PL153727B1

PL153727B1 - A method of 1,2,3,4-tetrahydropirymidinecarboxyl-5 acid derivatives production

Info

Publication number: PL153727B1
Application number: PL1987264629A
Authority: PL
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1987-03-13
Publication date: 1991-05-31
Also published as: EP0237347A2; EP0237347B1; FI871087A7; FI96683C; HUT43832A; EP0237347A3; FI96683B; JPS62265271A; PT84479B; KR870008856A; CA1337655C; SU1713437A3; NO871044D0; DK131887A; DE3770661D1; PL264629A1; FI871087A0; PT84479A; NO871044L; IE60114B1

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 727

POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 03 13 (P. 264629)

Pierwszeństwo: 86 03 14 Stany Zjednoczone Ameryki

10 09 Stany Zjednoczone

Ameryki

02 09 Stany Zjednoczone

Ameryki

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1992 04 30

Int. Cl.⁵ C07D 239/22 C07D 413/04 A61K 31/505

Twórcy wynalazku: Karnail S. Atwal, George Ch. Rovnyak

Uprawniony z patentu: E.R. Squibb and Sons, Inc.,

Princeton (Stany Zjednoczone Ameryki)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4tetrahydropirymidynokarboksylowego-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, arylową lub aryloalkilową, Ri oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, arylową, piperydylową, etoksykarbonylo/aryloalkilo/alkilową lub alkilo/aryloalkilo/aminoalkilową, R2 oznacza grupę alkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę o wzorze 2, R4 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę nitrowę lub trójfluorometylową albo oznacza grupę 2,1,3-benzoksadiazolilową, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, Z1 i Z2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub grupę fenyl-/CH2/_m,m oznacza zero, 1,2,3,4,5 lub 6, a p oznacza 1,2,3,4 lub 5, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.

Związki te są użyteczne w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza jako środki hipotensyjne.

Poniżej podano definicję różnych określeń stosowanych przy omawianiu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Definicje te dotyczą określeń stosowanych w opisie indywidualnie względnie stosowanych dla zdefiniowania części większej grupy (o ile nie podano inaczej w szczególnych przypadkach).

Określenie „grupa alkilowa dotyczy grup prostolańcuchowych i rozgałęzionych, przy czym korzystne są grupy o 1-8 atomach węgla.

Określenie „grupa arylowa dotyczy grupy fenylowej i podstawionej grupy fenylowej. Przykładami podstawionych grup fenylowych są grupy fenylowe podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami, jednakowymi lub różnymi, takimi jak atom chlorowca albo grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, trójfluorometylowa, izotiocyjanianowa lub dwufluorometoksylowa.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza alkil (zwłaszcza metyl), R3 oznacza alkil (zwłaszcza izopropyl), R4 oznacza 3-nitrofenyl, a R i R1 oznaczają atomy wodoru, względnie jeden z podstawników R i R1 oznacza atom wodoru, a drugi /S/-l-fenyloetyl.

153 727

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5 o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli polega na tym, że odszczepia się grupę zabezpieczającą ze związku o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ri, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.

Związki o wzorze 3 można przeprowadzać w związki o wzorze 1, działając kwasem solnym.

Korzystnie stosuje się związek o wzorze 3, w którym R« oznacza 3-nitrofenyl, a R, Ri, Ra i R3 mają wyżej podane znaczenie.

W przypadku wytwarzania 3-aminokarbonylo-l ,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/2-ketopirymidynokarboksylanu-5 l-metyloetylu ewentualnie w postaci nieracemicznej o ujemnej skręcalności optycznej działa się kwasem solnym na 3-aminokarbonylo-3,4-dihydro-6-metylo-4/3-nitrofenylo/-2-metoksypirymidynokarboksylan-5 l-metyloetylu ewentualnie w postaci nieracemicznej o ujemnej skręcalności optycznej.

Związki wyjściowe o wzorze 3 są nowe i można je wytwarzać jak to opisano poniżej.

Ketoester o wzorze 4 poddaje się reakcji z O-metylopseudomocznikiem o wzorze 5 lub jego solą, ogrzewając w obecności octanu sodowego lub wodorowęglanu sodowego. W reakcji tej otrzymuje się tautomeryczną mieszaninę związków o wzorach 6a i 6b. W wyniku reakcji mieszaniny tautomerycznej związków o wzorach 6a i 6b z fosgenem w obecności zasady organicznej i następnie reakcji powstałego związku pośredniego z aminą o wzorze RR1NH (R i R1 mają wyżej podane znaczenie) otrzymuje się związek o wzorze 3.

Związki o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, można wytwarzać w reakcji mieszaniny tautomerycznej związków o wzorach 6a i 6b z izocyjanianem o wzorze Ri-N = C = O. Tautomeryczną mieszaninę związków o wzorach 6a i 6b można poddać reakcji z chloromrówczanem p-nitrofenylu w obecności zasady organicznej, otrzymując związek o wzorze 7. Działając na związek o wzorze 7 kwasem i poddając powstały związek reakcji z aminą o wzorze RR1NH (R i R1 mają wyżej podane znaczenia) otrzymuje się związek o wzorze 1.

Nieracemiczną postać związku o wzorze 1 można otrzymać wytwarzając diastereoizomeryczną mieszaninę związku o wzorze 3 przy użyciu aminy optycznie czynnej (np. metylobenzyloaminy). Diastereoizomery można rozdzielić znanymi metodami, np. chromatograficznie lub przez krystalizację. Rozdzielone diastereoizomery można przeprowadzić w nieracemiczną postać związku o wzorze 6a i 6b, działając metanolanem sodowym. Nieracemiczną postać związku o wzorze 6a i 6b można stosować do wytwarzania odpowiedniej nieracemicznej postaci związku o wzorze 1, poprzez nieracemiczą postać związku o wzorze 3.

W przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R i R1 pochodzą z amin optycznie czynnych, diastereoizomery o wzorze 3 można przeprowadzić w związki o wzorze 1 i te związki optycznie czynne rozdzielić chromatograficznie lub przez krystalizację. Nieracemiczną postać związku o wzorze 1 można też wytworzyć przeprowadzając najpierw nieracemiczny związek o wzorze 8a i 8b w odpowiedni nieracemiczny związek o wzorze 9 powyżej opisanym sposobem. Nieracemiczny związek o wzorze 9 można poddać reakcji ze środkiem utleniającym (np. kwasem m-chloronadbenzoesowym), otrzymując nieracemiczny związek o wzorze 1.

Nieracemiczną postać związku o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczają atomy wodoru, można także wytworzyć w reakcji odpowiedniego nieracemicznego związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R oznacza 1-fenyloetyl, z bromowodorem i kwasem octowym, względnie z kwasem trójfluorooctowym.

W przypadkach gdy powyżej opisane reagenty zawierają reaktywne podstawniki, które nie powinny brać udziału w reakcji, może okazać się konieczne zabezpieczenie tych grup funkcyjnych, przeprowadzenie żądanej reakcji i następnie usunięcie grupy zabezpieczającej.

Związki o wzorze 1, które zawierają grupę zasadową lub kwasową tworzą sole addycyjne z kwasami i sole zasadowe z różnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami. Korzystne są sole farmakologicznie dopuszczalne, jakkolwiek inne sole mogą być również użyteczne przy wyodrębnianiu lub oczyszczaniu produktu. Do farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole kwasu solnego, metanosulfonowego, toluenosulfonowego, siarkowego, octowego, maleinowego, itp. Do farmakologicznie dopuszczalnych soli zasadowych należą sole metali alkalicznych (np. sodu, potasu i litu) i sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia i

153 727 3 magnezu). Sole można wytwarzać działając na związek o wzorze 1 równoważną ilością kwasu w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu.

Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w próbie na szczurach z nadciśnieniem samoistnym, na podstawie której można przewidzieć działanie hipotensyjne tych związków u ludzi. Przytomnym szczurom, w grupach po 5 osobników, podawano przez zgłębnik badany związek w dawce 135 jtzmoli/kg lub 45 pmoli/kg. Po jego podaniu przez 24 godziny mierzono bezpośrednie średnie ciśnienie tętnicze krwi. W poniższej tabeli podano maksymalne procentowe zmniejszenie ciśnienia krwi, obserwowane w grupie zwierząt w ciągu 4 kolejnych 6-godzinnych okresów obserwacji, przy czym wartości oznaczone gwiazdką uzyskano stosując badany związek w dawce 45 pmoli/kg.

Tabela

Związek z przykładu Zmniejszenie ciśnienia krwi
nr	(%)
I	-46,3
II	-28,6
III	-42,7
IV	-46,5
V	-15,3*
VI	-39,8*
VII	- 7,2^X
VIII	-17,8’
X	-16,4
XI	-25,1
XII	-17,1
XIII	-17,2
XIV	-36,5*
XV	-11,6^X
XVII	-29,5^X
XVIII	-42,4^X
XIX	-11,4^X
XX	-49,6^X
XXI	- 8,2^X

Wyniki podane w tabeli wskazują, że większość badanych związków o wzorze 1 ma lepsze działanie hipotensyjne niż diltiazem, antagonista wapnia, mający działanie hipotensyjne (sprzedawany w St. Zjedn. Ameryki w postaci chlorowodorku przez Marion Laboratories, Inc. pod znakiem towarowym Cardizem). W podobnej próbie z użyciem diltiazemu maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi wynosiło 14%.

Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole są środkami użytecznymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Działają one jako blokujące wnikanie wapnia środki rozszerzające naczynia i są szczególnie użyteczne jako środki hipotensyjne. Tak więc,

153 727 podając środek farmaceutyczny zawierający jeden lub większą liczbę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, zmniejsza się ciśnienie krwi u ssaków z nadciśnieniem (np. u ludzi). Dla zmniejszenia ciśnienia krwi odpowiednia jest dawka pojedyńcza, względnie 2-4 podzielone dawki dziennie, przy czym całkowita dawka wynosi 0,1-100 mg, korzystnie 1-50 mg na kilogram masy ciała dziennie. Lek korzystnie podaje się doustnie, lecz można go też podawać drogą pozajelitową, np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.

Uważa się, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku, użyteczne jako środki hipotensyjne, mogą być ponadto użyteczne jako środki przeciw niemiarowości serca, środki przeciw dusznicy, środki przeciw niedokrwieniu, środki przeciw migotaniu, środki przeciw astmie i jako środki użyteczne w ograniczaniu zawału mięśnia sercowego.

Związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku można również nadawać postać środków farmaceutycznych, przeznaczonych do stosowania jako środki hipotensyjne, w połączeniu ze środkiem moczopędnym, środkiem działającym na receptory jS-adrenergiczne lub inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę. Odpowiednimi środkami moczopędnymi są środki typu thiazide, takie jak hydrochlorothiazide i bendroflumethiazide, odpowiednim środkiem działającym na receptory j3-anergiczne jest nadolol, a odpowiednim inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę jest captopril.

W celu stosowania do zmniejszenia ciśnienia krwi związkom o wzorze 1 można nadawać postać środków farmaceutycznych, takich jak tabletki, kapsułki lub leki płynne do podawania doustnego albo jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego. Zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną wytwarza się dawki jednostkowe łącząc około 10-500mg związku o wzorze 1 z farmakologicznie dopuszczalnym podłożem, nośnikiem, zaróbką, środkiem wiążącym, środkiem konserwującym, środkiem stabilizującym, środkiem smakowo-zapachowym, itp. Środki farmaceutyczne powinny zawierać taką ilość substancji czynnej, by zapewnić odpowiednie dawkowanie w podanym zakresie.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.

Przykładl. 3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-mctylo-4-/3-nitrofenylo/2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

A) 1,4-Dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Mieszaninę reakcyjną zawierającą 10,0 g (36,0 mmoli) 2-/3-nitrofenylometyleno/-3-ketomaślanu 1-metyloetylu, 8,40 g (108 mmoli) wodorowęglanu sodowego i 8,06 g (46,8 mmoli) wodorosiarczanu 0-metylopseudomocznika w 54 ml dwumetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze 60°C w atmosferze argonu w ciągu 2,5 dnia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą (6 razy) i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje. Pozostałość przepuszcza się przez cienką warstwę żelu krzemionkowego i poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i heksanów, otrzymując 8,04 g związku tytułowego w postaci żółtych kryształów.

B) 1 -Dwumetyloaminokarbonylo-1,6-dihydro-2-metoksy-4-metylo-6-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Do roztworu 3,34g (10,0 mmoli) l,4-dihydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu i 6,3 ml (45 mmoli) przedestylowanej trójfenyloaminy w 10 ml dwuchlorometanu, umieszczonego na łaźni lodowej w atmosferze argonu, wkrapla się w ciągu 3-5 minut za pomocą strzykawki 1,3 m roztwór fosgenu w benzenie (9,2 ml, 12 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny, po czym zadaje się ją 40% wodnym roztworem dwumetyloaminy (3,3 ml, 15 mmoli) zamyka się naczynie reakcyjne zamknięciem z przegrodą i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 dnia. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje, otrzymując 4,75 g surowego związku tytułowego w postaci brązowego oleju.

C) 3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Roztwór 2,27g surowego l-dwumetyloaminobenzylo-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metylo-6-/3nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w mieszaninie 20 ml tetrahydrofuranu i

153 727 ml metanolu zadaje się 3,0 ml 5n kwasu solnego (pH 1) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan magnezowy) i odparowuje. Pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, otrzymując 1,55 g związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 165-166°C.

Analiza elementarna dla CieHa^Oe:

Obliczono: C 55,38 H 5,68 N 14,35

Stwierdzono: C 55,44 H5.70 N 14,27

Przykładu. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-3-[metylo/-fenylometylo/aminokarbonylo]-4/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

A) l,6-Dihydro-l-[metylo/fenylometylo/aminokarbonylo]-2-metoksy-4-metylo-6-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Do roztworu 3,34g (10 mmoli) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu (patrz przykład IA) i 6,3 ml (45 mmoli) bezwodnej trójetyloaminy w 10 ml dwuchlorometanu, umieszczonego na łaźni lodowej w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki 1,3 m roztwór fosgenu w benzenie (9,2 ml, 12 mmoli). Powstałą mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin, utrzymując na łaźni. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C za pomocą świeżej łaźni lodowej mieszaninę zadaje się 1,95 ml (15 mmoli) benzylometyloaminy i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dwuchlorometanem i przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje. Pozostałość przepuszcza się przez cienką warstwę krzemionki, eluując 20% roztworem acetonu w heksanach. Frakcje łączy się, odparowuje i pozostałość rozciera się z eterem izopropylowym, otrzymując 4,11 g białych kryształów o t.t. 145-146°C (mięknących w temperaturze 140°C).

B) l,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-3-[metylo/-fenylometylo/aminokarbonylo]-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1 -metyloetylu.

Zawiesinę 1,81 g (3,92 mmoli) l,6-dihydro-l-[metylo/fenylometylo/aminokarbonylo]-2metoksy-4-metylo-6-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w mieszaninie 40 ml tetrahydrofuranu i 40 ml metanolu zadaje się 4,0 ml 5n kwasu solnego. Powstały roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, częściowo odparowuje i następnie rozdziela między nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i chloroform. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan magnezowy) i odparowuje. Pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, otrzymując l,684g białej substancji stałej o t.t. 159-161°C. Chromatogram cienkowarstwowy (TLC) (7% metanolu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą wydłużoną plamkę o R< = 0,54.

Analiza elementarna dla C24H2eN40e:

Obliczono: C 61,79 H 5,62 N 12,01

Stwierdzono: C 61,95 H5,64 N 11,91.

