RO112855B1 - Derivati de benzenacetamida inhibitori de hiv, procedee si intermediar pentru obtinerea acestora - Google Patents

Derivati de benzenacetamida inhibitori de hiv, procedee si intermediar pentru obtinerea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO112855B1
RO112855B1 RO93-00015A RO9300015A RO112855B1 RO 112855 B1 RO112855 B1 RO 112855B1 RO 9300015 A RO9300015 A RO 9300015A RO 112855 B1 RO112855 B1 RO 112855B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hydrogen
parts
nitro
derivatives
benzenacetamide
Prior art date
Application number
RO93-00015A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Jean Paul Rene Marie A Bosmans
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RO112855B1 publication Critical patent/RO112855B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de benzenacetamidă utilizați ca inhibitori de HIV, procedee și intermediar pentru obținerea acestora.
In brevetul US 4246429 corespunzător lui ERA 0006713 sunt descrise benzenacetamide și tioacetamide utilizate ca intermediari în prepararea de compuși fitofarmaceutici. Mai precis brevetul menționat descrie compuși intermediari pentru obținerea derivaților acidului aamino-fenilacetic care prezintă proprietăți erbicide și fungicide. Nu se indică utilizări medicale pentru acești compuși intermediari.
In brevetul GB-A 1423430 sunt prezentați compuși de benzentioacetamidă, mai precis a-fenil-amino-3,4-dimetoxibenzentioacetamidă, compușii menționați având activitate antisecretorie.
In Archives Internationales de Pharmacodynamie et Therapie, 1966, 164(2), 321-330 sunt prezentați derivați de alcoxibenzenacetamidă, mai precis a-((4etoxifenil)-amino)-N-propilbenzenacetamidă, compușii menționați având proprietăți analgezice.
Problema pe care o rezolvă invenția este stabilirea faptului că unii dintre acești compuși intermediari inhibă efectiv autoreproducția HIV și în consecință, pot fi utilizați în tratamentul indivizilor infectați cu HIV. In plus, se propun anumiți noi, dar înrudiți cu cei menționați care inhibă, chiar mai bine, autoreproducția retrovirusului.
Invenția lărgește gama derivaților de benzenacetamidă cu compuși care prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
în care:
R1 și R2 sunt fiecare hidrogen, alchil C1O sau cicloalchil C3.6; sau
R1 și R2 luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează o grupare pirolidinil, morfolinil, piperazinil sau 4 grupe piperazinil alchil CM;
X este O sau S;
R3 este hidrogen sau alchil C^; și
R4, R5 și FP sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C^, alchiloxi C1O, nitro, trifluormetil, cian.aminometil, carboxil, alchiloxicarbonil C^, alchilcarbonil C14, aminocarbonil sau hidroxi;
R7 este hidrogen sau halogen; și
R8, R9 și R10 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C^, alchiloxi C1O, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2 -trifluoretoxi, (trifluormetil)carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil)carbonil sau un radical alchil (OY)-în care =Y reprezintă =□, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH3 sau =N-N(CH3)2; cu condiția ca (1) R1 este diferit de n-propil când R2, R3, R4, R5, Rs, R7, R9 și R10 reprezintă hidrogen, RB reprezintă 4-etoxi și X reprezintă oxigen, și (2) X este diferit de sulf, când R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 și R10 reprezintă hidrogen și R4 și R5 reprezintă 3,4 - dimetoxi; sărurile acide de adiție acceptabile farmaceutic și sărurile stereochimice izomere ale acestora.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă ce constă în aceea că, pentru obținerea unor derivați cu formula generală (I - b):
se efectuează reacția unui nitril având formula (IV):
RO 112855 Bl derivați de benzenacetamidă ce constă în aceea că, pentru obținerea unor derivați având formula generală (I - e):
într-un acid tare, concentrat, opțional în prezenta unei mici cantități de apă.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă ce constă în aceea că, pentru obținerea unor derivați cu formula generală (I - c):
se efectuează reacția unui nitril având formula generală (IV) cu hidrogen sulfurat, într-un solvent adecvat și în prezența unei baze.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă ce constă în aceea că, tioamida, cu formula generală (I - c) se transformă într-o amidă având formula generală (I - b] prin reacția cu un agent oxidant.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă ce constă în aceea că, se efectuează N-arilarea unui intermediar având formula generală (VII):
în care W1 reprezintă o grupare labilă reactivă, cu un derivat benzenic având formula generală (VI):
sau a unui derivat reactiv al acestuia cu formula generală (VIII):
în care L reprezintă hidroxi, alchiloxi C^, fenoxi, opțional substituit, 1 H-imidazolil, (alchil C^b sau fenil) oxicarboniloxi sau haloqen, cu o amină având formula R1RFNH (IX).
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă ce constă în aceea că pentru obținerea formelor enantiomere pure ale acestora, compușii racemici având formula generală (I) se scindează prin cromatografie de lichide pe o fază staționară chirală.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă ce constă în aceea că pentru obținerea formelor enantiomere pure ale compușilor cu formula generală (I - b):
într-un solvent inert, în prezența unei baze.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru obținerea unor se efectează scindarea derivaților racemici având formula (VIII - c) sau (VIII - d):
RO 112855 Bl
(vm-d) în care R reprezintă alchil sau fenil și X reprezintă un radical cu formula -CH20H sau - CH2N(CH3) prin cromatografie de lichide pe o fază staționară chirală și transformând derivații enantiomeri separați astfel obținuți în derivați cu formula generală (l-b), eventual transformând compușii cu formula generală (I) într-o sare acidă de adiție, terapeutic activă prin tratare cu acid invers, transformând sarea acidă în baza liberă, prin tratarea cu alcalii, și/sau prepararea formelor stereochimice izomere ale acestora.
Invenția se referă, de asemenea, la un intermediar pentru obținerea derivaților de benzenacetamidă care are formula structurală generală (IV - b):
în care:
R4 reprezintă halogen, alchil C1O, alchiloxi C-i-g, nitro sau hidroxi;
R5 și R6 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C1O, alchiloxi C1O, nitro sau hidroxi;
R7 reprezintă alchiloxi Ο1Έ, nitro, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil) carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil) carbonil sau radical alchil C1O - (C = Y) - în care =Y reprezintă =□, =N-OH, =N-0CH3, sau =N-N(CH3)2; și Ra și R9 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C1O, alchiloxi Cq^, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2 - trifluoretoxi, (trifluormetil) carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil) carbonil sau un radical alchil Cq-g - (C=Y) - în care =Y reprezintă =□, =NOH, =N-0CH3 sau =N-N(CH3]^; cu condiția ca R7 să fie diferit de 2-metoxi xând R4 este clor, R5 este 6-clor, R6 și R8 sunt hidrogen și R9 este hidrogen sau 5-metil, sărurile acide de adiție acceptabile farmaceutic și formele stereoizomerice ale acestora.
Invenția prezintă avantaje prin faprul că lărgește gama compușilor inhibitori de HIV.
Compușii cu formula (I) în care cel puțin unul dintre R1 și R2 este hidrogen, pot exista de asemenea în forma lor tautomeră. Deși nu se indică în mod explicit și această formă este inclusă în prezenta invenție. In definițiile precedente termenul de halogen reprezintă fluor, clor, brom și iod; alchil Cq^ reprezintă radicali hidrocarbonați saturați liniari sau ramificați, având între 1 și 4 atomi de carbon, ca de exemplu: metil, etil, propil, 1-metiletil, butii, 1metilpropil, 2-metilpropil și 1,1 -dimetiletil; alchil Cq_g reprezintă alchil Cq^ și omologii maiînalți ai acestuia, având 5 sau 6 atomi de carbon; cicloalchil C3Î reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil.
Sărurile de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic menționate anterior cuprind formele saline de adiție netoxice, terapeutic active, pe care le pot forma compușii cu formula (I). Formele saline menționate pot fi obținute în mod convenabil prin tratarea formei bazice a compușilor cu formula (I) cu acizii adecvați ca acizii anorganici, de exemplu hidracizii ca: acid clorhidric, acid bromhidric și alții similari, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic și alții similari; sau acizi organici ca de exemplu acid acetic, acid propanoic, acid hidroxiacetic, acid 2-hidroxipropanoic, acid 2-oxopropanoic, acid etandioic.acid propandioic, acid butandioic, acid (Z)-2butendioic, acid (E)-2-butendioic, acid 2-hidroxibutandioic, acid 2,3-dihidroxibutan
RO 112855 Bl dioic, acid 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid benzensulfonic, acid 4-metilbenzensulfonic.acid ciclohexansulfonic, acid
2-hidroxibenzoic, acid 4-amino-2-hidroxibenzoic și acizi similari. Invers, forma salină poate fi transformată prin tratare cu alcalii în forma bază liberă. Termenul de sare de adiție cuprinde de asemenea hidrații și compușii de adiție cu solventul, pe care îi pot forma compușii cu formula (I). Exemple ale acestor forme sunt hidrații, alcolații și alții. Compuși specifici sunt acei compuși cu formula (I] definiți mai sus în care R4, R5 și RB sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C^, alchiloxi Cw, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)carbonil, aminocarbonil, (ciclopropiljcarbonil sau un radical alchil C1O C(=Y]-în care =Y reprezintă =0, =N-0H, =N-0CH3, sau =N-N(CH3)2. Compuși interesantă conform prezentei invenții sunt acei compuși cu formula (I) în care R1 și R2 sunt sunt hidrogen; și/sau X este oxigen; și/sau R4, R5 și R6 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchiloxi C1O, sau nitro; și/sau R8, R9 și R10 sunt hidrogen, halogen, alchil 01Έ, alchiloxi, nitro, trifluormetoxi sau alchilcarbonil C^. Mai preferați sunt acei compuși în care R1 și R2 sunt fiecare hidrogen; și/sau R3 este hidrogen; și/sau R4, R5 și R6 hidrogen, halogen metoxi sau nitro; și/sau R8, R9 și R10 sunt fiecare hidrogen, halogen, metil, nitro, trifluormetoxi sau metilcarbonil. In mod special se preferă acei compuși în care R1 și, R2 sunt hidrogen; R4 reprezintă 2-clor sau 4-metoxi, R5, R6 și R7 fiind hidrogen; sau R4 și R5 reprezintă 2,6diclor, 2,4-diclor sau 3,4-dimetoxi, R6 și R7 fiind hidrogen sau R4, R5 și R6 reprezintă 2,6-diclor-3-nitro sau 2,3,6triclor; R7 fiind hidrogen; sau R4, R5, R6 și R7 reprezintă 2,3,6-triclor-4-trifluormetil; și/sau R8 reprezintă hidrogen, clor, metil, metoxi, nitro, trifluormetoxi sau metilcarbonil, R9 și R10 fiind hidrogen; sau Ra și R9 reprezintă 2,4-dimetil, 2,5-dimetil,
2,4-diclor, 2,6-diclor, 3,5-diclor, 2-hidroxi-
5-clor, 2-metoxi-5-clor, 2-nitro-5-clor, 2nitro-5-metil, 2-metoxi-5-metil, 2-metilcarbonil-5-metil, 2-metilcarbonil-5-clor, 2-metiF carbonil-5-fluor sau 2-clor-4-nitro, R10 fiind hidrogen. Cei mai preferați compuși din prezenta invenție sunt cei în care R4 și R5 reprezintă 2,6-diclor, RB și R7 fiind hidrogen; sau R4, R5 și R6 reprezintă 2,3,6-triclor, R7 fiind hidrogen; R8 reprezintă 2-metoxi, 2-nitro, 2-metilcarbonil, 2-trifluormetoxi, 3-metil; R9 și R10 fiind hidrogen, sau R8 și R9 reprezintă 2metoxi-5-metil, 2-nitro-5-clor, 2-nitro-5metil, 2-metoxi-5-clor, 2-metil-carbonil-5metil, 2-metilcarbonil-5-fluor sau 2metilcarbonil-5-clor; R10 fiind hidrogen.
Compușii preferați sunt: (-)-a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6diclobenzenacetamida, (-]-a-[(5-metil-2-nitrofenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida, (-)-a-[(2-acetilfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida, (-]-a-[(2-acetil-5-metilfenil]amino]-2,6diclorbenzenacetamida a-[( 2-a ceti l-5-clorfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida, a-[(5-clor-2-nitrofenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida a-[(2-acetil-5-fluorfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida,
Conform prezentei invenții un număr de compuși cu formula (I) sunt considerați noi și au fost special sintetizați pentru această utilizare. 0 subgrupă interesată de compuși noi este formată de cei cu formula (I - a):
sărurile acide de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic și formele stereochimice izomere ale acestora, în care R4 reprezintă halogen, alchil 01Έ, alchiloxi C.^ sau nitro;
R5 și Rp reprezintă fiecare halogen, alchiloxi C1O, nitro, trifluormetil, cian, aminometil, carboxil, alchiloxicarbonil C^, alchilcarbonil C^, aminocarbonil sau hidroxi; R7 reprezintă hidrogen sau halogen; R8 reprezintă
RO 112855 Bl alchiloxiC^, nitro, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)carbonil, aminocarbonil, (cliclopropil)carbonil sau un radical alchil 0^-(0=Y)-în care =Y reprezintă =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH2 sau =N-N(CH3^; 5 și R9 și R10 sunt respectiv hidrogen, halogen, alchil C^, alchiloxi C1O, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil) carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil) carbonil sau un radical alchil io C1O - [C =Y) - în care =Y reprezintă =0, =NOH, =N-0CH3, =N-NH2 sau =N-N(CH3)2; cu condiția ca R8 să fie diferit de 2-metoxi când R4 este clor, R5 este 6-clor, R6, R7, și R9 sunt hidrogen și R10 este hidrogen 15 sau 5-metil.
