PT84479B

PT84479B - Processo para a preparacao de acidos de 1,2,3,4-tetrahidro-6-substituido -4-aril-(ou heterociclo)-3-{(amino substituido)carbonil}-2-tioxo-(ou oxo)-5-pirimidinacarboxilicos e esteres

Info

Publication number: PT84479B
Application number: PT84479A
Authority: PT
Inventors: George C Rovnyak; Karnail Atwal
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1987-03-13
Publication date: 1990-08-31
Also published as: JPH0819113B2; FI96683C; HUT43832A; IE870633L; FI871087A7; HU206091B; EP0237347A2; CA1337655C; PL153727B1; NO871044L; PL264629A1; DK131887D0; PH27052A; DK169031B1; KR870008856A; IL81800A0; FI96683B; NO871044D0; ES2039234T3; FI871087A0

Description

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Memória descritiva referente ao Pedido de Patente de E.R. SQUIBB è. SONS,IXC. norte-americana, industrial, com sede em Lawrenceville-Princeton Road,Princ ton, New Jersey, Estados Unidos da Am rica, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO Dg AciPOS 1.2.3.fr-TETRAHIDR0-6- *

SUBSTITUÍ DO-?4-ARII (OU HETERO CICLO )-Ί-/7αΜΙ NO SUBSTITUÍDO) CARBONIL?—2-TIO XO (OU OXO )-5-PT RIMH3INACAPBOXILICOS E ESTERES

Processo para a preparaçao de compostos tendo a fórmula

I

e seus sais farmaceuticamentfc:,aceitáveis, sao agentes cardiovasculares. Na Formula I e ao longo da descrição, os sim bolos têm o significado a seguir indicado. X é oxigénio ou enxofre; k é hidrogénio, alquilo, cicloalcuilo, arilo, ou arilalouilo e R^ é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo,

• ·' R- R- 13 ! 0 -è-(CH2)n--í2, 1 3, O *S alquilo substituído, ou R e R^ considerados com o atomo de azoto a eue estão ligados são *3 ou halo em conjunto 1-pirrolidi- ·- 2 \ 'Η. nilo, l-piperidinilo, l-azepinilo, ^-morfolinilo, ít-tiamor-folinilo, 1-piperazinilo, ^4-alquil-l-piperazini lo, '4-aril-alquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo ou Ιλιγγο lidini lo, l-piperidinilo, ou 1-azeipinilo substituído por alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo ou hidroxi; R2 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo,

Re I 5 cicloalquilo, arilo^C-ÍCHL ) -Y- , ou halo alquilo substituído; | 2 IX 1 R6 R^ é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, f»

Rr p heterociclo, -C-(CH2 )n-^2' -<“~L L· (CH^^-Y^i ou halo alcuilo subati tuído; R^ é arilo ou heterociclo; R_ e R, são cada um independentemente hidrogénio, 5 o alquilo, -(CH„) -arilo ou -(CH_) -cicloalquilo;

^ Μ ^ H é cicloalquilo, arilo, heterociclo, hidroxilo, alcoxi, aril-(CH2)^-0-, mercapto, alquiltio, aril-(CH_) -S-, amino, amino substituído, á m 0

II carbamoilo, (amino substituído)-C-, 0

It heterociclo-(CK„) -C-, carboxilo, alcoxicarbonilo , v 2'm * 0 0 0

II II II alquil-C-, aril-(CH2)m“C- , alouil-C-0- ou ari1-(CH2)^-0-0-}

Yg ® cicloalquilo, arilo, heterociclo, carbamoilo, (amino substituído)-C- , carboxilo.

ο ο η ιι alcoxicarbonilo, alquil-C- . aril-(CE«) -C- ou heterociclo-0 2 -(ch2)_-c-i T3 é hidroxilo, alcoxi, aril-(CH2 )m“0-, 0

II mercapto, alauiltio, aril-(CH2) -S-, alquil-C-O, 0 tl aril-fCHgJ^-C-O- , amino, ou amino substituído; q é 0, 1, 2 ou 3; # a é O ou um número inteiro de 1 a 6; η I 0 ou um número inteiro de 1 a 5? e p é um número inteiro de 1 a 5, A seguir estão indicadas as definições de vários termos usados para descrever os compostos deste invento. Estas de finições aplicam-se aos termos conforme são usados ao longo da desfrição (desde que não haja quaisquer outras limitações em casos específicos) ou individualmente ou.como parte dum grupo maior.

Os termos "alquilo" e "alcoxi" referem-se a grupos tan to de cadeia direita como ramificada. Bs gr-upos que têm 1 a 8 átomos de carbono são os preferidos. 0 termo "halo alquilo substituído" refere-se aos grupos alquilo (conforme acima descritos) nos quais um ou mais hidrogénios foram substituídos por grupos cloro, bromo ou flúor. São exemplificativas destes grupos trifluorometi lo, rue é preferido, pentafluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, clorometilo, bromometilo, etc. 0 termo "arilo" refere-se tanto a fenilo como a fenilo substituído. Grupos fenilo substituído exemplificativos são grupos fenilo substituído por um, dois ou três grupos alcuilo, alcoxi, alquiltio, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, isotiocianato, isoeianato ou difluorometoxi.

Os termos "alauenilo" e "alquinilo" referem-se a grupos tanto de cadeia direita como ramificada. Os grupos que têm 2 a 8 átomos de carbono sao os preferidos. 0 termo" cicloalquilo" refere-se aos grupos cue têm 3» bt 5» 6 ou 7 átomos de carbono. 0 termo "halo" refere-se a cloro, bromo, fluor e iodo. 0 termo "heterociclo" refere-se a aneis insatura-dos ou completamente saturados de 5 ou 6 átomos contendo um ou dois átomos de enxofre ou oxigénio e/ou um a quatro átomos de azoto desde que o número total de hetero átomos no anel seja de 4 ou menos. 0 anel heterociclo está ligado por meio dum átomo de carbono à disposição. Grupos heterociclo monociclicos, preferidos, incluem 2- e 3-tieni-lo, 2- e 3-furilo, 2- e 3”*PÍrrolil°> 2-, 3- e i-piridilo, 2-, k- e 5-imidazolifto, 2- e 3-pirrolidinilo, 2-, 3- e 4-piperidinilo e 2-, 3* · ^-azepinilo. O termo heterociclo inclue também aneis biciclicos nos quais o anel pentagonal ou hexagonal contendo átomos de oxigénio, enxofre e azoto, conforme acima definido, está fundido com um anel de benzeno e o anel biciclico está ligado por meio dum ato mo de carbono disponível no anel de benzeno. Grupos hetero. ciclo, biciclicos, preferidos, incluem k, 5* 6 ou 7-indo-lilo, 5, 6 ou 7-isoindolilo, 5» 6, 7 ou 8-cuinolinilo, 5, 6, 7 ou 8-isoquinolinilo, k, 5» 6 ou 7-benzotiazolilo, 5» 6 ou 7-benzoxazolilo, 5» 6 ou 7“benzimidazolilo, kt 5» 6 ou 7-benzoxadiazolilo e 4, 5» ú ou 7-benzofuraza-nilo. 0 termo heterociclo inclue também os aneis monociclicos e biciclicos conforme acima definidos substituídos por um ou raais grupos alquilo, arilalquilo, diarilaloui-lo, alquiltio, alcoxi, halo, nitro, oxo, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialauilamino, trifluorometilo, iso- 5

cianato, isotiocianato ou difluorometoxi. 0 termo "amino substituído" refere-se a um grupo da fórmula -NZ^g, na qual Z^ é hidrogénio, alquilo, ou aril-(CH2)e- e Z2 é alquilo ou aril-(CH2)n|- ou Z^ o Zg, considerados com o átomo do azoto a que estão ligados , são 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, *t-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil—1-piperazinilo, 4-arilalquil-l—piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo, ou 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, ou 1-azepinilo substituído por alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluoromotilo ou hidroxi.

Os compostos da formula I em que é hetero-ciclo, fenilo, ou fenilo substituído por um, dois ou trés grupos alquilo, halo, nitro, ciano, amino, dial-quilamino, trifluorometilo, isotiocianato ou isocianato sãe ceppostes quimices novos e cerne tal fazem parte integrante deste invente.

Os compostos da fórmula I e os seus sais far-maceuticamente toleráveis sãe agentes cardiovasculares, Actuam cerne vasodilatadores que bloqueiam a entrada de cálcio e são particularmente uteis come agentes anti-hipertensivos. Assim, merce da administração duma composição contendo um (ou uma combinação) dos compostos deste invento, é reduzida a pressão sanguinea dum hospedeiro mamífero hipertensivo (por ex,, humano). Uma dose unica, ou duas a quatro doses divididas diariamente, fornecida numa base de aproximadamente 0,1 a 100 miligramas por quilograma de peso corpóreo, por dia, de preferencia aproximadamente de 1 a 50 miligramas por quilograma, per dia, é apropriada para reduzir a tensão arte- η 6

rial. A substancia é administrada de preferencia por via oral, mas também podem ser usadas vias parenterais, tais como, as vias subcutânea, intramuscular ou intravenosa.

Supõe-se que os compostos deste invento, além de serem uteis como agentes hipotensivos, também podem ser uteis como agentes anti-arritmicos, agentes anti-anginais, agentes anti-isquémices, agentes anti-fibri-latérios, agentes anti-asmáticos e na limitação do enfarte miocardial.

Os compostos deste invento podem ser igualmente formulados para uso como agentes hipotensivos em combinação com um agente diurético, ou um beta-adrenérgico, ou inibidor da enzima que converte a angiotensina. Diuréticos apropriados incluem os diuréticos de tiazida, tais como, hidroclorotiazida e bendrofluraetiazida, agentes beta-adrenérgicos apropriados incluem nadelol e inibi dores da enzima que converte a angiotensina incluem captopril·

Os compostos da formula I podem ser formulados para uso na redução do tensão arterial em composições, tais como, comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, ou em soluções ou suspensões esterili-sadas para administração parenteral. Aproximadamente 10 a 500 miligramas dum composto da fórmula I são compostos com um veiculo, transportador, excipiente, ligante, conservante, estabilizador, aroma, etc. fisiologicamente aceitáveis, numa forma de dosagem unitária conforme fór apropriada pela prática farmacêutica aceite. A quantidade de substancia activa nestas composições ou preparações deve ser de maneira a que seja obtida uma dosagem apropriada nos limites indicados. quais Z é reagir um com-

Os compostos da fórmula If nos enxofre podem ser preparados fazendo-se posto ceto ester tendo a fórmula II 0 R4-CH=C' /t-083 ÍTR2 0 cora uma S-(fenilmetil)tiopseudoureia tendo a fórmula

III z

CH2-S

/ ou um sal'deáta. NeT fórmula III e ao longo da descrição, é hidrogénio ou metoxi· A mistura de reacção é aquecida na presença de acetato de sódio para dar uma mistura tautomérica de compostos tendo as fórmulas

>0-R. A reacção duma mistura tautomérica da fórmula I com fosgénio na presença duma base organica, seguida de reacção com uma arnina tendo a fórmula

V

RR-jNH desde que nem R nem R^ sejam hidrogénio, dá o composto correspondente tendo a fórmula - 8 - *

na qual nem R nem são hidrogénio.

Os compostos da fórmula VI, na qual um ou tanto R como são hidrogénio podem ser preparados por reacção duma mistura tautomérica da fórmula IV com um isocianato tendo a fórmula VII R1-N=C=0 .

Um composto da fórmula VI na qual é hidrogénio pode ser convertido no produto correspondente da fór mula I, na qual X é enxofre, por tratamento com bromo tri^ metilsilano. Um composto da fórmula VI, na qual é me-toxi pode ser convertido no produto correspondente da fórmula I, na qual X é enxofre por tratamento com ácido trifluoroacético e etanotiol.

Os compostos da fórmula IV podem ser preparados em forma não-racémica pela reacção dum composto da fórmula IV com fosgénio e um álcool nao-racémico (R*-OH) para ser obtido um composto tendo a fórmula 25

VIII

na qual R* é o resíduo dum álcool ciral, 0 tratamento dum composto da fórmula VIII com bromo-trimetilsilano (quando fór hidrogénio) ou com ácido trifluoroacético e etanotiol (quando fór metoxi) dá o composto correspondente tendo a fórmula - 9 *

IX

Ο ϋ-Ο-R.

Os diastereomeros dos compostos da fórmula VIII e IX podem ser separados por cristalização e croina-tografia. O tratamento dos diastereomeros purificados dum composto da fórmula IX com metóxido de sódio, seguido de cloreto de p-metoxibenzilo dá o composto correspondente da fórmula IV em forma não-racémica e estes compostos não-racémicos podem fazer-se reagir conforme acima descrito para serem obtidos produtos não-re.cémxcos da fórmula I, em que X é enxofre.

Os compostos da fórmula I, em que X é oxigénio podem ser preparados aquecendo um ceto ester da , J^2 formula II eo» O-metilpseudoureia (ÇH -o-c ),

^NH ou um sal desta, na presença de acetato de sódio ou bicarbonato de sódio para dar uma mistura tauto-mérica de compostos tendo as fórmulas 25

A reacção duma mistura tautomética da fórmula X com fósgenio na presença duma base organica, seguida de reacção com uma amina da fórmula V (Re têm os significados mais latos) dá o composto correspondente tendo a fórmula - 10 - *

5

Alternativamente, os compostos da fórmula XI em que R é hidrogénio podem ser preparados por reacção duma mistura tautomérica da fórmula X com um isociana-to da fórmula VII. »

Um composto da fórmula XI pode ser convertido no produto correspondente da fórmula I, na cual X é oxigénio, por tratamento com ácido clorídrico.