Przykład III. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-3-metyloaminokarbonylo-4-/3-nitrofenylo/-2ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Do roztworu 5,00g (15,00 mmoli) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-51-metyloetylu (patrz przykład IA) i 5,9 ml (45 mmoli) trójetyloaminy w 45 ml przedestylowanego dwuchlorometanu, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, wkrapla się za pomocą strzykawki 1,2 m roztwór fosgenu w benzenie (15,0 ml, 18,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3,5 godziny, po czym zadaje ją 40% wodnym roztworem metyloaminy (1,94 ml, 22,5 mmoli). Po 0,75 godziny reakcję przerywa się dodając 15 ml ln kwasu solnego (pH 1) i mieszaninę częściowo odparowuje. Pozostałą mieszaninę rozcieńcza się 50 ml tetrahydrofuranu i 25 ml metanolu i zadaje 15 ml ln kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie częściowo odparowuje. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym odparowuje. Pozostałość organiczną poddaje się krystalizacji z ciepłej mieszaniny octanu etylu i heksanów, uzyskując 3,47 g białych kryształów. Produkt ten poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlo6

153 727 rometanu i eteru izopropylowego, uzyskując 3,29 g bezbarwnych kryształów o t.t. 204-205°C. Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanów otrzymuje się 2,588 g bezbarwnych kryształów o t.t. 205-206°C. Chromatogram TLC (5% metanolu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o Rf = 0,45, wykrytą za pomocą waniliny i ogrzewania.

Analiza elementarna dla Ci7H2oN40e:

Obliczono: C 54,25 H 5,36 N 14,89

Stwierdzono: C 54,40 H 5,23 N 14,72

Przykład IV. 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1 -metyloetylu.

A) 1-Karbamoilo-1,6-dihydro-2-metoksy-4-metylo-6-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan5 1-metyloetylu.

Do roztworu 5,00g (15,0 mmola) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu (patrz przykład IA) i 5,88 g (45,0 mmoli) trójetyloaminy w 45 ml dwuchlorometanu wkrapla się za pomocą strzykawki 1,2 m roztwór fosgenu w benzenie (15,0 ml, 18,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3,5 godziny, po czym zadaje się 1,52 ml (22,5 mmola) stężonego wodorotlenku amonowego. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę zadaje się 0,5 ml (7,5 mmola) stężonego wodorotlenku amonowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dwuchlorometanem i przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną zatęża się i chromatografuje rzutowo, otrzymując 2,83 g związku tytułowego w postaci kruchej żółtej piany.

B) 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Roztwór 2,82g (7,49 mmola) l-karbamoilo-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metylo-6-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu 1-metyloetylu w 30 ml tetrahydrofuranu i 15 ml metanolu zadaje się lOml ln kwasu solnego (pH 1) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego przerywając reakcję i częściowo odparowuje. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje. Pozostałość poddaje się krystalizacji z octanu etylu, uzyskując l,44g bezbarwnych kryształów. Rekrystalizacja z octanu etylu nie umożliwia usunięcia zanieczyszczeń. Prowadząc rekrystalizację z acetonitrylu usuwa się zanieczyszczenia, lecz uzyskuje się słabą wydajność (0,58 g). Produkty łączy się i chromatografuje się rzutowo, stosując 15% roztwór acetonu w dwuchlorometanie. Po roztarciu z eterem otrzymuje się 1,242 g bezbarwnych kryształów o t.t. 206-207°C. Chromatogram TLC (15% acetonu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o Rf = 0,50. Chromatogram TLC (metanol dwuchlorometan) wykazuje pojedyńczą plamkę o Rf = 0,38.

Analiza elementarna dla C-ieHie^Oe:

Obliczono: C 53,04 H5,01 N 15,46

Stwierdzono: C 52,78 H 4,90 N 15,24

PrzykładV. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-keto-3-/piperydylo-lkarbonylo/pirymidynokarboksylan-5 1 -metyloetylu.

Do roztworu 3,50g (10,5 mmoli) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu (patrz przykład IA) i 4,39 ml (31,5 mmola) trójetyloaminy w 33 ml dwuchlorometanu, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, wkrapla się za pomocą strzykawki 1,2 m roztwór fosgenu w benzenie (10,5 ml, 12,6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3,5 godziny, po czym zadaje ją 1,56 ml (15,7 mmola) piperydyny i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dwuchlorometanem, przemywa wodą i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się rzutowo, uzyskując 4,94 g żądanego związku pośredniego w postaci żółtej piany. Pianę tę roztwarza się w 50 ml tetrahydrofuranu i 30 ml metanolu i mieszaninę zadaje się 15 ml ln kwasu solnego (pH 1). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godziny, po czym częściowo odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan magnezowy) i odparowuje. Pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i

153 727 eteru izopropylowego, uzyskując 4,12 g jasnożółtej substancji stałej. Po rekrystalizacji produktu, otrzymuje się 2,75 g związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 164-165°C. Chromatogram TLC (15% acetonu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o R« = 0,45.

Analiza elementarna dla CrtHee^Oe:

Obliczono: C 58,60 H 6,09 N 13,02

Stwierdzono: C 58,61 H 6,00 N 12,91

Przykład VI. l,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-3-/l-metyloetyloaminokarbonylo/-4-/3-mtrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Do roztworu 2,10g (6,3 mmola) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-51-metyloetylu (patrz przykład IA) i 2,64 ml (19 mmoli) trójetyloaminy w 19 ml dwuchlorometanu, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki 1,2 m roztwór fosgenu w benzenie (6,3 ml, 7,6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3,5 godziny, po czym zadaje 0,81 ml (9,5 mmola) izopropyloaminy i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w mieszaninie 18 ml tetrahydrofuranu i 18 ml metanolu, mieszaninę zadaje 10ml ln kwasu solnego (pH 1) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowuje się i rozdziela między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje. Pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i heksanów, uzyskując 2,10 g (85%) żółtych kryształów. Po rekrystalizacji produktu z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, otrzymuje się 1,79 g bezbarwnych kryształów o t.t. 145-146°C. Chromatogram TLC (5% octanu etylu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o R» = 0,49.

Analiza elementarna dla Ci»H24N40e:

Obliczono: C 56,43 H 5,98 N 13,85

Stwierdzono: C 56,18 H 5,89 N 13,45

Przykład VII. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-keto-3-/fenylometyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu.

A) l,6-Dihydro-2-metoksy-4-metylo-6-/3-nitrofenylo/-l-/fenylometyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Do roztworu 5,00 g (15 mmoli) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-51-metyloetylu (patrz przykład IA) i 6,27 ml (45 mmoli) trójetyloaminy w 45 ml dwuchlorometanu umieszczonego na łaźni lodowej w atmosferze argonu wkraplasię za pomocą strzykawki 1,2 m roztwór fosgenu w benzenie (15,0 ml, 18,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 0°C, po czym zadaje 2,46 ml (22,5 mmoli) benzyloaminy i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną odparowuje się, a pozostałość chromatografuje się rzutowo (3% octanu etylu w dwuchlorometanie), otrzymując 6,20 g związku tytułowego w postaci żółtej piany. Chromatogram TLC (5% octanu etylu - dwuchlorometan) wykazuje główną plamkę o R» = 0,70.

B) l,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-keto-3-/fenylometyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Roztwór 3,00g (6,45 mmoli) l,6-dihydro-2-metoksy-4-metylo-6-/3-nitrofenylo/-l-/fenylometyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w mieszaninie 50 ml tetrahydrofuranu i 25 ml metanolu zadaje się 6,0 ml ln kwasu solnego (pH 1) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego przerywając reakcję i częściowo odparowuje.

Pozostałość rozdziela się między chloroform i wodę. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan magnezowy) i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego. Wytrąconą substancję stałą poddaje się rekrystalizacji, otrzymując 1,84 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej elektrosta8

153 727 tycznej substancji stałej o t.t. 184-185°C. Chromatogram TLC (5% octanu etylu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o Rf = 0,39.

Analiza elementarna dla CaHM^Oe:

Obliczono: C 61,05 H 5,35 N 12,38

Stwierdzono: C 60,97 H5,36 N 12,33

Przykład VIII. 3-Etyloaminokarbonylo-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetyłu.