O subgrupă interesantă de compuși noi este formată din compuși cu formula (I) sau cu formula (I - a) în care atomul de carbon asimetric purtând grupa amidă are 2 o aceeași configurație absolută ca în (-)-a-[(2nitrofenil)amino]-2,6-diclorbenzenacetamida. O altă subgrupă de compuși noi este formată din compușii cu formula (I) sau cu formula (I a) în care atomul de 25 carbon asimetric purtând grupa amidă are configurația absolută inversă față de (-) a- [(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorbenzenacetamidă. Noi compuși de interes deosebit sunt acei compuși în care R4 este 3o halogen sau alchil C1O; R5 și R6 sunt hidrogen, halogen sau alchil C1O; R7 este hidrogen sau clor; R8 reprezintă alchiloxi C1O, trifluormetoxi, nitro sau alchilcarbonil 01Έ; R9 și R10sunt hidrogen, halogen sau 35 alchil C143. Cei mai interesați compuși noi sunt aceia în care R4 este clor sau metil; R5 este hidrogen, clor sau metil; R6 este hidrogen sau clor; R7 este hidrogen; R8 este metoxi, trifluormetoxi, nitro sau 4o metilcarbonil; R9 este hidrogen, clor, fluor sau metil; și R10 este hidrogen. Compușii noi preferați sunt cei în care R4 este clor; R5 este 6-clor sau 6-metil; R6 este hidrogen sau 3-clor; R7 este hidrogen; R8 este metoxi, trifluormetoxi, nitro sau metilcabonil; R9 este hidrogen, clor, fluor sau metil; și R10 este hidrogen.
Noii compuși preferați sunt; (-)-a-[[2-nitrofenil)amino-]-2, 6diclorbenzenacetamida, (-)-a-[(5-metil-2-nitrofenil)amino]-2,6diclobenzenacetamida, (-)-a-[(2-acetilfenil]amino]-2,6diclorbenzenacetamida, (-)-a-[(2-acetil-5-metilfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida a-[(2-acetil-5-clorfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida, a-[(5-clor-2-nitrofenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida a-[(2-acetil-5-fluorfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida,
In ceea ce privește compușii cu formula (I) și compușii cu formula (I - a) pot fi preparați în general, conform unor procedee cunoscute în domeniu, ca de exemplu, procedeele descrise în brevetul US 4246429. Cele mai interesante procedee sunt descrise mai jos, în detaliu, pentru compușii cu formula (I). Evident procedee similare pentru prepararea noilor compuși sunt cu formula (I - a] sunt incluse aici.
Compușii cu formula (I) pot fi în general preparați prin alchilarea unui derivat de anilină potrivit, cu formula (II) sau a unei sări a acestuia, cu un agent de alchilare cu formula (III), utilizând procedeele de N-alchilare cunoscute în domeniu.
RO 112855 Bl
In formula (III) și în continuare W reprezintă o grupă mobilă reactivă ca de exemplu halogen: clor, brom și iod; o grupă sulfoniloxi de exemplu: metansulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi, benzensulfoniloxi,
4-metilbenzensulfoniloxi, naftalinsulfoniloxi și alte grupe reactive mobile similare. In formula (II), R3 reprezintă hidrogen sau alchil C1O și poate de asemenea reprezenta grupa formil (-CHO). Formil-derivații menționați sunt utili în mod special pentru prepararea sărurilor intermediarilor cu formula (II). In produșii finali formilați cu formula (I), obținuți ulterior grupa formil poate fi înlocuită cu hidrogen prin hidroliză sau poate fi redusă la metil aplicând procedee convenționale de reducere. Reacția de N-alchilare menționată poate avea loc convenabil prin agitarea reactanților, opțional într-un solvent inert din punct de vedere al reacției ca, de exemplu, apa, un solvent aromatic, de exemplu, benzen, metilbenzen, dimetilbenzen clorbenzen, metoxibenzen și alții: un alcanol 01Έ, de exemplu, metanol, etanol, 1butanol și alții; o cetonă, de exemplu, 2propanonă, 4-metil-2-propanonă și altele; un ester, de exemplu, acetat de etil, γbutilrolactonă și altele; un ester de exemplu, 1,1-oxibisetan, tetrahidrofuran,
1,4-dioxan și alții; un solvent aprotic dipolar, de exemplu, N,l\kiimetilformamidă, N.l\l-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, piridină, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(1 HJ-pirimidinonă, 1,1,3,3-tetrametiluree, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonă, 1-metil-2pirolidinoqă, nitrobenzen, acetonitril și alții; sau un amestec de astfel de solvenți. Adăugarea unei baze potrivite, ca, de exemplu, carbonatul unui metal alcalin sau alcalino-pământos, carbonatul acid, hidroxidul, oxidul, carboxilatul, alcoxidul, hidrura sau amida, de exemplu: carbonatul de sodiu, carbonatul acid de sodiu, carbonatul de potasiu, hidroxidul de sodiu, oxidul de calciu, acetatul de sodiu, metoxidul de sodiu, hidrura de sodiu, amidura de sodiu și similare, sau o bază organică ca de exemplu, o amină: N.Ndietilertanamină, N-(1 -metiletil)-2-propanamină, 4-etilmorfolină, 1,4-diazabiciclo(2,2,2)octan, piridină și similare, poate fi utilizată în mod opțional pentru combinarea cu acidul format în cursul reacției. De obicei, este avantajoasă transformarea intermediarului formilat cu formula (II), întâi într-o sare potrivită ca de exemplu o sare a unui metal alcalin, a unui metal alcalino-pământos, prin reacția compusului cu formula (II) cu o bază adecvată ca cele definite mai sus și ulterior utilizând sarea menționată în reacție cu reactivul de alchilare având formula (III). In alcaliile menționate, metalul alcalinopământos poate fi de exemplu sodiu, potasiu, litiu și altele similare. In unele cazuri adăugarea unei ioduri poate fi adecvată, preferabil iodură unui metal alcalin, sau un eter coroană, de exemplu:
1,4,7,10,13,1 6-hexaoxacicooctadecan și alții. Agitarea și temperaturile ridicate măresc viteza reacției; în particular reacția poate decurge la temperatura de reflux a amestecului de reacție. In plus, poate fi avantajos ca alchilarea menționată să fie condusăîntr-o atmosferă inertă ca, de exemplu, argon liber de oxigen sau azot gazos. In mod alternativ, alchilarea menționată poate fi efectuată aplicând condițiile pentru reacțiile cu cataliză de trasfer de fază, cunoscute în domeniu. Condițiile menționate presupun agitarea reactanților cu o bază potrivită și opțional într-o atmosferă inertă, după cum a fost definită mai sus, în prezența unui catalizator de transfer de fază potrivit, ca, de exemplu, o halogenură, un hidroxid, un sulfat acid de trialchilfenilmetilamoniu, tetraalchilamoniu, tetralchilfosfoniu, tetraarilfosfoniu și alți catalizatori similari. Temperaturile ridicate pot fi potrivite pentru mărirea vitezei de reacție. O alternativă eficientă pentru reacțiile de N-alchilare anterioare o constituie încălzirea unui intermediar cu formula (III) într-un exces de derivat de anilină cu formula (II) în absența oricărui solvent. Reacția se desfășoară prin agitarea și încălzirea amestecului la o temperatură care să permită completa dizolvare a reactanților. In cazul tuturor preparărilor anterioare și următoare produșii de reacție pot fi izolați din amestecul de reacție și, dacă este necesar, purificați în plus conform metodologi
RO 112855 Bl
S, pot fi preparați prin reacția unui nitril cu formula (IV) cu un reactant H^X (V) care poate fi apă sau hidrogen sulfurat în condiții adecvate.
ilar cunoscute în domeniu.
Compușii cu formula (I) în care R1 și R2 sunt hidrogen, compușii menționați fiind reprezentări prin formula (l-b) când X este □ și prin formula [l-c] când X este
h2x (V)
Hidroliza nitrilului (IV) la amida (l-b) io corespunzătoare, în care X este O, poate fi efectuată cu ușurință utilizând procedee cunoscute în domeniu. Hidroliza menționată este de preferință efectuată la temperatura camerei, într-un acid tare, concentrat, de 15 exemplu, acid sulfuric concentrat, acid clorhidric, acid bromhidric, acid formic saturat cu acid clorhidric și alții, opțional în prezența unei mici cantități de apă. Nitrilul (IV) poate fi transformat convenabil 20 în tiomamida (l-c) în care X este S, prin reacția cu hidrogen sulfuratîntr-un solvent adecvat, de exemplu: piridină, piridina mono-, di- sau trimetilată și solvenți similari, și în prezența unei baze adecvate ca o 25 amină, de exemplu, N,N-dietiletanamină, 1 -metilmorfolină, N-( 1 -metiletil)-1 -metiletanamină și altele similare. Această ultimă reacție poate fi efectuată convenabil la temperatura camerei și în unele cazuri chiar la temperaturi mai scăzute ca, de exemplu, între 0°C și temperatura camerei. Compușii tioamidici cu formula (l-c) pot fi transformați convenabil în aminele corespunzătoare cu formula (l-b) prin reacția cu un reactant oxidant, ca de exemplu, apă oxigenată în apă, opțional în amestec cu un cosolvent organic inert. Compușii cu formula (I) în care X este 0 și cel puțin unul sau posibil mai mulți din R8, R9 și R10 reprezintă grupe atrăgătoare de elctroni ca, de exemplu, halogen, nitro sau achiloxi Ο1Έ compușii menționați fiind reprezentări prin formula (l-d) pot fi preparați prin N-arilarea unui intermediar cu formula (VI) cu un derivat benzenic adecvat cu formula (VII).
In formula (VII) W1 reprezintă grupa mobilă reactivă ca de exemplu, halogen, alchiloxi ariloxi (alchil C^ sau arii) sulfoniloxi, (alchil CV6 sau arii) sulfonil, alchiltio C1€ sau nitro, preferabil fluor, clor, nitro, 4-metilbenzensulfoniloxi, metoxi sau metiltio. Reacția de arilare menționată poate fi convenabil efectuată conform procedeelor menționate anterior pentru reacția de alchilare a intermediarului (II)
RO 112855 Bl cu intermediarul (III). Mai exact, reactanții pot fi agitați, preferabil la o temperatură oarecum relativ ridicată și în particular la temperatura de reflux, în prezența unei baze definite în reacția de alchilare mai sus 5 menționată, într-un solvent adecvat, ca, de exemplu, un solvent aprotic dipolar și anume: Ν,Ν-dimetilformamidă, N.IXkdimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, 1 -metil-2-pirilidinonă, acetonitril, piridină, hexametilfosfor- io triamină, un alcool, și anume 1-butanol, un eter, și anume tetrahidrofuran, 1,1'oxibisetan, 1,4-dioxan și alții; și amestecuri de astfel de solvenți. Condițiile catalizei de transfer de fază pot fi la fel de bine utilizate în reacția de alchilare de mai sus. Compușii cu formula (I) în care X este 0, compușii menționați fiind reprezentați prin formula (l-e), pot fi de asemenea obținuți prin amidarea acizilor carboxilici corespunzători și derivaților funcționali reactivi potriviți ai acestora cu formula (VIII). In formula (VIII) L poate reprezenta hidroxi, alchiloxi C^, fenoxi (facultativ substituit), 1 H-imidazolil, (alchil C143 sau fenil) oxicarboniloxi, halogen și grupe mobile reactive similare.
Prepararea menționată a amidelor 2i cu formula (l-e) poate fi convenabil efectuată prin reacțiile de amidare și transamidare cunoscute în domeniu. De exemplu, amidele menționate pot fi preparate prin reacția unui acid carboxilic 2 adecvat (L este 0H) cu o amină (IX) în prezența unui reactant capabil să favorizeze reacțiile de amidare. Exemple tipice de astfel de reactanti sunt diciclohexilcarbodiimida, iodură de 2-clor-1- 3 metil-piridiniu, pentoxid de fosfor, 1,1carbonilbis(1 H-imidazol), 1,1 -sulfonilbîsf 1Himidazol) și reactanți similari. Alternativ, acizii carboxilici menționați pot fi transformați în derivați funcționali potriviți 3 ca, de exemplu, halogenură de acil, anhidridă simetrică sau mixtă, ester, amidă, acilazidă și derivați similari, înainte de reacția cu amina HNR1R2.
