0.164部（18.2％）の（−）−α−［（２−アセチ
ルフェニル）アミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセト
アミド、融点168.8℃；［α］20 D＝−64.83°（濃度＝C
H3OH中0.1％）を得た（化合物23）。
実施例10 3.5部の２−プロパノール中の２部の化合物22の攪拌
溶液に、0.59部のピリジン及び0.5部のヒドロキシルア
ミンモノヒドロクロリドを加えた。還流温度で２時間攪
拌した後、反応混合物を水中に注いだ。生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出物を水（2x）で洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物を連続的に石油エーテ
ル中で摩砕し、アセトニトリルから再結晶した。生成物
を濾過し、乾燥し、1.2部（56.8％）の（±）−（Ｅ）
−2,6−ジクロロ−α−［［２−［１−（ヒドロキシイ
ミノ）エチル］フェニル］アミノ］ベンゼンアセトアミ
ド、融点114.8℃を得た（化合物35）。
実施例11 2.5部の２−プロパノール中の２部の化合物22の攪拌
溶液に、0.59部のピリジン及び0.6部のメトキシアミン
モノヒドロクロリドを加えた。還流温度で4 1/2時間攪
拌し、続いて冷却した後、反応混合物を水中に注いだ。
沈澱を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリルから再結晶
し、1.2部（54.6％）の（±）−（Ｅ）−2,6−ジクロロ
−α−［［２−［１−（メトキシイミノ）エチル］フェ
ニル］アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点205.5℃を
得た（化合物36）。
実施例12 1.8部の化合物22及び3.12部の２−プロパノールの攪
拌溶液に、0.52部のピリジン及び0.32部のヒドラジンモ
ノハイドレートを加えた。還流温度で12時間攪拌した
後、反応混合部をジクロロメタンで抽出した。抽出物を
水（2x）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH2Cl2/C
H3OH95:5）により精製した。所望の留分の溶離物を蒸発
させ、残留物を連続的に1,1′−オキシビスエタン中で
摩砕し、アセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過
し、乾燥し、0.6部（32.2％）の（±）−（Ｅ）−2,6−
ジクロロ−α−［［２−（１−ヒドラジノエチル）フェ
ニル］アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点175.7℃を
得た（化合物43）。
実施例13 ａ）2100部の酢酸中の120部の化合物（15）の攪拌及び
加熱（60℃）溶液に、252部の塩酸を加えた。100℃で22
時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、沈澱を濾過
し、カラムクロマトグラフィー（HPLC;シリカゲル；CH2
Cl2/CH3OH99:1→90:10）により精製した。所望の留分の
溶離物を蒸発させ、48.8部（40.6％）の（±）−2,6−
ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ベン
ゼン酢酸を得た（中間体21）。
ｂ）66.8部のテトラヒドロフラン中の5.1部の中間体21
の溶液に、1.7部のN,N−ジエチルエタナミンを加え、1.
8部のエチルクロロホルメートを滴下した。室温で20分
間攪拌した後、反応混合物を90部のNH4OH（濃）中に注
いだ。溶媒を蒸発させ、残留物を298部のトリクロロメ
タン中に取り上げた。全体を濾過し、水（2x）で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニト
リルから結晶化し、1.8部（35.2％）の2,6−ジクロロ−
α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ベンゼンアセト
アミドを得た（化合物15）。
実施例14 ａ）５部の中間体20及び2.2部のN,N−ジエチルエタナミ
ン及び98部のピリジンの攪拌溶液に反応の完結まで硫化
水素ガスの泡を通し、その後窒素ガスを１時間通した。
反応混合物を200部の水中に注ぎ、生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物をトリクロロメタン中に取り上げ、全体を
（希）HClで洗浄し、蒸発させた。残留物をメタノール
とアセトニトリルの混合物から結晶化した。生成物を濾
過し、70℃の真空中にて乾燥し、4.3部（81％）の
（±）−2,6−ジクロロ−α−［（２−シクロプロピル
カルボニル）フェニル］アミノ］ベンゼンエタンチオア
ミド、融点222.0℃を得た（化合物58）。
ｂ）18.8部のN,N−ジメチルホルムアミド中の１部の化
合物58の攪拌及び冷却（０℃）溶液に、４部の水素化ナ
トリウム溶液2N及び1.3部の過酸化水素30％を加えた。
室温で終夜攪拌した後、沈澱を濾過し、水で洗浄し、ア
セトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し、真空中
70℃にて乾燥し、0.56部（60％）の（±）−2,6−ジク
ロロ−α−［［２−（シクロプロピルカルボニル）フェ
ニル］アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点196.4℃を
得た（化合物48）。
実施例15 ａ）225部の水中の3.7部の炭酸水素ナトリウムの溶液
に、154部のホルムアルデヒド（35％水溶液）及び102.0
部の化合物（15）を加えた。還流温度で５時間攪拌し、
続いて冷却した後、反応混合物を1000部の水で希釈し
た。全体を室温で1/2時間攪拌した。沈澱を濾過し、水
（3x）で洗浄し、メタノールから結晶化した。全体を熱
濾過し、濾液を室温で17時間攪拌した。結晶生成物を濾
過し、メタノール（2x）で洗浄し、40℃の真空中で乾燥
し、76.2部（68.6％）の（±）−2,6−ジクロロ−N−
（ヒドロキシメチル）−α−［（２−ニトロフェニル）
アミノ］ベンゼンアセトアミド、融点175.0℃を得た。
ｂ）そのようにして得た誘導体を、キラール固定相（Ch
iralcelOJR）を用いた液体クロマトグラフィーにより分
割した。クロマトグラフィー系をエタノールを用いて脱
気した。エタノールを含む溶離物を約35℃に加温し、ポ
ンプで系に通した。ラセミ化合物を再少量のエタノール
に溶解し、30-40℃に加温し、クロマトグラフィー系に
注入した。所望の留分を集め（UV検出240nm）、溶媒を
蒸発させ、分離されたエナンチオマー誘導体を得た。
ｃ）得られた残留物0.53部及び４部の４−メチル−２−
ペンタノンの懸濁液を最初に還流温度で４時間及びその
後25℃で18時間攪拌した。沈澱生成物を濾過し、濾液を
さらに25℃で攪拌した。濾過の後、沈澱生成物を前の留
分と合わせ、0.8部の４−メチル−２−ペンタノンで洗
浄した。生成物を濾過し、40℃の真空中にて乾燥し、0.
17部（34.9％）の（−）−2,6−ジクロロ−α−［（２
−ニトロフェニル）アミノ］ベンゼンアセトアミドを含
む第１の留分を得た。濾液を氷浴中で攪拌し、40℃で蒸
発させ、0.15部（30.8％）の（−）−2,6−ジクロロ−
α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ベンゼンアセト
アミドを含む第２の留分を得た。合計収量:0.32部（65.
7％）の（−）−2,6−ジクロロ−α−［（２−ニトロフ
ェニル）アミノ］ベンゼンアセトアミド（化合物25）
（e.e.＝100％）。
実施例16 ａ）44部のメチルベンゼン中の3.37部のN,N，N′，N′
−テトラメチルジアミノメタンの攪拌溶液に、20-25℃
の窒素雰囲気下にて26部のメチルベンゼン中の2.59部の
アセチルクロリドの溶液を30分間で滴下した。完了後、
反応混合物をさらに30分間攪拌した。10.21部の化合物1
5及び78部のメチルベンゼンを前記の混合物に加え、80
℃にて５時間攪拌した。反応混合物を20℃の冷却し、沈
澱生成物を濾過し、40℃の真空中で乾燥し、11.66部（9
7.8％）のN−［（ジメチルアミノ）メチル］2,6−ジク
ロロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ベンゼン
アセトアミドを得た。
ｂ）このようにして得た誘導体を、キラール固定相（Ch
iralceIOJR）を用いた液体クロマトグラフィーにより分
割した。クロマトグラフィー系をヘキサンとエタノール
の混合物（80:20;v/v）を用いて脱気した。ヘキサンと
エタノールを含む溶離物を約35℃に加温し、ポンプで系
に通した。ラセミ化合物を再少量のエタノールに溶解
し、30-40℃に加温し、クロマトグラフィー系に注入し
た。所望の留分を集め（UV検出240nm）、溶媒を蒸発さ
せ、分離されたエナンチオマー誘導体を得た。
ｃ）0.2部の所望の留分及び８部の４−メチル−２−ペ
ンタノンを120℃の油浴中で５時間還流した。反応混合
物を20-25℃に冷却した。沈澱生成物を濾過し、2.4部の
４−メチル−２−ペンタノンで洗浄し、40℃の真空中で
乾燥した。濾液で50℃で蒸発させ、カラムクロマトグラ
フィー（HPLC;シリカゲル；CH2Cl2/CH2OH99:1→90:10）
により精製し、0.1部（58.8％）の（−）−2,6−ジクロ
ロ−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ベンゼンア
セトニトリルを得た（化合物25）（e.e.＝82％）。
実施例17 ａ）塩化水素ガスを飽和させた585部のジクロロメタン
及び72部のメタノールの攪拌溶液に、96.66部の中間体
２を加えた。反応混合物を0-5℃にて塩化水素ガスの泡
を通しながら6.5時間攪拌した。−10℃に冷却後、240部
のエタノール及び260部のジクロロメタンを加えた。365
部のN,N−ジエチルエタナミンを用いて反応混合物を中
和し、pH9のアルカリ性とした。50℃の真空中にて蒸発
させた後、残留物を668部のテトラヒドロフラン中で攪
拌した。沈澱を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、
濾液を50℃の真空中で蒸発乾固した。残留物を窒素雰囲
気下の280部の２−プロパノール中で煮沸した。生成物
を結晶化し（２時間、0-5℃）、濾過し、56部の２−プ
ロパノールで洗浄し、70.62部（66.5％）の（±）−O−
メチル 2,6−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニ
ル）アミノ］ベンゼンエタンイミデートを得た。
ｂ）そのようにして得た誘導体を、キラール固定相（Ch
iralcelOJR）を用いた液体クロマトグラフィーにより分
割した。クロマトグラフィー系をエタノールを用いて脱
気した。エタノールを含む溶離物を約35℃に加温し、ポ
ンプで系に通した。ラセミ化合物を再少量のエタノール
に溶解し、30-40℃に加温し、クロマトグラフィー系に
注入した。所望の留分を集め（UV検出240nm）、溶媒を
蒸発させ、分離されたエナンチオマー誘導体を得た。
（ｃ）0.1部の上記残留物を5.6部のジクロロメタンに20
℃で溶解した。全体を45℃に加熱し、塩化水素ガスを飽
和させた（9.8N）数滴のメタノールを加えた。還流温度
（45-50℃）で２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾
固し、0.085部（85％）の（−）−2,6−ジクロロ−α−
［（２−ニトロフェニル）アミノ］ベンゼンアセトアミ
ドを得た（化合物25）（e.e.＝84％）。
実施例18 ａ）350部の2,6−ジクロロベンズアルデヒド及び1600部
の酢酸の攪拌及び冷却（15℃）溶液に、15-20℃にて水
中の162.8部のカリウムシアニドの溶液を30分間で滴下
した。20℃で16時間攪拌した後、1300部のジクロロメタ
ン及び1000部の水を加えた。分離水層をジクロロメタン
で３回洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、40℃で蒸発させ、396部の2,6−ジクロロ−
α−ヒドロキシベンゼンアセトニトリルを得た。
ｂ）396部の上記生成物を80部のメタノールと合わせ、2
0℃で攪拌した。アンモニアを飽和した800部のメタノー
ルを加え、全体を４時間還流した（40℃→60℃）。真空
中で蒸発させた後、残留物を520部のジクロロメタン及
び200部の水中に取り上げた。分離有機層を200部の水で
２回洗浄し、乾燥し、10℃に冷却した。全体を、塩酸を
飽和した280部の２−プロパノールで酸性化した。結晶
化生成物を濾過し、390部のジクロロメタン及び200部の
水に取り上げ、アンモニアを飽和してpH＞９とした。分
離有機層を200部の水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発
させ、245部のα−アミノ−2,6−ジクロロベンゼンアセ
トニトリルを得た。
ｃ）このようにして得た誘導体を、キラール固定相（Ch
iralcelOJR）を用いた液体クロマトグラフィーにより分
割した。クロマトグラフィー系をヘキサンとエタノール
の混合物（80:20;v/v）を用いて脱気した。ヘキサンと
エタノールを含む溶離物を約35℃に加温し、ポンプで系
に通した。ラセミ化合物を再少量のエタノールに溶解
し、クロマトグラフィー系に注入した。所望の留分を集
め（UV検出240nm）、溶媒を蒸発させ、分離されたエナ
ンチオマー誘導体を得た。
ｄ）分離エナンチオマー誘導体を10-15℃にて52部のジ
クロロメタン中で攪拌した。塩酸を飽和した２−プロパ
ノールを加え、20℃で１時間攪拌した後、沈澱生成物を
濾過し、26部のジクロロメタンで洗浄し、260部のジク
ロロメタン及び100部の水中に取り上げた。溶液をアン
モニアで処理し、pH＞９とした。分離有機層を洗浄し、
乾燥し、280部のジクロロメタンに溶解した。０℃に冷
却後、26.8部に硫酸を滴下した。全体を20℃で18時間攪
拌し、100部の水を加えた。反応混合物を20℃以下で水
酸化アンモニウムで処理した。分離水層をジクロロメタ
ンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、45℃以下で蒸発させ8.1部（82.
6％）のα−アミノ−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミ
ドを得た。
ｅ）0.092部のα−アミノ−2,6−ジクロロベンゼンアセ
トアミド、0.032部の２−フルオロニトロベンゼン及び
１部の1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合物
を140℃で６時間攪拌した。生成物を抽出し、抽出物を
乾燥し、濾過し、100℃及び133-266Paで蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（HPLC;シリカゲル；C
H2Cl2/CH3OH99:1→90:10）により精製し、0.12部の
（−）−2,6−ジクロロ−α−［（２−ニトロフェニ
ル）アミノ］ベンゼンアセトアミドを得た（e.e.＝90
％）。
下表中の他の化合物はすべて実施例7-18に記載の方法
に従って製造した。
C.薬理学的実施例 実施例19 迅速で感度の高い自動化された分析法を用いて抗−HI
V剤の試験管内評価を行った。HIV感染を受け易く、許容
性であることがすでに示されている（Koyanagi et al.,
Int.J.Cancer,36,445-451,1985）HIV-1形質転換T4−細
胞系を標的細胞系とした。HIV−誘発細胞変性効果の阻
害を終点として用いた。HIV−及び偽（mock）−感染細
胞の両方の生存率を３−（4,5−ジメチルチアゾール−
２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
（MTT）のin-situ減少により分光光度分析的に評価し
た。50％細胞毒性投薬量（μg/mlで表したCD50）を、偽
−感染標準試料の吸収を50％減少させる化合物の濃度と
して定義した。HIV−感染細胞において化合物が達成す
る％保護を次式により算出した。
％で表す。
式中、(ODT)HIVは与えられた試験化合物の濃度でHIV−
感染細胞において測定された光学濃度であり、(ODC)HIV
は標準未処理HIV−感染細胞の場合に測定された光学濃
度であり、(ODC)MOCKは標準未処理偽−感染細胞の場合
に測定された光学濃度であり、光学濃度の値はすべて54
0nmで決定した。上記の式に従って50％保護を達成する
投薬量を50％効果投薬量（μg/mlで表したED50）として
定義した。ED50に対するCD50の比率を選択度指数（sele
ctivity index）（SI）として定義した。上記の表のす
べての化合物は、選択的指数が１より大である、すなわ
ち細胞毒性投薬量以下でHIV-1を有効に阻害することが
示された。個々の値を下表に挙げる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/42 9357−4Ｈ 327/44 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ Ｚ (72)発明者 ボスマンス，ジヤン―ポール・ルネ・マリ ー・アンドレ ベルギー国ビー―8510―コルトリーク―マ ルケ・スレツケストラート21 (72)発明者 ジヤンセン，パウル・アドリアーン・ジヤ ン ベルギー国ビー―2350―フオセラール・ア ントベルプセステーンベーク20

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬剤として用いるための式 ［式中、 R1及びR2はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル又はC
    3-6シクロアルキルであるか、又は R1及びR2が該R1及びR2を有する窒素原子と一緒になって
    ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
    ニル又は４−C1-4アルキルピペラジニル基を形成しても
    よく、 ＸはＯ又はＳであり、 R3は水素又はC1-6アルキルであり、 R4、R5及びR6はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アル
    キル、C1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    シアノ、アミノメチル、カルボキシ、C1-4アルキルオキ
    シカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、アミノカルボ
    ニル又はヒドロキシであり、 R7は水素又はハロであり、 R8、R9及びR10はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アル
    キル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、
    （トリフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニ
    ル、（シクロプロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル
    −（Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、
    ＝Ｎ−OCH3、＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 但し（１）R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9及びR10が水素であ
    り、R8が４−エトキシであり、Ｘが酸素である場合、R1
    はｎ−プロピル以外であり、 （２）R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9及びR10が水素であり、R4
    及びR5が3,4−ジメトキシである場合、Ｘは硫黄以外で
    ある］を有する化合物、その製薬学上許容しうる酸付加
    塩の形態及び立体化学的異性体の形態。
  2. 【請求項２】R1及びR2はそれぞれ独立して水素であり、
    Ｘが酸素であり、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して水
    素、ハロ、C1-6アルキルオキシ又はニトロであり、R7が
    水素であり、R8、R9及びR10がそれぞれ独立して水素、ハ
    ロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリ
    フルオロメトキシ又はC1-6アルキルカルボニルである請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1及びR2がそれぞれ独立して水素であり、
    R3が水素であり、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して水
    素、ハロ、メトキシ又はニトロであり、R8、R9及びR10が
    それぞれ独立して水素、ハロ、メチル、メトキシ、ニト
    ロ、トリフルオロメトキシ又はメチルカルボニルである
    請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R4及びR5が2,6−ジクロロであり、R6及びR
    7が水素であるか、又はR4、R5及びR6が2,3,6−トリクロ
    ロであり、R7が水素であり、R8が２−メトキシ、２−ニ
    トロ−２−メチルカルボニル、２−トリフロオロメトキ
    シ、３−メチルであり、R9及びR10が水素であるか、又
    はR8及びR9が２−メトキシ−５−メチル、２−ニトロ−
    ５−クロロ、２−ニトロ−５−メチル、２−メトキシ−
    ５−クロロ、２−メチルカルボニル−５−メチル、２−
    −メチルカルボニル−５−フルオロ又は２−メチルカル
    ボニル−５−クロロであり、R10が水素である請求の範
    囲第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】抗−レトロウィルス薬として使用するため
    の請求の範囲第1-4項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】式 ［式中、 R4はハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトロで
    あり、R5及びR6はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6ア
    ルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメ
    チル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、C1-4アルキ
    ルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、アミノ
    カルボニル又はヒドロキシであり、R7は水素又はハロで
    あり、R8はC1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロ
    メトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（トリフル
    オロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロ
    プロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル−（Ｃ＝Ｙ）
    −であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ−OCH3、
    ＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 R9及びR10はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（ト
    リフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、
    （シクロプロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル−
    （Ｃ＝Ｙ）−であり、ここで＝ＹはＯ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ
    −OCH3、＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 但しR4がクロロであり、R5が６−クロロであり、R6、R7
    及びR9が水素であり、R10が水素又は５−メチルである
    場合、R8は２−メトキシ以外である］ を有する化合物、その製薬学上許容しうる酸付加塩の形
    態及び立体化学的異性体の形態。
  7. 【請求項７】R4がハロ又はC1-6アルキルであり、R5及び
    R6が水素、ハロ又はC1-6アルキルであり、R7が水素又は
    クロロであり、R8がC1-6アルキルオキシ、トリフルオロ
    メトキシ、ニトロ又はC1-6アルキルカルボニルであり、
    R9及びR10が水素、ハロ又はC1-6アルキルである請求の
    範囲第６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R4がクロロ又はメチルであり、R5が水素、
    クロロ又はメチルであり、R6が水素又はクロロであり、
    R7が水素であり、R8がメトキシ、トリフルオロメトキ
    シ、ニトロ又はメチルカルボニルであり、R9が水素、ク
    ロロ、フルオロ又はメチルであり、R10が水素である請
    求の範囲第７項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R4がクロロであり、R5が６−クロロ又は６
    −メチルであり、R6が水素又は３−クロロであり、R7が
    水素であり、R8がメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニ
    トロ又はメチルカルボニルであり、R9が水素、５−クロ
    ロ、５−フルオロ又は５−メチルであり、R10が水素で
    ある請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】化合物が （−）−α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−2,6
    −ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（５−メチル−２−ニトロフェニル）ア
    ミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−2,
    6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 （−）−α−［（２−アセチル−５−メチルフェニル）
    アミノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（２−アセチル−５−クロロフェニル）アミノ］
    −2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、 α−［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−
    2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド、及び α−［（２−アセチル−５−フルオロフェニル）アミ
    ノ］−2,6−ジクロロベンゼンアセトアミド である請求の範囲第６項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】製薬学上許容しうる担体及び活性成分と
    して治療的に有効量の請求の範囲第1-10項のいずれかに
    定義された化合物を含む製薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】治療的に有効量の請求の範囲第1-10項の
    いずれかに定義された化合物を製薬学的担体と均質に混
    合することを特徴とする請求の範囲第11項に記載の製薬
    学的組成物の調製法。
  13. 【請求項１３】式 ［式中、 R4はハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ
    又はヒドロキシであり、 R5及びR6はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、アミノメチル、カルボニル、C1-4アルキル
    オキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニル、アミノカ
    ルボニル又はヒドロキシであり、 R7は水素又はハロであり、 R8はC1-6アルキルオキシ、ニトロ、トリフルオロメトキ
    シ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（トリフルオロメ
    チル）カルボニル、アミノカルボニル、（シクロプロピ
    ル）カルボニル又は基C1-6アルキル（Ｃ＝Ｙ）−であ
    り、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ−OCH3、＝Ｎ−
    NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 R9及びR10はそれぞれ独立して水素、ハロ、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、（ト
    リフルオロメチル）カルボニル、アミノカルボニル、
    （シクロプロピル）カルボニル又は基C1-6アルキル（Ｃ
    ＝Ｙ）−であり、ここで＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−OH、＝Ｎ−
    OCH3、＝Ｎ−NH2又は＝Ｎ−Ｎ(CH3)2であり、 但しR4がクロロであり、R5が６−クロロであり、R6、R7
    及びR9が水素であり、R10が水素又は５−メチルである
    場合、R8は２−メトキシ以外である］ を有する化合物、その製薬上許容しうる酸付加塩の形態
    又は立体化学的異性体の形態。
  14. 【請求項１４】ａ）式（IV） のニトリルを濃強酸中で、場合によっては少量の水の存
    在下で反応させ、かくして式（I-b） の化合物を得る、 ｂ）式（IV）のニトリルを適した溶媒中、及び塩基の存
    在下で硫化水素と反応させ、かくして式（I-c） の化合物を得る、 ｃ）式（I-c）のチオアミドを酸化剤との反応により式
    （I-b）のアミドに変換する、 ｄ）式（VII） ［式中、W1は反応性離脱性基である］ の中間体を、反応−不活性溶媒中、塩基の存在下で式 のベンゼン誘導体を用いてN−アリール化する、 ｅ）式（VIII） ［式中、Ｌはヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、場合に
    よってはさらに置換されていてもよいフェノキシ、１H
    −イミダゾリル、（C1-6アルキル又はフェニル）オキシ
    カルボニルオキシ又はハロである］ のカルボン酸又はその活性誘導体を、式R1R2NH(IX)のア
    ミンを用いてアミド化し、かくして式 の化合物を得る、 ｆ）キラール固定相を用いた液体クロマトグラフィーに
    より式（Ｉ）のラセミ化合物を分割して式（Ｉ）の化合
    物のエナンチオマー的に純粋な形態を製造する、 ｇ）式（VIII-c）又は（VIII-d） ［式中、ＲはC1-6アルキル又はフェニルであり、Ｘは式
    −CH2OH又は−CH2N(CH3)の基である］ のラセミ誘導体を、キラール固定相上の液体クロマトグ
    ラフィーにより分割して式（I-b）の化合物のエナンチ
    オマー的に純粋な形態を製造し、かくして得られる分離
    されたエナンチオマー誘導体を式（I-b）の化合物に変
    換し、必要なら酸で処理することにより式（Ｉ）の化合
    物を治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態に変換し、あ
    るいは逆にアルカリを用いて酸塩を遊離の塩基に変換
    し、及び／又はその立体化学的異性体の形態を製造する
    ことを特徴とする請求の範囲第6-10項のいずれかに定義
    された化合物の製造法。
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