Do roztworu 2,00 g (6,00 mola) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-51-metyloetylu (patrz przykład IA) i 2,5 ml (18,0 mmoli) trójetyloaminy w 18 ml acetonitrylu, umieszczonego na łaźni lodowej w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki 1,3 m roztwór fosgenu w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin i następnie zadaje 70% wodnym roztworem etyloaminy (0,36 ml, 9,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3,5 godziny na łaźni lodowej i potem odparowuje. Pozostałość roztwarza się w mieszaninie 24 ml tetrahydrofuranu i 24 ml metanolu i powstałą mieszaninę zadaje 4,0 ml 5n kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym częściowo odparowuje i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego przerywając reakcję. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (5% octanu etylu w dwuchlorometanie) i krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego otrzymuje się 1,22 g bezbarwnych kryształów o Lt 153-155°C. Chromatogram TLC (5% octanu etylu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o Ri = 0,26.

Analiza elementarna dla CisHm^O·:

Obliczono: C 55,37 H5,68 N 14,35

Stwierdzono: C 55,33 H 5,66 N 14,31

Przykład IX. Kwas 3-dwumetyloaminokarbonylo-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylowy-5

A) 1,4-Dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 III-rz.butylu.

Mieszaninę 6,80 g (23,3 mmola) 2-/3-nitrofenylo/metyleno/-3-ketomaślanu ΙΙΙ-rz. butylu, 5,22 g (30,3 mmola) wodorosiarczanu O-metyloizomocznika i 5,87 g (69,9 mmola) wodorowęglanu sodowego w 35 ml dwumetyloformamidu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, w atmosferze azotu. Po 23 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60°C (łaźnia olejowa) w ciągu 5,5 godziny, po czym rozdziela się ją między octan etylu i 5% roztwór wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną przemywa się wodą (kilkakrotnie) i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad węglanem potasowym. Po odparowaniu otrzymuje się 9,93 g surowego związku tytułowego w postaci jednobrązowego oleju.

B) 3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 ΙΙΙ-rz. butylu.

Do roztworu 1,30g (9,15 mmoli) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 ΙΙΙ-rz. butylu i 1,27 ml (9,15 mmola) trójetyloaminy w 10 ml dwuchlorometanu, umieszczonego na łaźni lodowej, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki 1,2 m roztwór fosgenu w benzenie (3,05 ml, 3,66 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy, chłodzi do temperatury 0°C i zadaje ją 40% wodnym roztworem dwumetyloaminy (0,40 ml, 4,57 mmola). Łaźnię usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3,0 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dwuchlorometanem, przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się rzutowo (3% octanu etylu w dwuchlorometanie), uzyskując 0,50 g żądanego związku pośredniego w postaci piany. Związek ten roztwarza się w mieszaninie 6,0 ml tetrahydrofuranu i 6 ml metanolu i mieszaninę zadaje 2,0 ml ln kwasu solnego (pH 1). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2,0 godzin i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu, mieszaninę przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan magnezowy) i odparowuje. Pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i dwuchlorometanu, otrzymując 265 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 187-188°C.

153 727 9

C) Kwas 3-dwumetyloaminokarbonylo-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo /-2ketopirymidynokarboksylowy-5.

Roztwór 230 mg (0,59 mmola) 3-dwumetyloaminokarbonylo-l ,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylanu-5 III-rz.-butylu w 4,0 ml chloroformu zadaje się 1,2 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3,5 godziny, odparowuje, współodparowuje z toluenu i poddaje krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru, otrzymując 134 mg bezbarwnych kryształów o t.t. 193-195°C. Chromatogram TLC (5% metanolu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o R« = 0,21. .

Analiza elementarna dla CisHieN4Oe;

Obliczono: C 51,72 H4,63 N 16,08

Stwierdzono: C 51,41 H4,57 N 15,73

Przykład X. 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 etylu.

A/ l,4-Dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 etylu.

Mieszaninę 16,46 g (62,6 mmola) 2-/3-nitrofenylometyleno/3-keto-n-maślanu etylu, 14,00 g (81,4 mmola) wodorosiarczanu O-metyloizomocznika i 15,8 g (18,8 mmola) wodorowęglanu sodowego w 9,4 ml dwumetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze 70°C (łaźnia olejowa) w ciągu nocy, w atmosferze argonu. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą (kilkakrotnie) i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje. Pozostałość przepuszcza się przez warstwę żelu krzemionkowego, poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i heksanów i rozciera z 50 ml mieszaniny 60% eteru izopropylowego i 40% heksanów, otrzymując 12,32 g l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 etylu w postaci jasnożółtych kryształów o t.t. 101-103°C.

B/ 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 etylu.

Do roztworu około 19,8 mmola l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/-3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 etylu i 11,1 ml (80 mmoli) trójetyloaminy w 40 ml acetonitrylu, umieszczonego na łaźni lodowej, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki 1,2m roztwór fosgenu w toluenie (20 ml, 24 mmole). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2,0 godzin, zadaje 0,7 m roztworem amoniaku w tetrahydrofuranie (46 ml, 32 mmole) i miesza w temperaturze 0°C w ciągu 1,3 godziny. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się pęcherzykami azot i częściowo odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się 100 ml tetrahydrofuranu i 50 ml metanolu, zadaje 40 ml ln kwasu solnego (pH 1), miesza w ciągu 1 godziny i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, przerywając reakcję. Ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan megnezowy) i odparowuje. Pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, uzyskując 2,7 g żółtych kryształów. Produkt ten rozciera się dokładnie z acetonitrylem, otrzymując 2,254g związku tytułowego w postaci bezbarwnych kiyształów o t.t. 213-215°C. Chromatogram TLC (40% acetonu w heksanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o R< = 0,42.

Analiza elementarna dla CisHie^Oe:

Obliczono: C 51,72 H4,63 N 16,08

Stwierdzono: C 51,78 H4,67 N 15,95

Przykład XI. 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-2-keto-4-/2-trójfluorometylofenylo/pirymidynokarboksylan-5 etylu.

A/ 1,4-Dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/2-trójfluorometylofenylo/piryinidynokarboksylan5 etylu

Roztwór 2,86 g (10,0 mmoli) 2-/2-trójfluorometylofenylometyleno/-3-ketomaślanu etylu w 10ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze argonu zadaje się 2,10g (12,2 mmola) wodorosiarczanu O-metyloizomocznika i 2,0 (12,2 mmola) octanu sodowego. Powstałą zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nowy i następnie ogrzewa w temperaturze 55°C w ' ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i sączy, a przesącz przemywa się wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałą żółtą pianę oczyszcza się metodą

153 727 chromatografii rzutowej (5% octanu etylu w chlorku metylenu), otrzymując 2,17 g bezbarwnego gęstego oleju, zestalającego się podczas stania. Produkt ten stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

B/ 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-2-keto-4-/2-trójfluorometylofenylo/pirymidynokarboksylan-5 etylu.

Do roztworu 2,85 g (8,63 mmola) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/2-trójfluorometylofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 etylu i 4,81 ml (34,5 mmola) trójetyloaminy w 20 ml acetonitrylu, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki l,2m roztwór fosgenu w toluenie (8,6 ml, 10,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2,0 godzin, zadaje ją 0,7m roztworem amoniaku w tetrahydrofuranie (19,7 ml, 13,8 mmola) i miesza w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się pęcherzykami azot i częściowo ją odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się 40 ml tetrahydrofuranu i 20 ml metanolu, zadaje 20 ml ln kwasu solnego (pH 1) i miesza w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i częściowo odparowuje. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i odparowuje. Surowy produkt chromatografuje się rzutowo (5-15% acetonu w dwuchlorometanie) i rozciera z eterem (dwukrotnie), otrzymując 790 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów, które kurczą się w temperaturze 105-115°Ci następnie powoli topnieją w temperaturze 155-160°C. Chromatogram TLC (3% acetonu w eterze) wykazuje pojedynczą plamkę o Rf = 0,61.

Analiza elementarna dla C-isHieFaNsO^

Obliczono: C 51,75 H4,34 N 11,32 F 15,35

Stwierdzono: C 52,05 H 4,50 N 10,99 F 15,64

Przykład XII.[3/S/]-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-keto-3-/l-fenyloetyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylan l-metyloetylu (izomery A i B).