Derivații funcționali reactivi mențio- 4 nați pot fi preparați conform metodelor cunoscute în domeniu, de exemplu prin reacția acidului carboxilic cu un reactiv de halogenare, ca de exemplu, clorură de tionil, triclorura de fosfor, acidul polifosforic, clorură de fosforil, clorură de oxalil și altele, sau prin reacția acidului carboxilic menționat cu o halogenură de acil, ca, de exemplu, clorură de acetil, cloroformiatul de etil și altele.
metodă interesantă de preparare a asmidelor este aceea în care R3 este hidrogen, și constă în reacția unui derivat de acid carboxilic adecvat cu un reactant care să formeze un carbonat ca, de exemplu, fosgen, triclormetil cloroformat, 1,1carbonilbis (1 H-imidazol), di(alchil 6)carbonat și ații rezultând o anhidridă ciclică cu formula (Vlll-a) și ulterior aceasta reacționează cu amina NHR1R2.
Derivații funcționali ai acizilor carboxilici menționați pot fi generați in situ sau dacă se dorește pot fi izolați și purificați suplimentar, înainte de reacția lor cu amina HNR1R2. Amidarea derivaților funcționali reactivi menționați poate fi efectuată convenabil prin agitarea reactanților, facultativ într-un solvent inert, ca, de exemplu, o hidrocarbură halogenată, și anume diclormetan, triclormetan, precum
RO 112855 Bl o hidrocarbură aromatică halogenată, și anume benzen, metilbenzen și alții; un ester, și anume, 1 ,Τ-oxibisetan, tetrahidrofuran și alții; sau un solvent aprotic dipolar, și anume Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamidă, piridină și similari. In unele cazuri poate fi potrivită utilizarea unui exces dintr-unul din reactanți ca solvent. Apa, acidul, alcoolul sau amina care pot fi eliberate în cursul reacției pot fi îndepărtate din amestecul de reacție prin procedee cunoscute în domeniu, ca, de exemplu, distilare azeotropă, complezare, formare de săruri sau metode similare. In unele cazuri poate fi adecvată adăugarea unei baze potrivite, ca de exemplu, o amină, și anume, N,N-dietiletanamină, 4etilmorfolină, piridină, N,N-dimetil-4-piridinamină. Pentru a mări viteza de reacție, reacția de amidare poate fi efectuată în mod avantajos la o temperatură ridicată, în particular la temperatura de reflux a amestecului de reacție.
Compușii cu formula (I) pot fi de asemenea transformați din unul în altul utilizând reacții de transformare a grupelor funcționale cunoscute în domeniu. De exemplu, compușii în care unul din R8, R9 și R10 reprezintă un radical alchil CW-(C=Y)în care Y reprezintă =N-OH, =N-OCH3, =NNH2 sau =N-N(CH3]2 pot fi preparați utilizând procedeele cunoscute în domeniu, din compușii corespunzători în care Y reprezintă =0 prin reacție de hidroxilamină, □-metilhidroxilamina, hidrazina sau difmetiljhidrazina sau o formă salină de adiție corespunzătoare a acestora.
Compușii acestei invenții prezintă cel puțin un atom de carbon asimetric în structura lor și anume atomul de carbon purtând grupa amidă sau tioamidă. Centrul chiral menționat și orice alt centru chiral care ar putea fi prezent, pot fi descriși prin indicatorii stereochimici R și S. Formele stereochimice izomere pure ale compușilor cu formula (I) pot fi obținute prin aplicarea procedeelor cunoscute în domeniu. Diasteroizomerii pot fi separați prin metode fizice, ca de exemplu, cristalizare selectică și tehnici cromatografice, ce de exemplu, distribuire în contracurent, cromatografie de lichide și altele; și enantiomerii pot fi separați utilizând metode de scindare cunoscute în domeniu, de exemplu, cristalizarea selectivă a sărurilor lor diastereoizomere cu acizii chirali. Formele stereochimice izomere pure pot fi de asemenea derivate de la formele stereochimice izomere pure ale materiilor prime corespunzătoare cu condiția ca reacțiile să decurgă stereospecific. Preferabil, dacă se dorește un stereoizomer anume, compusul menționat va fi sintetizat prin metode sterospecifice. Aceste metode utilizează în mod avantajos materiilor prime enantiomeric pure. Formele sterochimice izomere ale compușilor cu formula (I) sunt incluse în prezenta invenția. Compușii cu formula (I) preparați în procesele descrise mai sus, sunt, în general, amestecuri racemice de enantiomeri care pot fi separate utilizând procedeele de scindare cunoscute în domeniu. Compușii racemici cu formula (I) care sunt suficient de bazici, pot fi transformați în sărurile diastereoizomere corespunzătoare, prin reacția cu un acid chiral adecvat. Sărurile stereoizomere menționate sunt separate ulterior, de exemplu, prin cristalizarea selectivă sau fracționată și enantiomerii eliberați apoi prin hidroliză alcalină sau acidă. Un mod preferat de separare a formelor enantiomere ale compușilor cu formula (I) implică cromatografia lichidă, utilizând o fază staționară chirală ca, de exemplu, celuloză corespunzător substituită, de exemplu trifdimetilcarbamoiljceluloză (Chiracel DDR] și faze staționare chirale similare. Ca o alternativă la scindare mai sus menționată a compușilor cu formula (I), ar trebui menționată de asemenea scindarea intermediarilor racemici. Intermediari deosebit de utili în acest scop sunt aminoacizii cu formula (Vlll-b)
RO 112855 Bl care pot fi obținuți cu ușurință din compușii corespunzători benzenftiojacetamidici cu formula (I) prin hidroliză acidă sau, preferabil, alcalină, de exemplu, prin tratarea cu soluție apoasă de bază ca hidroxid de sodiu sau potasiu, în amestec cu un solvent organic potrivit ca, de exemplu, un alcanol, și anume metanol, etanol și alții. Aminoacizii astfel obținuți cu formula [Vlll-b] pot fi scindați convenabil prin formarea sărurilor diastereoizomere corespunzătoare prin reacția cu o bază chirală adecvată, de exemplu, feniletamină, naftiletanamină, cinconina și alți alcaloizi bazici. Binențeles, amoniacizii menționați pot fi scindați de asemenea prin cromatografie lichidă utilizând o fază staționară chirală adecvată. Formele enantiomere ale aminoacizilor cu formula (Vlll-b) sunt transformate în formele enatiomere ale compușilor benzenftiojacetamidici cu formula (I), conform procedeelor descrise mai sus, pentru transformare a intermediarilor cu formula (VII) în compușii cu formula (I). Alți intermediari noi, interesați sau derivați ai compușilor racemici cu formula (I), pentru scindarea prin cromatografie lichidă, sunt de exemplu iminoeterii cu formula (VIII-c) și derivații cu formula (Vlll-d).
Unii din intermediarii cu formula (VIIIc) și (Vlll-d) sunt în mod special interesanți datorită solubilității lor relativ mărite, astfel permițând încărcarea cu mai mult material racemic a fazei staționare chirale. Intermediarii cu formula (VIII-c) pot fi preparați din nitrili cu formula (IV) prin alcooliză cu un alcool ROH în care R reprezint^ alchil C1Osau fenil, în prezența acidului clorhidric anhidru. După scindare prin cromatografie de lichide, enantiomerii separați, cu formula (VIII-c) sunt transformați în amidele enantiomere corespunzătoare cu formula (l-b) prin hidroliză iminoeterului într-un mediu apos acid, la acidul carboxilic și transformarea ulterioară conform celor celor menționate mai sus. In intermediarii cu formula (Vlll-d), X reprezintă un radical cu formula -CH2OH sau-CH2N(CH3)2. Intermediarii menționați pot fi cu ușurință preparați din amidele cu formula (l-b) prin reacția cu formaldehidă sau ((CH3)2N=CH3)+Cf conform procedeelor cunoscute în domeniu. Termoliza enantio merilor separați duce la amidele enantiomere corespunzătoare având formula (l-b). Un număr de intermediari și materii prime utilizați în preparările anterioare sunt compuși cunoscuți, care pot fi preparați prin metode cunoscute în domeniu pentru compușii menționați sau similari. Unii intermediari sunt mai puțin cunoscuți sau sunt noi, și de aceea, un număr de metode de preparare vor fi descrise ulterior în detaliu. Intermediarii (III) în care X este O, pot fi obținuți din derivații de acid a-hidroxibenzenacetic cu formula (X), prin reacția cu un reactiv de halogenare de exemplu, pentaclorura de fosfor, clorură de fosforil, triclorura de fosfor, tribromura de fosfor, clorură de tionil și alții, sau un alt reactiv activant ca, de exemplu, o halogenură de sulfonil. Reacția menționată poate fi efectuată la o temperatură ridicată, în particular temperatura de reflux a amestecului de reacție, într-un exces de reactiv de halogenare ca solvent, care poate fi în mod facultativ diluat cu un
RO 112855 Bl solvent inert, ca de exemplu, o hidrocarbură aromatică, o hidrocarbură halogenată, un ester sau solvenți similari. Halogenura de benzenacetil astfel obținută, este convenabil transformată în benzenacetamida dorită, prin turnarea amestecului de reacție într-o soluție apoasă sau alcoolică conținând o amină cu formula HNR1R2(IX).
Intermediarii cu formula (IV-a) pot fi preparați prin reacția benzaldehidei adecvate (XII) cu o anilină cu formula (XI) în prezența unei cianuri și a unui solvent adecvat.
(ΧΠ) (XI) βν-a)
Ca exemple de cianuri pot fi menționate cianurile alcalino-pămantoase, și anume: cianură de sodiu și potasiu. Solvenți pot fi de exemplu, apa, alcanoli, și anume: metanol, etanol și alții, acizi carboxilici și anume: acid acetic, în special acetic glacial, acid propanoic și alții; sau un amestec de astfel de solvenți. Reacția menționată este desfășurată în mod convenabil prin agitarea la temperatura camerei și, dacă se dorește, încălzind ușor reactanții, de exemplu între 40°C și 6O°C, mai precis la aproximativ 5O°C. In unele cazuri este avantajoasă desfășurarea reacției menționate, în prezența unei sări a unui metal ca, de exemplu, clorură de zinc anhidră și altele, în solvent neapos, în special acid acetic glacial, conform descrierii din Chem. Ber., 98, 3902 (1965). In mod alternativ, intermediarii cu formula (IV-a) pot fi de asemenea preparați prin transformarea unei N-arilbenzamide (XIII) într-o clorură de imidoil (Xlll-a) cu un reactiv de halogenare, prin reacția halogenurii de imidoil menționate cu o cianură și reducerea α-iminonitrilului astfel obținut (Xlll-b).
RO 112855 Bl
Halogenura de imidoil menționată poate fi preparată prin reacția compusului (XIII) cu un reactiv de halogenare ca, de exemplu, pentaclorura de fosfor, clorură de fosforil, trifluorura de fosfor, tribromura 5 de fosfor, clorură de tionil și altele, într-un solvent adecvat, ca, de exemplu, o hidrocarbură halogenată, și anume diclormetan, triclormetan; un ester, și anume tetrahidrofuran, 1,1'-oxibisetan, 1,4-dioxan io și alții; sau un amestec de astfel de solvenți; sau într-un exces de reactiv de halogenare, facultativ în amestec cu unul sau mai mulți din solvenții citați. Reacția de substituire a halogenului cu cian poate 15 fi efectuată într-un solvent inert, cu o cianură după cum a fost descris mai sus în cazul preparării (IV-a) din aldehida (XII). De preferat, substituția menționată este efectuată în condițiile catalizei de transfer 20 de fază, într-un sistem cu solvent bifazic, după cum este descris în Synthesis 1978, pagina 894. Intermediarul (Xlll-b) astfel obținut este redus apoi la (IV-a) în prezența unui agent reductor adecvat ca, de 25 exemplu, borohidrura de litiu, cianoborohidrura de sodiu, borohidrura de sodiu, hidrura de litiu și aluminiu și agenții reducători similari. Un număr de intermediari cu formula (IV) sunt considerați 30 noi.
□ subgrupă interesantă a intermediarilor cu formula (IV) este formată de intermediarii cu formula (IV-b).