Alternativamente, pode fazer-se reagir uma mistura tautomérica da fórmula X com ja-nitrofenil cloro formato na presença duma base organica para dar um composto tendo a fórmula 20

0 tratamento dum composto da fórmula XII com um ácido, seguido de reacção com uma amina da fórmula V (R e têm os significados mais latos) dá o produto correspondeu te da fórmula I. A forma não-racémica dum composto da fórmula I, na qual X é ocigénio pode ser preparada formando-se uma mistura diastereomérica dum composto da fórmula XI usando uma amina opticamente activa (por ex., metilbenzil amina) Os diastereomeros podem ser separados usando técnicas con· vencionais, tais como, cromatografia e cristalização. Os diastereomeros resolvidos podem ser convertidos na forma não-racémica dum composto da fórmula X por tratamento com metóxido de sódio. A forma não-racémica dum composto da fórmula X pode ser usada para preparar a forma não-racé- * 11 4-| mica correspondente duih produto da formula I através da forma não-racémica dum intermediário da fórmula XI.

Alternativamente, para os produtos da fórmula I em cue X é oxigénio e R e são derivados de aminas opticamente activas, os diastereomeros da fórmula XI podem ser convertidos em produtos da fórmula I e os produtos opticamente activos podem ser separados por croma-tografia ou cristalização. *

Alternativamente, a forma não-racémica dum produto da fórmula I, em que X é oxigénio pode ser preparada convertendo-se primeiramente o composto não-racémico da fórmula IV no composto não-racémico correspondente da fórmula VI usando os processes acima descritos» Um composto não-racémico da fórmula VI pode fazer-se reagir cora ura agente oxidante (por ex.,, ácido m-cloroperben-zoico) para dar um produto não-racémico da fórmula I em que X é oxigénio.

Um processo àltemativo para a preparação da forna não-racémica dura produto da fórmula I, era çue X é oxi génio e R e são, cada um, hidrogénio compreende fazer--se reagir o produto não-racémico correspondente da fórmu la I, era que R^ é hidrogénio, e R é 1-feniletilo cora ácido bromidrico e ácido acético, ou com ácido trifluoroacé-tico.

Os produtos da fórmula I (incluindo os enantiome-ros destes resolvidos) em que X é enxofre podem ser prepa rados alternativamente convertendo em primeiro lugar um intermediário da fórmula X contendo metoxi (racémico ou não-racémico) no intermediário tio correspondente (racé— mico ou não-racémico) da fórmula IV e a seguir procedendo de acordo com o acima descrito.

Nos casos em cue os reagentes supracitados contiverem substituintes reactivos não destinados a participar %

- 12 na reacção, pode ser necessário proteger primeiramente estes grupos funcionais, realizar a reacção pretendida e a seguir eliminar o grupo protector.

Os compostos da fórmula I que contêm um grupo básico ou ácido formam sais básicos e áe adição de ácidos <com um grande número de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos. São preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis, embora também possam ser uteis outros sais para isolar ou purificar o produto. Esses sais de adição de ácidos farma- * ceuticamente aceitáveis incluem os formados com ácido clo-ridrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido maleico, etc.

Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metais alcalinos (por ex., sódio, potássio e litio) e sais de metais alcalino-terrosos (por ex., cálcio e magnésio).

Os sais podem ser obtidos fazendo reagir o produto com uma quantidade equivalente do ácido num meio em que precipite o sal.

Os compostos preferidos deste invento são arueles nos quais:

Rg é alquilo (principalmente metilo), é alruilo (principalmente isopropilo) e R^ é 3-nitrofenilo, e R e são, cada um, hidrogénio ou se R ou fór hidrogénio o outro é (S)-l-feniletilo.

Os exemplos seguintes são formas de execução especificas deste invento. %

Exemplo 1 Ácido 3-,ZXeti lamino )carboni lT-l, 2,3,4-tetrahidro-6-rnetil-4-(3-ni trofeni 1 )-2-tioxo-5-pirimidinacarboxili co, ester metilico_ A) S- (^-metoxibenzil)tiopseudoureia, cloridrato

Uma suspensão de tioureia (38 g* 50,0 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (kO ml) foi arrefecida para 0*C sob argon e tratada, gota a gota com cloreto de h-metoxibenzilo (8,0 g, 50*0 mmoles). Depois da adição estar completa, o banbo de arrefecimento foi retirado e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi então aouecida a Ò0-65?C durante horas, após o que se formou um volumoso precipitado incolor. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até atingir a temperatura ambiente e foi diluída com eter anidro. 0 sólido foi filtrado e lavado com eter anidro para dar 10,92 g de 2-(k-metoxibenzil)-2-tiopseudo-ureia, cloridrato, ponto de fusão l6l—163,5-C.

Análise calc. para C9H12N2OS*HCl: C, 46.45; H, 5.63; N, 12.04; S, 13.78; Cl, 15.23 Encont.e, 46.48; H, 5.64; N, 12.25; S, 13.74; Cl, 25 15.31 B) ácido 1, J;-dihidro-2-/]/J^-metoxifeni 1 )mt ti l/tiq7-6-metil-^-(3-ni trofeni1)-5-pirimidinacarboxilico, ester metilico __

Uma solução de ácido 2—£j3-nitrofenil)metileno7-3-oxobutanoico, ester metilico (5,0 g, 0,02 mole) em 20 ml de dimetilformamida sob argon à temperatura ambiente foi tratada com S-(^-metoxibenzil)tiopseudoureia, cloridrato (^»65 g, 0,02 mole) e acetato de sódio (1,6¾ g, 0,02 mole). *

-14- A mistura foi então acuecida a 65 - 5?C durante 3 horas. Ao arrefecer, foi adicionado acetato de etilo e foi filtrada uma pequena porção de sólidos. O filtrado foi lavado com água (duas vezes), bicarbonato de sódio aquoso e salina saturada. Os solutos aouosos foram extraídos com acetato de etilo resco. O filtrado e solutos de lavagem combinados foram secos (sulfato de magnésio) e concentrados no vácuo para dar aproximadamente 9 g de produto em bruto, A cristalização de acetona-eter isopro pi li co deu 6,8 g de produto, ponto de fusão 125-127,5*0, * Tlc, si li ca gel, acetato de etilo/hexano (l;l), = 0,48.

Análise calcul. para ^21^21^3^5^* 4.95; N, 9.83; S, 7.50

Encont. C, 58.86; H, 4.82; N, 9.51; 5, 7.25 C) ácido l-/(etilamino)carbonil7-l,6-dihidro-2-/^( í;-me toxi f eni 1 )meti l/tioT^-U-metil-ó-^-ni trof enil )--5-Pirimidinacarboxilico, ester metilico

Uma solução de ácido 1,4-dihidro-2-/2l4-netoxi-f eni 1 )me ti\J tio7-6-meti 1-4- ( 3-ni trof enil )-5-pi rimidina-carboxilico, ester metilico (l,5 g» 3,5 mmoles) em acetona, sob argon, à temperatura ambiente foi tratada com isocianato de etilo (0,5 ml, 0,45 g, 6,3 mmoles) e carbonato de potássio em pó (50 mg, 0,36 mmole). 0 exame da mistura de reacçãi usando cromatografia de camada fina (tlc) (diclorometano/metanol, 95í5) mostrava um novo ponto a rnais elevado que não aumentou passadas 1 a 2 horas. Os voláteis foram evaporados no vácuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fracção organica foi lavada com água, ácido clorídrico IN, água e salina saturada. As fracções acuesas foram de novo extraídas com acetato de etilo fresco. As fracções organi- *

- 15 cas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e concentradas no vácuo para dar 1,6 g de# produto em bruto. A cromatografia instantanea em 250 ml de silica gel e eluição com diclorometano/hexanos (2:1 a 3:l) se-guida de diclorometano)metano (99,5:0,5) deu 0,1¾ g do composto do titulo. D) ácido 3-/Jetilamino)carbonil/-l,2,),i»-tetrahidro- -6-metil-^-(3-nitrofenil)-2-tioxo-5-pirimidinacarboxili-co, ester metilico ácido l-/~Cetilamino JcarbonilJ-l, 6-dihidro-2-/ZI metoxifenil )ineti,l7tio7-^-metil-6-(3-ni trofenil )-5-pirimi-dinacarboxilico, ester metilico (0,9¾ g, 1,89 mmoles) em 10 ml de diclorometano anidro sob argon à temperatura ambiente foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 ffll» 0,7¾ g, 6,5 mmoles) e etanotiol (0,35 ml, 0,29 g* ***67 mmoles) e a mistura foi deixada em agitação durante a noite. Os voláteis foram eliminados no vácuo e o resíduo após trituração com eter i sopro pi lico, deu 0,59 g do composto em epigrafe, ponto de fusão 2kk-2h69C.

Análise calcul para C^gN^S: C, Encont. C, 50,79; H, ^79; N, lktSl; s, 8, *7 50,82; H, ^,86; N, lU,5*»» S, 8,5¾ - 16 - 4

Exemplo 5

Acido 3-/.(dimetilamino )carbonil7-l, 2,3» 4-tetrahidro-6-metil-4-(3-ni trofenil )-2-oxo-5-pirimidinacarboxi-lico, ester 1-metiletilico_ A) Ácido 1,4-dihidro-2-metoxi-6-meti1-4-(3-nitro-fenil )-5-PÍritnidinacarboxilico, ester 1-metiletilico

Urna mistura de reacção contendo ácido 2-/]~3-ni-trofenil)metilenõ7-3-oxobutanoico, ester 1-metiletilico (10,0 g, 36,0 mmoles), bicarbonato de sódio (8,40 g, # 108 mmoles) e sulfato ácido de O-metilpseudoureia (8,06 g, 46,8 mmoles) em dimetilformamida (5¾ ml) foi aquecida a 609C sob argon durante aproxirnadamente 21 2 dias. A mistura de reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase organi ca foi lavada com água (seis vezes) e cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada. 0 resíduo foi passado através duma pequena almofada de silica gel e cristalizado de eter isopropilico/hexanos para dar o composto em epigrafe, na forma de cristais amarelos (8,0¾ g). B) Ácido 1-/Jdime ti lamino )carbonil7-l, ó-dibidro-2- me toxi-4-me ti1-6-( 3-ni t ro f eni 1) -5-pi ri mi dinacarboxi li -co, ester 1-metiletilico ___

Uma solução de ácido 1, 4-dihidro-2-metoxi-6-metil--!+-(3-nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (3,3¾ g, 10,0 'amoles) e trietilamina destilada (6,3 ml, 45 mmoles) em diclorometano (10 inl) num banho de gelo sob argon foi tratada, gota a gota, por meio duma seringa com fosgénio 1,3 M era solução de benzeno (9,2 ml, 12 mmoles) ao longo de 3 a 5 minutos. Após agitaçao a 0?C du* rante 1,5 horas, a mistura de reacção foi tratada com dime -17- tilamina, aquosa, a 40# (3» 3 ml, 15 mmol#s), tapada com um septo e agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 21/2 dias, A reacção foi depois evaporada e repartida entre acetato de etilo e água. A fase organica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada para dar o composto em epígrafe (em bruto) na forma dum óleo castanho (4,75 s)· C) Ácido 3-/Jdimetilamino)carboni1/-1,2,3*4-te- trahidro-6-meti1-4-(3-ni trofeni1)-2-oxo-5-pirimidina- carboxilico, ester 1-metiletilico_

Uma solução de ácido 1-/Jdimetilamino)carbo-nil/-l,6-dihidro-2-metoxi-4-metil-6-(3-nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (2,27 g) em bruto, em tetrahidrofurano/metanol (20 ml, cada) foi tratada com ácido cloridrico 5N (3»0 ml, pH 1) e agitada à temperatura ambiente durante 1,0 hora. A reacção foi então evaporada e repartida entre acetato de etilo e água. A fase organica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. O resíduo foi cristalizado de diclorometano/eter isopropi-lico para dar o composto em epigrafe na forma de cristais incolores (1,55 g), ponto de fusão l65-l66*C.