Roztwór 2,0 g (6,0 mmola) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5- l-metyloetylu (patrz przykład IA) w 10 ml dwuchlorometanu i 4,2 ml trójetyloaminy chłodzi się do temperatury 0°C w atmosferze argonu i wkrapla się doń 6 ml l,3m roztworu fosgenu w toluenie, przy czym powstaje bezbarwny gęsty osad. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i następnie wkrapla do niej 800 mg (6,6 mmola) /S/-/-/-crmetylobenzyloaminy. Łaźnię lodową usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 10 ml mieszaniny metanolu i tetrahydrofuranu (1:1). Powstały roztwór zadaje się 2 ml 2n HCl i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość ekstrahuje się dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość przepuszcza się przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym (octan etylu - dwuchlorometan, 5:95). Produkt poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, uzyskując 619 mg bezbarwnej substancji stałej (izomer B). Po rekrystalizacji z tego samego układu rozpuszczalników otrzymuje się analitycznie czysty izomer B o t.t. 197,5198,5°C. [ct]d = +139° (1%, chloroform). Roztwór macierzysty po pierwszej krystalizacji odparowuje się, a pozostałość poddaje krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, uzyskując 301 mg mieszaniny izomerów A i B. Pozostały roztwór macierzysty zatęża się i poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru i heksanów, otrzymując 501 ml czystego izomeru A o t.t. 94-97°C. [a]_D = -232° (1%, chloroform).

Analiza elementarna dla C24H26N4O6:

Obliczono: C 61,79 H 5,62 N 12,01

Stwierdzono: C 61,94 H 5,54 N 11,97 (izomer A)

Stwierdzono: C 61,90 H 5,57 N 11,99 (izomer B)

Przykład XIII. [3/R/]-l,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-keto-3-/l-fenyloetyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylan-5 l-metyloetylu (izomery A i B).

Roztwór 2,0 g (6,0 mmoli) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 l-metyloetylu (patrz przykład IA) w 10 ml dwuchlorometanu i 4,2 ml trójetyloaminy chłodzi się do temperatury 0°C w atmosferze argonu i wkrapla doń 6 ml 1,3 m roztworu

153 727’ fosgenu w toluenie, przy czym wytrąca się bezbarwny gęsty osad. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i następnie wkrapla do niej 800 mg (6,6 mmola) fRJ-/+/-ametylobenzyloaminy. Łaźnię lodową usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 10 ml mieszaniny metanolu i tetrahydrofuranu (1:1). Powstały roztwór zadaje się 2 ml 2n HC1 i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość ekstrahuje się dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość przepuszcza się przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym (octan etylu-dwuchlorometan 5:95). Produkt poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, uzyskując 530 mg bezbarwnej substancji stałej (izomer B). Po rekrystalizacji z tego samego układu rozpuszczalników otrzymuje się 300 mg analitycznie czystego izomeru B o t.t. 187-188°C. [σ]ο=-125° (1%, chloroform). Roztwór macierzysty po pierwszej krystalizacji odparowuje się, a pozostałość poddaje krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, uzyskując 380 mg mieszaniny izomerów A i B. Pozostały roztwór macierzysty zatęża się i poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i heksanów, otrzymując 325 mg izomeru A o t.t. 145-149°C. [σ]ο= +236° (1%, chloroform).

Analiza elementarna dla C24H2eN40e:

Obliczono:

Stwierdzono (izomer A): Stwierdzono (izomer B):

C 61,79 H 5,62 N 12,02

C 61,84 H 5,53 N 12,00

C 61,90 H5,57 N 11,99

Przykład XIV. 3-Aminokarbonylo-4-/2,l,3-benzoksadiazolik>4/-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

A/4-/2,1,3-Benzoksadiazolilo-4-/-1,4-dihydro-2-metoksy-6-metyIopirymidynokarboksylan5 1-metyloetylu.

Mieszaninę 2,04g (7,43 mmola) 2-[/2,l,3-benzoksadiazolilo-4/metyleno]-3-ketomaślanu 1metyloetylu i l,87g (22,3 mmola) wodorowęglanu sodowego i 1,66g (9,66 mmola) wodorosiarczanu O-metyloizomocznika w 7,5 ml dwumetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze 65°C (łaźnia olejowa) w ciągu nocy, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą (kilkakrotnie) i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się rzutowo na 400 ml żelu krzemionkowego firmy Merck, przy użyciu jako eluenta 10% roztworu octanu etylu w dwuchlorometanie, otrzymując 0,60 g (24%) 4-/2,1,3-benzoksadiazolilo-4/-l ,4-dihydro-2-metoksy-6-metylopirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w postaci ciemnej substancji stałej. Chromatogram TLC (10% octanu etylu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o Rf = 0,17.

B) 4-/2,1,3-Benzoksadiazolilo-4/-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylopirymidynodwukarboksylan3,5,5-/l-metyloetylu 3-/4-nitrofenylu/.

Do roztworu 0,60g (1,82 mmola) 4-/2,l,3-benzoksadiazolilo-4/-l,4-dihydro-2-metoksy-6metylopirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu i 0,88 ml (10,9 mmola) pirydyny w 10 ml dwuchlorometanu, na łaźni wodnej, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą wkraplacza roztwór 403 mg (2,00 mmola) chloromrówczanu 4-nitrofenylu w 10 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w 20 ml tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu, mieszaninę zadaje się 2 ml 3n HC1 (pH 1) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się prawie do sucha, chłodzi na łaźni lodowej i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego przerywając reakcję. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje, otrzymując 0,63 g (74%)

4- /2,1,3-benzoksadiazolilo-4-/l ,2,3,4-tetrahydro-6-metylopirymidynodwukarboksylanu-3,5

5- /l-metyloetylu/ 3-/4-nitrofenylu/. Chromatogram TLC (40% acetonu w heksanach) wykazuje główną plamkę o Rf = 0,33.

. C) 3-Aminokarbonylo-4-/2,1,3-benzoksadiazolilo-4/-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-2-ketopirymidynokarboksylan 1-metyloetylu.

Roztwór 0,63g (1,35 mmola) 4-/2,l,3-benzoksadiazolilo-4/-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-2ketopirymidynodwukarboksylanu-3,5. 5-/l-metyłoetyfa/ 3-/4-nitrofrnyłu) w teźni wodnej, w atmosferze argonu zadaje się 0,7 m roztworem amoniaku w tetrahydrofuranie (2,5 ml, 1,75 mmola) i miesza w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość chromatografuje się rzutowo na 150 ml żelu krzemionkowego firmy Merck, przy użyciu jako eluenta 40% roztworu octanu etylu w heksanach, uzyskując 109 mg żółtej piany. Po krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i dwuchlorometanu otrzymuje się 141 g (37%) 3-aminokarbonylo4-/2,1,3-benzoksadiazolilo-4/-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-2-ketopirymidynokarboksylanu-5 1metyloetylu w postaci swobodnie płynącej substancji stałej o t.t. 207-208°C. Chromatogram cienkowarstwowy TLC (4% metanolu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o Rt = 0,27.

Przykład XV. Chlorowodorek l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-3-/l-metyloetyloaminokarbonylo/-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 /S/-1 -metylo-2-[metylo/fenylometylo/amino]etylu.

A) 1,4-Dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 /S/-1metylo-2-[rnetylo/fenylometylo/-amino]etylu.

Mieszaninę 7,4 g (18,8 mmola) 2-/3-nitrofenylometyleno/-3-ketomaślanu /S/-l-metylo-2[metylo/fenylometylo/aminojetylu, 3,88 g (22,5 mmola) wodorosiarczanu O-metyloizomocznika i 7,89 g (94 mmola) wodorowęglanu sodowego w 19 ml dwumetyloformamidu, w atmosferze argonu, ogrzewa się w temperaturze 65°C (łaźnia olejowa) w ciągu nocy. Mieszaninę rozdziela się między eter i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą (kilkakrotnie) i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje. Gęstą czerwoną pozostałość chromatografuje się rzutowo na krzemionce firmy Merck, przy użyciu jako eluenta 5-20% roztworów acetonu w dwuchlorometanie, otrzymując 3,77g (44%) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 /S/-1 -metylo-2[metylo/fenylometylo/amino]etylu w postaci gęstego ciemnego oleju. Chromatogram TLC (20% acetonu w dwuchlorometanie) wykazuje dwie plamki o Rf = 0,34 i 0,47.