și formele stereochimic izomere ale acestora, în care
R4 reprezintă halogen, alchil C1O, alchiloxi
C1O sau nitro;
R5 și R6 reprezintă fiecare hidrogen, halogen,alchil C1O, alchiloxi C1O, nitro, trifluormetil, cian, aminometil, carboxil, alchiloxicarbonil C^, alchilcarbonil C^, aminocarbonil sau hidroxi;
R7 reprezintă hidrogen sau halogen; și Ra reprezintă alchiloxi C1O, nitro, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)carbonil, aminocarbonil, (cliclopropil)carbonil sau un radical alchil C^-(C=Y)-în care =Y reprezintă =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH2 sau =N-N(CH3)2;
R9 și R10 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C^g, alchiloxi C143, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluometil) carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil) carbonil sau un radical alchil Cw- (C=Y)-în care Y reprezintă =□, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH2 sau =Ν-Ν(ϋΗ3)2, cu condiția ca Ra să fie diferit de 2-metoxi când R4 este clor, R5 este 6-clor, R6, R7 și R9 sunt hidrogen și R10 este hidrogen sau 5-metil; sărurile acide de adiție acceptabile farmaceutic și formule sterochimice izomere ale acestora.
Intermediarii cu formula (VI) pot fi preparați dintr-un derivat de acid carboxilic adecvat în care L este definit ca în (VIII) prin reacția cu o amină HNR1R2 (IX).
HN^R2 (IX)
RO 112855 Bl
Alternativ intermediarii (VI) în care R1 și R2 sunt hidrogen, pot fi preparați prin hidroliză unui intermediar (XV) urmând procedeele descrise mai sus pentru prepararea compusului d-b).
hidroliză
metodă alternativă de transformare a intermediarilor cu formula (XV) în intermediarii cu formula (Vl-a) constă în agitarea intermediarului cu formula (XV) într-un alcanol ca metanolul, în prezența unei cetone ca acetona sau ciclohexanona (R(C=O)-R) și o cantitate catalitică dintr-o bază ca metoxidul de sodiu și alții. Intermediarul ciclic (XVI) astfel obținut, care se poate transpune într-un intermediar cu formula (XVII) se hidrolizează apoi la un intermediar cu formula (Vl-a) prin încălzire în apă.
H
(XVII)
Evident intermediarii cu formula (XV) pot fi obținuți cu ușurință din benzaldehide cu formula (XII) prin reacție cu o amină adecvată R3 -NH2 și cianură după cum s-a descris mai sus pentru prepararea intermediarilor (IV-a). Un număr de aniline cu formula (XI) sunt noi și au fost preparate special pentru utilizarea în prezenta invenție. De exemplu intermediarii cu formula (Xl-a) în care R8 reprezintă alchil C1B-C(=O)- pot fi preparați dintr-un nitril (XVIII-a) sau un acid carboxilic cu formula (XVIII-b), via clorura de acil
RO 112855 Bl
(XVlll-a)
CI—C
II (XVIII-b)
alchil C^-MgX
O (Xl-a)
(XIX) care reacționează cu un reactant organometalic ca, de exemplu, halogenura de alchil C1O- magneziu sau o sare de dialchil-2-alchil C16-1,3-propandioat-magneziu. Cel din urmă dă un derivat de ester malonic care este transformat în (XX) prin hidroliză acidă și decarboxilare concomitentă. Reducerea grupei nitro duce la formarea intermediarului (Xl-a). Intermediarii cu formula (Xl-b)în care Ra reprezintă (ciclopropil)carbonil pot fi preparați dintr-un nitril 2-fluorbenzenic (XXI) prin reacția cu reactivul Grignard derivat de la bromura de ciclopropil, urmată de substituția aromatică nucleofilă a fluorului și hidrogenoliza grupei benzii.
£>-Br---(XXI)
(Xl-b)
RO 112855 Bl
Aldehidele cu formula (XII] pot fi în general preparate din derivații de toluen corespunzători (XXII) prin bromurare, hidroliză și oxidare.
Compușii cu formula (I) prezintă 5 proprietăți antivirale, în special asupra virusului imunodeficitar (HIV), cunoscut de asemenea ca LAV, HTLV-III sau ARV, care este agentul etiologic al Sindromului imunodeficitar dobândit (SIDA) la oameni, io Virusul HIV infectează de preferință celulele T-4 umane și le distruge sau le modifică funcția normală, în special coordonarea sistemului imunitar. Ca rezultat un pacient infectat are un număr descrescător de 15 celule T4, care mai mult se comportă anormal. Deci, sistemul imunologic de apărare nu este capabil să combată infecțiile și neoplasmele, subiecții infectați cu HIV mor, de obicei, din infecții întâm- 20 plătoare sau de cancer. Alte stări asociate cu infecția HIV sunt thrombocytopaenia, sarcomul lui Kaposi și infecția sistemului nervos central caracterizată prin demielinare progresivă, ducând la demență și 25 simptome, ca, de exemplu, disartrie progresivă, ataxie și dezorientare. Infecția cu HIV a fost de asemenea asociată cu neuropatia periferică, limfadenopatia progresivă generalizată (PGL) și complexul 30 legat de SIDA (ARC).Datorită proprietăților antiretrovirale, în special proprietăților lor anti-HIV, compușii cu formula (I), sărurile lor acceptabile farmaceutic și formele stereochimice izomere ale acestora, sunt 35 utile în tratamentul indivizilor infectați cu
HIV și pentru profilaxia acestora. In general, compușii din prezenta invenție pot fi utili la tratamentul animalelor cu sânge cald, infectate cu viruși a căror existență este mijlocită sau depinde de enzima transcriptază inversă. Stările care pot fi prevenite sau tratate cu compușii prezentei invenții, în special stările asociate cu HIV și alți retroviruși patogeni includ SIDA, SIDA-complex înrudit (ARC), limfadenopatie generalizată progresivă (PGL), ca și bolile CNS cronice datorate retrovirușilor, ca, de exemplu, demența și scleroza multiplă mediată de HIV. In plus, s-a descoperit că intermediarii cu formula (IV), prezintă proprietăți antiretrovirale, în special, împotriva HIV.
In lumina proprietăților farmacologice, compușii pot fi administrați sub diferite forme farmaceutice. Pentru a prepara compozițiile farmaceutice ale acestei invenții este combinată o cantitate suficientă de ingredient activ într-un amestec intim cu un purtător acceptabil farmaceutic. Aceste compoziții farmaceutice sunt preferabil în dozaje unitare adecvate administrării orale, rectale, percutanate sau prin injecție parenterală. De exemplu, pentru prepararea compozițiilor pentru administrarea orală poate fi utilizat oricare din mediile farmaceutice, ca, de exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli și alții, în cazul
RO 112855 Bl preparatelor lichide pentru administrarea locală ca suspensii, siropuri, elixiruri și soluții; sau purtători solizi ca grăsimi, zaharuri, caoline, lubrifianți, agenți de legare, de dezintegrare și alții, în cazul pudrelor, pastilelor, capsulelor și tabletelor. Datorită ușurinței în administrare, tabletele și capsulele reprezintă forma cea mai avantajoasă de dozare orală unitară. Pentru compozițiile parenterale, purtătorul va consta de obicei în apă sterilizată, cel puțin în mare parte, deși pot fi incluși și alți ingredienți, de exemplu, pentru a mări solubilitatea. Pot fi preparate de exemplu soluții injectabile în care purtătorul constă în soluție alcalină, soluție de glucoză sau un amestec de soluție salină și de glucoză. Pot fi preparate de asemenea și suspensii injectabile în care caz pot fi utilizați purtători lichizi potriviți, agenți de suspendare și alții. In compozițiile adecvate administrării percutanate, purtătorul conține în mod opțional, un agent de mărire a penetrării și/sau un agent de udare potrivit, în mod facultativ combinat cu aditivi adecvați. Este avantajoasă, în mod special, formularea compozițiilor farmaceutice menționate anterioare, în forme de dozaj unitare, pentru ușurința administrării și uniformitatea dozării. Forma de dozaj unitar utilizată aici se referă la unitățile fizice discrete potrivite ca dozaj, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ, calculată să producă efectul terapeutic dorit, în asociație cu purtătorul farmaceutic necesar. Exemple ale unor a.semenea forme de dozaj unitar sunt tabeletele, capsulele, pastilele, cașetele, soluțiile injectabile sau suspensiile și altele, precum și alte forme ale acestora.
Pentru tratarea bolilor virotice ale animalelor cu sânge caid, se administrează o cantitate cu eficacitate antivirală din compusul cu formula (I), o sare acidă de adiție acceptabilă farmaceutic sau o formă stereoizomeră a acestora. Cei cu practică în tratamentul infecției cu HIV pot determina cantitatea zilnică eficientă, din rezultatele testelor prezentate aici. In general se apreciază că doza zilnică eficientă ar fi între 0,01 mg/kg și 50 mg/kg corp, preferabil între 0,1 mg/kg și 10 mg/kg corp. Poate fi potrivită administrarea dozei necesare ca două, trei, patru sau mai multe subdoze la anumite intervale în timpul zilei. Subdozele pot fi formulate ca forme de dozare unitară, de exemplu, conținând 1-1000 mg, și, mai precis, 5-200 mg ingredient activ pe formă de dozare unitară. Este evident că doza zilnică menționată poate fi micșorată sau mărită depinzând de răspunsul subiectului tratat și/sau depinzând de evaluarea doctorului care a prescris compușii din această invenție. Limitele dozei zilnice menționate anterior sunt, de aceea, numai orientative și nu limitează în nici un fel scopul sau utilizarea invenției.
Invenția prezintă avantaje prin faptul că lărgește gama compușilor inhibitori de HIV.
In continuare se prezintă exemple de realizare a invenției.
Dacă nu se specifică altfel, părțile utilizate sunt exprimate în greutate.
Prepararea compușilor intermediari.
Exemplul 1. La un amestec sub agitare de 43,8 părți de 2,6-diclorbenzaldehida și 325 părți acid acetic s-a adăugat prin picurare 35,3 părți 2metoxibenzamină. După 15 minute, s-a adăugat prin picurare 35,3 părți 2metoxibenzamină. După 15 minute, s-a adăugat prin picurare I soluție din 20,3 părți cianură de potasiu în 35 părți apă, menținând o temperatură sub 30°C. Agitarea a fost continuată timp de 20 h la temperatura camerei. Precipitatul a fost filtrat și recristalizat din 2-propanol (2x). Produsul a fost filtrat și uscat, rezultând 35,3 părți de 2-(2,6-diclorfenil)-2((2-metoxifenil)amino)-acetonitril; p.t. 117,5°C.
Exemplul 2. La un amestec constituit din 44 părți 2,6-diclorbenzaldehidă și 500 părți acid acetic care este agitat și răcit (baie de gheață), se adaugă 27,6 părți de 2-nitrobenzamină, 50 părți clorură de zinc (II) și 16,3 părți cianură de potasiu. Agitarea a fost menținută timp de 17 h la 50°C. După răcire, amestecul de reacție a fost turnat în 1000 părți apă. Precipitatul a fost filtrat și triturat cu 2,2-oxibispropan.
RO 112855 Bl
Produsul a fost filtrat, spălat cu 2,2-oxibispropan și uscat, rezultând 45,9 părți de 2-( 2,6-d ic I orf en i I )-2-( (2-nitrofeniI)aminojacetonitril; p.t. 194,8°C (intermediarul 2).
Exemplul 3. Un amestec de 8,75 părți de 2,6-diclorbenzaldehidă, 5,4 părți de 1-(2-aminofenil)-1-etanonă și 105 părți de acid acetic a fost menținut sub agitare timp de 0,5 h la temperatura camerei. Sau adăugat 3,26 părți de cianură de potasiu și s-a continuat timp de 20 ore. Amestecul de reacție a fost diluat cu apă. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă și recristalizat din acetonitril. Produsul a fost filtrat și uscat, rezultând 9,1 părți (71,3%) (±]-a-((2-acetilfenil)amino).2,6.diclorbenzenacetonitril; p.t. 178,7°C (intermediarul 3).