Análise calc. para C, IS 2í. 4 o

Cf 55.38; H, 5.68; N, 14.35 Enc. : C, 55.44? H, 5.70? N, 14.27 30

Exetnplo 3 Ácido 3-ÁJdime tilamino )carbonil/-1,2, 3» 4-tetrahidro— 6-meti 1-4- ( 3-ni tro f eni 1) -2-tioxo-5-pirimidinacarboxi -lico. ester etílico_ A) Ácido 1, 4-dihidro-2-/2j4-metoxifenil)inetil7tio7-6-meti1-4-(3-ni trofeni1)-5-pi rimidinacarboxili co, ester etilico

Uma mistura de 1,358 g de ácido 2-{3-nitrofe-nil)-metileno/-3-oxobutanoico, ester etilico, 12,0 g de S-/X4-metoxifenil)metil7tiopseudoureia, cloridrato e 4,18 g (0,051 mole) de acetato de sódio em 90 ml de di-metilformamida foi agitada e acuecida a 70?C durante 4 horas. Após o arrefecimento, foi adicionado eter seguido de lavagem com água, bicarbonato de sódio e salina. A solução seca foi evaporada para dar um óleo que foi tratado com eter isopropilico para dar 18,8 g dum sólido de cór creme, ponto de fusão 95-97-C. B) Ácido l,6-dihidro-2-/’/j4-metoxifenil)metiÍ7tiq7-4-metil-l-Z^dimetilamino )carboni \J-6- (3-ni trofenil )—5— pirimidinacarboxilico, ester etilico

Uma solução de ácido 1,4-dihidro-2-/7J[4-metoxi-fenil )metil7tiq7-6-meti l-4-(3-ni trofenil)—5-pirimidina-carboxilico, ester etilico (0,5 gf 1,1 mmoles) em IO ml de tetrahidrofurano anidro sob argon a 0-??C foi tratada com piridina (1,0 ml, 12,6 mmoles), depois com fosgénio (l,l6 ml de 12,5$ em benzeno, 1,47 mmoles). Passada 0,5 hora a 0-5sC, foi adicionada dimetilamina (l ml de 40$, aquosa, excesso). A reacção estava completa passada 0,5 hora. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com ácido cloridrico IN, água e salina saturada. Os solutos aquosos foram re-extraídos com acetato de etilo

A \Λ -19- recente. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e concentrados no vácuo para dar 0,6 g de produto essencialmente homogéneo. C) ácido 3-/^dimetilamino)carbonil7"-l, 2, 3, 4-tetra- hidro-6-meti1-4-(l-ni trofeni1)-2-tioxo-5-pirimidinacar-boxilico, ester etilico

Uma solução de ácido 1.6-dihidro-2-/7j4-metoxi-fenil )metil7tio7-4-meti l-l-/|dimetilamino )carboni 1/-6-(3-nitrofenil)-5~pirimidinacarboxilico, ester etilico (1,26 g, 2,46 mmoles) etn diclorometano anidro, sob argon, à temperatura ambiente, foi tratada com ácido trifluoro-acético (0,55 ml, Q,tí2 g. 7,18 mmoles) e etanotiol (0,36 ml, 0,30 St 4,78 minoles). A reacção estava completa passadas 2 horas. Os voláteis foram evaporados no vácuo e o residuo, após trituração cora eter isopropilico quente, deu 0,82 g de material. A dissolução deste material em clorofórmio e filtração para eliminar quaisauer insolúveis escuros deu, após trituração final com eter isopropilico, 0,80 g de produto homogéneo. 1

Análise calculada para: C17H20M4°5S: C, 52.03; H, 5.14; N, 14.28; S, 8.17

Encontr.: Cf 52.01; H, 5.19; N, 14.23; S, 7.93 - 20 - 20

Exemplo k

Acido 1,2,3« ^-tetrabidro-6-meti l-2-/)/metil (fenil-metil )amino/carbonil7“^“(3-rii trofenil )-2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico A) Ácido l,6-dihidro-l-/2metil(fenilmetil)amino7-carboni l7-2-metoxi-4-n!eti 1-6- (3-ni trofeni 1 )-5-pirimi-dinacarboxilico, ester 1-metiletilico

Uraa solução de ácido 1,^-dihidro-2—metoxi-6-me-til-^l—(3-nitrofenil)-5~pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (3,3¾ g, 10 mmoles; veja-se Exemplo 2A) e trietikamina anidra (6,3 ml, ’*5 mmoles) em dicloroineta-no (10 ml) num banho de gelo, sob argon, foi tratada, gota a gota, por meio duma seringa com solução de fos-génio 1,3M em benzeno (9,2 ml, 12 mmoles). A mistura re sultante foi agitada no banho durante 20 horas. Depois do arrefecimento para 0?C com um banho de gelo fresco,a mistura foi tratada com benziImetilamina (1,95 ml, 15 mmoles) e agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reacção foi então diluída com dicloro-metano e lavada com água, cloreto de sódio saturado, seca (carbonato <fe potássio) e evaporada. O resíduo foi pas^ sado através duma pequena almofada de silica, eluindo com acetona a 20$/hexanos. As fracções foram combinadas, evaporadas e trituradas com eter i sopro pi li co para dar cristais brancos (*4,11 g), ponto de fusão ^5“1^6?C (amolece a l'tO?C). B) Acido l,2,3»^tetrahidro-6-metil-3-/Zn»etil(fenil-metil )amino7carboni_l7-,4-(3-ni trofeni 1 )-2-oxo-5-pi ri mi di-nacarboxilico, ester 1-metiletilico TJma suspensão de ácido 1.6-dihidro-l-/7metil(fenil-meti 1 )amino7 carboni íy^-metoxi-^meti 1-6- ( 3-ni trofeni 1 )-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (1,81 g, 3,92 4 4

-21- mmoles) em tetrahidrofurano/metanol (40 ml, cada) foi tratada com ácido clorídrico 5N (4,0 ml). A soluçãore-sultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, evaporada parcialmente e repartida entre bicarbonato de sódio saturado e clorofórmio. A fase organica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado de diclorometano/eter isopropilico para dar cristais brancos (1,68¾ g), ponto de fusão 159-l6l9C. TLC (metanol a 7#/diclorometano) ponto alongado, único, Rf = 0,5¾.

Análi se calc. para C, 61.79? H, 24 26 4 6 5.62? Nf 12.01 15

Enc. j C, 61.95? H, 5.64? H, 11.91

Exemplo 5 áci do 1,2,3,4- tetrahidro-6-me til^-Zr®®ϋ lamino )-carboni 1/-4- ( 3-ni t rof eni 1 )-2-oxo-5-pi rimidina-carboxilico, ester 1-metiletilico

Uma solução de ácido 1,4-dihidro-2-metoxi-6— me ti 1-4- ( 3-ni tro feni 1 )-5-piri4idi nacarboxi li co, es ter 1-metiletilico (5,00 St 15*0 mmoles; veja-se Exemplo 2A) em trietilamina anidra (5,9 ml, 45 emoles) em di-èlorometano destilado (45 ml) a 0eC sob argon foi tra tada, gota a gota, por meio duma seringa com fosgénio 1,2M em benzeno (15,0 ml, 18,0 mmoles). Após agitação a 0?C durante 3» 5 horas, a mistura de reacção foi tratada com metitamina acuosa a k0% (1,94 ml, 22,5 mmoles). Passada 0,75 hora, a mistura de reacção foi extinta com ácido cloridrico IN (l3 ml, pH l) e evaporada parcialmente. A mistura remanescente foi diluída com tetrahi-drofurano (50 ml) e metanol (25 ml), e tratada com mais ácido cloridrico IN (15 ml). Passadas duas horas de agi_ k

tação à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada parcialrnente. Foi então extraída com acetato de etilo. As fases organicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sodio saturado, cloreto de sódio saturado e evaporadas. 0 resíduo orgânico foi cristalizado de acetato deetilo ouente/be-xanos para dar cristais brancos (3,^7 g). Este material foi cristalizado de diclorometano/eter isopropi-lico para dar cristais incolores (3,29 g), ponto de fusão 20^-205*C. A recristalização de acetato de eti-lo/hexanos deu cristais incolores (2,583 g), ponto de fusão 205”206?C. TLC (metanol a 5nv/díciorometano ), ponto único, e 0,'+5, visualizado com vanilina e calor. 1 Análise calcul.para C,-Η-ηΝΛ0-ΐ 17 20 4 o C, 54.25; H, 5.36; N, 14.89 Ene.: C, 54.40; H, 5.23; N, 14.72

Exemplo 6 Ácido 3-(aminocarbon±l)-l,2,3,^-tetrahidro-6-metil-^-(3-ni trofeni 1 )-2-oxo-5-piritnidinacarboxilico, ester 1-metiletili co A) Ácido l-carbamoil-lf6-dihidro-2-metoxi-í;-metil- -6-(3-nitrofenil )-5-piid.midinacarboxilico, ester 1-me- tiletilico_

Uma solução de ácido 1, ^-dihidro-?—;netoxi-6-me-til-^-(3-nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilicof ester 1-metiletilico (5»00 g, 15,0 mmoles; veja-se Exemplo 2A) e trietilamina (5,88 g; ^5,0 mmoles) em diclorometano (^5 ml) a 0-C sob argon foi tratada por meio duma seringa com uma solução 1,2M de fosgénio em benzeno (15,0 ml, 18,0 mmoles). Após agitação a 0?C durante 3*5 horas, a mistura de reacção foi tratada com hidróxido de amónio 4 concentrado (l,52 ml, 22,5 mmoles). Passadas duas horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi tratada com mais hidróxido de amónio concentrado (0,5 ml, 7,5 mmoles) e agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reacção foi então diluída com diclorometano e lavada col água e cloreto de sódio saturado. A fase organica foi concentrada e cromatogra-fada instantaneamente para dar o composto em epígrafe na forma duma espuma amarela, quebradiça (2,83 g). B) Xcido 3-(aminocarbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-6- -meti1-4-(3-ni trofeni1)-2-oxo-5-pirimidinacarboxili co, ester 1-metiletilico______

Uma solução de ácido 1-carbamoil-l,6-dihidro—2--me toxi-4-meti1-6-(3-ni tro feni1)-5-pirimidinacarboxili co, ester 1-metiletilico (2,82 g, 7,49 mmoles) e» tetrahidro furano (30 ml) e metanol (15 ml) foi tratada com ácido clorídrico IN (10 ml, pH 1) e agitada à temperatura ambiente durante 2,0 horas. A reacção foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e evaporada parcialmente. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de eti_ lo para dar cristais incolores (1,44 g). A recristaliza-ção de acetato de etilo não conseguiu eliminar as impurezas, A recristalização de acetoni tri lo elirhinou as impurezas mas a recolha foi escassa (0,58 g). 0 composto foi então recombinado e cromatografado instantaneamente usando acetona a 15% e-diclorometano. A trituração com eter deu o composto do título na forma de cristais incolores (1,242 g), ponto de fusão 206-207®C. TLC (acetona a 15^/ diclorometano), ponto único, Rf = 0,50. TLC (metanol./diclorometano) ponto único Rf = 0,38. -24- 4

Análise calc. para : C16H18N4°6: C, 53.04; H, 5.01; N, 15.46 Enc. í C, 52.78; H, 4.90; N, 15.24

Exemplo 7 Ácido 1,2,3» 4-tetrahidro-6-metil-4-(3-nitrofeni 1)--2-OXO-3-(1-piperidinilcarboni1)-5-pirimidinacar- boxilico, ester 1-metiletilxco___________

Uma solução de ácido 1,4-dihidro-2-metoxi-6--meti1-4-(3-ni trofeni1)-5-piriraidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (3»50 g, 10,5 mmoles; veja-se Exemplo 2A) e trietilamina (*4,37 ml, 31,5 nmoles) em di-clorometano (33 ml) a 0?C sob argon foi tratada com uma seringa com uma solução 1,2M de fosfénio em ben-zeno (10,5 ml» 12,6 mmoles), Após agitação a 0?C durante 3,5 horas, a mistura de reacção foi tratada com pi— peridina (1,56 ml, 15»7 mmoles) e agitada à temperatura ambiente durante a noite, sob argon, A mistura de reacção foi diluída a seguir com diclorometano, lavada com água e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado injs tantaneamente para dar o intermediário desejado na for ma duma espuma amarela (4,94 g)· Esta espuma foi retomada em tetrahidrofurano (50 ml) e metanol (30 ml) e tratada com ácido cloridrico lJí (15 ml, pH l)« Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a mistura de reacção foi evaporada parcialmente. 0 resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado com bicarbonato de sódio saturado, cloreto de sódio saturado, seco (sulfato de magnésio) e evaporado. 0 resíduo foi cristalizado de diclorometano/eter isopropilico para dar um sólido amarelo, Ícaro (4,12 g). Este material foi recristalizado para dar o composto do titulo na forma de cristais incolores (2,75 ff), ponto de fusão l64-l65SC. TLC (acetona a 15^/diclorometano) ponto único, Rf = 0,45.

Análise calc. para C21H26N4°6í C, 58.60; H, 6.09; N, 13.02 Enc. ·* C, 58.61; H, 6.00; N, 12.91

Exemplo 8 ácido 1,2,3, 4-tetrabidro-6-metil-3-/Zímetiletil )-amino/carbonil/-^-(?-ni trofenil)-2-oxo-5-piritnidinacarboxilico, ester 1-metiletilico

Uma solução de ácido 1,4-dihidro-2-metoxi-6--meti 1-4-(3-ni trof enil )-5-pirimidinacarboxi lico, ester 1-metiletilico (2,10 g, 6,3 "nmoles; veja-se Exemplo 2A) e trietilamina (2,64 ml, 11 mmoles) em diclo-rometano (19 ml) a O^C, sob argon, foi tratada por meio duma seringa com uma solução 1,2M de fosgánio em benzeno (6,3 ml, 7*6 mmoles). Após agitação a 0?C durante 3»5 horas, a mistura de reacção foi tratada com isopropilamina (0,8l ml, 9,5 mmoles) e agitada à temperatura ambiente sob argon durante a noite. A mistura de reacção foi então diluída com diclorometano, lavada com água e cloreto de sódio saturado e evaporada. 0 resíduo foi retomado em tetrahidrof urano/metanol (18 ml, cada), tratada com ácido cloridrico IN (10 ml, pH 1) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi evaporada parcialmente e repartida entre acetato de etilo e água. A fase organica foi lavada com bicarbonato de sódio aaturado, cloreto de só. dio saturado, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado de eter isopropilico/hexanos para dar cristais amarelos (2,16 g, 85^).

Este material foi recristalizado de diclorometano/eter isopropilico para dar cristais incolores (1,759 S* P°n_ 4

-26- to de fusão l';5-l'46«C. TLC (acetato de etilo a ?*£/ diclorometano) ponto único, = 0,^9 ·

Análise calc. para ^19¾4^4^6J C, 56.43; H, 5.98; N, 13.85 5 Enc. : C, 56.18; H, 5.89; N, 13.45

Exemplo ) ácido 1,2,3» ^-tetrahidro-6-metil-4-( J-ni. trof eni 1 )-2-οχο-3“ΖΖΓ^®η:*- lmetil Jamino/carboni iy-5-pirimidinacar-boxilico, ester 1-metiletilico A) ácido 1,6-dihidro-2-metoxi-^-meti1-6-(3-nitro- f enil )-l-/ZIfeni lmeti 1 )amin<>/carboni 1_/-5“PÍ rimidina- carboxilico, ester 1-metiletilico___

Uma solução de ácido 1, ^-dihidro-2-metoxi-6-meti 1-4-( 3-ni trof enil )-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (5»0G g, 15»0 mmoles; veja-se Exemplo 2A) e trietilamina anidra (6,27 ml. ^5 mmoles) em diclorometano (^5 ml) nun banho de gelo sob argon foi tratada com uma solução 1,2M de fosgénio em benzeno (15,0 ml, 18,0 mmoles) por meio duma seringa. Após agitação b,0 horas a 0?C, a mistura de reacção foi tratada com benzil amina (2,^6 ml, 22,5 mmoles) e agi_ tada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi tratada com água e cloreto de sódio saturado. A fase organica foi evaporada e cromatografada instantaneamente (acetato de etilo a 3'í esn diclorometa no) para dar o composto em epígrafe na forma duma espu ma amarela (6,20 g) TLC (acetato de etilo a 53t-/dicloro_ metano) ponto maior, Rf = 0,70. 4

rç) Ácido 1, 2,3» 4-tetrahidro-6-metil-4-( 3-nitro- f eni 1) -2-ΟΧΟ-3-/ΖΪ f eni lme ti 1) ami no^carboni ΐ/”5-*ρί rimi - dinacarboxilico. ester 1-metiletilico__

Uma solução de ácido 1,6-dihidro-2-roetoxi-4-metil--6- ( 3-ni tro f eni 1) -1-//Jfeni lme ti 1) amino/carboni l/- 5-pi ri -midinacarboxilico, ester 1-inetiletilico (3,00 g, 6,45 mino les) em tetrahidrofurano (50 ml)/metanol ^25 ml) foi tratada com ácido clorídrico IN (6,0 ml, pí> l) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A «xeacção foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e evaporada parcialmente. 0 residuo foi repartido entre clorofórmio e água. A fase organica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado de diclorometano/eter isopropilico. Os sólidos crue precipitaram foram recristalizados para dar o composto do titulo na forma dum sólido electrostático, incolor (l,84 g), ponto de fusão 184-185?C. TLC (acetato de etilo a 5^/diclorometano) ponto único, = 0,39.

Análise calc. para C23H24N4°6: C, 61.05; H, 5.35; N, 12.38 Enc. : C, 60.97; H, 5.36; W, 12.33

Exemplo 10 Ácido 3-ZIetd. lamino )carboni l/-l, 2,3* 4-tetrahidro-ó-ineti 1-4-( 3-ni trofenil )-2-oxo-5-pirimidina-òarboxilico, ester 1-thetiletílico

Uma solução de ácido 1,4-dihidro-2-metoxi-6-me-til—4-(3-nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (2,00 g, 6,00 mmoles; ve,ia-se Exemplo 2A) e trietilamina (2,5 ml, 18,0 mmoles) em acetonitrilo (l8 ml) num banho de gêlo, sob argon, foi tratada por meio duma seringa com uma solução 1,3M de fosgénio em tolueno. A mistura de reacção foi agitada a 0?C duran- - 28 - 28 k te 3,0 horas e a seguir tratada com uma solução a 70# de etilamina aquosa (0,36 ml, 9,0 mmoles). Após agitação em banho de gelo durante 3*0 horas, a mistura de reacção foi evaporada, 0 resíduo foi retomado em tetra-hidrofurano/metanol (2k ml, cada) e tratado com ácido cloridrico 5*T (^,0 ml). Depois da mistura de reacção ter sido novamente agitada à temperatura ambiente durante 1,0 hora, foi parcialmente evaporada e a seguir extin ta com bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e lavada com cloreto de sódio saturado, A cromatografia instantanea (acetato de e-tilo a 5# em diclorometano) e cristalizqção de diclorome-tano/eter isopropilico deu cristais incolores (l,22 g), ponto de fusão 153-155SC· TLC (acetato de etilo a 5^./di-clorometano) ponto único, Rf a 0,26.

Análise Calcul. para Cl8H2aW C, 55*37; H, 5,68; N, 1*,35 Enc. ; C, 55,33; Hf 5,66; N, lh,3l

Exemplo 11 Ácido 3-/Jdimetilamino )carbonij7-l,2,3,*»-tetrahidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-2-oxo-5-PÍrimidinacarboxilico A) Ácido l,^-dihidro-2-raetoxi-6-metil-^-(3-nitrofe- nil)-5-Pirimidinacarboxilico« ester -butilico

Uma mistura de ácido 2-/j3-nitrofenil)metileno7--3-oxobutanoico, ester t-butilico (6,80 g, 23,3 mmoles), sulfato ácido de o-metilisoureia (5,22 g, 30,3 mmoles), e bicarbonato de sódio (5,87 g, 69,9 mmoles) em dimetilfor-maaida (35 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sob argon. Passadas 23 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi acuecida a 60-C (banho de óleo) durante 5,5 horas. Foi então repartida entre aceta- - 29 - 29 * to de etilo e bicarbonato de sódio a 5^-· A fase organica foi lavada várias vezes com água, lavada com cloreto de sódio saturado e sêca sobre carbonato de potássio. A evaporação deu o composto do titulo, em bruto, na forma dum óleo castanho claro (?,'13 g). B) ácido 3“Zr^^®e^r’· la™!no)carbonilj-l2, 3. '4-tetra- hidro-ó-meti l-'4-( 3-nitrofenil )-2-oxo-5“PÍrimidinacarbo-xilico, ester t-hutilico

Uma solução de ácido l,^-dibidro-2—tnetoxi—6-metil— -^-(3-nitrofenil)-5-piiàmidinacarboxilico, ester t-butili-oo (1,30 g, 3,05 mmoles) e trietilamina anidra (1,27 ml· 9,15 mmoles) em diclorometano (10 ml) num banho de gelo sob argon foi tratada por meio duma seringa com uma solução 1,2M de fosgénio em benzeno (3,05 ml, 3»bó mmoles). Após agitação durante a noite, a mistura de reacção foi arrefecida para 0®C e tratada com dimetilamina squosa a hO<jí (o,Uo ml, h, 57 mmoles). O banho foi então retirado e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3»0 horas, A mistura de reacção foi diluxda com diclorometano, lavada com água, cloreto de sódio saturado e evaporada. A cromatografia instantanea (acetato de etilo a 3#/diclorometano) deu o intermediário desejado na forma duma espuma amarela (0,50 g). Este composto foi retomado em tetrahidrofurano/metanol (6,0 ml, cada) e tratado com ácido clorídrico IN (?,0 ml, pH 1). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante ?,0 horas e evaporada. 0 resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado com bicarbonato de sódio saturado, cloreto de sódio saturado, seco (sulfato de magnésio) e evaporado . 0 resíduo foi cristalizado de eter isopropilico/di-c lorometano para dar o composto em epigrafe na forma de -30-

cristais incolores (265 mg), ponto de fusão 187-18830. C) Ácido 3“ZTdimetilainino )carbonil7-l, 2, 3, 4-tetrahidro- 6-metil-4-( 3-nitrofenil )-2-oxo-5-PÍrimidinacarboxilico_

Uma solução de ácido 3“ZT8imetilamino )carbonil"7-1,2,3, 4-tetrahidro-0-metil-4-(3-nitrofenil)-2-oxo-5-pi-rimidinacarboxilico, ester t-butilico (230 mg, 0,59 mmo-les) em clorofórmio (4,0 ml) foi tratada com ácido tri-fluoroacético (l,2 ml) à temperatura ambiente, sob ar-gon. Após agitação durante 2,5 horas, a mistura de reac-ção foi evaporada, co-evaporada com tolueno e cristalizada de etanol/eter para dar o composto em epigrafe na forma de cristais incolores (13¾ mg), ponto de fusão 193~195?C. TLC (metanol a 5^/diclorometano), ponto único, R^, = 0,21,

Análise calc. para C,-Η,,Ν.Ο,: 15 16 4 6 C, 51.72; H, 4.63; N, 16.08 Enc. ! c, 51.41; H, 4.57; N, 15.73

Exemplo 12 Ácido 3-(aminocarbonil)-l, 2, 3» 4-tetrahidro-6-metil--4-(3-nitrofeni1)-2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, ester g ti li co_ A> Ácido 1, 4-dihidro-2-metoxi-6-meti 1-4-(3-ni tro- feni1 )-5-pirimidinacarboxilico, ester etílico_

Uma mistura de ácido 2-^3-^1 trofeni 1 )meti leno/-3—oxobutanoico, ester etilico (l6,46 g, 62,6 mmoles), sulfato ácido de o-metilisoureia (14,00 g, 81,4 mmoles), e bicarbonato de sódio (15,8 g, 18,8 mmoles) em dimetil-formamida (9,4 ml) foi aeuecida a 70?C (banho de óleo) sob argon durante a noite. A mistura de reacção arrefe-

- 3ΐ cida foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase organica foi lavada várias vezes com água, lavada com cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada. O resíduo foi passado através duma almofada de silica gel, cristalizado de eter isopropilico/ hexanos e depois triturado com eter isopropilico a 6o^/ hexanos (50 ml) para dar ácido 1,U-dihidro-2-metoxi-6--me ti 1-^- (3-ni trofeni 1 )-5-piriraidinacarboxili co, ester etilico, na forma de cristais amarelos, claros (12,32 g, ponto de fusão 101-103?C. B) Ácido 3-(aininocarboni 1 )-l, 2,3« ^-tetrahidro-ó-me- til-U-(3 -ni trofeni1)-2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, ester etilico_

Uma solução de ácido 1, íl-dihidro—2-metoxi-6-me-til-^-(3»nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester etilico (est. 19,8 mmoles) em trietilamina anidra (ll,l ml, 80 mmoles) em acetonitrilo (UO ml) num banho de gelo,sob argon, foi tratada coin uma solução 1,2M de fosgénio em tolueno (20 ml, 2k mmoles) por meio duma seringa. Após agitação a 0?C durante 2,0 horas, a mistura de reacção foi tratada com uma solução 0,7M de amónia em tetrahi-drofurano (k6 ml, 32 mmoles) e agitada a 0®C durante 1,3 horas. Foi borbulhado azoto através da mistura de reacção e esta foi parcial.nente evaporada. Os resíduos foram diluídos com tetrahidrofurano (100 ml) e metanol f50 ml) e tratados com ácido clorídrico IX ('40 ml, pH 1). Passada 1,0 hora de agitação, a reacção foi extinta com bicarbonato de sódio saturado. Os extractos orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, sêcos (sulfato de magnésio) e evaporados. 0 resíduo foi cristalizado de di-elorometano/eter isopropilico para dar cristais amarelos (2,7 g). Este material sólido foi completamente tritura- do com acetonitrilo para dar o compoeto em epígrafe, na de cristais incolores (2,25^ g), ponto de fusão 213-215 TLC (acetona a ,+01' /hexano) ponto único, = 0,’+2.

Análise calcul. para C15H16N4°6: C, 51.72; H, 4.63? N, 16.08 Enc. : C, 51.78; H, 4.67; N, 15.95

Exemplo 13

Acido 3-(aminocarbonil)-l, 2,3, íi-tetrahidro-6-metil-2-oxo~*»-/2- (tri f luorometil) f enil7-5“Pirimid:i-nacart>0“ xilico. ester etilico_ A) Acido 1,^-dibidro-2-metoxi~ó-metil-^-/T2-tri- fluorometil)fenil/-5--pirimidinacarboxilico, ester etilico

Uma solução de ácido 2-/72-(trifluorometil)fe-nil7'-metileno7,,*3”0xobutanoico, ester etilico (2,86 g; 10,0 mmoles) em dimetilformamida anidra (10 ml) sob argon foi tratada com sulfato ácido de o-metilisoureia (2,10 g; 12,2 mmoles) e acetato de sódio (2,0 g; 12,2 mmoles). A suspensão resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite e a seguir aquecida para 55eC durante 6 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, filtrada e o filtrado foi lavado com água, bicarbonato de sódio e salina. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado para dar uma espuma amarela. A mistura foi purificada por cromatografia instantanea (acetato de etilo a 5^ em cloreto de metileno) para ser obtido o composto em epigrafe (2,17 g), na forma dum óleo espesso, incolor, cue solidificou ao repousar. Este produto foi usado para a reacção seguinte sem mais purificação . t - 33 - H-j. 3) ácido 3-(aminocarbonil )-1,2,3, 4-tetrahidro-6- meti l-2-oxo-4-/2-(tri f luorometi 1 )feni í7-5-pirimidina-carboxilico, ester etilico_

Uma solução de ácido l,4-dihidro-.?-metoxi-6-metil-4-/(2-trifluorometi1 )feni_l/-5-pirimidinacarhoxi-lico, ester etilico (2,85 g, 8,63 mmoles) e trieti lamina anidra (4,81 ml, 3'*,5 mmoles) em acetonitrilo (?0 ml) a 0?C sob argon foi tratada com uma solução 1,2M de fos-génio em tolueno (8,6 ml, 10,3 mmoles) por meio duma seringa. Após agitação a 0?C durante 2,0 horas, a reacção foi tratada com uma solução 0,7M de amónia em tetrahidro-furano (l!,7 ml, 13,8 mmoles) e agitada a 0?0 durante 1,5 horas. Foi borbulhado azoto através da reacção e esta foi parcialmente evaporada. Os resíduos foram diluídos com tetrahidrofurano (40 ml) e metanol (20 ml) e tratados com ácido cloridrico IN (20 ml, pH l). Após 1,5 horas de agitação, a reacção foi estinta com bicarbonato de sódio saturado e evaporada parcialmente. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases organicas combinadas foram iàvadas com cloreto de sódio saturado e evaporadas. O produto em bruto foi cromatografado instantaneamente (5-15^ acetona/diclorometano) e triturado com eter (duas ve— zes) para dar o composto em epigrafe como cristais incolores (7 Hl mg). Os cristais solidificaram nos limites de 105-115°’"» depois lentamente fundiram a 155-l6o°C. TLC (39 acetona/eter), ponto único, = 0,6l.

Análise calc. para C16H16P3-V30^ C, 51,75; H, 4,34; N, 11,32; F, 15,35

Bnc. : C, 52,05; H, 4,50; N, 10,99; 15,64 3¾ -

/eido /3(S )7-1,2,3, ^-tetrahidro-6-meti 1-4- (3-ni tro-feni 1 )-2-oxo-3-//T 1-feniletil )ainino7carboni_l7“5“ piritnidinacarboxilico, ester 1-meti leti lico, isomeros A e B__

Uma solução de ácido 1, ’4-dihidro-2-metoxi-6-metil-í»-(3-nitrofenil )-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (2,0 g, 6,0 mmoles; veja-se Exemplo 2A) em diclorometano (10 ml) e trietilamina (-*,2 ml) foi deixada arrefecer para 0?C. sob argon e foi tratada, gota a gota, com solução de fosgénio em tolueno (6 ml de solução 1,3'0· Formou-se um precipitado espesso, incolor. A mistura de reacção foi deixada em agitação a 0-C durante 30 minutos e depois tratada, gota a gota com (s)-(-)-fc-metilbenzilamina (800 mg, 6,6 mmoles), 0 banho de gelo foi retirado e a reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, 0 solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em metanol-tetrahidro— furano (10 ml de mistura 1:1), A solução resultante foi tratada com ácido clorídrico 2N (2ml) e deixada em agitação à temperatura amb iente durante 1 hora. 0 solvente foi eliminado e o resíduo extraído com diclorometano. Os extrac-tos combinados foram lavados com água, bicarbonato de sódio e salina . Depois da secagem sobre sulfato de magnésio ani^ dro, o solvente foi evaporado e o resíduo foi passado através duma coluna curta de silica gel íacetato de etilo/diclorometano :5/95). 0 produto foi cristalizado de dicloro-metano-eter isopropilico para dar um sólido incolor (iso-mero B:6l9 mg). A recristalização do mesmo sistema solvente deu o isomero B, analiticamente Puro, ponto de fusão 197,5-198,5ÇC, /C7d = +1393 (clorofórmio a H). 0 soluto -35- -35- * l· mãe da primeira cristalização foi evaporado e o residuo foi outra vez cristalizado de diclorometano-eter isopropilico para dar uma mistura de isotneros A e B (301 mg). 0 soliito mãe resultante foi concentrado e cristalizado de eter—hexanos para dar o isoniero puro A (501 mg), jjqnto de fusão 94_97eC, [a]^ = -232® (1%, élòrofermío).

Análise cale. para C24H26N406: C, 61.79; H, 5.62; N, 12.01 Enc. (isomero à):C, 61.94; H, 5.54; N, 11.97 (isomero B);C, 61.90; Ξ, 5.57; N» 11.99

Exemplo 15 ácido Z3(R)_7-1,2, 3, 4-tetrahidro-6-meti1-4-1 3-nitro-feni1)-2-oxo-3-/ZT1-fenileti1)amino7carboni1/-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico, isomeroa A e B________

Uma solução de ácido 1,4-dihidro-2-metoxi-6— metil-4-{3-nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (2,0 g, 6,0 mmoles; veja-se Exemplo 2A) em diclorometano (10 ml) e trietilamina (4,2 ml) foi deixada esfriar até 02C sob argon e foi tratada, gota a gota, com solução de fosgénio em tolueno (6 ml de solução 1,3M). Formou-se um precipitado espesso incolor. A reacção foi deixada em agitação a 0^0 durante 30 minutos e depois tratada gota a gota com (R ) — ( + )-o(-meti 1-benzilamina (800 mg, 6,6 mmoles). 0 banho de gelo foi retirado e a reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em metanol-tetrahidrofurano f10 ml de mistura 1:1). A solução resultante foi tratada com ácido clorídrico 2N (2 ml) e deixada em agitação à temp£ ratura ambiente durante 1 hora. 0 solvente foi eliminado e o resíduo foi extraído com diclorometano. Os extrac-tos combinados foram lavados com água, bicarbonato de sodio e salina. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado e o resíduo foi passado através duma coluna curta de silica gel (acetato de etilo/diclorometano:5/95). 0 produto foi cristalizado de diclorometano-eter isopropilico 'ara dar um sólido incolor (isomero B:530 mg). A recristalização do mesmo sistema solvente deu o isomero B, analiticamente puro (38O mg) ponto de fusão 187-188?C, -125? (l'~í, clorofórmio), O soluto mãe proveniente da primeira cristalização foi evaporado e o resíduo foi outra vez cristalizado de diclo rometano-eter isopropilico para dar uma mistura de isome-ros A e B (380 mg). 0 soluto mãe resultante foi concentrado e cristalizado de eter isopropilico-hexanos para dar o isomero A (325 mg), ponto de fusão lU5-lU9?C, = +2362 (lclorofórmio).

Análise

Encont. Encontr calcul. para ^24^26^4^6:C, 61.79; H, 5.62; N, 12.02 \ (Isomero A): C, 61.84; H, 5.53; N, (isomero B):C» 61.90; H, 5.57; N, 12.00 11.99

Exemplo 16

Xcido 3-(aminocarboni1 )-k-(2,1,3-benzoxadiazol-U-i1 )-1,2,3, 'i-tetrabidro-é-meti l-2-oxo-5-pirimidÍna-carboxilico, ester 1-metiletilico A) Xcido í+-(2fl,3”i>enzoxadiazol-,4-il)-l,^-dihidro- -2-metoxi-6-meti1-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-me- ti letilico

Uma mistura de ácido 2-/(2,1,3-benzoxadiazol-4--il )-metileno7-3-oxobutanoico, ester 1-metiletilico (2,0¾ gt 7,^3 mmoles), bicarbonato de sódio (1,87 g, 4. 4. l> - 37 22,3 mmoles) e sulfato ácido de O-metilisoureia (1,66 g, 9, 66 mmoLes) em ditneti lformamida (7,5 ml) foi aouecida a 65”C (banho de óleo( durante a noite sob argon. A reacção foi então diluída com acetato de etilo, lavada várias vezes com água, com cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada, 0 resíduo foi cromatografado instantaneamente sobre si li ca gel derck (^00 ml), eluindo com acetato de etilo a lO^/diclorometano para dar ácido 'l-(2,1,3~benzoxadiazol-'+-il )-l, 4-dihidro-2-metoxi-6--meti 1-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-inetiletilico como um sólido escuro (0,60 g, 2W), TI C (acetato de etilo a IO'*·/diclorometano) ponto único, R = 0,17. B) ácido >4-(2, l,3“benzoxadiazol-?4-*il)-l,2,3,4- tetrahidro-6-met il-3,5-pi rimidinadicarboxili co, 5-(l-metiletil), 3-(^-nitrofenil)ester

Uma solução de ácido ^-(2,1,3-benzoxadiazol— -k-11)—1,^-dihidro-2-metoxi-6-metil-5-pirimidinacar— boxilico, ester 1-metiletilico (θ,6θ g, 1,82 mntoles) e piridina (0,88 ml, 10,9 mmoles) em diclorometano (10 ml) num banho de gelo sob argon foi tratada gota a go- / ta, por meio dum funil de adição, com uma solução de -*-nitrofeni lc loro formato (’f03 mg, .2,00 mmoles) em diclorometano (10 ml). A mistura de reacção foi depois agitada a 0?G durante uma hora e evaporada. 0 resíduo foi então retomado em tetrahidrofurano (20 ml) e meta nol (10 ml) e tratado com ácido clorídrico 3Kr (2 ml, pH l). Após agitação à temperatura ambiente durante V5 minutos, a mistura foi evaporada até ouase à secura, arrefecida num banho de gelo e extinta com bicarbonato de sódio saturado. Esta mistura foi extraída com aceta to de etilo. A fase organica foi lavada com cloreto de * *

sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada para dar ácido ’»-(2,1,3-benzoxadiazol-^-i1 )-l, 2, **, íf-tetrahidro-6~metil-3,5-pirimidinacarboxilico, 5”!1-metiletil), 3-(U-nitrofenil)ester como um sólido castanho (0,63 g, 7^)· TI.C (acetona a ^O^/hexanos ) ponto maior, Rf * 0,33. C) Ácido 3-(aminocarbonil)-;4-(2,1, 3-benzoxadiazol- -*t-il)—1,2,3» /+-tetrahidro-6-metil-2-oxo-5-pirimidina-carboxilico, eat-er 1-metiletilico _

Uma solução de ácido 't-(?, 1,3-benzoxadiazol-— *4—i 1)-1,2,3. ^-tetrahidro-ó-meti 1 -?-oxo-3,5-pirinl di-nacarboxi lico, 5-f1-metileti 1 ), 3-f ’f-ni trofeni 1 )-es-ter (0,63 g, 1,35 mmoles) em tetrahidrofurano destilado (1Λ ml) num banho de gelo, sob argon, foi tratada com uma solução 0,7M de amónia em tetrahidrofurano (2,5 ml, 1,75 mmoles) e agitada a 0?C durante uma hora. A mistura de reacção foi nessa altura evaporada e cromatografada instantaneamente sobre silica gel Merck (150 ml) eluindo com acetato de etilo a *K)4/hexanos \ para dar uma espuma aAarela (109 mg). A cristalização de eter isopropilico/diclorometano deu ácido 3-(amino-carbonil)-^-(2,1,3*-benzoxadiazol-,4-il )-l, 2,3, fy-tetra- hidro-6-metil-2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, ester 1--rneti leti lico na forma durn sólido amarelo, sedoso, livre { 1 f41 mg, 38^), ponto de fusão 2C’7-208?C, TT..C 'metanol a V5?./ diclorometano) ponto único, Rf = 0,27. ι

Xcido 1,2,3* 4-tetrahidro-6-meti 1-3-/.7I 1-metiletil )-aminojcarboni l~7-4-( 3-r»itrofeni 1 )-2-oxo-5-piri:nidina-carboxilico, ester (S)-l-metil-2-/meti 1 (feni1-metil)aminq7etilico. sal de cloridrato______ A) Xcido lf4-dihidro-2-metoxi-6-metil-4-Í3- nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester (s)-l-metil-g-j(metil-f feni Imeti1)amino7etilico_

Uma mistura de ácido 2-/3-nitrofenil)metileno/--3-oxobutanoico, ester (s)-l-metil-2-/metilffenilmetil)-amino/etilico (7,4 g, 18,3 mmoles), sulfato ácido de 0--raetilisoureia (3,83 g, 2?,5 mmoles) e bicarbonato de sódio (7*89 g, 94 mmoles) em dimetilformamida (19 ml) sob argon foi aquecida a 65eC (banho de óleo) durante a noite. A mistura foi então repartida entre eter e água. A fase organica foi lavada várias vezes com água e a seguir com cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada. 0 resíduo vermelho, espesso, foi cromatografado instantaneamente sobre silica Merck, eluin do com 5-20$ de acetona/diclorometano para dar ácido 1,4--dihidro-2-metoxi-6-metil-4-(3-nitrofenil)-5-pirimidina-carboxilico, ester (S)-l-metil-2-Xmetil(fenilmetil)ami-no/etilico na forma dum óleo escuro, espesso (3*77 g, 44$). TLC (acetona a ?cKdicloro:netano) dois pontos, 0,^4 e 0,4?. B) ácido 3,4-dihidro-6-meti1-4-(3-nitrofeni1)-?-oxo- 3 * 5-pirimidinacarboxi li co, 5/J"s ) -1-meti l-2~2meti 1 ( feni l-metil )amino)etil7. 3-(4-nitrofenil)ester _

Usa solução de ácido 1,4-dihidro-2-metoxi-6-meti1--4«(3«nitrofenil )-5-pirimidinacarboxilico, ester ÍS)-.l-metil-2-^etil(fenilmetil)aniino7etilico (2,20 g, 4,87 mmo- - '+0 - 4 les) e piridina (2,36 ml, 2l),2 mrnoles) em diclorometano (.20 ml) num banho de gelo sob argon foi tratada gota a gota, por meio dum funil de adição, com uma solução de íj-nitrofenilcloroformato (l,08 g, 5,26 mrnoles) em diclo roraetano (20 ml). A mistura de reacção foi depois agita da num banho de gelo durante 15 minutos e evaporada. 0 resíduo foi co-evaporado com tolueno para eliminar a piridina. 0 residuo foi retomado em tetrahidrof urano (50 ml) e metanol (25 ml) e tratado com ácido clorídrico 3NT (5,0 ml, pH l). Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas, a mistura de reacção foi extinta deitando-a em bicarbonato de sódio saturado, frio (banho de gelo). Depois da evaporação até auase à secura, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase organica combinada foi iavada com cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de potássio) e evaporada para dar ácido 3» 'l-dihidro-ó-meti 1-^.-(3-nitrofenil )-2-oxo- -3, 5-pirimidinacarboxilico, 5ZTs)-l-raetil-2-/metil(fe-nilmetil)amino)etil/, 3“(^-nitrofenil)ester, na forma dum sólido castanho (2,38 g, 83^>). TLC (acetona a 10*£/ diclorometano) dois pontos maiores, =0,25 e 0,39. C) ácido 1,2, 3, 4-tetrahidro-6-metil-3-/^/Jl-metil- eti 1 )amino7carbonií7“'t-)3-t>itrofenil )-2-oxo-5-pirimi-dinacarboxi lico, ester (3 )-l-metil-2-/meti 1 (feni 1- metil)amino7etilico. sal de cloridrato_

Uma mistura de ácido 3,4-dihidro-6-tnetil-4-(3-nitrofenil)-2-oxo-3,5-pirimidinadicarboxilico, 5/Ts)“ -l-metil-2-/metil(fenilmetil)amino )etil7, 3-(^-nitro-fenil)ester (2,38 g, U,0'+ mrnoles) e isopropilamina (0,374 ml, '*,04 mrnoles) em acetonitrilo (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sob argon. 4 A mistura de reacção foi diluída em acetato de etilo, lavada com bicarbonato de sódio saturado (três ve?es) e cloreto de sódio saturado, seca (carbonato de pota£ sio) e evaporada. A cromatografia instantanea sobre silica gel Merck (300 ml), eluindo com acetona a 5°&/ diclorometano deu uma espuma amarela (0,84 g). A espuma foi retomada em eter e tratada com ácido clorídrico etéreo em solução para dar ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6--metil-3-/TTl-metiletil )amino7carbonil7-4-(3-nitrofe-nil )-2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, ester (s)-l-metil--2-Zmetil(fenilmetil)amino7etilico, sal de cloridrato, como cristais amarelos, electrostáticos (672 mg, 30¾), ponto de fusão 110-130^0 (decompoe-se). TLC (acetona a 10^/diclorometano) dois pontos, Rf = 0,38 e 0,46.

Exemplo 18 Ácido l,2,3**b-tetrahidro-3-//^'(s)-2-etoxi-2-oxo-l-( f eni lmet i 1) · t i l/araino/carboni l/-6-me til-4- ( 3-ni -trofenil)-2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, ester 1--metiletilico

Uma mistura de ácido l,4-dihidro-2-metoxi-6--meti 1-4-(3-ni trof enil)-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico (4,00 g, 12,0 mmoles, veja-se Exem pio 2A) e trietilamina (6,69 ml, 48,0 mmoles) num ba-nbo de gelo sob argon em acetonitrilo (48 ml) foi tra tada gota a gota por -neio duma seringa ΓίΤ com uma solução 1,3M de fosgénio em tolueno (12,0 ml, 15,6 mmoles), Após agitação durante uma hora a 0?C, a reacção foi tratada com cloridrato de ester L-fenilalanina etilico (3,31 g, 14,4 mmoles) e agitada à temperatura ambiente durante uma hora.A mistura foi então diluída com ttetrahidrofurano/metanol (100 ml, cada) e tratada com ácido cloridrico 3N (15 ml, 45 mmoles). -42- IH-j, 0 %

Apos agitaçao a temperatura ambiente durante uma hora, a reacção foi arrefecida num banho de gelo e extinta com bicarbonato de sódio saturado, A mistura resultante foi evaporada parcialmente e extraída com acetato de etilo. A fase organica foi lavada cora cloreto de sódio saturado, seca (sulfato de magnésio) e evaporada, 0 resíduo foi cromatografado instantaneamente sobre silica gel Merck (600 ml) eluindo com acetato de * etilo a 5^/diclorometano, Este processo produziu uma mistura de ambos os isomeros bem como apenas um isomero lento (2,5 g); cada um na forma duma espuma amarela. A parte do isomero lento (b) foi cristalizada de dicloro-metano/eter isopropilico para dar cristais brancos levemente bronzeados (l,30 g, ponto de fusão 132-133-C). O soluto mãe foi combinado com a mistura de ambos os isomeros e recristalizado de diclorometano/eter isopropilico para dar um isomero lento adicional (0,60 g) como cristais incolores. O filtrado foi evaporado parcialmente para dar duas colheitas (2,^5 g e 1,39 g) do isomero rápido (A). Estas duas colheitas foram combinadas e recristalizadas para dar o isomero rápido na forma de agulhas, electrostáticas, leves (1,3^ g» 2Γ&), ponto de fusão 122-12'+?C, TI C (acetato de etilo a 104/diclorome-tano) ponto único, 5^ = 0,59. = +1Ú5S (l4, cloro fórmio). As porções do isomero lente correspondentes foram combinadas e recristalizadas para dar agulhas ligeiramente electrostáticas, incolores (1,57 g* 2^),ponto de fusão TLC (acetato de etilo 104/diclorometano)ponto único,Rj,= 0»'^* [a]^ = -155° (1%, clorofórmio).

Análise calcul. para C27H30N4°8: C, 60.21? H, 5.61; N, 10.41 Enc. (isomero rápido): C, 60.24; H, 5.66; N, 10.37

► (isomero lento): C, 60.17? H, 5.60; N, 10.34

Exemplo 1?

Acido 1,2,3, ^“tetrahidro-6-metil-3-*/7^2-//metil (fenil- metil )amino7etiJL7amino7carbonil7-4-(3-nitrofenil )-2- -oxo-5-PÍrimidinacarboxilico. ester 1-metiletilico

Uma solução de ácido 1, ,*-dihidro-2-metoxi-6--meti 1-^- ( 3-ni trof eni 1 )-5**pirimidinacarboxi li co, éster 1-metiletilico (2,00 g, 6,0 mmoles; veja-se Exemplo 2A) e trietilamina (l,25 ml, 9,0 mmoles) em ace-tonitrilo (18 ml) num banho de gelo sob argon foi tratada por meio duma seringa GT com uma solução 1,3 M de fosgénio em tolueno (6,0 ml, 7*8 mmoles) . Após agitação a 0®C durante 3*0 horas,a mistura de reacção foi tratada com uma solução de ^trieti lamina (1,25 ml, 9*0 mmoles) e N-benzi1-N-metilaminoetil amina (l,523 g* 9,0 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (12 ml) sob argon através duma seringa. A mistura foi agitada a 0*C du ante 1,5 horas, diluída com tetrahidrofurano (2¾ ml) e metanol (2¾ ml) e tratada com ácido cloridrico IN (30 ml, pH 1). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2,0 horas e extinta com bicar-b onato de sódio saturado. A mistura resultante foi evaporada parcialmente e extraída com acetato de eti— lo. As fases organicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas :sulfato de magnésio) e evaporadas para ser obtida uma espuma amarela (3*17 g). Este material foi cromatografado instantaneamente (metanol a 2^/diclorometano) e cristalizado de eter/ ©ter isopropilico para dar um solido incolor (1,6¾ g, 5^), ponto de fusão 133-1359C. TLC (metanol a 2^/di- 44- clorometano) ponto único, R^. = 0,17.

Analise calc. para C, 61.28? H, 6.13; N, 13.74 Enc. : C, 61.33; H, 6.19? N, 13.49

Exemplo 20

Acido (- )-3-/Jdimeti lamino )carboni_l7-l, 2,3, tetra-hidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-2-oxo-5-pirimidinacar-

I C26H31N5°6: boxillco, ester 1-metiletilico A) Acido 3, fr-dihidro-2-//J,4-mfetoxifenil )metil7tio7- 6-metil-'4-(3-nitrofenil )-3, 5-pirimidinadicarboxilico, 5-(l-metiletil)ester, 3-/ΐ“ΖΪ,1-dimetiletoxi)carbo-niL7-5fS )-(tnetoxicarbonil)-3(R)-pirrolidinil7ester A uma solução de ácido l^-diM-dro^-Z/J^-meto-xifenil)metiÍ7tio7-6-metil-4-(3-nitrofenil)-5-pirimidi-nacarboxilico, ester 1-metiletilico em piridina limpa (bb ml) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado fosgénio em tolueno (1,3 M, 1,3 eq., 22 ml). A mistura de reacção foi agitada durante duas horas e subse-quentement· foi adicionada gota a gota uma solução de 1-/(1,1-dimetiletoxi)carbonil/-4-(trans-hidroxi)-L-pro-lina, ester metilico (8,6 g, 35,2 ramoles) em piridina limpa (20 ml). Após agitação durante 2b horas à temperatura ambiente, a TLC (l.:2:acetato de etilo jhexanos) mostrou que a reacção estava incompleta. Foi adicionada mais l-/fl, 1-dimetiletoxi )carbonil7-í;-(trans-hidro-si )-L-prolina, ester metilico (5*;4 S* 22 mmoles como solução em piridina (15 ml) e a reacção continuou por mais 2b horas. A mistura de reacção foi laborada, diluindo-a com acetato de etilo (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado em - >45 -

solução (2 χ 50 ml), fosfato diácido de sódio (2 x 50 ml), e água (2 x 50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada no vácuo para ser obtida uma espuma. A cromatografia instantanea em 1000 g de silica (l:2:acetato de etiloihexanos) produziu o produto como uma espuma amarela, 9,3 g (58$)· B) ácido 1,2,3»4-tetrahidro-6-metil-'*-(3-nitrofe- ni1)-2-tioxo-3,5-pirimidinacarboxilico, 5-(1-metileti1)- ester. 3-Z5ÍS) -metoxicarbonil)-3(R)-pirrolidini1/ester ácido 3, •,4-dihidro-2-/2X4-metoxifeni 1 )metil/-tio/-6-met.i l-U-(9-ni trofenil )-2, 5-pirimidinadicarboxi-lico, 5-(1-metileti1)ester, 2-/1/1,1-dimetiletoxi)car-boni \J-5(S)(metoxicarboni1)-3(R)-pirrolidini1 ester (9,3 gt 12,8 mmoles ) como solução em diclorometano (ll ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de ácido trifluoroaeético (26 ml) e anisol (2,6 ml) a O^C sob azoto. A mistura foi agitada a 0*C durante 90 minu tos e o ácido trifluoroaeético foi evaporado no vácuo. 0 residuo amarelo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e a fase organica foi lavada com água (50 ml), bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 ml), sêca sobre sulfa to de magnésio, filtrada e evaporada no vácuo para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido em acetato de etilo:he-xanosjmetanol (80:20jl), arrefecido para -78*C e tratado com ácido clorídrico etéreo (l ec. ), 0 sólido a-marelo pálido foi recolhido por filtração e seco no vácuo para dar uma mistura dos diastereomeros (6,0 g, 864>). A base livre da mistura supracitada foi liberta imediatamente antes da separação cromatográfica tratando-se uma solução de diclorometano com hidróxido de só- *

- 46 - dio e absorvendo a fase organica em Celite. A cro-rnatografia instantanea em 1000 g de sílica usando 60:40:1:acetato de etilo;hexanosjmetanol, seguida duma proporção de 80:20:1 da mesma mistura de solventes produziu uma separação nos dois isomeros A e B. Todas as fracções da coluna foram acidificadas com ácido clorídrico etéreo à medida nue eram recolhidas. Isomero A, 2,01 g (57$). Isoraero B, 2,04 g (58$). C) Xcido (-)-l, 2,3, 4-tetrahidro-6-meti1-4-(3--nitrofenil)-2-tioxo-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico

Metóxido de sódio em metanol (2 eq.) foi adicionado a uma solução do Isomero A de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-meti1-4-(3-ni trofeni1)-2-tioxo-3,5-pi ri -midinacarboxilico, 5~(l“®etiletil)~©3ter, 3”ZTs)-5-raetoxicarbonil)-3~pirrolidinil7ester (2,01 g, 3*7 mino— lee) em metanol (4 ml). A mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente. Passadas 16 horas, o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico etéreo e a mistura foi arrefecida para -78*C. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração. Foram recolhidas mais duas colheitas dos solutos mãe, os nuais ruan-do combinados deram 1,0 g (79,J0. /1X 7r) = -°0,1* (c % 1, D>ÍS0). D) Xcido (-)-l, 4-dihidro-2-/TX/4”metoxi^eni1 )metilJ7-ti õ7-6-meti1-4-(3-ni tro feni1)-5-pi rimidi nacarboxili co, ester 1-metiletilico

Xcido (-)-l,2,3»4-tetrahidro-6-metil-4-f3-nitrofenil)-2-tioxo-5-pirimidinacarboxilico, ester 1--metiletilico (2,6 nmoles, 884 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro e arrefecido para 0®C. Foi adicionado gota a gota cloreto de 4-metoxibenzilo (1,1 eq, - '47 -

- '47 - A 32,9 mmoles, 393 jul). Depois da adição estar completa, o banho foi retirado e a reacção agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi acuecida subsecuentemente a 65?C durante 16 horas. TIC 35:65* acetona:hexano mostrou que a reacção estava incompleta, de forma cue foi adicionado à mistura mais cloreto de ?»-metoxibenzilo (l,l ec, 1,3 mmoles, 393 ^ul). Passadas 7 horas a 65?C, a mistura foi deixada em repouso até atingir a temperatura ambiente e diluída com eter. À medida que a mistura esfriava para 0«C, formou-se um sólido branco. 0 sólido foi recolhido por filtragem com sucção, lavado com eter e seco para produzir ácido 1, '4-dihidro-2-/]/T^-metoxifeni 1 )metilJ^tio7-6-meti 1-^1-(3-nitrofenil)-5-pirimidinacarboxilico, cloridrato de ester 1-metiletilico, 636 mg E) ácido (-)-3, í«—dihidro-3-/Jdime ti lamino )carbo- ni 17-2-//(¾ -metoxifenil)metílJtlqJ-6-metil~k~(3-nítro-fenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metiletilico À base livre do ácido 1, l»-dihidro-2-//(J^-meto-xi f eni 1 )meti JL7tio7-6-meti 1—'4- ( 3-ni trofenil)-5-pirimi-dinacarboxilico, cloridrato de ester 1-metiletilico foi preparada lavando uma solução de diclorometano com bicarbonato de sódio. A fase organica foi seca, filtrada e reduzida no vácuo para se obter uma espuma verde, A espuma (l.,66 mmoles, 75^ mg) foi dissolvida em diclorometano anidro (8,3 ml) e foi adicionada trietil-amina (5 eq. 8,3 mmoles, 1,2 ml). Foi adicionado à mistura gota a gota a 0?C fosgénio 1,3 M em tolueno (1,6 eq, 2,66 mmoles, 2,0 ml). Depois da adição estar completa, o banho foi retirado e a mistura agitada à temperatura ambiente. Passados 30 minutos, foi adicionada di- meti lamina (l,66 ml em excesso) e a mistura aditada durante 30 minutos. A reacção foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com ácido clorídrico IN (2X) e bicarbonato de sódio saturado (2X). A fase orgânica foi sêca sobre sulfato de magnésio, filtrada e reduzida no vácuo para produzir um óleo, 586 mg. A cromatografia instantanea em 4o g de silica (l:2:ace-tato de etilo:hexanos) deu o produto puro na forma dum óleo, 355 mg (HvfL). F) Ácido (-)-3-<£(dimetilamino)carboni_Í7-lt2,3,,+- -tetrahidro-ó-meti1-^-(3-ni trofeni1)-2-oxo-5-pirimi- dinacarboxilico, ester 1-metiletilico_ Ácido 3-cloroperoxibenzoico (3 ec, 2,0 tnmoles, 349 mg) foi adicionado a uma solução de ácido (-)-3,4--dihidro-3-/Jdimetilamino )carboni 17-2-/7( 4-metoxife-ni1)-metil7tiq7-6-meti1-4-(3-ni trofeni1)-5-pirimidi-nacarboxilico, ester 1-metiletilico em diclorometano anidro (6,7 ml) a 0?C numa atmosfera de azoto, A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e formou-se um precipitado, A mistura foi diluída em acetato de etilo (15 ml) e lavada com ácido clorídrico IN (duas vezes), hidróxido de sódio IN (duas vezes) e água. As fases organicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e reduzidas no vácuo para produzir um óleo, 390 mg. A cromatografia instantanea em 39 g de silica gel (Sílíacetato de etiloíhexanos) produziu o produto na forma dum óleo. 0 óleo foi deixado em repouso sob eter durante um período de 48 horas e a seguir tritu- 49

rado para produzir uin sólido cristalino, branco, IV* mg (55-i), ponto de fusão 152-153?C. £&JD = -128,6? (c = 1,2, clorofórmio).

Análise calc. para C^H^Í^Og: 5 C, 55.38; H, 5.68; N, 14.35

Fnc. í c, 55.41; H, 5.68; N, 14.17

Exemplo 21 Ácido ( + )-'*-J£fdimetilamino )carbonil~7-l, 2, 3» 4-tetra-bidro-6-meti 1-4-( 3-ni trof eni 1 )-2-oxo-5-pirimidina-carboxilico. ester 1-metiletilico______ A) Ácido (+)-l,2,3.4-tetrabidro-6-meti1-4-(3- -nitrofenilí-2-tioxo-5-pirimidinacarboxilico, es-ter l-metiletilico

Metóxido de sódio em metanol (1,6 ml, 7*5 mmo-les, 2 eq.) foi adicionado a uma solução do isomero B (descrito no Exemplo 20, parte B) do ácido 1,2,3*4--tetrahidro-6-meti 1-4- ( 3-ni trof eni 1 )-2-tioxo-3* 5-pi-riraidinacarboxilico, 5-(l-metiletil)ester, 3-/T~S)-5--metoxicarbonil)-3-pirrolidini£7ester (2,04 g, 3,7 mmoles) em metanol (l8 ml). A reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente. Passadas 16 horas, o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico etéreo e a mistura foi esfriada para 0?C durante seis horas. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração.

Foram recolhidas dos solutos mãe mais três colheitas, que cuando combinadas deram 1,12 g (β'Ι'ί). = +85? (c=0,5, dimetilsulfóxido).

B) Ácido ( + )-1, ^dihidro-2-//X,»**metoxifenil Jínetil”7-tioy^-é-meti 1-¾- (3-ni trof eni 1 )-5-pirimidinacarboxi lico, ester l-metiletilico Ácido ( +)—1,2,3,^tetrahidro-6-metil-,4-(3-ni-trofenil)-2-tiowo-5-pirimidinacarboxilico, ester 1--metiletilico (2,6 mmoles, 88¾ mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro e esfriado para 0$C. Foi adicionado gota a gota cloreto de 4-metoxibenzilo (1,1 eo., 32,9 mmoles, 393 f*l). Depois da adição estar completa, o banho foi retirado e a mistura de reacção agitada à temperatura ambiente durante duas horas, A mistura foi então acuecida a Ó5ÇC durante 16 horas, TLC 35!65‘acetonajhexano mostrou ufia reacção incompleta, de forma que foi adicionado à mistura mais cloreto de ^metoxibenzilo (0,5 eq, 1,3 mmoles, 176 Jtil). Após sete horas a 655C, a mistura foi deixada em repouso àté atingir a temperatura ambiente e diluída com eter. λ medida cue a mistura atingia 0?C, formou-se um sólido branco. 0 sólido foi recolhido por filtragem com sucção, lavado com eter e seco para produzir ácido ( + )-l,-'+-dihidro- -2-/2(,4“rnGtox:*·fenil )metil7tio/-6-metil-4-(3-nitro- fenil)-5-pirimidinacarboxilico, cloridrato de ester L-meti letilico, '+93 mo (3^). C) Ácido ( + )-3, ’4-dihidro-3-ZIdimetilamino )carbo-ni l7-2-//JJ4-metoxi feni 1 )meti trofenil)-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-metileti-lico________ A base livre do ácido (+ )-lf4-dihidro-2-/7T4--metoxifeni1)meti ti oj-6-me ti1-¾-(3-ni tro feni1)-5-pirimidinacarboxilico, cloridrato de ester l-meti1-etilico foi preparada lavando-se uma solução de di-clorometano com bicarbonato de sódio. A fase organica foi seca, filtrada e reduzida no vácuo para dar uma esputna verde. A espuma (o, >5 »nraoles, ;+Al mg) foi dissolvida em diclorometano anidro (J+,8 tnl ) e foi adicionada trietilamina (5 eo., *4,75 mmoles). Foi adicionado à mistura a 0?C fosglnio l,3d em tolueno (l,6 eq. 1,5 mmoles, 662 JjI). Depois da adição estar completa, o banho foi retirado e a mistura agitada à temperatura ambiente. Passados 30 minutos, foi adicionada dimetilamina (excesso, 0,95 ml) e a mistura agitada durante 30 minutos. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com ácido cloridrico IN (duas vezes) e bicarbonato de sódio saturado (duas vezes). A fase organica foi seca sobre sulfato de magnésio,filtrada e reduzida no vácuo para dar um óleo. A cromato-grafia instantanea em '+0 g de sílica (l:2:acetato de etiloíhexanos) deu o produto puro na forma dum óleo, **31 mg (86$). D) Ácido (+)-3”Z(dimetilaminoJcarbonil^-l,2,3» -tetrahidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-2-oxo-5-pirimidi-nacarboxilico. ester 1-metiletilico Ácido 3“d°roperoxibenzoico (3 eq. 2,5 mmoles, h2k mg) foi adicionado a uma solução de ácido (+)-3,^--dihidro-3-/Jdimetilamino)carbonil7-2-/ZT4-metoxifenil) -metiX/tioZ-ó-raetil-^-(3-nitrofenil)-5-pirimidinacarbo-xilico, ester 1-metiletilico etn diclorometano anidro (8,2 ml) a 0?C numa atmosfera de azoto. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e formou-se um precipitado. A mistura foi diluída com acetato de etilo (15 ml) e lavada com ácido cloridrico IN (duasyezes), hidróxido.de sódio IN (duas vezes) e água. As fases organicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e reduzidas no vácuo para produzir um óleo, 390 mg. 52 A cromatografia inatantanea em 39 g de ailica gel (2:1jacetato de etilorhexanos) produziu o produto na forma dum óleo ('433 mg). 0 óleo foi deixado em repouso sob eter durante um período de 48 horas e depois triturado para produzir um sólido cristalino branco, 254 mg (67^)» ponto de fusão 153-155?C. - +112,59 (c=l, 1, clorofórmio).

Análise calcul. para cis®22N4°6: C, 55.38? H, 5.68? N, 14.35 Encont.: C, 5a.32? H, 5.76; N, 14.00

Exemplo 52 Ácido 3-(aminocarbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-4-(3-ni trofeni1)-2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, es-ter 1-metiletilico, isomero-(+) A solução do ácido £j(s)7-l»2»3»4-tetrahidro-6-metil-4-(3-ni trofeni1)-2-oxo-3-/TIl-fenileti1)ami-no7carbonil/-5-piriniidinacarboxilico, ester 1-metil-etilico, iaomero B (l,7 g* 3»é5 raraole»; como no Exemplo 14) em ácido trifluoroacático (10 ml) foi aquecida a 759C durante 4 horas. A reacção foi deixada esfriar até atingir a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água, bicarbonato de sódio e salina. Foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado pa ra dar uma espuma amarela. A cristalização de eter isopropilico-eter produziu um sólido incolor (l,12 g). a recristalização de eter isopropilico-diclorometano produziu o ácido 3*(aminocarbonil)-l,2,3»4,-tetrahidro--ó-meti1-4-(3-nitrofeni1)-2-oxo-5-pirimidinacarboxili- -53 -53 * co, analiticamente puro, ester l-metiletilico, isomero-(+) (870 mg), ponto de fusão 160-lólSC s +153° (l% em metanol).

Análise calc. para’ ^χ5®χ8^4®6: 5 C, 53.03; H, 5.01; N, 15.47

Enc. : C, 53.06; H, 5.01; N, 15.47

Exemplo 23 Ácido 3-faminocarbonil )-l, 2,3, 4-tetrahidro-6-me-ti i-íf-(3_nitrofenil )-2-oxo-5-pirimidinacarboxi- lico, ester l-metiletilico, isomero-(-)_ A solução do ácido /j( SÍ7”1·» 3« 4-tetrahidro- 6-meti l-!4-(3-ni trofenil )-2-oxo-3-//_( 1-fenil eti 1 )ami-no7carbonil37-5-piri[nidinacarbo\'ilico, ester l-metil-etilico, isomero A (ÓO mg, 0,13 mmoles; como no Exem pio lk) em ácido trifluoroacético (lO ml) foi aoueci da a 75®C durante 4 horas. A reacção foi deixada esfriar até atingir uma temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em ace tato de etilo e foi lavado com agua, bicarbonato de sódio e salina. Foi seco sobre sulfato de magnésio e evapporado para dar uma espuma amarela. A cristalização de eter isopropi lico-dicloro-metano produziu o ácido 3-(aminocarbonil)-l.2,3,4-tetrahidro-6-meti1-4-(3-ni trofeni1)-2-oxo-5-piri- inidinacarboxilico, ester l-meti leti li co, isomero-(-) (27 mg), ponto de fusão I6O-I6ISC, (1% em metano 1).

Análise calcul.para C^.H^gN^Ogí C, 53.03; H, 5.01; N, 15.47 Enc. s C, 53.20; H, 5.12; N, 15.11

I

k

Sao os seguintes, os compostos adicionais abrangidos no âmbito deste invento: ácido '»-(?, 3 -diclorofenil )-l,?,2, 't-tetrabi dro-6-meti l-3-/7Jmeti 1) ( Γeni Imeti 1 )amino]7carbo,iij_7-?-oxo-eí--pirimidinacarboxilico, ester etílico ácido 1,2, 3, 'l-tetrabidro-^-meti }-h-( 2-nitrofe-nil )-2-oxo-2-/TT^-f eni Imeti. 1 )-l-piperazinijf/carboni Γ/--5-pirimidinacarboxilico, ester etílico ácido 1,2,3»^-tetrahidro-b-meti1-3"(\T-morfolinil-carbonl 1 )-'t- (3-ni trof eni 1 )-2-oxo-5-pi rimidinacarboxi-lico, ester 2-/Jmeti1)(feniImeti1)amino7-etilico ácido *4-(7-benzofurazani 1 )-] , ,2, 3, 't-tetrabidro--6-meti 1-2-ΟΧΟ-3-//1-(di feni 1-netil )-l-pipera7Ínir"/-carboni]J7-5-piriinidi nacarboxi 1 ico, ester etilico ácido 1,2,3, 't-tetrabidro-é-metil-^-T^-meti 1-tio )-3-piridinil7-3-//Zímetil )/2-^metil ) (fenilmetil )-ami nqj etxl~/Ja.mi ^io7carboni l_7-2-oχο-5-pirimidinacarbo-xilico, ester etilico ácido 3-/,/T(ciclobexi 1) (metil JaminoJ/carbonil/--1,2,3» ^-tetrahidro-á-meti l-2-oxo—íf-/2"-(trif‘luoi?ome-til ) feni l/-5-pirimidinacarboxi lico, ester etilico ácido 1,2,3. ,*-tetrahidro-6-meti l-3-//Tmetil )-(feni1)amino/carboniiy~4-(3-ni trofenil)-2-oxo-5-pirinidinacarboxilico, ester l-(fenilmetil)-*t-niperidi ni li co ácido '4- (2-c 1 oro-3-ni trofeni 1)-1,2,3.;4-1etra-hidro-6-meti 1-3 1 ) (L-meti leti 1 jamino/carboni 1 /- 2-oxo-5-pirimidinacarboxilico, ester 1-difenilmetil-f4-piperidinilico ácido ,4-(2, 3-di cloro feni 1 )-l, 2, 3» ?4-tetrahidro--6—neti l-3-//'(meti 1) (feni Imeti 1 )aminq7carboni 1J-2-tioxo-^-piriwidinacarboxilico, ester etilico ácido 1,2, ?, ^-tetrahidro-6-ineti l-'4-f ^-ni tro-feni 1)-3-( 1-piperidini Icarboni 1 )-2-tioxo-5-pi ri mi di na carboxilico, ester l-meti1etilico ácido 1,2,3» ,4-tetrahidro-6-metil-,4—( ?-ni tro-f eni1)-3- ΓΓΧ (fenilmeti1)-l-piperaziniljcarbonilJ-2-tioxo-5-pirimidinacarboxilico, ester etílico ácido 1,2,3» ^-tetrahidro-é-meti 1-3-ÍX-morfoli niIcarboni 1 )-'l- (3-ni trof enil )-2-tioxo-5-pirimidina-carboxilico, ester 2-/Jmetil)(fenilmetil)amino7— eti lico ácido ^-(T-benzofurazanil )-l, 2, 3, ;4—tetrahidro -6-meti i-3-/75-(difeni l^etil )-l-piperazini 1/carbo-ni f7-2-tioxo-5-piritnidinacarboxilico, ester eti lico ácido 1,2,3» ^-tetrahidro-6-metil--4-;{?-(metil- tio )-3“PiridiniJ7-3-/7Z.(",e*il )ZP”ZIme'*:il)“ (fenilme ti1 )ami nojeti1]/ami no/carbonilJ-2-tioxo-5-pirimidinacarboxilico, ester etilico ácido 3-/ZTcicl°kexil) (metil )amino^carbonil7“ 1,2,3» *4-tetrahidro-6-metil-2-tioxo-,4-/2-(trif luoro-metil )fenil/-5-pirimidinacarboxilico, ester etilico ácido 1,2,3» fr-tetrahidro-6-meti1-3—//^«etil)-(fenilJamino^carboni1/-^-(3-nitrofenil)—2— txoxo-5-pirinnidinacarboxilico, ester l-(fenil— me til)—k—piperidinilico ácido l-(2-cloro-3-nitrofenil )-l, 3,3, ’l-tetrabidro-ó-meti 1)(l-meti 1 eti 1 íamino/- ester carbonil7-2-tioxo-5“pirimidinacarboxilico, L-difenilmetil-^-piperidinilico.

Claims

56

I L. Processo para a preparação dum composto tendo a fórmula

caracterizado pelo facto de compreender desproteger-se o composto correspondente tendo a fórmula

na qual X é oxigénio ou enxofre; R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, ou arilalquilo e R1 é hidrogénio, alquilo, cicloalouilo, 1 R- R- :3 ; = arilo, heterociclo -C-(CH2 )^-^2· -£~{£3·2 )p”**3 ou ^a-^° 4 ’ 1 R, o alquilo substituído, ou R e considerados em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados são 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, íf-morfolinilo, í|—tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, *l·-alquil-l-piperazinilo, ^-arilalqui1-1-piperazinilo, ^-diarilalqui1-1-piperazinilo ou 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, ou 1-azeipinilo - 57 - substituído por alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo ou hidroxi; R9 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, r5 cicloalquilo, arilo, i. /«τι v ou halo alquilo I ^“2'ιΓγ1' *6 substituído; e hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, R- Re 15 |5 2 7p 3 heterociclo, -C-(CH2) -Y2, -C-(CH,) -Y, * ou hal° alquilo substituído; é heterociclo, fenilo, ou fenilo substituído por um, dois ou três grupos alquilo, halo, nitro, ciano, amino, dialquilamino, trifluorometilo, isotiocianato ou isocianato; Rj. e Rg são cada um independentemente hidrogé- nio, alquilo, -(CHg)^-arilo ou -(CHp)n-cicloalquilo; *2 V Y^ e cicloalquilo, arilo, heterociclo, hidroxilo, alcoxi, ari 1-(ch2)1-o mercapto, alquiltio, aril-(CH,,)m-S-, amino, amino substi— 0 II tuído, carbamoilo, (amino substituído)-C-, 0 M heterociclo-(CH2)m-C-, carboxilo, alcoxicarbonilo, 0 0 0 If If tf alquil-C- , aril-(CF2)m-C- , alouil-C-0- ou 0 n aril-(CH2)m-C-0-; Y2 é cicloalquilo, arilo, heterociclo, 0 II carbamoilo, (amino substituído)-C- , carboxilo, 0 0 II II alcoxicarboni lo, alquil-C-, aril-fCHgJjjj-C- ou 58 ΙΊ-ι ο ν II heterociclo-(CIL ) -C-; ν 2 'm Y- é hidroxilo, alcoxi, aril-(CH„) -0-, j 2 m 0 II mercapto, alquiltio, aril-(CF-) -5-, alcuil-C-0-, 2 m 0 ft aril-(CH2) -C-0-, amino, ou aniino substituído; q é 0, 1, 2 ou 3; m é 0 ou um número inteiro de 1 a 6; n é 0 ou um número inteiro de 1 a 5» ® p é um número inteiro de 1 a 5·
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo facto de X ser < oxigénio. 3, Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- ri zado pelo facto de X ser enxofre. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1. caracte- ri zado pelo facto de R^ ser alquilo. 5; Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- ri zado pelo facto de ser alquilo. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1. caracte- rizado pelo facto de ser 3-ni t ro f eni lo. 7, Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo facto de R; ser 2,1,3-benzoxadiazol- ilo. ΊΒ. · Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo facto de R ser hidrogénio, alquilo, arilo, ou arilalcuilo e R.^ ser alquilo, arilo ou arilalcuilo • 9.. Processo de acordo com a reivindicação 1. caracte- ri zado pelo facto de R e R^ considerados em conjunto com o atomo a que estão ligados serem 1-pirrolidinilo, 1-piperi-dinilo, 1-azepinilo, ^-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-pi-perazinillo, ^-alquil-l-piperazinilo, ^-arilalquil-l-pipera-zinilo, 4-diazilalquil-It-piperazinilo ou 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 1-azeipinilo substituído por alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo ou hidroxi, V
10. Processo de acordo com a reivindicação 1,caraeterizado peio facto do composto preparado ser ácido 3-(amino-carbcni 1)-1,2,3í>4, tetrahidro-6-met 11-4-( 3-nitrofení 1) -2-qxq-^-piriíridinacarboxilien, ester 1-metiletiiico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1 ,c‘ar3cterizado pelo facto de o composto preparado ser a forma não acémica do ácido 3-(aminocarbonij)-1,2,3,&-tetrahjdro-6-meti1-4-Ç 5-piitrofeniJ.)-2-o-xo-5-pirimidinacarboxil.icc.ester 1-metiletilico , tendo uma rotação óptica negativa.
12. Processo paa a preparação duma composição farmacêutica utilizável no tratamento de- doenças coronárias, caracterizado pelo facto de compreender uma quantidade efectiva dum composto tendo a fórmula:

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, na qual X é oxigénio ou enxofre;

em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados,são: 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morufolinile, 4-tiamorfolinilo,1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalqui1-1-piperazinilo, — íi 1 αZ i i. α xqU j i — ϊ —pi pC ΓαZ iíϊ i jLO ou i—p I I’i o X i d i τι .ilo« 1-pipc-ridini Jo ou 1-azeipínilo substituído por alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, irifluorometilo ou hidroxi; R., é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo5

R ou halo alquilo substituído; 6 - 6 li - ri**] R-j é hidrogénio, alquilo,eicloalquilo,arilo,heterociclo, * J Rr -C-(CH9) -Y_ -C-(CH„) — V ·,, ou halo alquilo substituído; ♦ j Z p y R, é arilo ou heterociclo: 4 R, c R.. são cada ur independentemente hidrogénio, alquile,~(CH9,* - j 6 Z í, -arilo ou c^cl°alcluil0» é eicloalquilo, arilo, hetrociclo; hidroxilo, alcoxi, aril-ÍCH^)^-0-, mercapto,alquiltio, aril-ÍCH^I^-S-,amino,amino suhstituidu, b Ç' carbamoilo, (amino substituítio}-C-, heterociclo-(CH„)-C-, p znm o carboxilo, alcoxicsrbvonilo, alquil-C-, aril-ÍCb^l^-C-, alquil-C-P ou aril-(CH2^m‘ é cicloalquilo,arilo,heterociclo,carbamoilo, (amino substituído)-! carboxilo,alcoxicarbonilo, alquil-H- » aril-CCH^.^ Y^ é hidroxilo, alcoxi, aril-ÍC^^-O-; mercapto jalquiltiOjaril-ÍCl^) uj- ou heterociclo- m il-C-8-, C is -S-,alquil-C-0-, aril-ÍCl^) -C-0-,amino,ou amino substituído; qéO, 1,2 ou 3; m é 0 ou um número inteiro de 1 a 6; n é 0 ou um número inteiro de 1 a 5; e p é um número inteiro de 1 a 5; e um exeipiente farmacêuticamente aceitável para este. ΧΧΧΧΧχχχχχχ Lisboa, 13 de Março de 1987, C LitTz BC/l L“ P?\u. *;ϋί if*£v:' ír - 61
13 . Processo para a preparação duma composição farma cêutica utilizável no tratamento de doenças coronárias,carac-terizado pelo facto de compreender uma quantidade efectiva dum composto tendo a fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, na qual X é oxigénio ou enxofre; R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, ou arilalquilo e é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, R- R= Í5 I 5 -I arilo, heterociclo, ou halo í-^Vn-V -f-(CH2)p-Y3 *6 R6 alquilo substituído, ou R.e R^ considerados em conjunto com a atomo de azoto a que estão ligados, são: 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morofolinilo, tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, ^-arilalqui1-1-piperazinilo, ^-diazilalqui1-1-piperazinilo ou 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, ou 1-azeipinilo substituído por alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo ou hidroxi; é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alcuinilo, * Κ ι D t cicloalquilo, arilo , -Ç-(* ou hal° alquilo *6 substi tuído; R_ é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, Rg ' -Ç-(CH2)n-Y2, ”^"íCH2^p“Y3' ou halo R, ,5 15 heterociclo alquilo substituído; -62 % · · l R. é arilo ou heterociclo; e R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, -(CH2)c~arilo ou -(CH0)a-cicloalouilo; Y^ é cicloalquilo, arilo, heterociclo; hidroxilo, alcoxi, aril-(CH2)^-0-, mercapto, alquiltio, aril-(CIÍQ )m“S-, amino, araino 0 M substituído, carbamoilo, (amino substituído)-C- , O «I heterociclo-(CHgj^-C- , carboxilo, alcoxicarbonilo, 0 0 0 II N II alquil-C-, aril-fCHg^-C- , alquil-C-0- ou 0 aril-(cH-) -C-0-; ' 2 m Y^ é cicloalquilo, arilo, heterociclo, 0 It carbamoilo, (amino substituído)-C- , carboxilo, 0 0 W II alcoxicarbonilo, alquil-C- , aril-(CH„) -C- ou v 2 m O n heterociclo-(CH„) -C- ; 2 m Y_ é hidroxilo, alcoxi, aril-(CH„) -0-, 3 ' 2 m 0 mercapto, alquiltio, aril-(CF0) -S-, alquil-C-0-, 2 m 0 ii aril-(CF„) -C-0- , amino. ou amino substituído; 2 m 7 q é 0, 1, 2 ou 3; m é O ou um número inteiro de 1 a 6; n é 0 ou um número inteiro de 1 a 5* e p é um número inteiro de 1 a 5; e um excipiente famaceuticamente aceitavel para este. xxxxx////xxxxxxx Lisboa,13 de Março de 1987. I \ lKXa—