B) 3,4-Dihydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynodwukarboksylan-3,5 5-{/S/-lmetylo-2-[metylo/-fenylometylo/amino]etylo} 3-/4-nitrofenylu/.

Do roztworu 2,20g (4,87 mmola) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 /S/-l-metylo-2-[metylo/fenylometylo/amino]etylu i 2,36 ml (29,2 mmola) pirydyny w 20 ml dwuchlorometanu, na łaźni lodowej, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą wkraplacza 1,08 g (5,36 mmola) chloromrówczanu 4-nitrofenylu w 20 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się chłodząc w łaźni lodowej w ciągu 15 minut i odparowuje. Pozostałość współodparowuje się z toluenem usuwając pirydynę. Pozostałość roztwarza się w 50 ml tetrahydrofuranu i 25 ml metanolu, mieszaninę zadaje 5,0 ml 3n HC1 (pH 1) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (łaźnia lodowa) przerywając reakcję. Po odparowaniu prawie do sucha mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje, otrzymując 2,38 g (83%) 3,4-dihydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynodwukarboksylanu-5 {/S/l-metylo-2-[metylo/fenylometylo/amino]etylu} 3-/4-nitrofenylu/. Chromatogram TLC (10% acetonu w dwuchlorometanie) wykazuje dwie plamki o Rł = 0,25 i 0,39.

C) Chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-3-/l-metyloetyloaminokarbonylo/-4-/3nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 /S/-l-metylo-2-[metylo/fenylometylo/amino]etylu.

Mieszaninę 2,38 g (4,04 mmola) 3,4-dihydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynodwukarboksylanu-3,5 5-{/S/-l-metylo-2-[metyło/TeBylometyło/anHno)etylu}3-/4-nitrofenylu/ i 0,34 ml (4,04 mmola) izopropyloaminy w 8 ml acetonitrylu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 razy) i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (węglan potasowy) i odparowuje. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii rzutowej na 300 ml żelu krzemionkowego firmy Merck, przy użyciu jako eluenta 5% roztworu acetonu w dwuchlorometanie, uzyskuje się 0,84 g żółtej piany. Produkt ten roztwarza się w eterze i roztwór zadaje się eterowym roztworem chlorowodoru, otrzymując 672 mg (30%) chlorowodorku l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-3-/l-metyloetyloaminokarbonylo/-4-/3-nitrofenylo/-2-keto153727 pirymidynokarboksylanu-5 /S/-l-metylo-2-[metylo/fenylometylo/amino]etylu w postaci elektrostatycznych żółtych kryształów o t.t. 110-130°C (rozkład). Chromatogram TLC (10% acetonu w dwuchlorometanie) wykazuje dwie plamki o R« = 0,38 i 0,46.

Przykład XVI. l,2,3,4-Tetrahydro-3-[/S/-2-etoksy-2-keto-l-/fenylometylo/etyloaminokarbonylo]-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Do mieszaniny 4,00g (12,0 mmola) l,3-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu (patrz przykład IA) i 6,69 ml (48,0 mmoli) trójetyloaminy w 48 ml acetonitrylu na łaźni lodowej, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki GT 1,3 m roztwór fosgenu w toluenie (12,0 ml, 15,6 mmoli) i mieszaninę miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 3,31 g (14,4 mmola) chlorowodorku 2-fenyloalanianu etylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się lOOml tetrahydrofuranu i 100ml metanolu, zadaje 15ml 3n HCl (45 mmoli) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się na łaźni lodowej i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego przerywając reakcję. Powstałą mieszaninę częściowo odparowuje się i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan magnezowy) i odparowuje.

Pozostałość chromatografuje się rzutowo na 600 ml żelu krzemionkowego firmy Merck, przy użyciu jako eluenta 5% roztworu octanu etylu w dwuchlorometanie. W wyniku takiego postępowania uzyskuje się mieszaninę obu izomerów, jak również tylko wolniej poruszający się izomer (2,5 g), w postaci żółtej piany. Wolniej poruszający się izomer (B), poddaje się krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, otrzymując 1,30 g lekko zbrązowiałych białych kryształów o t.t. 132-133°C. Roztwór macierzysty łączy się z mieszaniną obu izomerów i poddaje rekrystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, otrzymując dodatkowo 0,60 g wolniej poruszającego izomeru w postaci bezbarwnych kryształów. Przesącz częściowo odparowuje się, uzyskując dwie porcje (2,45g i l,39g) szybciej poruszającego się izomeru (A). Obie porcje łączy się i poddaje rekrystalizacji, otrzymując 1,34 g (21 %) szybciej poruszającego się izomeru w postaci jasnych elektrostatycznych igieł o t.t. 122-124°Ć. Chromatogram TLC (10% octanu etylu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o R« = 0,59. [u]d = +165° (1%, chloroform). Porcje wolniej poruszającego się izomeru (B) łączy się i poddaje rekrystalizacji, otrzymując 1,57 g (24%) bezbarwnych, słabo elektrostatycznych igieł o t.t. 134-135°C. Chromatogram TLC (10% octanu etylu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o Rf = 0,43. [a]o = -155° (1%, chloroform).

Analiza elementarna dla C27H30N4O8:

Obliczono:	C 60,21	H 5,61	N 10,47
Stwierdzono
(izomer szybciej poruszający się ):	C 60,24	H5,66	N 10,37
Stwierdzono
(izomer wolniej poruszający się):	C 60,17	H5,60	N 10,34

Przykład XVII. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-3-{2-[metylo/fenylometylo/aminoetylo]aminokarbonylo}-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Do roztworu 2,00g (6,0 mmola) l,4-dihydro-2-metoksy-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-51-metyloetylu (patrz przykład IA) i 1,25 ml (9,0 mmoli) trójetyloaminy w 18 ml acetonitrylu, na łaźni lodowej, w atmosferze argonu wkrapla się za pomocą strzykawki GT

1,3 m roztwór fosgenu w toluenie (6,0 ml, 7,8 mmola) i mieszaninę miesza w temperaturze 0°C w ciągu 3,0 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się za pomocą strzykawki roztwór 1,25 ml (9,0 mmoli) trójetyloaminy i 1,523 g (9,0 mmoli) Ń-benzylo-N-metyloaminoetyloaminy w 12 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny, rozcieńczają 24 ml tetrahydrofuranu i 24 ml metanolu i zadaje 30 ml ln HCl (pH 1). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2,0 godzin i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego przerywając reakcję. Powstałą mieszaninę częściowo odparowuje się i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (siarczan magnezowy) i odparowuje, uzyskując 3,12g żółtej piany. Produkt ten chromatografuje się rzutowo (2% metanolu w dwuchlorometanie) i poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru i eteru izopropylowego, otrzymując 1,64 g (54%) bezbarw14 153727 nej substancji stałej o t.t. 133-135°C. Chromatogram TLC (2% metanolu w dwuchlorometanie) wykazuje pojedyńczą plamkę o R» = 0,17.

Analiza elementarna dla CzeHaiNsOe:

Obliczono: C 61,28 H 6,13 N 13,74

Stwierdzono: C 61,33 H 6,19 N 13,49

Przykład XVIII. /-/-3-Dwumetyloaminokarbonylo-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

A) 3,4-Dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynodwukarboksylan-3,5 5-/l-metyloetylu/ 3-[l-/l,l-dwumetyloetoksykarbonylo/-5 /S/-metoksykarbonylopirolidynylu-3/R/].