Exemplul 4. a) Un amestec de 2 părți de 4-etil-2-nitrobenzencarbonitril, 31,6 părți etanol, 27,8 părți apă oxigenată (30%) și 1,7 ml hidroxid de sodiu 6N au fost menținute sub agitare 1 oră la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost diluat cu apă și produsul s-a extras cu clorură de metilen (3x). Extractele combinate au fost spălate cu apă, uscate, filtrate și evaporate. Reziduul a fost cristalizat din 2,2-oxibispropan. Produsul a fost filtrat și uscat obținându-se 1,3 părți (60,9%) de 4-etil-2-nitrobenzamidă; p.t. 175,6°C (intermediarul 4).
b) La un amestec încălzit (80°C) și sub agitare, conținând 29,2 părți intermediar 4 și 234 părți acid sulfuric (75%), se adaugă treptat 53 părți nitrit de sodiu.-Totul s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute și a fost apoi diluat cu apă. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă și uscat, rezultând 26 părți (88,8%) acid 4-etil-2-nitrobenzoic p.t. 111,2°C (intermediarul 5).
c) Un amestec de 25,5 părți de intermediar 5 și 259,2 părți clorură de tionil a fost menținut sub agitare timp de 5 h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție a fost evaporat și reziduul a fost coevaporat cu metilbenzen (2x), rezultând 27,8 părți (100 clorură de 4-etil-2nitrobenzencarbonitril (intermediarul 6).
d) La un amestec aflat sub agitare din 3,4 părți șpan de magneziu, 2,0 părți etanol și 2,2 părți tetraclorură de carbon s-a adăugat prin picurare 35,5 părți 1,1oxibisetan. La temperatura de reflux s-a adăugat prin picurare un amestec de 22,4 părți dietil 1,3-propandioat, 11,9 părți etanol și 10,7 părți 1,1-oxibisetan și, după 3 ore, o soluție de 27,8 părți din intermediarul 6 în 10,7 părți 1,1-oxibisetan și după 3 ore, o soluție de 27,8 părți din intermediarul 6 în 10,7 părți 1,1oxibisetan. S-a menținut agitarea la temperatura de reflux timp de 1 oră. După răcire, s-au adăugat prin picurare 91,4 părți H2S04 (8%). Stratul organic a fost separat și stratul apos a fost extras cu metilbenzen (2x). Straturile organice reunite au fost spălate cu apă, uscate și evaporate. Reziduul a fost refluxat timp de două h într-un amestec de 84 părți acid acetic, 18,4 părți acid sulfuric și 45 părți de apă. După răcire, masa a fost diluată cu apă și extrasă cu 2,2oxibispropan (2x). Extractele combinate au fost spălate cu NaOH (10%) și apă, uscate, filtrate și evaporate rezultând 22 părți (87,6%) de 1-(4-etil-2-nitrofenil)etanonă (intermediar 7).
e) Un amestec de 22 părți intermediar 7,2 părți soluție de tiofen în metanol 4% și 316 părți metanol, a fost hidrogenat la presiune normală și la 50°C, în prezența a 2 părți catalizator Pb/cărbune 10%. După ce a fost absorbită cantitatea calculată de hidrogen, catalizatorul a fost filtrat și filtratul evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH2CI2/hexan 80:20). Eluentul fracțiunii dorite a fost evaporat, obținându-se 16 părți (89,1%) de 1-(2amino/4-etilfenil)etanonă (intermediarul 8).
f) Un amestec constituit din 5,25 părți de (2,6-diclorfenil)metanonă, 4,08 părți intermediar 8 și 105 părți acid acetic a fost menținut sub agitare timp de 2 h la temperatura camerei. S-au adăugat 1,96 părți cianură de potasiu și s-a continuat agitarea timp de 20 de ore. Amestecul de reacție s-a turnat în apă și produsul a fost extras cu clorură de metilen. Extractul a fost spălat cu NaOH
RO 112855 Bl (10%) și apă, uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH2Cț/hexan 80:20). Eluentul fracției dorite a fost evaporat și reziduul a fost cristalizat din 2,2-oxibispropan. Produsul a fost filtrat și uscat, rezultând 4,28 părți (49,3%) de (±)-ct-((2acetil-5-etilfenil)amino)-2,6-diclorbenzenacetonitril; p.t. 111,3 C (intermediarul 9).
Exemplul 5. a) Unei soluții constituită din 117 părți (4-trifluormetilfenil)metanonă în 136 părți metanol i s-au adăugat treptat 13,1 părți tetrahidroborat de sodiu în atmosferă de azot, răcind în paralel amestecul cu gheață. După agitare timp de 18 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se toarnă în apă acidulată cu HCI (20%). Produsul a fost extras cu
2,2-oxibispropan (2x) și extractele combinate au fost spălate cu apă, uscate, filtrate și evaporate, obținându-se 130 părți (100%) de 4-trifluormetil)benzenmetanol (intermediarul 10).
b) Un amestec de 125 părți intermediar 10 și 821 părți 1-metil-2-pirolidină a fost hidrogenat la presiune normală și la temperatura camerei în prezența a trei părți de catalizator paladiu pe cărbune 10%. După ce a fost absorbită cantitatea de hidrogen calculată, catalizatorul s-a filtrat și filtrat a fost evaporat. Reziduul a fost distilat (105 Pa, 90-100°C), rezultând 75 părți (66%) de 1-trifluormetil-4metilbenzen (intermediarul 11).
c) Un amestec de 29,4 părți intermediar 11 și 4,1 părți triclorură de staniu a fost menținut 6 h la 60°C, sub agitare barbotându-se clor. Amestecul de reacție a fost diluat cu 50 părți de apă și agitat încă 15 minute la 60°C. Produsul de reacție a fost extras cu 2,2-oxibispropan și extractul a fost spălat cu apă, uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost reluat în hexan și apoi filtrat și evaporat. Reziduul a fost distilat (1,3 x 103 Pa, 100-105°C), rezultând 29 părți (61,1 %) de 1,3,4triclor-5-trifluormetil-2-metilbenzen (intermediarul 12).
d) Un amestec de 29 părți intermediar 12, 30 părți N-bromsuccinimidă,
2,5 părți peroxid de benzoil și 795 părți tetraclorură de carbon, au fost menținute timp de 6 ore, sub agitare, la temperatura de reflux. Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (2x), uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost fiert în hexan și totul a fost filtrat și evaporat, obținându-se 40 părți (100%) de 2-brommetil-1,3,4triclor-5-trifluormetilbenzen(intermediarul 13).
e) Un amestec de 40 părți intermediar 13, 600 părți apă și 27,6 părți carbonat de potasiu a fost menținut timp de 21 ore, sub agitare, la temperatura de reflux. După răcire, precipitatul a fost filtrat și recristalizat din hexan. Produsul a fost filtrat și uscat, obținându-se 15 părți (48,4%) de 2,3,6-triclor-4-trifluormetilbenzenmetanol (intermediarul 14).
f) Un amestec constituit din 80 părți apă, 79,12 părți acid sulfuric concentrat și 1 parte clorură de benziltrietilamoniu, i s-au adăugat 6,6 dicromat de potasiu și prin picurare o soluție de 15 părți intermediar 14, în 160 părți în clorură de metilen. Agitarea la temperatura camerei a fost continuată timp de 4 ore. Amestecul de reacție a fost diluat cu 400 părți apă și produsul a fost extras cu clorură de metilen (2x). Extractele combinate au fost spălate cu apă, uscate, filtrate și evaporate, obținându-se 16 părți (100%) de
2,3,6-triclor-4-trifluormetil)fenil)-metanonă (intermediarul 15).
g) Un amestec de 4,1 părți de 1-(2aminofenil)etanonă, 11 părți intermediat 15 și 105 părți acid acetic a fost menținut timp de 2 ore, sub agitare, la temperatura camerei. S-au adăugat 2,6 părți cianură de potasiu și s-a continuat agitarea la temperatura camerei, timp de 18 ore. Amestecul de reacție a fost turant în 500 părți apă. Produsul s-a extras cu clorură de metilen (2x) și extrasele reunite au fost spălate cu Na2C03 (5%), uscate, filtrate și evaporate, rezultând 16 părți (100%) de 2,3,6-triclor-4-(trifluormetil)-a-((2(metilcarbonil)fenil)amino)benzenacetonitril (intermediarul 16).
Exemplul 6. a) Unui amestec constituit din 10 părți magneziu și 72 părți tetrahidrofuran, menținut sub agitare, i se adaugă treptat 50 părți bromciclopropan, menținând temperatura sub 10°C.
RO 112855 Bl
La temperatura de reflux s-a adăugat o soluție de 50 părți 2-fluorbenzencarbonitril în 72 părți tetrahidrofuran. Agitarea la temperatura de reflux a fost menținută până la terminarea reacției. Amestecul de reacție a fost răcit pe baie de gheață, apă și acid acetic. Produsul a fost extras cu cloroform (3x) și extractele reunite au fost spălat cu apă (2x), uscate, filtrate și evaporate. Reziduul a fost distilat (1,33 Pa; 78-105°C) (2x), obținându-se 19,8 părți (29,4 %] de ciclopropil (2-fluorfenil) metanonă; p.f. 100-103 C (intermediarul 17).
b) Unei soluții constituită din 50 părți intermediar 17, 34,5 părți benzenmetanamină și 218 părți metilbenzen, i se adaugă 45 părți carbonat de sodiu. Amestecul a fost agitat timp de 5 zile la temperatura de reflux. Amestecul de reacție a fost filtrat și separat stratul organic, spălat cu apă și NaCI (saturată), uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost triturat în metanol, rezultând 32 părți (41,6%) de ciclopropil (2-((fenilmetil)aminojfeniljmetanonă (intermediarul 18).
c) Un amestec de 23 părți intermediar 18 și 223 părți tetrahidrofuran a fost hidrogenat la presiune normală și la temperatura camerei, în prezența a trei părți de catalizator paladiu pe cărbune 10%. După ce a fost absorbită cantitatea de hidrogen calculată, catalizatorul s-a filtrat și filtratul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; hexan/fCgHg^O 90:10). Eluentul fracțiunii dorite se evaporă, rezultând 14,1 părți (95,6%) de (2-aminofeniljciclopropilmetanonă (intermediarul 19).
d) Unei soluții constituite din 5 părți intermediar 19 în 105 părți acid acetic menținute sub agitare, i se adaugă 6,5 părți (2,6-diclorfenil]metanonă și, după 1,5 ore, 2,4 părți cianură de potasiu. Amestecul a fost menținut sub agitare timp de 41 h la temperatura camerei și apoi turnat în apă. Precipitatul a fost filtrat și recristalizat dintr-un amestec de metanol și acetonitril, rezultând 8,5 părți (79,4%) (±)-2,6-diclor-a-((2-(ciclopropilcarbonil)feniljaminojbenzenacetonitril; p.t. 144,1°C (intermediarul 20)
Prepararea compușilor finali
Exemplul 7. La 200 părți dintr-un amestec de acid sulfuric și apă (10:1 în volume) au fost adăugate treptat 28,5 părți din intermediarul 1. După agitare timp de 18 h la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost turnat în 2000 părți de apă rece. Precipitatul a fost filtrat și dizolvat în cloroform. Această soluție a fost spălată cu apă, uscată, filtrată și evaporată. Reziduul a fost cristalizat din 2-propanol. Produsul a fost filtrat și uscat obținându-se 17,2 părți de 2-(2,6-diclorfenil)-2((2-metox(fenil)amino)acetamidă; p.t. 192°C (compusul 4).
Exemplul 8. Unei cantități de 450 părți acid sulfuric concentrat, sub agitare și răcire (pe baie de gheață), i s-au adăugat treptat 44 părți din intermediarul 2, menținând temperatura sub 15°C. Soluția rezultată a fost agitată timp de 3 ore, la temperatura camerei și a fost turnată în 1000 părți de apă rece. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă, triturat cu 2,2oxibispropan și recristalizat din acid acetic. Produsul a fost filtrat și uscat, rezultând 24 părți de 2-(2,6-diclorfenil]-2-((2nitrofenil)amino)acetamidă. Diluarea soluției mume cu apă duce la precipitarea unei a doua fracțiuni de produs. Produsul a fost filtrat, spălat cu eter de petrol și uscat, rezultând alte 6,6 părți de 2-(2,6diclorfenil)-2-((2-nitrofenil]amino)acetamidă Randament total: 30,6 părți; p.t. 182,4°C (compusul 15).
Exemplul 9.a) Un amestec de 3 părți din intermedeiarul 3 și 50,2 părți dintr-un amestec de acid sulfuric concentrat și apă (10/1 în volum) au fost menținute timp de 3 h sub agitare la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă în apă cu gheață. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă și recristalizat din acetonitril. Produsul a fost filtrat și uscat, rezultând 1,9 părți (59,9%) de(±)-a-((2-acetilfenil]amino)-2,6-diclorbenzenacetamidă; p.t. 203,9°C (compusul 22).
b) 0,9 părți din compusul 22 au fost scindate prin cromatografie pe coloană (Chiracel 0DR; hexan/C2H50H 80:20). Efluentul fracțiilor dorite a fost evaporat
RO 112855 Bl și reziduul a fost suspendat în 2,2-oxibispropan. Produsul a fost filtrat și uscat, rezultând 0,164 părți (18,2%) {-]-cc-((2aceti Ife nil) amin o]-2,6-d ici or benzenacetamidă; p.t. 168,8°C; [(4/^ = -64,83 C (concentrație 0,1 % în CH30H) (compusul 23).
La o soluție din 2 părți de compus 22 în 3,5 părți de 2-propanol aflată sub agitare, s-a adăugat 0,59 părți piridină și 0,5 părți monoclorhidrat de hidroxilamină. După agitare care durează timp de 2 h la temperatura de reflux, amestecul de reacție a fost turnat în apă. Produsul a fost extras cu clorură de metilen și extractul a fost spălat cu apă (2x), uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost succesiv triturat cu eter de petrol și recristalizat din acetonitril. Produsul a fost filtrat, și uscat, rezultând 1,2 părți (56,8 %) (±)-(E)-2,6diclor-a-((2-(1-hidroxiimino)etil)fenil]amino)benzenacetamidă; p.t. 114,8°C (compusul 35).
La o soluție de 2 părți de compus 22 în 3,5 părți de 2-propanol aflată sub agitare, s-a adăugat 0,59 părți piridină și 0,5 părți monoclorhidrat de metoxiamină. După agitare care durează timp de 45 h la temperatura de reflux și răcire ulterioară, amestecul de reacție a fost turnat în apă. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă și recristalizat din acetonitril, rezultând 1,2 părți (54,6%) (±)-(E)-2,6diclor-a-((2-( 1 -metoxiimino)etil)fenil)aminojbenzenacetamidă; p.t. 205,5°C (compusul 36).
La,o soluție din 1,8 părți de compus 22 în 3,12 părți de 2-propanol aflată sub agitare, s-au adăugat 0,52 părți piridină și 0,32 părți monohidrat de hidrazină. După agitare care durează timp de 12 h la temperatura de reflux, amestecul de reacție a fost extras cu clorură de metilen și extractul a fost spălat cu apă (2x), uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH2CI2/CH30H 95:5). Efluentul fracției dorite a fost evaporat și reziduul a fost succesiv triturat în 1,1 -oxibisspropan și cristalizat din acetonitril. Produsul a fost filtrat și uscat, rezultând 0,6 părți (32,2 %)(±)-(E)-2,6-diclor-a-((2-( 1 -(hidrazinetil)fe40 nil)amino)benzenacetamidă; p.t. 175,7°C (compusul 43).
Exemplul 10. La o soluție de 120 părți de compus 15 în 2100 părți de acid acetic aflată sub agitare și încălzită (60°C), i s-au adăugat 252 părți acid clorhidric. După agitare care durează timp de 22 h la 100°C, amestecul de reacție a fost concentrat, precipitatul a fost filtrat și purificat prin cromatografie pe coloană (HPLC; silicagel; CH2CL2/CH30H 99:190:10). Eluentul fracțiunii dorite a fost evaporat, rezultând 48,8 părți (40,6%) acid (±) 22,6-diclor-a-((2-nitrofenil)aminojbenzenacetic (intermediarul 21).
b) La o soluție din 5,1 părți de intermediar 21 în 66,8 părți tetrahidrofuran s-au adăugat 1,7 părți N,N-dietiletanamină și prin picurare, 1,8 părți cloroformiat de etil. După agitare timp de 20 minute la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost turnat în 90 părți NH40H (concentrat). Solventul a fost evaporat și reziduul a fost reluat în 298 părți cloroform. Soluția a fost filtrată, spălată cu apă (2x), uscată, filtrată și evaporată. Reziduul a fost cristalizat din acetonitril, rezultând 1,8 părți (35,2%) 2,6-diclor -a((2-nitrofenil)amino)benzenacetamidă (compusul 15).
Exemplul 11. a) Intr-o soluție din 5 părți intermediar 20 și 22 părți N,Ndietiletanamină și 98 părți piridină menținute sub agitare, s-a barbotat hidrogen sulfurat gazos până la terminarea reacției și apoi azot timp de 1 oră. Amestecul de reacție a fost turnat în 200 părți apă și produsul extras cu clorură de metilen. Extractul a fost uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost reluat în cloroform și soluția spălată cu acid clorhidric (diluat) și evaporată. Reziduul a fost cristalizat dintr-un amestec de metanol și acetonitril. Produsul a fost filtrat și uscat în vid la 700°C, rezultând 4,3 părți (81%) de (+)- 2,6-diclor-a-((2-ciclopropilcarbonil)fenil]amino)benzenetantioamidă; p.t. 222,0°C (compusul 58).
b) Unei soluții formată din 1 parte compus 58 în 18,8 părți N,N-dimetilformamidă menținută sub agitare și răcită
RO 112855 Bl (0°C), i s-au adăugat 4 părți soluție de hidroxid de sodiu 2N și 1,3 părți apă oxigenată 30%. După agitare peste noapte la temperatura camerei, precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă și cristalizat din acetonitril. Produsul a fost filtrat și uscat în vid la 7D°C, rezultând 0,56 părți (60%) de (±]-2,66-diclor-a-((2-ciclopropilcarbonil)fenil)amino)benzenacetamidă; p.t. 19B,4°C (compusul 48).
Exemplul 12. a) Unei soluții formată din 3,7 părți carbonat acid de sodiu în 225 părți apă i s-au adăugat 154 părți formaldehidă (35% apoasă] și 102,0 părți de compus 15. După agitare timp de 5 h la temperatura de reflux și răcire ulterioară, amestecul de reacție a fost diluat cu 1000 părți apă. Soluția a fost agitată timp de 0,5 h la temperatura camerei. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă (3x) și cristalizat din metanol. Produsul a fost filtrat fierbinte și agitat timp de 17 h la temperatura camerei. Produsul cristalizat a fost filtrat, spălat cu metanol (2x) și uscat în vid la 40°C, rezultând 76,2 părți (68,6 %) (±)-2,6diclor-N-(hidroximetil)-a-((2-nitrofenil)amino)benzenacetamidă; p.t. 175,0°C.
b] Derivatul astfel obținut a fost scindat prin cromatografie de lichide utilizând o fază staționară chirală (Chiracel DJ). Sistemul cromatografie a fost dezaerat cu etanol. Eluentul (etanol) a fost încălzit la o temperatură de aproximativ 35°C și a fost pompat prin sistem. Compusul racemic a fost dizolvat într-o cantitate minimă dp etanol, încălzit la 30-40°C și injectat -în sistemul cromatografie. Fracțiunile dorite au fost colectate (detecție UV 240 nm) și solventul a fost evaporat, rezultând derivații enantiomeri separați.
c) O suspensie de 0,53 părți reziduu obținut și 4 părți 4-metil-2-pentanonă a fost menținută sub agitare întâi timp de 4 h la temperatura de reflux și apoi timp de 18 h la 25°C. Produsul precipitat a fost filtrat iar filtratul a fost în continuare și agitat la 25°C. După filtrare, produsul precipitat a fost combinat cu fracțiunea anterioară și spălat cu 0,8 părți 4-metil-2pentanonă. Produsul a fost filtrat și uscat în vid la 4D°C, rezultând o primă fracție de 0,17 părți (34,9%) (-)-2,6-diclor-a-((2nitrofenil]amino]benzenacetamidă. Filtratul a fost agitat pe o baie de gheață și evaporat la 40°C, rezultând o a doua fracțiune de 0,15 părți (30,8%) (-)-2,6-diclor-a-((2-nitrofenil)amino)benzenacetamidă. Randamentul total: D,32 părți (65,7%) (-)-2,6-diclor-a-((2-nitrofenil)amino)benzenacetamidă (compusul 25) (e.e. = 100%).
Exemplul 13. a) Unei soluții formată din 3,37 părți Ν,Ν,Ν’,Ν’,-tetrametildiaminometan în 44 părți metilbenzen i s-a adăugat treptat o soluție de 2,59 părți clorură de acetil în 26 părți metilbenzen timp de 30 minute. Sub agitare, la 2025°C, în atmosferă de azot. După terminare, amestecul de reacție a mai fost agitat timp de 20 minute. Au fost adăugate amestecului anterior 10,21 părți de compus 15 și 78 părți metilbenzen și s-au agitat timp de 5 h la 80°C. Amestecul de reacție a fost lăsat să se răcească la 2D°C, produsul precipitat a fost filtrat și uscat în vid la 40°C, rezultând 11,66 părți (97,8%)N-((-dimetilamino)metil)-2,6-diclora-((2-nitrofenil)amino)benzenacetamidă.
b) Derivatul astfel obținut a fost scindat prin cromatografie de lichide utilizând o fază staționară chirală (Chiralcel 0JH). Sistemul cromatografie a fost dezaerat cu un amestec de hexan și etanol (80/20; v/v). Eluentul constând dintr-un amestec de hexan și etanol (80/20; v/v] a fost încălzit la o temperatură de aproximativ 35°C și a fost dizolvat în cantitate minimă de etanol, încălzită la 3040°C și injectat în sistemul cromatografie. Fracțiunile dorite au fost colectate (detecție UV 240 nm) și solventul a fost evaporat, rezultând derivații enantiomeri separați.
c) 0,2 părți din fracțiunea dorită și 8 părți 4-metil-2-pentanonă au fost refluxate timp de 5 h pe o baie de ulei 120°C. Amestecul de reacție s-a răcit la 2O-25°C. Produsul precipitat a fost filtrat, spălat cu 2,4 părți 4-metil-2-pentanonă și uscat în vid la 40°C. Filtratul a fost evaporat la 50°C și purificat prin cromatografie pe coloană (HPLC; silicagel; CH2CI2/CH30H 99:1 -90:10), rezultând 0,1 părți (58,8%) (-)-2,6-diclor-a-((2-nitro
RO 112855 Bl fenil)amino)benzenacetamidă (compusul 25] (e.e=82 %).
Exemplul 14. a) Unui amestec format din 585 părți clorură de metilen și 72 părți metanol menținut sub agitare, saturat cu acid clorhidric, i s-au adăugat 96,66 părți intermediar 2. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 6,5 ore, la O-5°C, concomitent cu barbotarea de acid clorhidric gazos. După răcire la -1O°C, au fost adăugate 240 părți metanol și 260 părți clorură de metilen. Amestecul de reacție a fost neutralizat și alcalinizat cu 365 părți Ν,Ν-dietilentanamină la pH 9. După evaporare la vid la 50°C, reziduul a fost agitat în tetrahidrofuran. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu tetrahidrofuran și filtratul a fost evaporat la sec în vid la 5D°C. Reziduul a fost fiert în atmosferă de azot, în 280 părți 2-propanol. Produsul a fost lăsat să cristalizeze (2 ore, 0-5°C), filtrat și spălat cu 56 părți 2-propanol rezultând 70,62 părți (66,5%)(±)-0-metil-
2,6-diclor-a-((2-nitrofenil)amino]benzenetanimidat.
b) Derivatul astfel obținut a fost scindat prin cromatografie de lichide utilizând o fază staționară chirală (Chiracel 0Jn). Sistemul cromatografie a fost dezaerat cu etanol. Eluentul constând din etanol a fost încălzit la o temperatură de aproximativ 35°C și a fost pompat prin sistem. Compusul racemic a fost dizolvat într-o cantitate minimă de etanol, încălzit la 30-40°C și injectat în sistemul cromatografic. Fracțiunile dorite au fost colectate (dete.cție UV 24D nm) și solventul a fost evaporat, rezultând derivații enantiomeri separați.
c] 0,1 părți din reziduul de mai sus au fost dizolvate în 5,6 părți clorură de metilen la 20°C. Soluția a fost încălzită la 45°C și i se adaugă câteva picături de metanol, saturat cu acid clorhidric gazos (9,8 N). După agitare timp de 2 h la temperatura de reflux (45-50°C), amestecul de reacție a fost evaporat la sec rezultând 0,085 părți (85%) (-)-2,6-diclor-a((2-nitrofenil]amino)benzenacetamidă (compusul 25] (e.e.=84%).
Exemplul 15. a) Unei soluții formate din 350 părți 2,6-diclorbenzaldehidă și
1600 părți acid acetic menținute sub agitare și răcire (15°C) i se adaugă prin picurare o soluție din 162,8 părți cianură de potasiu în apă timp de 30 minute la 1520°C. După 16 h de agitare la 20°C, s-au adăugat 1300 părți clorură de metilen și 1000 părți apă. Stratul apos separat a fost spălat de trei ori cu clorură de metilen. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă, uscate, filtrate și evaporate la 40°C, rezultând 396 părți 2,6-diclor-ahidroxibenzenacetonitril.
b) 396 părți din produsul de mai sus au fost combinate cu 80 părți metanol și agitate la 20°C, 800 părți de metanol saturat cu amoniac au fost adăugate și soluția a fost refluxată timp de 4 h (4060°C). După evaporare în vid, reziduul a fost reluat în 520 părți clorură de metilen și 200 părți apă. Stratul organic separat a fost spălat de două ori cu 200 părți apă, uscat și răcit la 10°C. Soluția a fost acidifiată cu 280 părți 2-propanol saturat cu acid clorhidric. Produsul cristalizat a fost filtrat, reluat în 390 părți clorură de metilen și 200 părți apă și saturat cu amoniac la pH 9. Stratul organic separat, spălat cu 200 părți apă, uscat, filtrat și evaporat, a dus la obținerea a 245 părți a-amino-2,6-diclobenzenacetonitril.
c) Derivatul astfel obținut a fost scindat prin cromatografie de lichide utilizând o fază staționară chirală (Chiralcel 0JR). Sistemul cromatografie a fost dezaerat cu un amestec de hexan și etanol (80:20; v/v). Eluentul constând dintr-un amestec de hexan și etanol (80:20; v/v) a fost pompat prin sistem. Compusul racemic a fost dizolvat într-o cantitate minimă de etanol, încălzit la 3O4O°C și injectat în sistemul cromatografie. Fracțiunile dorite au fost colectate (detecție UV 240 nm) și solventul a fost evaporat, rezultând derivații enantiomeri separați.
d) Derivatul enantiomeric separat a fost agitat în 52 părți clorură de metilen la 10-15°C. S-au adăugat 2-propanol, saturat cu acid clorhidric, și, după agitare timp de 1 oră la 20°C, produsul precipitat a fost filtrat, spălat cu 26 părți clorură de metilen și reluat în 260 părți clorură de metilen și 100 părți apă. Soluția a fost tratată cu
RO 112855 Bl amoniac până la pH 9. Stratul organic prin picurare 26,8 părți acid sulfuric. Masa a fost agitată timp de 18 h la 2O°C și s-au adăugat 1OO părți de apă. Amestecul de reacție a fost tratat cu un hidroxid de amoniu la 20°C. Stratul organic apos separat a fost extras de două ori cu clorură de metilen. Straturile clormetilenice reunite au fost spălate cu apă, uscate, filtrate și evaporate la 45°C, rezultând 8,1 părți 1 (82,6%] a-amino-2,6-diclorbenzenacetamidă.
e) Un amestec de 0,092 părți de a-amino-2,6-diclorbenzenacetamidă,0,032 părți 2-fluornitrobenzen și 1 parte 1,3- ι dimetil-2-imidazolidinonă a fost agitat timp de 6 h la 140°C. Produsul a fost extras și extractul a fost uscat, filtrat și evaporat la 100°C și 133-266 Pa. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (HPLC; silicagel; CH2CI2/CH30H 99; 1 90:10], rezultând 0,12 părți (58,8%) (-]-
2,6-diclor-a-((2-nitrofenil]amino]benzenacetamidă (e.e =90%].
Toți ceilalți compuși din tabelele 1 și 2 au fost preparați utilizând procedeele descrise în exemplele de mai sus.
Tabelul 1
Nr crt R5 R6 Ra R9 R10 Date fizice P-t.(°C]
1 6-CI H H H H 148,5
2 6-CI H 3-CH3 H H 163,5
3 6-CI H 3-CI H H 147
4 6-CI H 2-0CH3 H H 192
5 6-CI H 3-N02 H H 230
6 6-CI H 3-CH3 4-CH3 H 170,5
7 6-CI H 4-CH3 H H 148
8 6-CI H 2-CH3 5-CH3 H 186
9 6-CI H 2-OH 5-CH3 H 197,5
10 6-CI H 2-0CH3 5-CH3 H 197
11 6-CI 3-N02 H H H 174,6
12 6-CI 3-N02 2-CH3 H H 174,1
13 6-CI 3-N02 3-CI H H 77,9
14 4-CI H 2-CI 6-CI H 158,6
RO 112855 Bl
48
Tabelul 1 [continuare)
15 6-CI H 2-N0 H H 182,4
16 H H 2-CI 4-CI H 168
17 6-CI H 3-CI 5-CI H 180,9
18 4-CI H 2-CI 4-N02 H 198,8
19 6-CI H 2-CI H H 166
20 3-CI 6-CI 2-0CH3 H H 198,8
21 6-CI H 2-C0NH2 H H 258.0
22 6-CI H 2-C0CH3 H H 2039
23 6-CI 2-C0CH3 H H 168.8 [a]D 20 0,1% CH3OH = -64,83°
24 6-CI H 2-N02 4-CH3 5-CH3 242.2
25 6-CI H 2-N02 H H 193.3 [a] D 20 1% CH30H = -373,74°
26 6-CI H 2-N02 5-CH3 H 236.2
27 6-CI H 2-N02 3-CHg 5-CH3 215.1
28 3-CI 6-CI 2-N02 4-CH3 5-CH3 235.2
29 6-CI H 2-N02 5-CH3 H 224.5 [a]D 20 0,1 % CH30H= -371,91°
30 6-CI H 2-C0CH3 5-CI H 250.2
31 6-CI H 2-C0CH3 5-CH3 H 226.1
32 .6-CI H 2-C0CH3 5-F H 215.0
33 ' 6-CI H 2-0CF3 H H 119.0
34 6-CI H 2-0CH3 3-CH3 H 199.4
35 6-CI H 2-C(CH3]=N0H H H 114.8
36 6-CI H 2-C(CH3]=N0ch3 H H 205.5
37 3-CI 6-CI 2-C0CH3 5-CH3 H 193.3
38 6-CI H 2-C0CH3 4-CH3 5-CH3 215.2
39 6-CI H 2-0CH3 3-C3H7n 5-CH3 148.5
40 3-CI 6-CI 2-C0CH3 4-CH3 5-CH3 203.8
RO 112855 Bl
50
Tabelul 1 (continuare]
41 6-CI H 2-C0CH3 5-COCH3 H3 235.3
42 6-CI H 2-CI 5-C0CH3 H 216.9
43 6-CI H 2- C(CH)=NNH2 H H 175.7
44 6-CI H 2-C0CH3 5-C2H5 H 169.2
45 6-CI H 2-C0CH3 5-CH3 H 203.6 [a]D 20 0,951 în CH3OH = +15,77°
46 6-CI H 2-C0CH3 3-0CH3 H 201,6 [a]0 201,046 în CH30H = -14,34°
47 6-CI H 2-C0CH3 H H 201,6
48 6-CI H 2-CO-A H H 196,4
49 4-Br 6-CI 2-C0CH3 H H
50 4-CN 6-CI 2-C0CH3 H H
51 4-C00H 6-CI 2-C0CH3 H H
52 4- CC0CH3 6-CI 2-C0CH3 H H
53 4-C0NH2 6-CI 2-C0CH3 H H
54 4-C0CH3 6-CI 2-C0CH3 H H
55 4-CF3 6-CI 2-C0CH3 H H
56 4- CH2NH2 6-CI 2-COCH3 H H
Tabelul 2
Nr. crt R4 R5 R6 R7 R8 X Date fizice p.t. (°c)
57 Br Br H H 2-N02 0 216.1
58 CI CI H H 2-CO-A S 222.0
59 CI CI CI CF 2-COCH3 0 230.9
RO 112855 Bl
A. Exemplul farmacologic
Un procedeu de analiză rapid, sensibil și automat a fost utilizat pentru evaluarea in vitro a agenților anti-HIV. Q linie de celule T-4 transformate de HIV-1, MT-4, despre care s-a arătat anterior (Koyanagi et al., Int.J.Cancer, 36,445451, 1985] că sunt foarte susceptibile de a fi infectate cu HIV, a servit drept linie celulară țintă. Inhibiția efectului citopatic indus de HIV a fost utilizată ca scop. Viabilitatea celulelor infectate cu HIV și a celulelor infectate de probă a fost exprimată spectrofotometric via reducerea in situ a bromurii de 3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difeniltetrazoliu (MTT). Doza citostatică 50% (CD50 în g/ml) a fost definită drept concentrația compusului care a redus absorbția celulelor infectate de probă cu 50%. Procentul de protecție realizat de compus la celulele infectate cu HIV a fost calculată utilizând formula:
(ODț)hiv ~ (ODcJhiv (0Dc)prqba- (0Dc]H|V exprimată în %, în care (0DT)HIV este densitatea optică măsurată cu o concentrație dată a compusului testat în celule infectate cu HIV;
(ODJhiv este densitatea optică măsurată pentru controlul celulelor infectate cu HIV netratate;
io (ΟΟ^ρηθθΑ este densitatea optică măsurată pentru controlul infectate de probă netratate; toate valorile densităților optice au fost determinate la 540 nm.
Doza care realizează 50% protecție conform formulei de mai sus a fost definită ca doza eficientă 50% (ED50 în g/ml). Raportul CD50 la ED50 a fost definit ca indice de selectivitate (SI). S-a dovedit că toți compușii din tabelul anterior au un 2 0 indice de selectivitate mai mare decât 1, adică inhibă eficient HIV-1 la doze mai mici decât doza citotoxică. Valorile particulare sunt prezentate în tabelul 3 de mai jos.
Tabelul 3
Nr.crt CD50[pg/ml) ED50(pg/ml) SI
15 20 0,02 Ί000
22 35 0,013 ‘2700
23 20 0,0066 ‘3000
24 160 0,077 “2100
25 29 0,018 “1600
26 >250 0,057 >4400
27 5 0,049 '100
28 10 0,07 Ί40
29 5 0,0032 “1550
30 200 0,011 '18000
RO 112855 Bl

Claims (19)

Revendicări
1. Derivați de benzenacetamida, utilizați ca inhibitori de HIV, caracterizați prin aceea că au formula structurală generală (I).
în care:
R1 și R2 sunt fiecare hidrogen, alchil C.^ sau cicloalchil C3.6 sau R1 și R2 luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează o grupare piperidinil, morfolinil, piperazinil sau 4 grupe piperazinil alchil C^,
X este □ sau S,
R3 este hidrogen sau alchil Cq_6, și
R4, R5 și FP sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil Cq_6, alchiloxi Cq^, nitro, trifluormetil, cian.aminometil, carboxil, alchiloxicarbonil Cq^, alchilcarbonil C14, aminocarbonil sau hidroxi, R7 este hidrogen sau halogen, și R3, R9 și R10 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil Cq_6, alchiloxi C1O, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil)carbonil sau un radical alchil CqO - (C=Y)-în care =Y reprezintă =0, =NOH, =NOCH3, =N-NH2 sau =Ν-Ν(ϋΗ^· cu condiția ca (1) R1 este diferit de n-propil când R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 și R10 reprezintă hidrogen, RB reprezintă 4-etoxi și X reprezintă oxigen, și [2] X este diferit de sulf, când R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 și R10 reprezintă hidrogen și R4 și R5 reprezintă 3,4 - dimetoxi, sărurile acide de adiție acceptabile farmaceutic și sărurile stereochimice izomere ale acestora.
2. Derivați de benzenacetamidă, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1 și R2 sunt fiecare hidrogen, X este oxigen; R4, R5 și R6 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil Cq^,alchiloxi Cq^ sau nitro, R7 este hidrogen, R8, R9 și R10 sunt hidrogen, halogen alchiloxi Cq^, nitro, trifluormetoxi sau alchil Cq_6 carbonil.
3. Derivați de benzenacetamidă conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că R1 și R2 sunt fiecare hidrogen, R3 este hidrogen, R4, RP și Ff3 sunt fiecare hidrogen, halogen, metoxi sau nitro, R8, R9 și R10 sunt fiecare hidrogen, halogen, metil, metoxi, nitro, trifluormetoxi sau metilcarbonil.
4. Derivați de benzenacetamidă, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că R4 și R5 reprezintă 2,6-diclor, R6 și R7 fiind hidrogen, sau R4, R5 și R6 reprezintă 2,3,6 -triclor; R7 fiind hidrogen, R8 reprezintă 2 - metoxi, 2- nitro, 2metilcarbonil, 2-trifluormetoxi, 3-metil, R9 și R10 fiind hidrogen, sau R8 și R9 reprezintă 2-metoxi-5-metil, 2-nitro-5-clor, 2-nitro-5-metil, 2-metoxi-5-clor, 2-metilcarbonil-5-metil, 2-metilcarbonil-5-fluor sau 2-metilcarbonil-5-clor, R10 fiind hidrogen.
5-fluor sau 5- metil, și R10 este hidrogen.
5. Derivați de benzenacetamidă, conform revendicărilor 1.. .4, caracterizați prin aceea că se utilizează ca medicament antiretroviral.
6- metil, R6 este hidrogen sau 3- clor, R7 este hidrogen, R9 este hidrogen, 5-clor,
6. Derivați de benzenacetamidă, caracterizați prin aceea că au formula structurală generală (I - a):
în care:
R4 reprezintă halogen, alchil C143, alchiloxi Cq.s sau nitro,
R5 și R6 reprezintă fiecare hidrogen, halogen,alchil C1O, alchiloxi C1O, nitro, trifluormetil, cian, aminometil, carboxil, alchiloxicarbonil Cq^,, alchilcarbonil Cq^, aminocarbonil sau hidroxi, R7 reprezintă hidrogen sau haloge; și R8 reprezintă alchiloxi Cq^, nitro, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetiljcarbonil, aminocarbonil, (ciclopropiljcarbonil sau un radical alchil C16
RO 112855 Bl (C=Y)- în care =Y reprezintă =0, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH2 sau =N-N(CH3)2, R9 și R10 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C^, alchiloxi C16, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluometil) carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil) carbonil sau un radical alchil C^- (C=Y)- în care Y reprezintă =0, =NOH, =NOCH3, =N-NH2 sau =N-N(CH3^, cu condiția ca R8 să fie diferit de 2-metoxi când R4 este clor, R5 este B-clor, R6, R7 și R9 sunt hidrogen și R10 este hidrogen sau 5-metil; sărurile acide de adiție acceptabile farmaceutic și formele sterochimice izomere ale acestora.
7. Derivați de benzenacetamidă conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că R4 este halogen sau alchil C1O, R5 și R6 sunt hidrogen, halogen sau alchil C1O; R7 este hidrogen sau clor, R8 reprezintă alchiloxi C1O, trifluormetoxi, nitro sau alchilcarbonil R9 și R10 sunt hidrogen, halogen sau alchil C^.
8. Derivați de benzenacetamidă conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că R4 este clor sau metil, R5 este hidrogen, clor sau metil, R6 este hidrogen sau clor, R7 este hidrogen, R8 este metoxi, trifluormetoxi, nitro sau metilcarbonil; R9 este hidrogen, clor, fluor sau metil, și R10 este hidrogen.
9. Derivați de benzenacetamidă, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că R4 este clor, R5 este 6- clor sau
10. Derivați de benzenacetamidă conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de: (-)-a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclobenzenacetamida, (-)-a-[(5-metil-2-nitrofenil]amino]-2,6diclobenzenacetamida, (-)-a-[(2-acetilfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida, (-)-a-[(2-acetil-5-metilfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida a-[(2-acetil-5-clorfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida, a-[(5-clor-2-nitrofenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida a-[(2-acetil-5-fluorfenil)amino]-2,6diclorbenzenacetamida,
11. Derivați de benzenacetamidă conform revendicărilor 1...10 caracterizați prin aceea că se utilizează ca ingredient activ în compoziție farmaceutică, împreună cu un purtător uzual.
12. Procedeul pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă caracterizat prin aceea că, pentru obținerea unor derivați cu formula generală (I - b):
se efectuează reacția unui nitril având formula (IV):
prezenta unei mici cantități de apă.
13. Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă caracterizat prin aceea că, pentru obținerea unor derivați cu formula generală (I - c):
se efectuează reacția unui nitril având formula generală (IV) cu hidrogen sulfurat, într-un solvent adecvat și în prezența unei baze.
14. Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă caracterizat prin aceea că tioamida, cu formula gene
RO 112855 Bl rală (I - c) se transformă într-o amidă având formula generală (I - b) prin reacția cu un agent oxidant.
15. Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă caracterizat 5 prin aceea că se efectuează N-arilarea unui intermediar având formula qenerală (VII):
în care W1 reprezintă o grupare labilă reactivă, cu un derivat benzenic având for mula generală (VI):
(VI) fenoxi, opțional substituit, 1 H-imidazolil, (alchil C143 sau fenil) oxicarboniloxi sau haloqen, cu o amină având formula R1RF NH (IX).
16. Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă caracterizat 30 prin aceea că, pentru obținerea unor derivați având formula generală (I - e): d-e) se efectuează amidarea unui acid carboxilic sau a unui derivat reactiv al acestuia cu formula generală (VIII):
în care L reprezintă hidroxi, alchiloxi C^, în care R reprezintă alchil C1O sau fenil și X reprezintă un radical cu formula -CH20H sau - CH2N(CH3) prin cromatografie de lichide pe o fază staționară chirală și transformând derivații enantiomeri separați astfel obținuți în derivați cu formula generală (l-b), eventual transformând compușii cu formula generală (I) într-o sare acidă de adiție, terapeutic activă prin tratare cu acid invers, transformând sarea acidă în baza liberă, prin tratarea cu alcalii, și/sau prepararea formelor stereochimice izomere ale acestora.
17. Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă caracterizat prin aceea că, pentru obținerea formelor enantiomere pure ale acestora, compușii racemici având formula generală (I) se scindează prin cromatografie de lichide pe o fază staționară chirală.
18. Procedeu pentru obținerea unor derivați de benzenacetamidă caracterizat prin aceea că, pentru obținerea formelor enantiomere pure ale compușilor cu formula generală (I - b): se efectează scindarea derivaților racemici având formula (VIII - c) sau (VIII - d):
într-un solvent inert, în prezența unei baze.
19. Intermediar pentru obținerea derivaților de benzenacetamidă caracterizat prin aceea că are formula struc
RO 112855 Bl turală generală (IV - b):
Tn care: io
R4 reprezintă halogen, alchil C1O, alchiloxi CV6, nitro sau hidroxi;
R5 și R6 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil C1O, alchiloxi 01Έ, nitro sau hidroxi;
R7 reprezintă alchiloxi C^g, nitro, trifluor- 15 metoxi, 2,2,2 - trifluoretoxi, (trifluormetil) carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil) carbonil sau radical alchil - (C = Y) - în care =Y reprezintă =0, =N-0H, =N-0CH3, sau =N-N(CH3)2; și
R8 și R9 sunt fiecare hidrogen, halogen, alchil Cr6, alchiloxi 01Έ, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil) carbonil, aminocarbonil, (ciclopropil) carbonil sau un radical alchil C1O - (C=Y) în care =Y reprezintă =0, =N-0H, =N-0CH3 sau =N-N(CH3)2; cu condiția ca R7 să fie diferit de 2-metoxi xând R4 este clor, R5 este 6-clor, R6 și Ra sunt hidrogen și R9 este hidrogen sau 5-metil, sărurile acide de adiție acceptabile farmaceutic și formele stereoizomerice ale acestora.
Președintele comisiei de examinare: ing. Marin Elena Examinator: ing. Cernat Daniela
RO93-00015A 1990-07-10 1991-07-04 Derivati de benzenacetamida inhibitori de hiv, procedee si intermediar pentru obtinerea acestora RO112855B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90201857 1990-07-10
EP91200646 1991-03-22
PCT/EP1991/001254 WO1992000952A1 (en) 1990-07-10 1991-07-04 Hiv-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112855B1 true RO112855B1 (ro) 1998-01-30

Family

ID=26125946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-00015A RO112855B1 (ro) 1990-07-10 1991-07-04 Derivati de benzenacetamida inhibitori de hiv, procedee si intermediar pentru obtinerea acestora

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5684049A (ro)
EP (1) EP0538301B1 (ro)
JP (1) JPH0819068B2 (ro)
KR (1) KR0183446B1 (ro)
CN (2) CN1028990C (ro)
AP (1) AP311A (ro)
AT (1) ATE144765T1 (ro)
AU (1) AU643056B2 (ro)
BG (1) BG61809B1 (ro)
CA (1) CA2084508A1 (ro)
CZ (1) CZ279901B6 (ro)
DE (1) DE69122963T2 (ro)
DK (1) DK0538301T3 (ro)
DZ (1) DZ1514A1 (ro)
ES (1) ES2095942T3 (ro)
FI (1) FI930070A7 (ro)
GR (1) GR3021829T3 (ro)
HR (1) HRP930485A2 (ro)
HU (2) HUT64013A (ro)
IE (1) IE75693B1 (ro)
IL (3) IL98756A (ro)
LT (1) LT3602B (ro)
LV (1) LV10086B (ro)
MA (1) MA22208A1 (ro)
MX (1) MX9100100A (ro)
MY (1) MY108580A (ro)
NO (1) NO303777B1 (ro)
NZ (1) NZ238763A (ro)
OA (1) OA09770A (ro)
PH (1) PH30977A (ro)
PL (1) PL167076B1 (ro)
PT (1) PT98259B (ro)
RO (1) RO112855B1 (ro)
RU (1) RU2087465C1 (ro)
SG (1) SG48829A1 (ro)
SI (1) SI9111204A (ro)
SK (1) SK279639B6 (ro)
TN (1) TNSN91056A1 (ro)
TW (1) TW204337B (ro)
WO (1) WO1992000952A1 (ro)
YU (1) YU120491A (ro)
ZA (1) ZA915334B (ro)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07502524A (ja) * 1991-12-30 1995-03-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α−置換ベンゼンメタナミン誘導体
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
EP0577945B1 (en) * 1992-07-06 1996-08-14 American Cyanamid Company Herbicide intermediate o-nitrophenyl cyclopropyl ketone and a method for the preparation thereof
CN1118137A (zh) * 1993-02-22 1996-03-06 詹森药业有限公司 逆转hiv-1毒株的齐多夫定抗性的方法
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
IL112739A0 (en) * 1994-02-23 1995-05-26 Wellcome Found Ayrlthiobenzonitrile compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9403449D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
ATE267801T1 (de) * 1997-08-22 2004-06-15 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylalaninderivate
ATE336483T1 (de) * 1998-06-19 2006-09-15 Us Health Thiolester und ihre anwendungen
DE60025837T2 (de) 1999-09-24 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antivirale feste dispersionen
EP1308436B1 (en) 2000-08-11 2008-10-15 Japan Tobacco Inc. Calcium receptor antagonists
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
CN1946680B (zh) * 2004-04-23 2011-04-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
WO2007146719A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
RU2449985C2 (ru) * 2010-03-31 2012-05-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" Способ получения n,n-диметилацетамида
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104000807B (zh) * 2014-05-28 2016-05-18 中山大学 苯基-酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN105367437B (zh) * 2015-10-12 2017-08-01 湖北文理学院 一种2‑芳氨基乙酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1423430A (en) * 1973-03-29 1976-02-04 Wyeth John & Brother Ltd Thioamides
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
CH637828A5 (en) * 1978-11-15 1983-08-31 Koehler Franz Dr Chemie Kg Cytostatics
JPH07502524A (ja) * 1991-12-30 1995-03-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α−置換ベンゼンメタナミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HRP930485A2 (en) 1996-06-30
PH30977A (en) 1997-12-23
CA2084508A1 (en) 1992-01-11
AP311A (en) 1994-02-01
CN1028990C (zh) 1995-06-21
SI9111204A (en) 1995-04-30
AU8212091A (en) 1992-02-04
SK279639B6 (sk) 1999-01-11
GR3021829T3 (en) 1997-02-28
PL167076B1 (pl) 1995-07-31
MA22208A1 (fr) 1992-04-01
HU211873A9 (en) 1995-12-28
NO930047L (no) 1993-01-07
US5556886A (en) 1996-09-17
AP9100288A0 (en) 1991-07-31
MY108580A (en) 1996-10-31
ES2095942T3 (es) 1997-03-01
FI930070A0 (fi) 1993-01-08
LTIP848A (en) 1995-02-27
NO930047D0 (no) 1993-01-07
NZ238763A (en) 1993-10-26
IE75693B1 (en) 1997-09-10
EP0538301A1 (en) 1993-04-28
DK0538301T3 (da) 1996-11-25
CN1107835A (zh) 1995-09-06
PL297608A1 (ro) 1992-07-13
BG97265A (bg) 1994-03-24
TNSN91056A1 (fr) 1992-10-25
BG61809B1 (bg) 1998-06-30
DE69122963D1 (de) 1996-12-05
WO1992000952A1 (en) 1992-01-23
IL98756A0 (en) 1992-07-15
EP0538301B1 (en) 1996-10-30
PT98259B (pt) 1998-12-31
US5684049A (en) 1997-11-04
IL98756A (en) 1996-06-18
LV10086A (lv) 1994-05-10
YU120491A (sh) 1994-06-10
MX9100100A (es) 1992-02-28
HUT64013A (en) 1993-11-29
IL111924A0 (en) 1995-03-15
DE69122963T2 (de) 1997-03-13
NO303777B1 (no) 1998-08-31
HU9300032D0 (en) 1993-04-28
ZA915334B (en) 1993-03-31
CZ279901B6 (cs) 1995-08-16
JPH0819068B2 (ja) 1996-02-28
CN1033142C (zh) 1996-10-30
FI930070A7 (fi) 1993-01-08
ATE144765T1 (de) 1996-11-15
AU643056B2 (en) 1993-11-04
IE912208A1 (en) 1992-01-15
SK210291A3 (en) 1995-07-11
PT98259A (pt) 1992-04-30
OA09770A (fr) 1993-11-30
SG48829A1 (en) 1998-05-18
CN1058958A (zh) 1992-02-26
DZ1514A1 (fr) 2004-09-13
CS210291A3 (en) 1992-02-19
TW204337B (ro) 1993-04-21
LT3602B (en) 1995-12-27
JPH05507931A (ja) 1993-11-11
KR0183446B1 (ko) 1999-05-15
IL111924A (en) 1996-12-05
LV10086B (en) 1995-02-20
RU2087465C1 (ru) 1997-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0183446B1 (ko) 에이치아이브이-억제성 벤젠아세트아미드 유도체
US7166592B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
AU2018269348B2 (en) Histone deacetylases (HDACs) inhibitors
FR2923482A1 (fr) Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP0540604A1 (en) Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b 4? antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2658511A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
AU2012270311A1 (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
Cai et al. Discovery of phenoxybutanoic acid derivatives as potent endothelin antagonists with antihypertensive activity
DE69217992T2 (de) Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate
JPH0321546B2 (ro)
EA017329B1 (ru) Новые фармацевтические соединения
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazino-3H-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-inflammatory agents
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
Vaughan 8-Amino-2, 4-Dimethylquinoline1
HK40018321A (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
ALAGARSAMY et al. Sinteza i farmakološka evaluacija 3-cikloheksil-2-supstituiranih hidrazino-3H-kinazolin-4-ona kao analgetika i antiinflamatorika
FR2663930A1 (fr) Nouveaux derives de pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.