Do roztworu 1,4-dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w 44 ml czystej pirydyny w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu dodaje się 1,3 m roztwór fosgenu w toluenie (1,3 równoważnika, 22 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin, wkrapla się do niej roztwór 8,6 g (35,2 mmola)

1-/1, l-dwumetyloetoksykarbonylo/-4-/transhydroksy/-L-prolinianu metylu w 20 ml czystej pirydyny i mieszaninę miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Analiza metodą TLC (octan etylu - heksany, 1:2) wykazuje, że reakcja nie przebiegła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór 5,4g (22 mmole) l-/l,l-dwumetyloetoksykarbonylo/-4-/transhydroksy/-Lprolinianu metylu w 15 ml pirydyny i prowadzi reakcję w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się lOOml octanu etylu, warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2x50 ml), roztworem dwuwodorofosforanu sodowego (2x50 ml) i wodą (2x50 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią. Pozostałą pianę chromatografuje się rzutowo na 1000 g krzemionki (octan etylu - heksany. 1:2), otrzymując 3,9 g (58%) produktu w postaci żółtej piany.

B) l,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-tioketopirymidynodwukarboksylan-3,5 1 -metyloetylu 3-[5/S/-metoksykarbonylopirolidynylu-3/R/].

Roztwór 9,3 g (12,8 mmola) 3,4-dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-pirymidynokarboksylanu-3,5 5-/l-metyloetylu/3-[l-/l,l-dwumetyloetoksykarbonylo/]5-/S/-/metoksykarbonylo/pirolidynylu-3/R/ w 11 ml dwuchlorometanu wkrapla się do mieszaniny 26 ml kwasu trójfluorooctowego i 2,6 ml anizolu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 90 minut i kwas tójfluorooctowy odparowuje się pod próżnią. Żółtą pozostałość rozpuszcza się w 100 ml dwuchlorometanu, warstwę organiczną przemywa się wodą (50 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2x50 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią. Pozostały olej rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu, heksanów i metanolu (80:20:1), chłodzi do temperatury -78°C i zadaje eterowym roztworem HC1 (1 równoważnik). Jasnożółtą substancję stałą odsącza się i suszy pod próżnią, uzyskując 6,0 g (86%) mieszaniny diastereoizomerów. Z tej mieszaniny, bezpośrednio przed rozdziałem chromatograficznym, otrzymuje się wolną zasadę, działając na roztwór dwuchlorometanowy wodorotlenkiem sodowym i absorbując warstwę organiczną na celicie. Rozdział na dwa izomery A i B prowadzi się metodą chromatografii rzutowej na 1000 g krzemionki, przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu, heksanów i metanolu o składzie 60:40:1, a następnie mieszaniny o składzie 80:20:1. Wszystkie zebrane frakcje zakwasza się eterowym roztworem HC1. Otrzymuje się 2,01 g (57%) izomeru A i 2,04 g (58%) izomeru B.

C) /-/-l,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-tioketopirymidynokarboksylan-5

1-metyloetylu.

Metanolan sodowy w metanolu (2 równoważniki) dodaje się do roztworu 2,01 g (3,7 mmola) izomeru A1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-tioketopirymidynodwukarboksylanu3,5 5-/1-metyloetylu/ 3-[/S/-5-/metoksykarbonylo/pirolidynylu-3] w 4 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach odczyn mieszaniny doprowadza się do pH 2 dodając eterowy roztwór HC1 i mieszaninę chłodzi się do temperatury -78°C. Powstałą substancję stałą odsącza się. Z roztworu macierzystego uzyskuje się 3 dodatkowe porcje produktu, otrzymując łącznie 1,0 g (79%) produktu. [o]d = -90,1° (c = 1, dwumetylosulfotlenek).

D) /-/-1,4-Dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

153727 15

W bezwodnym tetrahydrofuranie rozpuszcza się 884 mg (2,6 mmola) /-/-1,2,3,4-tetrahydro-6metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-tioketopirymidynokarboksylanu-5 l-metyloetylu i roztwór chłodzi do temperatury 0°C, po czym wkrapla doń 393//litry (1,1 równoważniki, 32,9 mmola) chlorku 4metoksybenzylu. Po zakończeniu wkraplania usuwaną łaźnię i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie ogrzewa w temperaturze 65°C w ciągu 16 godzin. Analiza metodą TLC (aceton-heksan, 35:65) wykazuje, że reakcja nie przebiegła do końca, więc do mieszaniny dodaje się jeszcze 393//litry (1,1 równoważnik, 1,3 mmola) chlorku 4metoksybenzylu. Po 7 godzinach w temperaturze 65°Ć mieszaninę pozostawia się by ochłodziła się do temperatury pokojowej i rozcieńcza się ją eterem. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury 0°C powstaje biała substancja stała. Substancję tę odsącza się pod próżnią, przemywa eterem i suszy, otrzymując 636mg (49%) chlorowodorku l,4-dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 l-metyloetylu.

E) /-/-3,4-Dihydro-3-dwumetyloaminokarbonylo-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 l-metyloetylu.

Z chlorowodorku 1,4-dihydro-2-/4-metoksyfenylometyIotio/-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 l-metyloetylu otrzymuje się wolną zasadę działając na roztwór dwuchlorometanowy wodorowęglanem sodowym, warstwę organiczną suszy się, sączy i odparowuje pod próżnią, uzyskując zieloną pianę. 754 mg (1,66 mmola) piany rozpuszcza się w 8,3 ml dwuchlorometanu i do roztworu dodaje się 1,2 ml (5 równoważników, 8,3 mmola) trójetyloaminy. W temperaturze 0°C do mieszaniny wkrapla się 2,0 ml 1,3 m roztworu fosgenu w toluenie (1,6 równoważnika, 2,66 mmola). Po zakończeniu wkraplania usuwa się łaźnię i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Po dodaniu 1,66 ml dwumetyloaminy (nadmiar) mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (50 ml) i przemywa 2 razy ln HCl i 2 razy nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią, uzyskując 586 mg oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na 40 g krzemionki (octan etylu - heksany, 1:2) otrzymuje się 355 mg (41%) czystego produktu w postaci oleju.

F) /-/-3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylc/2-ketopirymidynokarboksylan-5 l-metyloetylu.

Do roztworu /-/-3,4-dihydro-3-dwumetyloaminokarbonylo-2-/4-metoksyfenylometylotio/6-metylo-4-/3-nitrofenylopirymidynokarboksylanu-5 l-metyloetylu w 6,7 ml dwuchlorometanu, w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu dodaje się 349 mg (3 równoważniki, 2,0 mmole) kwasu

3-chlorobenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, przy czym powstaje osad. Mieszaninę rozcieńcza się 15 ml octanu etylu i przemywa ln HCl (2 razy) ln NaOH (2 razy) i wodą. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią, uzyskując 390 mg oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na 39 g żelu krzemionkowego (octan etylu - heksany, 2:1), uzyskuje się produkt w postaci oleju. Olej ten pozostawia się pod eterem na 48 godzin i następnie rozciera, otrzymując 144 mg (55%) białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 152-153°C [ct]d = -128,6°C (c = 1,2, chloroform).

Analiza elementarna dla CieHtt^Oe:

Obliczono: C 55,38 H 5,68 N 14,35

Stwierdzono: C 55,41 H 5,68 N 14,17

Przykład XIX. /+/-3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1 -metyl oetylu.

A) /+/-1,2,3,4-Tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-tioketopirymidynokarboksylan-5 l-metyloetylu.

Metanolan sodowy w metanolu (1,6 ml, 7,5 mmola, 2 równoważniki) dodaje się do roztworu 2,04 g (3,7 mmola) izomeru B l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenyIo/-2-tioketopirymidynodwukarboksylanu-3,5 5-/l-metyloetylu 3-[/S/-5-metoksykarbonylopirolidynylu-3] (opisanego w części B przykładu XVIII) w 18 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Po doprowadzeniu odczynu mieszaniny do pH 2 za pomocą eterowego roztworu HCl, mieszaninę chłodzi się w temperaturze 0°C w ciągu 6 godzin. Powstałą substancję stałą odsącza się. Z roztworu macierzystego uzyskuje się 3 dodatkowe porcje, otrzymując łącznie 1,12g (89%) produktu. [a]o = +85°(c = 0,5, dwumetylosulfotlenek).

Β) / + /-1,4-Dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

W bezwodnym tetrahydrofuranie rozpuszcza się 884 mg (2,6 mmola) /+/-1,2,3,4-tetrahydro6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-tioketopirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu i roztwór chłodzi do temperatury 0°C. Do roztworu wkrapla się 393 //litry (1,1 równoważnika, 32,9 mmola) chlorku 4-metoksybenzylu. Po zakończeniu wkraplania usuwa się łaźnię i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym ogrzewają w temperaturze 65°C w ciągu 16 godzin. Analiza metodą TLC (aceton-heksan, 35:65) wykazuje, że reakcja nie przebiegała do końca, więc do mieszaniny dodaje się jeszcze 176//litrów (0,5 równoważnika, 1,3 mmola) chlorku 4-metoksybenzylu. Po 7 godzinach w temperaturze 65°C mieszaninę pozostawia się by ochłodziła się do temperatury pokojowej i rozcieńczają eterem. Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C powstaje biała substancja stała. Substancję tę odsącza się pod próżnią, przemywa eterem i suszy, otrzymując 493 mg (38%) chlorowodorku / + /-l,4-dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo-4-/3nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1 -metyloetylu.

C) /+/-3,4-Dihydro-3-dwumetyloaminokarbonylo-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo4-/3-nitrofenylopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

Z chlorowodorku /+/-1,4-dihydro-2-/4-metoksyfenylometylotio/-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu otrzymuje się wolną zasadę, działając na roztwór dwuchlorometanowy wodorowęglanem sodowym. Warstwę organiczną suszy się, sączy i odparowuje pod próżnią, uzyskując zieloną pianę, 431 mg (0,95 mmola) piany rozpuszcza się w 4,8 ml bezwodnego dwuchlorometanu i do roztworu dodaje się trójetyloaminę (5 równoważników, 4,75 mmola). Do mieszaniny w temperaturze 0°C wkrapla się 662//litry 1,3 m roztworu fosgenu w toluenie (1,6 równoważnika, 1,5 mmola). Po zakończeniu wkraplania usuwa się łaźnię i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Po dodaniu 0,95 ml dwumetyloaminy (nadmiar) mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml octanu etylu i przemywa ln HCl (2 razy) i nasyconym roztworem NaHCC>3 (2 razy). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią, uzyskując olej. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na 40g krzemionki (octan etylu-heksany, 1:2) otrzymuje się 431 mg (86%) czystego produktu w postaci oleju.

D) / + /-3-Dwumetyloaminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1 -metyloetylu.

Do roztworu /+/-3,4-dihydro-3-dwumetyloaminokarbonylo-2-/4-metoksyfenylometylotio/6-metylo-4-/3-nitrofenylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w 8,2 ml bezwodnego dwuchlorometanu, w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu dodaje się 424 mg (3 równoważniki,

2,5 mmola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, przy czym powstaje osad. Mieszaninę rozcieńcza się 15 ml octanu etylu i przemywa 1 n HCl (2 razy), ln NaOH (2 razy) i wodą. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią, uzyskując 390 mg oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na 39 g żelu krzemionkowego (octan etylu-heksany, 2:1), otrzymuje się 433 mg produktu w postaci oleju. Olej ten pozostawia się pod eterem na 48 godzin i następnie rozciera, otrzymując 254 mg (67%) białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 153-155°C. [ot]d — +112,5°(c = 1,1 chloroform).

Analiza elementarna dla C18H22N4O6:

Obliczono: C 55,38 H 5,68 N 14,35

Stwierdzono: C 55,32 H 5,76 N 14,00

Przykład XX. 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu w postaci / +/-izomeru.

Roztwór 1,7g (3,65 mmola) [3/S/]-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-keto-3/l-fenyloetyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu (izomer B z przykładu XII) w 10 ml kwasu trójfluorooctowego ogrzewa się w temperaturze 75°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się by ochłodziła się do temperatury pokojowej i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i roztwór przemywa się wodą, roztworem NaHCOe i solanką. Pozostałą żółtą pianę poddaje się krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i eteru, uzyskując l,12g bezbarwnej substancji stałej. Po rekrystalizacji z mieszaniny

153 727 eteru izopropylowego i dwuchlorometanu otrzymuje się 870 mg analitycznie czystego 3-aminokarbonylo-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylanu-5

1-metyloetylu w postaci /+/-izomeru o t.t. 160-161°C. [ct]d= +153° (1% w metanolu).

Analiza elementarna dla CieHieN^Oe:

Obliczono: C 53,03 H 5,01 N 15,47

Stwierdzono: C 53,06 H 5,01 N 15,47

Przykład XXI. 3-Aminokarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu w postaci /-/-izomeru.

Roztwór 60 mg (0,13 mmola) [3/S/]-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-keto-3/l-fenyloetyloaminokarbonylo/pirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu (izomer A z przykładu XII) w 10 ml kwasu trójfluorooctowego ogrzewa się w temperaturze 75°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się by ochłodziła się do temperatury pokojowej i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i roztwór przemywa się wodą, roztworem NaHCCb i solanką. Roztwór suszy się nad MgSO^ i odparowuje, uzyskując żółtą pianę. Po krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i dwuchlorometanu otrzymuje się 27 mg 3aminokarbonylo-l,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w postaci /-/-izomeru o t.t. 160-161°C. [σ]ο = -149° (1% w metanolu).

Analiza elementarna dla C15H18N4O6:

Obliczono: C 53,03 H 5,01 N 15,47

Stwierdzono: C 53,20 H 5,12 N 15,11

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, arylową lub aryloalkilową, R1 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, arylową, piperydylową, etoksykarbonylo/aryloalkilo/alkilową lub alkilo/aryloalkilo/aminoalkilową, R2 oznacza grupę alkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę o wzorze 2, R4 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą nitrową lub trójfluorometylową albo oznacza grupę
2,1,3-benzoksadiazolilową, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, Z1 i Z2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub grupę fenyl-/CH2/m, m oznacza zero, 1,2,3,4,5 lub 6, a p oznacza 1,2, 3, 4 lub 5, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że odszczepia się grupę zabezpieczającą ze związku o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R4 oznacza 3-nitrofenyl, a R, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,2,3,4-tetrahydropirymidynokarboksylowego-5 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, arylową lub aryloalkilową, R1 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, arylową, piperydylową, etoksykarbonylo/aryloalkilo/alkilową lub alkilo/aryloalkilo/aminoalkilową, R2 oznacza grupę alkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę o wzorze 2, R4 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę nitrową lub trójfluorometylową albo oznacza grupę

2,1,3-benzoksadiazolilową, Rs i Re niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, z wyjątkiem przypadku gdy R5 i Re jednocześnie oznaczają atomy wodoru, Z1 i Z2 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub grupę fenyl-/CH2/m, m oznacza zero, 1,2,3,4,5 lub 6, a p oznacza 1,2,3,4 lub 5, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że odszczepia się grupę zabezpieczającą ze związku o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R4 oznacza 3-nitrofenyl, a R, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 3.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-aminokarbonylo1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu w

18 153 727 postaci nieracemicznej o ujemnej skręcalności optycznej działa się kwasem solnym na 3aminokarbonylo-3,4-dihydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-metoksypirymidynokarboksylan-5 1metyloetylu w postaci nieracemicznej o ujemnej skręcalności optycznej.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-aminokarbonylol,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2-ketopirymidynokarboksylanu-5 1-metyloetylu działa się kwasem solnym na 3-aminokarbonylo-3,4-dihydro-6-metylo-4-/3-nitrofenylo/-2metoksypirymidynokarboksylan-5 1-metyloetylu.

o i⁴ 9 ri ^N ^2 θ H

Wzór 1

-c-Cci^-nz^ ₀ R< 0

RR,N-ĆVj^-0R₃ ^R d ru r^/C_0R3 „ „ „^NH₂fVCH-ą„ ~ CH,-O-C. ²

C-R,

Re

Wzór 4

NH

Wzór 5

Wzór 2

Wzór 9

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł