JPH08193084A - ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン誘導体Info
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- JPH08193084A JPH08193084A JP7228382A JP22838295A JPH08193084A JP H08193084 A JPH08193084 A JP H08193084A JP 7228382 A JP7228382 A JP 7228382A JP 22838295 A JP22838295 A JP 22838295A JP H08193084 A JPH08193084 A JP H08193084A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】抗腫瘍剤たるＮ−（４−〔２−（ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）アルキル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸誘導体並びにそれらの製造法及
び用途を提供する。 【構成】下記式： 〔式中、Ｒ１はアミノ又はヒドロキシであり；Ｒ３は水
素、メチル又はエチルであり；及びＺはヒドロキシ、ア
ルコキシ又は−ＮＨ−Ｃ＊Ｈ（ＣＯＯＸ）−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯＯＸ（Ｘは水素又はアルキルであり、＊で示され
る炭素原子の配置はＬである）である〕のピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン化合物。
３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）アルキル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸誘導体並びにそれらの製造法及
び用途を提供する。 【構成】下記式： 〔式中、Ｒ１はアミノ又はヒドロキシであり；Ｒ３は水
素、メチル又はエチルであり；及びＺはヒドロキシ、ア
ルコキシ又は−ＮＨ−Ｃ＊Ｈ（ＣＯＯＸ）−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯＯＸ（Ｘは水素又はアルキルであり、＊で示され
る炭素原子の配置はＬである）である〕のピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン化合物。
Description
【０００１】技術分野
本発明は、抗腫瘍剤たるＮ‐（４‐〔２‐（ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）アルキル〕ベン
ゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸誘導体並びにそれらの製造
法及び用途に関する。
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）アルキル〕ベン
ゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸誘導体並びにそれらの製造
法及び用途に関する。
【０００２】背景技術
葉酸代謝拮抗物質のアミノプテリン及びアメトプテリン
（１０‐メチルアミノプテリン又はメトトレキセ―トと
しても知られる）は抗腫瘍剤である。これらの化合物は
葉酸の代謝誘導体に関与する酵素的変換を阻害する。ア
メトプテリンは、例えば、チミジル酸シンテタ―ゼ酵素
による２‐デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換
に伴うジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生に必
要な酵素、即ちジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の
再生に必要な酵素、即ちジヒドロ葉酸レダクタ―ゼを阻
害する。
（１０‐メチルアミノプテリン又はメトトレキセ―トと
しても知られる）は抗腫瘍剤である。これらの化合物は
葉酸の代謝誘導体に関与する酵素的変換を阻害する。ア
メトプテリンは、例えば、チミジル酸シンテタ―ゼ酵素
による２‐デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換
に伴うジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生に必
要な酵素、即ちジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の
再生に必要な酵素、即ちジヒドロ葉酸レダクタ―ゼを阻
害する。
【０００３】葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体は代
謝拮抗剤として合成されかつ試験されている。これらの
中には、メチレン又はメチリデン基が通常イミノ又はニ
トリロ基でそれぞれ占められる分子中の部位を占めてい
る様々な“デアザ”化合物が存在する。これらの誘導体
は様々な程度の代謝拮抗活性を示す。１０‐デアザアミ
ノプテリンは極めて活性であるが〔シロタックら，キャ
ンサ―・トリ―トメント・リポ―ト，１９７８年，第６
２巻，第１０４７頁（Sirotak et al., CancerTreatmen
t Report, 1978, 62, 1047 ）〕、１０‐デアザ葉酸は
意義のある活性を示さない〔ストラックら，ジャ―ナル
・オブ・メディシナル・ケミストリ―，１９７１年，第
１４巻，第６９３頁（Struck et al., Journal of Medi
cinal Chemistry, 1971,14, 693 ）〕。５‐デアザ葉酸
は細胞毒性が極めて弱いが、５‐デアザアミノプテリン
はアメソプテリンに類似した活性を示す〔テ―ラ―ら、
ジャ―ナル・オブ・オルガニック・ケミストリ―，１９
８３年，第４８巻，第４８５２頁（Taylor et al.,Jour
nal of Organic Chemistry, 1983, 48, 4852）〕。８，
１０‐ジデアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクタ―ゼ阻害剤
としてわずかに有効であるが〔デ・グロ―ら，“プテリ
ジン類の化学及び生物学”，エルゼビア，１９７９年，
第２２９頁（De Graw et al., “Chemistry and Biolog
y of Pteridines ”，Elsevier, 1979, 229 ）〕、５，
８，１０‐トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白血病に
対してわずかに活性を示すだけである〔オアティスら、
ジャ―ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ―，１９
７７年，第２０巻，第１３９３頁（Oatis et al., Jour
nal of Medicinal Chemistry, 1977, 20, 1393）〕。
８，１０‐ジデアザアミノプテリンは活性であることが
報告されており（米国特許第４，４６０，５９１号明細
書）、５，８，１０‐トリデアザアミノプテリンはマウ
スＬ１２１０白血病に対して活性を示す〔ヤンら，ジャ
―ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ―，１
９７９年，第１６巻，第５４１頁（Yan et al., Journa
l of Heterocyclic Chemistry, 1979,16, 541)〕。
謝拮抗剤として合成されかつ試験されている。これらの
中には、メチレン又はメチリデン基が通常イミノ又はニ
トリロ基でそれぞれ占められる分子中の部位を占めてい
る様々な“デアザ”化合物が存在する。これらの誘導体
は様々な程度の代謝拮抗活性を示す。１０‐デアザアミ
ノプテリンは極めて活性であるが〔シロタックら，キャ
ンサ―・トリ―トメント・リポ―ト，１９７８年，第６
２巻，第１０４７頁（Sirotak et al., CancerTreatmen
t Report, 1978, 62, 1047 ）〕、１０‐デアザ葉酸は
意義のある活性を示さない〔ストラックら，ジャ―ナル
・オブ・メディシナル・ケミストリ―，１９７１年，第
１４巻，第６９３頁（Struck et al., Journal of Medi
cinal Chemistry, 1971,14, 693 ）〕。５‐デアザ葉酸
は細胞毒性が極めて弱いが、５‐デアザアミノプテリン
はアメソプテリンに類似した活性を示す〔テ―ラ―ら、
ジャ―ナル・オブ・オルガニック・ケミストリ―，１９
８３年，第４８巻，第４８５２頁（Taylor et al.,Jour
nal of Organic Chemistry, 1983, 48, 4852）〕。８，
１０‐ジデアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクタ―ゼ阻害剤
としてわずかに有効であるが〔デ・グロ―ら，“プテリ
ジン類の化学及び生物学”，エルゼビア，１９７９年，
第２２９頁（De Graw et al., “Chemistry and Biolog
y of Pteridines ”，Elsevier, 1979, 229 ）〕、５，
８，１０‐トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白血病に
対してわずかに活性を示すだけである〔オアティスら、
ジャ―ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ―，１９
７７年，第２０巻，第１３９３頁（Oatis et al., Jour
nal of Medicinal Chemistry, 1977, 20, 1393）〕。
８，１０‐ジデアザアミノプテリンは活性であることが
報告されており（米国特許第４，４６０，５９１号明細
書）、５，８，１０‐トリデアザアミノプテリンはマウ
スＬ１２１０白血病に対して活性を示す〔ヤンら，ジャ
―ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ―，１
９７９年，第１６巻，第５４１頁（Yan et al., Journa
l of Heterocyclic Chemistry, 1979,16, 541)〕。
【０００４】発明の開示
本発明は、
(ia) 次式：
【化２】
〔上記式中、Ｒ１はアミノ又はヒドロキシであり；及び
Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり； *で示される炭
素原子の配置はＬである〕のピリド〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン類； (ib) 次式：
Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり； *で示される炭
素原子の配置はＬである〕のピリド〔２，３‐ｄ〕ピリ
ミジン類； (ib) 次式：
【化３】
〔上記式中、Ｒ１はアミノ又はヒドロキシであり；及び
Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり； *で示される炭
素原子の配置はＬである〕の５，６，７，８‐テトラヒ
ドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン類； (ii) それらの互変異性体；並びに (iii) それらの薬学的に許容されるアルカリ金属、アル
カリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換アン
モニウム塩；に関する。本発明は、かかる化合物の製造
法、これらの製造に使用される中間体、並びに腫瘍増殖
に対抗するかかる化合物の用途及び組成物にも関する。
Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり； *で示される炭
素原子の配置はＬである〕の５，６，７，８‐テトラヒ
ドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン類； (ii) それらの互変異性体；並びに (iii) それらの薬学的に許容されるアルカリ金属、アル
カリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び置換アン
モニウム塩；に関する。本発明は、かかる化合物の製造
法、これらの製造に使用される中間体、並びに腫瘍増殖
に対抗するかかる化合物の用途及び組成物にも関する。
【０００５】発明を実施するための態様
本発明の化合物は、下記のように数値が付されるピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンヘテロ環の誘導体である：
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンヘテロ環の誘導体である：
【化４】
Ｒ１がヒドロキシである式ＩＡ及びＩＢの化合物は、相
当する３，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ化合物と互変異的
平衡性を保ちながら存在している。
当する３，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ化合物と互変異的
平衡性を保ちながら存在している。
【化５】
便宜上、４‐ヒドロキシ型が記載され、相当する命名が
本明細書全体にわたって使用されているが、いずれの場
合においても互変異性体の３，４‐ジヒドロ‐４‐ケト
型を含むものと理解される。
本明細書全体にわたって使用されているが、いずれの場
合においても互変異性体の３，４‐ジヒドロ‐４‐ケト
型を含むものと理解される。
【０００６】グルタミン酸鎖において *で示される炭素
原子の絶対配置はＬであって、アラニンにおいて相当す
るα‐炭素原子と同じ絶対配置である。Ｒ３が水素以外
の場合は第２のキラル中心が存在し、したがってｄ，Ｌ
及びｌ，Ｌ‐ジアステレオイソマ―を生じる。これらは
クロマトグラフィ―によるように、機械的に分離するこ
とができる。式ＩＢの５，６，７，８‐テトラヒドロ化
合物の場合は、ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン環系の
６位における炭素原子はキラル中心であって、Ｒ３が水
素のときｄ，Ｌ‐及びｌ，Ｌ‐ジアステレオイソマ―が
得られ、Ｒ３が水素以外のときｄ，ｌ，Ｌ‐、ｄ，ｄ，
Ｌ‐、ｌ，ｌ，Ｌ‐及びｌ，ｄ，Ｌ‐ジアステレオイソ
マ―が得られる。上記のようにして分離することができ
る上記すべての型は本発明の範囲内に属する。
原子の絶対配置はＬであって、アラニンにおいて相当す
るα‐炭素原子と同じ絶対配置である。Ｒ３が水素以外
の場合は第２のキラル中心が存在し、したがってｄ，Ｌ
及びｌ，Ｌ‐ジアステレオイソマ―を生じる。これらは
クロマトグラフィ―によるように、機械的に分離するこ
とができる。式ＩＢの５，６，７，８‐テトラヒドロ化
合物の場合は、ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン環系の
６位における炭素原子はキラル中心であって、Ｒ３が水
素のときｄ，Ｌ‐及びｌ，Ｌ‐ジアステレオイソマ―が
得られ、Ｒ３が水素以外のときｄ，ｌ，Ｌ‐、ｄ，ｄ，
Ｌ‐、ｌ，ｌ，Ｌ‐及びｌ，ｄ，Ｌ‐ジアステレオイソ
マ―が得られる。上記のようにして分離することができ
る上記すべての型は本発明の範囲内に属する。
【０００７】本発明は、薬学的に許容されるアルカリ金
属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び
置換アンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウム、トリエタノ―ルアンモニウム、ピリ
ジニウム、置換ピリジニウム等を含む。
属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウム及び
置換アンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウム、トリエタノ―ルアンモニウム、ピリ
ジニウム、置換ピリジニウム等を含む。
【０００８】本発明の化合物は、基質として葉酸及び特
に葉酸代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して作用
を有する。下記化合物が代表例である： 化合物 NO.１ Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸 化合物 No.２ Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾ
イル）‐Ｌ‐グルタミン酸 化合物 No.３ Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノ‐５，６，７，８
‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐
イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸 化合物 No.４ Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸
に葉酸代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して作用
を有する。下記化合物が代表例である： 化合物 NO.１ Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸 化合物 No.２ Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾ
イル）‐Ｌ‐グルタミン酸 化合物 No.３ Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノ‐５，６，７，８
‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐
イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸 化合物 No.４ Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸
【０００９】
表 １
ジヒドロ葉酸レダクタ―ゼ（ＤＨＦＲ）の阻害
〔カウフマンら，“酵素学的方法”，ヤコブズ及びウィルチェック編集，アカデ
ミックプレス社：ニュ―ヨ―ク，１９７４年，第２７２‐２８１頁（Kaufman et
al., “Methods in Enzymology ”，Jacobs and Wilcheck,Eds., Academic Pre
ss : New York, 1974, pp272-281）〕
化 合 物 ＩＣ50Ｍ
１ ４．３×１０-8
２ ４．９×１０-5
３ ７．１×１０-8
４ ５．６×１０-4
【００１０】
表 ２
チミジル酸シンテタ―ゼの阻害
〔ワ―バ―ら，ジャ―ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ―，１９６１年
，第２３６巻，第６１１頁（Wabba et al., Journal of Biological Chemistry,
1961, 236 , p611）〕
化 合 物 ＩＣ50Ｍ
１ ９．２×１０-5
２ ７．７×１０-5
３ ９．２×１０-4
４ ＞１×１０-3
【００１１】
表 ３
葉酸ポリグルタミン酸シンテタ―ゼの基質
部分的に精製されたマウス肝ＦＰＧＳ〔比活性＝１．２ｎｍｏｌ／ｈ（タンパ
ク質ｍｇ）〕と一緒に３７℃で１時間インキュベ―トし；６種の濃度で同様に分
析し、十分な飽和曲線が得られた‐モランら，アナライティカル・バイオケミス
トリ―，１９８４年，第１４６巻，第３２６頁（Moran et al., Analytical Bio
chemistry,1984, 146 , 326）参照
化合物 Ｒｅｌ* Ｋm Ｒｅｌ* Ｖmax
１ ０．８６±０．１１ ０．３５±０．０２
２ ０．６８±０．１４ ０．９０±０．１０
３ ０．２３±０．０１ １．６１±０．０５
４ ０．０５±０．０２ １．２４±０．１０
ＦＨ４ ０．０５±０．０１＋ １．３１±０．０７＋
* 葉酸に対する比率
＋ 公表済デ―タ，モランら，バイケミストリ―，１９８４，第２３巻，第４５
８０頁（Moran et al., Biochemistry, 1984, 23, 4580 ）参照。
【００１２】
表 ４
組織培養Ｌ１２１０ネズミ白血病細胞の阻害
ホリ―ら，バイオケミカル・ファ―マコロジ―，１９６７年，第１６巻，第６
５８（Foley et al., Biochemical Pharmacology, 1967, 16, 658 ）参照。
化 合 物 ＩＣ50Ｍ
１ １．７×１０-8
２ ＞１０-4
３ ３．３×１０-9
４ ５．９×１０-8
【００１３】
表 ５
Ｌ１２１０白血病細胞１０-5個の腹膜内注射によるマウス（ＢＤＦ1 ）生存日 数（ＩＬＳ）の増加
化合物は９日間指定された量で腹膜内投与された。
化合物 投与量（mg／kg） ％ＩＬＳ
１ ４ １３０
３ １ １１１
４ ２ ２７
４ ３５
８ ５９
１２ ６３
Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸は特に独特な代謝拮抗剤である。Ｌ‐１２１０白血
病に対しメトトレキセ―トに匹敵する優れた活性を保持
しているものの、該化合物はジヒドロ葉酸レダクタ―ゼ
に対する弱い阻害剤であって、ＤＨＦＲ以外の葉酸関連
酵素標的に対する活性を示唆している。この結論はメト
トレキセ―ト耐性細胞に対するその活性により支持され
る。
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸は特に独特な代謝拮抗剤である。Ｌ‐１２１０白血
病に対しメトトレキセ―トに匹敵する優れた活性を保持
しているものの、該化合物はジヒドロ葉酸レダクタ―ゼ
に対する弱い阻害剤であって、ＤＨＦＲ以外の葉酸関連
酵素標的に対する活性を示唆している。この結論はメト
トレキセ―ト耐性細胞に対するその活性により支持され
る。
【００１４】
【００１５】化合物は次式：
【化６】
〔上記式中，Ｒ１及びＲ３は前記と同義であり；Ｒ
４は、
４は、
【化７】
であり、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なるカルボン酸保護
基であり；及びＲ７は水素又はアミノ酸保護基である〕
のグルタミン酸誘導体の加水分解又は水素化分解により
製造することができる。
基であり；及びＲ７は水素又はアミノ酸保護基である〕
のグルタミン酸誘導体の加水分解又は水素化分解により
製造することができる。
【００１６】加水分解は、場合によりメタノ―ル、エタ
ノ―ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等
の水混和性有機溶媒存在下で例えば水性水酸化アルカリ
金属のような水性酸又は塩基を利用するか、あるいは例
えばトリフルオロ酢酸のような酸を利用し、標準温度で
行なわれる。塩基が使用される場合、生成物は二陽イオ
ン性グルタミン酸塩として形成され、例えば酢酸で酸性
化する如く、ｐＨ調整により容易に析出せしめることが
できる。得られる生成物は一般に高融点結晶又は微結晶
固体である。
ノ―ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等
の水混和性有機溶媒存在下で例えば水性水酸化アルカリ
金属のような水性酸又は塩基を利用するか、あるいは例
えばトリフルオロ酢酸のような酸を利用し、標準温度で
行なわれる。塩基が使用される場合、生成物は二陽イオ
ン性グルタミン酸塩として形成され、例えば酢酸で酸性
化する如く、ｐＨ調整により容易に析出せしめることが
できる。得られる生成物は一般に高融点結晶又は微結晶
固体である。
【００１７】式IIのグルタミン酸中間体は、次式：
【化８】
〔上記式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と
同義である〕のピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン化合物
を水素添加することにより得ることができる。水素添加
は、不活性溶媒中で、かつ、場合により炭素又は炭酸カ
ルシウムのような担体に担持されたパラジウム又は酸化
白金；例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＰｔＯ２
のような貴金属又は酸化金属の如き適切な触媒の存在下
において、５０〜１００ｐｓｉ（約３．５〜７ｋｇ／ｃ
ｍ2 ）で行なうことができる。
同義である〕のピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン化合物
を水素添加することにより得ることができる。水素添加
は、不活性溶媒中で、かつ、場合により炭素又は炭酸カ
ルシウムのような担体に担持されたパラジウム又は酸化
白金；例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＰｔＯ２
のような貴金属又は酸化金属の如き適切な触媒の存在下
において、５０〜１００ｐｓｉ（約３．５〜７ｋｇ／ｃ
ｍ2 ）で行なうことができる。
【００１８】Ｒ４が
【化９】
である式IIの５，６，７，８‐テトラヒドロピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジニル中間体は、Ｒ４が
〔２，３‐ｄ〕ピリミジニル中間体は、Ｒ４が
【化１０】
である式IIの相当する化合物の独立した水素添加により
製造することができる。
製造することができる。
【００１９】あるいは、式IIの５，６，７，８‐テトラ
ヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジニル中間体は、水
素添加時間の増加、圧力の増加及び／又は温度の上昇の
如きより強い条件を利用して、式III のピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン中間体の水素添加により直接に製造す
ることができる。
ヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジニル中間体は、水
素添加時間の増加、圧力の増加及び／又は温度の上昇の
如きより強い条件を利用して、式III のピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン中間体の水素添加により直接に製造す
ることができる。
【００２０】式III の中間体は数種の方法で製造するこ
とができる。１つの態様として、安息香酸誘導体：
とができる。１つの態様として、安息香酸誘導体：
【化１１】
は、混合無水物の形成によるカルボン酸の活性化、ＤＣ
Ｃによる処理又はジフェニルクロロホスホネ―トの使用
のようなペプチド結合を形成するための慣用的縮合技術
を適用して、次式： の保護グルタミン酸誘導体と結合せしめられる。
Ｃによる処理又はジフェニルクロロホスホネ―トの使用
のようなペプチド結合を形成するための慣用的縮合技術
を適用して、次式： の保護グルタミン酸誘導体と結合せしめられる。
【００２１】あるいは、次式：
【化１２】
のアルデヒド〔テ―ラ―ら，ジャ―ナル・オブ・オルガ
ニック・ケミストリ―，１９８３年，第４８巻，第４８
５２頁（Taylor et al., Journal of Organic Chemistr
y, 1983,48, 4852）参照〕は、水素化ナトリウム又は他
の強い非求核性塩基の存在下、Ｎ‐メチルピロリドン又
はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、次式：
ニック・ケミストリ―，１９８３年，第４８巻，第４８
５２頁（Taylor et al., Journal of Organic Chemistr
y, 1983,48, 4852）参照〕は、水素化ナトリウム又は他
の強い非求核性塩基の存在下、Ｎ‐メチルピロリドン又
はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、次式：
【化１３】
のウィティッヒ（Wittig）試薬〔ヤン，ジャ―ナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ―，１９７９年，
第１６巻，第５４１頁（Yan, Journal of Heterocyclic
Chemistry, 1979, 16, 541 ）参照〕と結合せしめるこ
とができる。逆の反応、即ち次式：
ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ―，１９７９年，
第１６巻，第５４１頁（Yan, Journal of Heterocyclic
Chemistry, 1979, 16, 541 ）参照〕と結合せしめるこ
とができる。逆の反応、即ち次式：
【化１４】
のウィティッヒ試薬とカルボン酸基が保護されたＮ‐
（４‐ホルミル‐又は４‐アルカノイルベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸との反応が利用されてもよい。
（４‐ホルミル‐又は４‐アルカノイルベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸との反応が利用されてもよい。
【００２２】式IVの安息香酸誘導体は、ｔ‐ブタノ―ル
中のグアニジンと等モル量のナトリウム又はカリウムｔ
‐ブトキシドのようなアルカリ金属ｔ‐ブトキシドと
で、次式：
中のグアニジンと等モル量のナトリウム又はカリウムｔ
‐ブトキシドのようなアルカリ金属ｔ‐ブトキシドと
で、次式：
【化１５】
〔上記式中、Ｒ８はアミノ又は４‐ニトロフェニルチオ
である〕の４‐〔１‐（２‐置換‐３‐シアノピリジン
‐５‐イル）アルケ‐１‐エン‐２‐イル〕安息香酸エ
ステルを環化することにより製造することができる。一
般に、安息香酸エステルはｔ‐ブチルエステルである。
他のアルコキシド‐アルコ―ル組合せがグアニジン環化
反応に使用されてもよいが、エステル交換を最小化にす
るための注意が払われるべきである。この環化生成物
は、次式：
である〕の４‐〔１‐（２‐置換‐３‐シアノピリジン
‐５‐イル）アルケ‐１‐エン‐２‐イル〕安息香酸エ
ステルを環化することにより製造することができる。一
般に、安息香酸エステルはｔ‐ブチルエステルである。
他のアルコキシド‐アルコ―ル組合せがグアニジン環化
反応に使用されてもよいが、エステル交換を最小化にす
るための注意が払われるべきである。この環化生成物
は、次式：
【化１６】
の４‐〔１‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）アルケ‐１‐エン‐２‐イル〕
安息香酸エステルである。
ピリミジン‐６‐イル）アルケ‐１‐エン‐２‐イル〕
安息香酸エステルである。
【００２３】式Ｘの安息香酸エステルは、水性ギ酸のよ
うな酸で加水分解され、Ｒ１がアミノでＲ７が水素であ
る式IVの相当する安息香酸誘導体を生成することができ
る。式IVの２，４‐ジアミノ化合物は、塩基で処理する
ことにより、相当する２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ化合
物に変換される。まず２‐アミノ基をアセトアミド基に
変換して保護することが望ましい。したがって、４‐ジ
メチルアミノピリジンのような水素受容体の存在下無水
酢酸で処理することにより、２‐アミノ基を環化しかつ
安息香酸混合無水物を生成することができるが、後者の
混合無水物は塩基で加水分解されて式IVの遊離安息香酸
誘導体を再生する。次いで１Ｎ水酸化ナトリウムのよう
な塩基で処理すると、相当する４‐ヒドロキシ化合物を
生成する。
うな酸で加水分解され、Ｒ１がアミノでＲ７が水素であ
る式IVの相当する安息香酸誘導体を生成することができ
る。式IVの２，４‐ジアミノ化合物は、塩基で処理する
ことにより、相当する２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ化合
物に変換される。まず２‐アミノ基をアセトアミド基に
変換して保護することが望ましい。したがって、４‐ジ
メチルアミノピリジンのような水素受容体の存在下無水
酢酸で処理することにより、２‐アミノ基を環化しかつ
安息香酸混合無水物を生成することができるが、後者の
混合無水物は塩基で加水分解されて式IVの遊離安息香酸
誘導体を再生する。次いで１Ｎ水酸化ナトリウムのよう
な塩基で処理すると、相当する４‐ヒドロキシ化合物を
生成する。
【００２４】中間体IXはウィティッヒ試薬の使用により
製造することもできる。このように、〔２‐（４‐ニト
ロフェニルチオ）‐３‐シアノピリジン‐５‐イルメチ
ル〕トリフェニルメチルホスホニウムブロミドは、テ―
ラ―ら，ジャ―ナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
―，１９８３年，第４８巻，第４８５２頁（Taylor et
al.,Journal of Organic Chemistry, 1983, 48, 4852）
に従い、２‐メチル‐３‐エトキシアクロレイン及びα
‐シアノチオアセトアミドの縮合により３‐シアノ‐５
‐メチル‐２（１Ｈ）ピリジンチオンを得、４‐ニトロ
フルオロベンゼンで生成物を処理して２‐（４‐ニトロ
フェニルチオ）‐３‐シアノ‐５‐メチルピリジンを
得、Ｎ‐ブロモスクシンイミドでブロム化して２‐（４
‐ニトロフェニルチオ）‐３‐シアノ‐５‐ブロモメチ
ルピリジンを得、しかる後トリフェニルホスフィンを加
えることによって得ることができる。この化合物は次い
で次式：
製造することもできる。このように、〔２‐（４‐ニト
ロフェニルチオ）‐３‐シアノピリジン‐５‐イルメチ
ル〕トリフェニルメチルホスホニウムブロミドは、テ―
ラ―ら，ジャ―ナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
―，１９８３年，第４８巻，第４８５２頁（Taylor et
al.,Journal of Organic Chemistry, 1983, 48, 4852）
に従い、２‐メチル‐３‐エトキシアクロレイン及びα
‐シアノチオアセトアミドの縮合により３‐シアノ‐５
‐メチル‐２（１Ｈ）ピリジンチオンを得、４‐ニトロ
フルオロベンゼンで生成物を処理して２‐（４‐ニトロ
フェニルチオ）‐３‐シアノ‐５‐メチルピリジンを
得、Ｎ‐ブロモスクシンイミドでブロム化して２‐（４
‐ニトロフェニルチオ）‐３‐シアノ‐５‐ブロモメチ
ルピリジンを得、しかる後トリフェニルホスフィンを加
えることによって得ることができる。この化合物は次い
で次式：
【化１７】
〔上記式中、Ｒ３は前記と同義である〕の化合物と結合
せしめられる。
せしめられる。
【００２５】アミノ及びカルボン酸保護基は、例えば、
グリ―ン（Greene）の“有機合成における保護基”，ジ
ョン・ウィリ―・アンド・サンズ社，１９８１年（“Pr
otective Groups in Organic Synthesis ”，John Wil
ey & Sons,Inc., 1981）及びマコ―ミ―（McOmie）の
“有機化学における保護基”，プレナムプレス社，１９
８３年（"Protective Groups in Organic Chemistry"，
Plenum Press, 1983）に記載されている。
グリ―ン（Greene）の“有機合成における保護基”，ジ
ョン・ウィリ―・アンド・サンズ社，１９８１年（“Pr
otective Groups in Organic Synthesis ”，John Wil
ey & Sons,Inc., 1981）及びマコ―ミ―（McOmie）の
“有機化学における保護基”，プレナムプレス社，１９
８３年（"Protective Groups in Organic Chemistry"，
Plenum Press, 1983）に記載されている。
【００２６】式ＩＡ及びＩＢの化合物は、絢毛癌、白血
病、女性胸部の腺癌、頭部及び首部の表皮癌、扁平上皮
又は小細胞肺癌及び各種リンパ肉腫をはじめとする、従
来メトトレキセ―トで治療されてきた腫瘍を治癒せしめ
るために、単独で又は組合せて使用することができる。
これら化合物は、メトトレキセ―トに対し感受性がある
菌状息肉症及び乾癬を治療するために使用することもで
きる。
病、女性胸部の腺癌、頭部及び首部の表皮癌、扁平上皮
又は小細胞肺癌及び各種リンパ肉腫をはじめとする、従
来メトトレキセ―トで治療されてきた腫瘍を治癒せしめ
るために、単独で又は組合せて使用することができる。
これら化合物は、メトトレキセ―トに対し感受性がある
菌状息肉症及び乾癬を治療するために使用することもで
きる。
【００２７】本発明の化合物は、経口的に又は好ましく
は非経口的に、単独又は他の抗腫瘍剤、ステロイド類等
と組合せて、腫瘍を有しかつ治療が必要な哺乳類に投与
する。非経口的投与経路には、筋内、包膜内、静脈内又
は動脈内がある。一般に、薬物はメトトレキセ―トとほ
ぼ同一の方法で投与されるが、その作用が異なることか
ら、Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐
５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グル
タミン酸はメトトレキセ―トにおいて通常用いられるよ
りも多い投与量で投与することができ、したがってロイ
コボリンの補助は不要となる。投与摂取量は具体的腫
瘍、患者の状態及び応答性に応じて定められるが、一般
的投与量は、約１０〜約１００ｍｇ／日を５〜１０日間
とするか、又は例えば１４日毎に周期的に１回の１日投
与量を２５０〜５００ｍｇとする。経口投与形態として
は、１回の投与につき薬物１〜１０ｍｇを含有する錠剤
及びカプセルがある。２０〜１００ｍｇ／ｍｌ含有等張
塩溶液は非経口的投与用に使用することができる。
は非経口的に、単独又は他の抗腫瘍剤、ステロイド類等
と組合せて、腫瘍を有しかつ治療が必要な哺乳類に投与
する。非経口的投与経路には、筋内、包膜内、静脈内又
は動脈内がある。一般に、薬物はメトトレキセ―トとほ
ぼ同一の方法で投与されるが、その作用が異なることか
ら、Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐
５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピ
リミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グル
タミン酸はメトトレキセ―トにおいて通常用いられるよ
りも多い投与量で投与することができ、したがってロイ
コボリンの補助は不要となる。投与摂取量は具体的腫
瘍、患者の状態及び応答性に応じて定められるが、一般
的投与量は、約１０〜約１００ｍｇ／日を５〜１０日間
とするか、又は例えば１４日毎に周期的に１回の１日投
与量を２５０〜５００ｍｇとする。経口投与形態として
は、１回の投与につき薬物１〜１０ｍｇを含有する錠剤
及びカプセルがある。２０〜１００ｍｇ／ｍｌ含有等張
塩溶液は非経口的投与用に使用することができる。
【００２８】下記例は本発明を更に説明するためのもの
である。 ＮＭＲデ―タにおいて、“ｓ”はシングレッ
ト、“ｄ”はダブレット、“ｔ”はトリプレット、
“ｑ”はカルテット、“ｍ”はマルチプレット、及び
“ｂｒ”は幅広のピ―クを表わす。
である。 ＮＭＲデ―タにおいて、“ｓ”はシングレッ
ト、“ｄ”はダブレット、“ｔ”はトリプレット、
“ｑ”はカルテット、“ｍ”はマルチプレット、及び
“ｂｒ”は幅広のピ―クを表わす。
【００２９】例１
〔３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐
ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホニウムブロミ
ド： Ａ． ３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐
５‐メチルピリジン６０．００ｇ（０．２２１ｍｏ
ｌ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド３９．３７ｇ（０．２
２１ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル３．０ｇ及びベンゼン
６０ｍｌの混合物を２７５‐Ｗ太陽灯で照射しながら１
６時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を水１リット
ル及び塩化メチレン１リットルの混合物と一緒に振盪し
た。有機層を分離し、水１リットルで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧蒸発により溶媒
を除去し、次の工程で更に精製せずとも使用可能な３‐
シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐ブロモ
メチルピリジンを得た。
ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホニウムブロミ
ド： Ａ． ３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐
５‐メチルピリジン６０．００ｇ（０．２２１ｍｏ
ｌ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド３９．３７ｇ（０．２
２１ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル３．０ｇ及びベンゼン
６０ｍｌの混合物を２７５‐Ｗ太陽灯で照射しながら１
６時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を水１リット
ル及び塩化メチレン１リットルの混合物と一緒に振盪し
た。有機層を分離し、水１リットルで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧蒸発により溶媒
を除去し、次の工程で更に精製せずとも使用可能な３‐
シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐ブロモ
メチルピリジンを得た。
【００３０】Ｂ． Ａ部で得た固体物をベンゼン５００
ｍｌ中のトリフェニルホスフィン５８．０１ｇ（０．２
２１ｍｏｌ）溶液と一緒に室温で攪拌した。反応混合物
の濾過により、〔３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニ
ルチオ）‐５‐ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホ
ニウムブロミド７７．６３ｇを得た。母液を室温で６時
間攪拌することにより、更に５．６７ｇ（総収量８３．
３０ｇ、６２％）を得た。アセトニトリルから再結晶さ
せ、淡黄色結晶として、ｍｐ＜２００℃、再固体化した
場合にｍｐ２５３〜２５６℃（分解）の〔３‐シアノ‐
２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐ピリジニルメチ
ル〕トリフェニルホスホニウムブロミドを得た。
ｍｌ中のトリフェニルホスフィン５８．０１ｇ（０．２
２１ｍｏｌ）溶液と一緒に室温で攪拌した。反応混合物
の濾過により、〔３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニ
ルチオ）‐５‐ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホ
ニウムブロミド７７．６３ｇを得た。母液を室温で６時
間攪拌することにより、更に５．６７ｇ（総収量８３．
３０ｇ、６２％）を得た。アセトニトリルから再結晶さ
せ、淡黄色結晶として、ｍｐ＜２００℃、再固体化した
場合にｍｐ２５３〜２５６℃（分解）の〔３‐シアノ‐
２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐ピリジニルメチ
ル〕トリフェニルホスホニウムブロミドを得た。
【００３１】Ｃ． あるいは、３‐シアノ‐２‐（４‐
ニトロフェニルチオ）‐５‐ブロモメチルピリジンをト
リ（ｎ‐ブチル）ホスフィンと一緒にテトラヒドロフラ
ン中で１０時間反応せしめる。エ―テル添加後、生成し
た固体物を濾取し、１：１テトラヒドロフラン：エ―テ
ルで洗浄し、白色固体物として〔３‐シアノ‐２‐（４
‐ニトロフェニルチオ）ピリジン‐５‐イルメチル〕ト
リ（ｎ‐ブチル）ホスホニウムブロミドを得る；ｍｐ１
７５−１７６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，８０ＭＨｚ）ｄ
０．８５−２．６３（ｍ，２７Ｈ），４．７６（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，
１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ２９５０，２８６０；２２２
０，１５９５，１５７５，１５１５，１３９０，１３４
０，１０７５及び８４５ｃｍ-1；ＨＲＭＳ４７１．２１
１６（Ｍ+ −ＨＢｒ），Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ２としての
計算値ＰＳ４７１．２１０９。
ニトロフェニルチオ）‐５‐ブロモメチルピリジンをト
リ（ｎ‐ブチル）ホスフィンと一緒にテトラヒドロフラ
ン中で１０時間反応せしめる。エ―テル添加後、生成し
た固体物を濾取し、１：１テトラヒドロフラン：エ―テ
ルで洗浄し、白色固体物として〔３‐シアノ‐２‐（４
‐ニトロフェニルチオ）ピリジン‐５‐イルメチル〕ト
リ（ｎ‐ブチル）ホスホニウムブロミドを得る；ｍｐ１
７５−１７６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，８０ＭＨｚ）ｄ
０．８５−２．６３（ｍ，２７Ｈ），４．７６（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，
１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ２９５０，２８６０；２２２
０，１５９５，１５７５，１５１５，１３９０，１３４
０，１０７５及び８４５ｃｍ-1；ＨＲＭＳ４７１．２１
１６（Ｍ+ −ＨＢｒ），Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ２としての
計算値ＰＳ４７１．２１０９。
【００３２】例２
３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐
〔２‐（４‐エトキシカルボニルフェニル）エテニル〕
ピリジン： Ａ． 〔３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）
‐５‐ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホニウムブ
ロミド４．５４４ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン０．７５１ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）及びクロロホ
ルム５０ｍｌの混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで
４‐エトキシカルボニルベンズアルデヒド１．３２２ｇ
（７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９６時間攪拌し
た後、水１００ｍｌを加え、混合物を濾過し、有機層を
分離し、水１００ｍｌずつで２回洗浄し、乾燥し、濾過
した。減圧下濾液を蒸発させて残渣を得、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィ―に付した。未反応アルデヒドを
２：１石油エ―テル：ベンゼンで溶出せしめると同時
に、２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐３‐シアノ‐５
‐（４‐エトキシカルボニルスチリル）ピリジンとも命
名される標題化合物をベンゼンで溶出させた。ベンゼン
溶出物の蒸発により、淡黄色固体物として３‐シアノ‐
２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐エ
トキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン２．８
２ｇ（８８％）を得た。生成物は１００℃以下で固体物
からゴム状物に変わり、１８０〜２２０℃において透明
な液体に変わる； ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６） δ
１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１３Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４，
７．８５，７．９４（ｄｄ，２Ｈ，２Ｈ），８．２６，
８．３１（ｄｄ，２Ｈ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２０，１７０
７，１６０５，１５９７，１５１２，１３４４，１２９
５−１２７７，１１７４ｃｍ-1。 分析： Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６４．０８；Ｈ，３．９７；Ｎ，９．７４；Ｓ，７．４
３。実測値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，４．０１；Ｎ，９．
５１；Ｓ，７．８３。
〔２‐（４‐エトキシカルボニルフェニル）エテニル〕
ピリジン： Ａ． 〔３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）
‐５‐ピリジニルメチル〕トリフェニルホスホニウムブ
ロミド４．５４４ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン０．７５１ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）及びクロロホ
ルム５０ｍｌの混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで
４‐エトキシカルボニルベンズアルデヒド１．３２２ｇ
（７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９６時間攪拌し
た後、水１００ｍｌを加え、混合物を濾過し、有機層を
分離し、水１００ｍｌずつで２回洗浄し、乾燥し、濾過
した。減圧下濾液を蒸発させて残渣を得、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィ―に付した。未反応アルデヒドを
２：１石油エ―テル：ベンゼンで溶出せしめると同時
に、２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐３‐シアノ‐５
‐（４‐エトキシカルボニルスチリル）ピリジンとも命
名される標題化合物をベンゼンで溶出させた。ベンゼン
溶出物の蒸発により、淡黄色固体物として３‐シアノ‐
２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐エ
トキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン２．８
２ｇ（８８％）を得た。生成物は１００℃以下で固体物
からゴム状物に変わり、１８０〜２２０℃において透明
な液体に変わる； ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６） δ
１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１３Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７４，
７．８５，７．９４（ｄｄ，２Ｈ，２Ｈ），８．２６，
８．３１（ｄｄ，２Ｈ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２０，１７０
７，１６０５，１５９７，１５１２，１３４４，１２９
５−１２７７，１１７４ｃｍ-1。 分析： Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６４．０８；Ｈ，３．９７；Ｎ，９．７４；Ｓ，７．４
３。実測値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，４．０１；Ｎ，９．
５１；Ｓ，７．８３。
【００３３】Ｂ． ３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェ
ニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカル
ボニルフェニル）エテニル〕ピリジンを、４‐エトキシ
カルボニルベンズアルデヒドの代わりに４‐（ｔｅｒｔ
‐ブトキシカルボニル）ベンズアルデヒドを用いたこと
以外は上記方法によって、８１％の収率で得た；ｍｐ不
明（シス‐トランス混合物）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１．６２（ｓ，９Ｈ），６．４３（ｄ；１Ｈ，Ｊ＝１
３Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．
２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２０，１７０７，
１６００，１５７７，１５１８，１３４１，１２９０，
１１６３ｃｍ-1。 分析： Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５．３５；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．１４；Ｓ，６．９
８。実測値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，４．６８；Ｎ，９．
２０；Ｓ，６．９３。
ニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカル
ボニルフェニル）エテニル〕ピリジンを、４‐エトキシ
カルボニルベンズアルデヒドの代わりに４‐（ｔｅｒｔ
‐ブトキシカルボニル）ベンズアルデヒドを用いたこと
以外は上記方法によって、８１％の収率で得た；ｍｐ不
明（シス‐トランス混合物）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１．６２（ｓ，９Ｈ），６．４３（ｄ；１Ｈ，Ｊ＝１
３Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．
２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２０，１７０７，
１６００，１５７７，１５１８，１３４１，１２９０，
１１６３ｃｍ-1。 分析： Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５．３５；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．１４；Ｓ，６．９
８。実測値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，４．６８；Ｎ，９．
２０；Ｓ，６．９３。
【００３４】４‐エトキシカルボニルベンズアルデヒド
の代わりに４‐アルコキシカルボニルアセトフェトン又
は４‐アルコキシカルボニルプロピオフェノンを用いて
同様の方法により、相当する３‐シアノ‐２‐（４‐ニ
トロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐アルコキシカル
ボニルフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリジン及び３
‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２
‐（４‐アルコキシカルボニルフェニル）ブテ‐１‐エ
ニル〕ピリジン化合物をそれぞれ得る。これは下記のよ
うに例示することができる：乾燥塩化メチレン１５０ｍ
ｌ中の〔３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）
‐５‐ピリジニルメチル〕トリ（ｎ‐ブチル）ホスホニ
ウムブロミド１８．８９ｇの溶液に、１，５‐ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセ‐５‐エン５．３６ｍｌ
を少量ずつ数回に分けて加えた。窒素雰囲気下で１５分
間反応交合物を攪拌した後、４‐（ｔ‐ブトキシカルボ
ニル）アセトフェノン（又は４‐アセチル安息香酸ｔｅ
ｒｔ‐ブチルとも命名される）７．５３ｇを加えた。混
合物を７２時間加熱還流し、室温まで冷却し、飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで、フラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィ―に付し、溶出液として塩化メチレンを用いた。
溶出液を減圧濃縮し、残渣をエ―テルで摩砕した。得ら
れる固体物を濾取し、淡黄色固体物としてトランス‐３
‐シアノ‐２‐〔（４‐ニトロフェニルチオ）〕‐５‐
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
プロペ‐１‐エニル〕ピリジン５．６４ｇ（３５％）を
得た；ｍｐ１８０〜１８１．５℃（ベンゼン‐エ―テ
ル）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）ｄ １．６
１（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２３Ｈ
ｚ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．８４Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈ
ｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），８．
２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），８．５３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０，
２９７０，２２２０，１６９５，１５９５，１５１５，
１４２５，１３８０，１３６５，１３４０，１２９０，
１１６０，１１１０，１０１０及び８４０ｃｍ-1。 分析： Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５．９４；Ｈ，４．９０，Ｎ，８．８７，Ｓ，６．７
７。実測値：Ｃ，６６．８８；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．
５１；Ｓ，６．７７。
の代わりに４‐アルコキシカルボニルアセトフェトン又
は４‐アルコキシカルボニルプロピオフェノンを用いて
同様の方法により、相当する３‐シアノ‐２‐（４‐ニ
トロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐アルコキシカル
ボニルフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリジン及び３
‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２
‐（４‐アルコキシカルボニルフェニル）ブテ‐１‐エ
ニル〕ピリジン化合物をそれぞれ得る。これは下記のよ
うに例示することができる：乾燥塩化メチレン１５０ｍ
ｌ中の〔３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）
‐５‐ピリジニルメチル〕トリ（ｎ‐ブチル）ホスホニ
ウムブロミド１８．８９ｇの溶液に、１，５‐ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセ‐５‐エン５．３６ｍｌ
を少量ずつ数回に分けて加えた。窒素雰囲気下で１５分
間反応交合物を攪拌した後、４‐（ｔ‐ブトキシカルボ
ニル）アセトフェノン（又は４‐アセチル安息香酸ｔｅ
ｒｔ‐ブチルとも命名される）７．５３ｇを加えた。混
合物を７２時間加熱還流し、室温まで冷却し、飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで、フラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィ―に付し、溶出液として塩化メチレンを用いた。
溶出液を減圧濃縮し、残渣をエ―テルで摩砕した。得ら
れる固体物を濾取し、淡黄色固体物としてトランス‐３
‐シアノ‐２‐〔（４‐ニトロフェニルチオ）〕‐５‐
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
プロペ‐１‐エニル〕ピリジン５．６４ｇ（３５％）を
得た；ｍｐ１８０〜１８１．５℃（ベンゼン‐エ―テ
ル）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）ｄ １．６
１（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２３Ｈ
ｚ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．８４Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈ
ｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），８．
２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），８．５３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０，
２９７０，２２２０，１６９５，１５９５，１５１５，
１４２５，１３８０，１３６５，１３４０，１２９０，
１１６０，１１１０，１０１０及び８４０ｃｍ-1。 分析： Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５．９４；Ｈ，４．９０，Ｎ，８．８７，Ｓ，６．７
７。実測値：Ｃ，６６．８８；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．
５１；Ｓ，６．７７。
【００３５】減圧下濾液を濃縮し、残渣を摩砕し、次い
で濾過し、エ―テルで洗浄し、淡黄色固体物としてシス
‐３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
プロペ‐１‐エニル〕ピリジン２．０８ｇ（１３％）を
得た；ｍｐ１２６〜１２７℃（酢酸エチル‐ヘキサ
ン）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）ｄ １．６
０（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４１Ｈ
ｚ），６．３９（ｂｒｓ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．２８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２２Ｈ
ｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．
９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），８．０９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．９１Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１０，２９７０，
２２２５，１７２０，１５２０，１３４５，１１６５，
１１０５，９２０及び８４０ｃｍ-1。 分析： Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５．９４；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．８７；Ｓ，６．７
７。実測値；Ｃ；６５．９２；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．
６２；Ｓ，６５６。
で濾過し、エ―テルで洗浄し、淡黄色固体物としてシス
‐３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
プロペ‐１‐エニル〕ピリジン２．０８ｇ（１３％）を
得た；ｍｐ１２６〜１２７℃（酢酸エチル‐ヘキサ
ン）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）ｄ １．６
０（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４１Ｈ
ｚ），６．３９（ｂｒｓ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．２８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２２Ｈ
ｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．
９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），８．０９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．９１Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１０，２９７０，
２２２５，１７２０，１５２０，１３４５，１１６５，
１１０５，９２０及び８４０ｃｍ-1。 分析： Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５．９４；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．８７；Ｓ，６．７
７。実測値；Ｃ；６５．９２；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．
６２；Ｓ，６５６。
【００３６】上記操作で使用された４‐（ｔ‐ブトキシ
カルボニル）アセトフェノンは下記のようにして得るこ
とができる：乾燥ベンゼン３０ｍｌ中の４‐アセチル安
息香酸１．６４ｇの懸濁液に蒸留したばかりの塩化チオ
ニル３．０ｍｌを加えた。混合物を５時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去し
た。得られた残渣を乾燥塩化メチレン５ｍｌに溶解し、
溶液を乾燥ｔｅｒｔ‐ブタノ―ル１．１１ｇ及び乾燥ピ
リジン１．４２ｇの混合物に加えた。窒素雰囲気下で１
５時間反応混合物を混合した後、混合物を塩化メチレン
で希釈し、水で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶液を減圧除去した。残渣を、溶出液とし
て２０％酢酸エチル‐ヘキサン混合物を用いてシリカゲ
ルカラムによるクロマトグラフィ―に付した。カラムか
ら単離された主画分は、白色固体物として４‐（ｔ‐ブ
トキシカルボニル）アセトフェノン２．０１ｇ（９１
％）を含有していた：ｍｐ５６．５−５７．５℃；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３ ８０ＭＨｚ）ｄ １．６１（ｓ，９
Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ，７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９８０，２９３０，１７２０，
１６８０，１４００，１３６５，１２９５，１２５０，
１１６５，１１００，８４５，７６０及び６９０ｃ
ｍ-1。
カルボニル）アセトフェノンは下記のようにして得るこ
とができる：乾燥ベンゼン３０ｍｌ中の４‐アセチル安
息香酸１．６４ｇの懸濁液に蒸留したばかりの塩化チオ
ニル３．０ｍｌを加えた。混合物を５時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去し
た。得られた残渣を乾燥塩化メチレン５ｍｌに溶解し、
溶液を乾燥ｔｅｒｔ‐ブタノ―ル１．１１ｇ及び乾燥ピ
リジン１．４２ｇの混合物に加えた。窒素雰囲気下で１
５時間反応混合物を混合した後、混合物を塩化メチレン
で希釈し、水で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶液を減圧除去した。残渣を、溶出液とし
て２０％酢酸エチル‐ヘキサン混合物を用いてシリカゲ
ルカラムによるクロマトグラフィ―に付した。カラムか
ら単離された主画分は、白色固体物として４‐（ｔ‐ブ
トキシカルボニル）アセトフェノン２．０１ｇ（９１
％）を含有していた：ｍｐ５６．５−５７．５℃；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３ ８０ＭＨｚ）ｄ １．６１（ｓ，９
Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ，７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９８０，２９３０，１７２０，
１６８０，１４００，１３６５，１２９５，１２５０，
１１６５，１１００，８４５，７６０及び６９０ｃ
ｍ-1。
【００３７】あるいは、４‐（ｔ‐ブトキシカルボニ
ル）アセトフェノンは減圧蒸留することにより単離する
ことができる：ｂｐ ９０〜１００℃／０．１ｍｍＨ
ｇ。同様に、４‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）プロピオ
フェノンは製造され、３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフ
ェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカ
ルボニルフェニル）ブテ‐１‐エニル〕ピリジンに変換
される。
ル）アセトフェノンは減圧蒸留することにより単離する
ことができる：ｂｐ ９０〜１００℃／０．１ｍｍＨ
ｇ。同様に、４‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）プロピオ
フェノンは製造され、３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフ
ェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカ
ルボニルフェニル）ブテ‐１‐エニル〕ピリジンに変換
される。
【００３８】例３
２‐アミノ‐３‐シアノ‐５‐〔２‐（４‐エトキシカ
ルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン：３‐シアノ‐
２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐エ
トキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン２．０
０ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、臭化第二銅１．５５３ｇ
（６．９５ｍｍｏｌ）及び液体アンモニア５０ｍｌの懸
濁液を圧力管内において室温で１３日間攪拌した。アン
モニアを蒸発させて暗色残渣を得、これを溶出液として
塩化メチレンを用いケイ酸マグネシウムによるクロマト
グラフィ―に付した。溶出液を減圧蒸発により除去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ―に付した。未反応
出発物質をベンゼンで溶出させ、２‐アミノ‐３‐シア
ノ‐５‐（４‐エトキシカルボニルスチリル）ピリジン
と命名することもできる生成物０．８７ｇ（６４％）を
酢酸エチルで溶出させ、酢酸エチル溶媒の蒸発により淡
黄色固体物として得た；ｍｐ １３５〜１４１．５℃；
ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ‐ｄ６）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．６７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ，２
Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３１５５，２２１８，１７１５，
１６５０−１６４５，１５９３，１４９１，１２７７，
１１００ｃｍ-1。 分析： Ｃ１７Ｈ１５Ｈ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６
９．６１；Ｈ，５．１６；Ｎ，１４，３３。実測値：
Ｃ，６９．３７；Ｈ，５．２５；Ｎ，１４．２２。
ルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン：３‐シアノ‐
２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐エ
トキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン２．０
０ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、臭化第二銅１．５５３ｇ
（６．９５ｍｍｏｌ）及び液体アンモニア５０ｍｌの懸
濁液を圧力管内において室温で１３日間攪拌した。アン
モニアを蒸発させて暗色残渣を得、これを溶出液として
塩化メチレンを用いケイ酸マグネシウムによるクロマト
グラフィ―に付した。溶出液を減圧蒸発により除去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ―に付した。未反応
出発物質をベンゼンで溶出させ、２‐アミノ‐３‐シア
ノ‐５‐（４‐エトキシカルボニルスチリル）ピリジン
と命名することもできる生成物０．８７ｇ（６４％）を
酢酸エチルで溶出させ、酢酸エチル溶媒の蒸発により淡
黄色固体物として得た；ｍｐ １３５〜１４１．５℃；
ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ‐ｄ６）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．６７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ，２
Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３１５５，２２１８，１７１５，
１６５０−１６４５，１５９３，１４９１，１２７７，
１１００ｃｍ-1。 分析： Ｃ１７Ｈ１５Ｈ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６
９．６１；Ｈ，５．１６；Ｎ，１４，３３。実測値：
Ｃ，６９．３７；Ｈ，５．２５；Ｎ，１４．２２。
【００３９】上記操作において等量の３‐シアノ‐２‐
（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒ
ｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン
を代わりに用いることにより、２‐アミノ‐３‐シアノ
‐５‐（４‐ｔ‐ブトキシカルボニルスチリル）ピリジ
ンと命名することもできる２‐アミノ‐３‐シアノ‐５
‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニ
ル）エテニル〕ピリジンが得られる；淡黄色結晶の収量
１．１４ｇ（８４％）；ｍｐ１９０−１９５℃；ＮＭ
Ｒ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ １．５７（ｓ，９Ｈ），
６．５７−６．６０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ，２
Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０，３３６０，２２１
５，１７０７，１６２３，１４８０，１３００，１２８
７，１１５８ｃｍ-1。 分析： Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，７
１．００；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０７。実測値：
Ｃ，７０．８３；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．８３。
（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒ
ｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリジン
を代わりに用いることにより、２‐アミノ‐３‐シアノ
‐５‐（４‐ｔ‐ブトキシカルボニルスチリル）ピリジ
ンと命名することもできる２‐アミノ‐３‐シアノ‐５
‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニ
ル）エテニル〕ピリジンが得られる；淡黄色結晶の収量
１．１４ｇ（８４％）；ｍｐ１９０−１９５℃；ＮＭ
Ｒ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ １．５７（ｓ，９Ｈ），
６．５７−６．６０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ，２
Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０，３３６０，２２１
５，１７０７，１６２３，１４８０，１３００，１２８
７，１１５８ｃｍ-1。 分析： Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，７
１．００；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０７。実測値：
Ｃ，７０．８３；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．８３。
【００４０】例４
２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキ
シカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン：遊離塩基としてのグアニジン４．５４
ｍｍｏｌの溶液（乾燥ｔｅｒｔ‐ブタノ―ル２５ｍｌ中
で塩酸グアニジン０．４４３ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）及
びナトリウム０．１１４ｇから得られる）に２‐アミノ
‐３‐シアノ‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシフ
ェニル）エステル〕ピリジン１．３２５ｇ（４．１２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。深赤色懸濁液を乾燥窒素下で８時間
加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し
た。沈殿物を水、アセトン及びエ―テルで連続的に洗浄
し、次いで減圧乾燥し、２，４‐ジアミノ‐６‐（４‐
ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルスチリル）‐５‐デアザ
プテリジンと命名することもできる、淡黄色固体物とし
ての標題化合物 ０．９１１ｇ（６１％）を得た； ｍ
ｐ＞３５０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ １．５
５（ｓ，９Ｈ），６．４２（ｂｒ，２Ｈ），６．７３
（ｍ，２Ｈ），７．３０−８．００（ｂｒ，２Ｈ），
７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３４（ｍ，２Ｈ），ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３３２０−３３００，３２００−３１４０，２９７
０，１７１８，１６２６，１６１０−１６００，１５５
０，１４５０−１４４５，１２８８，１１６７，８１２
ｃｍ-1。
シカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン：遊離塩基としてのグアニジン４．５４
ｍｍｏｌの溶液（乾燥ｔｅｒｔ‐ブタノ―ル２５ｍｌ中
で塩酸グアニジン０．４４３ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）及
びナトリウム０．１１４ｇから得られる）に２‐アミノ
‐３‐シアノ‐５‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシフ
ェニル）エステル〕ピリジン１．３２５ｇ（４．１２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。深赤色懸濁液を乾燥窒素下で８時間
加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し
た。沈殿物を水、アセトン及びエ―テルで連続的に洗浄
し、次いで減圧乾燥し、２，４‐ジアミノ‐６‐（４‐
ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルスチリル）‐５‐デアザ
プテリジンと命名することもできる、淡黄色固体物とし
ての標題化合物 ０．９１１ｇ（６１％）を得た； ｍ
ｐ＞３５０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ １．５
５（ｓ，９Ｈ），６．４２（ｂｒ，２Ｈ），６．７３
（ｍ，２Ｈ），７．３０−８．００（ｂｒ，２Ｈ），
７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３４（ｍ，２Ｈ），ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３３２０−３３００，３２００−３１４０，２９７
０，１７１８，１６２６，１６１０−１６００，１５５
０，１４５０−１４４５，１２８８，１１６７，８１２
ｃｍ-1。
【００４１】分析： Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２としての計
算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．８２；Ｎ，１９．２
７。実測値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，５．８６；Ｎ，１
８．９８。
算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．８２；Ｎ，１９．２
７。実測値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，５．８６；Ｎ，１
８．９８。
【００４２】例５
２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニ
ル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン： Ａ． ２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐
ブトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン１．２７ｇ及び８８％ギ酸１０ｍｌ
の溶液を室温で攪拌した。黄色固体物は約１２時間後に
生成し始め、攪拌から４日後に反応混合物を濾過した。
集めた固体物を水、メタノ―ル及びアセトンで連続的に
十分洗浄し、次いで、減圧乾燥させて、２，４‐ジアミ
ノ‐６‐（４‐カルボキシスチリル）‐５‐デアザプテ
リジンと命名することもできる、ｍｐ＞３００℃の標題
化合物０．８５ｇ（７９％）を得た。
ル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン： Ａ． ２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐
ブトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド〔２，
３‐ｄ〕ピリミジン１．２７ｇ及び８８％ギ酸１０ｍｌ
の溶液を室温で攪拌した。黄色固体物は約１２時間後に
生成し始め、攪拌から４日後に反応混合物を濾過した。
集めた固体物を水、メタノ―ル及びアセトンで連続的に
十分洗浄し、次いで、減圧乾燥させて、２，４‐ジアミ
ノ‐６‐（４‐カルボキシスチリル）‐５‐デアザプテ
リジンと命名することもできる、ｍｐ＞３００℃の標題
化合物０．８５ｇ（７９％）を得た。
【００４３】Ｂ． あるいは、２，４‐ジアミノ‐６‐
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．４８ｇ
をニトロメタン２０ｍｌ中の飽和塩化水素溶液に０℃で
加えた。反応混合物は急速に粘稠になり、深黄色に変化
し、数分の攪拌後に粒状固体物が生成した。攪拌１時間
後エ―テル５０ｍｌを加え、沈殿物を濾取した。集めた
固体物を１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌに溶解し
た。次いで酢酸で酸性化して黄色固体物を分離し、これ
を濾取し、減圧乾燥させた；２，４‐ジアミノ‐６‐
〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エテニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンの収量０．３１ｇ（９２
％）；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ ６．７５（ｓ，
２Ｈ），７．３５，７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９
Ｈｚ），８．３８（ｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―ル）３
４００−２３００，３３８０，３１５０，１７００，１
６５０，１６３０，１５９０ｃｍ-1。
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．４８ｇ
をニトロメタン２０ｍｌ中の飽和塩化水素溶液に０℃で
加えた。反応混合物は急速に粘稠になり、深黄色に変化
し、数分の攪拌後に粒状固体物が生成した。攪拌１時間
後エ―テル５０ｍｌを加え、沈殿物を濾取した。集めた
固体物を１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌに溶解し
た。次いで酢酸で酸性化して黄色固体物を分離し、これ
を濾取し、減圧乾燥させた；２，４‐ジアミノ‐６‐
〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エテニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンの収量０．３１ｇ（９２
％）；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ ６．７５（ｓ，
２Ｈ），７．３５，７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９
Ｈｚ），８．３８（ｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―ル）３
４００−２３００，３３８０，３１５０，１７００，１
６５０，１６３０，１５９０ｃｍ-1。
【００４４】例６
２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキ
シカルボニルフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：窒素雰囲気下５０℃で乾燥
ｔｅｒｔ‐ブタノ―ル７５ｍｌ中に塩酸グアニジン１．
９３ｇを含有する懸濁液に金属ナトリウム０．５０ｇを
加えた。すべてのナトリウムが溶解した後、トランス‐
３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
プロぺ‐１‐エニル〕ピリジン７．９７ｇを加えた。混
合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却し、エ―テルで
希釈し、濾過した。固体物を水及びアセトンで洗浄し、
次いで減圧乾燥させて、淡黄色固体物として標題化合物
４．６６ｇ（７３％）を得た；ｍｐ＞３００℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ＭＨｚ）ｄ １．５６（ｓ，９
Ｈ），２．２３及び２．２９（ｂｒｓ，３Ｈ），６．５
７及び６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−８．７３
（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０，３１３０，１
７１０，１６４０，１６０８，１５４０，１４５０，１
３６５，１３４０，１２９０，１１６５，１１１０，８
４０及び８１０ｃｍ-1。
シカルボニルフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：窒素雰囲気下５０℃で乾燥
ｔｅｒｔ‐ブタノ―ル７５ｍｌ中に塩酸グアニジン１．
９３ｇを含有する懸濁液に金属ナトリウム０．５０ｇを
加えた。すべてのナトリウムが溶解した後、トランス‐
３‐シアノ‐２‐（４‐ニトロフェニルチオ）‐５‐
〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルフェニル）
プロぺ‐１‐エニル〕ピリジン７．９７ｇを加えた。混
合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却し、エ―テルで
希釈し、濾過した。固体物を水及びアセトンで洗浄し、
次いで減圧乾燥させて、淡黄色固体物として標題化合物
４．６６ｇ（７３％）を得た；ｍｐ＞３００℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ＭＨｚ）ｄ １．５６（ｓ，９
Ｈ），２．２３及び２．２９（ｂｒｓ，３Ｈ），６．５
７及び６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−８．７３
（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０，３１３０，１
７１０，１６４０，１６０８，１５４０，１４５０，１
３６５，１３４０，１２９０，１１６５，１１１０，８
４０及び８１０ｃｍ-1。
【００４５】例７
２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニ
ル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン：ニトロメタンの飽和塩化水素ガス溶液２００ｍｌ
中に２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリ
ド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン４．５８ｇを含有する懸濁
液を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌した。エ―
テルで希釈後、反応混合物を濾過し、集めた固体物を
水、メタノ―ル及びアセトンで連続的に洗浄し、次いで
減圧乾燥し、２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カル
ボキシフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン３．９０ｇ（１００％）を得た；ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，８０ＭＨｚ）ｄ ２．３１（ｂｒ
ｓ，３Ｈ）６．７７及び７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６，（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。
ル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン：ニトロメタンの飽和塩化水素ガス溶液２００ｍｌ
中に２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリ
ド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン４．５８ｇを含有する懸濁
液を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌した。エ―
テルで希釈後、反応混合物を濾過し、集めた固体物を
水、メタノ―ル及びアセトンで連続的に洗浄し、次いで
減圧乾燥し、２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カル
ボキシフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン３．９０ｇ（１００％）を得た；ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，８０ＭＨｚ）ｄ ２．３１（ｂｒ
ｓ，３Ｈ）６．７７及び７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６，（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。
【００４６】例８
２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐カルボ
キシフェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン： Ａ． １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ中の２，４
‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エ
テニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１．０ｇの懸
濁液を窒素下で３時間加熱還流した。得られた均一橙色
溶液を室温まで冷却し、氷酢酸６ｍｌで酸性化し、得ら
れた黄色沈殿物を濾取した。濾過ケ―クを水、メタノ―
ル、アセトン及びエ―テルで連続的に洗浄し、次いで減
圧乾燥し、６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エテ
ニル〕‐５‐デアザプテリン又は６‐（４‐カルボキシ
スチリル）‐５‐デアザプテリンと命名することもでき
る、微結晶黄色粉末としての標題化合物０．８８ｇ（８
８％）を得た；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ１
δ６．８，７．２５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），７．４５，８．２（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；
ＩＲ（ヌジュ―ル）３５００−２５００（ｂｒ），１６
７０，１６２５，１６００ｃｍ-1。
キシフェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン： Ａ． １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ中の２，４
‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エ
テニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１．０ｇの懸
濁液を窒素下で３時間加熱還流した。得られた均一橙色
溶液を室温まで冷却し、氷酢酸６ｍｌで酸性化し、得ら
れた黄色沈殿物を濾取した。濾過ケ―クを水、メタノ―
ル、アセトン及びエ―テルで連続的に洗浄し、次いで減
圧乾燥し、６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エテ
ニル〕‐５‐デアザプテリン又は６‐（４‐カルボキシ
スチリル）‐５‐デアザプテリンと命名することもでき
る、微結晶黄色粉末としての標題化合物０．８８ｇ（８
８％）を得た；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ１
δ６．８，７．２５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），７．４５，８．２（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；
ＩＲ（ヌジュ―ル）３５００−２５００（ｂｒ），１６
７０，１６２５，１６００ｃｍ-1。
【００４７】Ｂ． 同様の方法で、２，４‐ジアミノ‐
６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プロペ‐１‐エ
ニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンは２‐アミノ‐
４‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニ
ル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジンに変換される；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，８０ＭＨｚ）ｄ ２．２８及び２．３０（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），６．７７及び７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。
６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プロペ‐１‐エ
ニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンは２‐アミノ‐
４‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニ
ル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジンに変換される；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，８０ＭＨｚ）ｄ ２．２８及び２．３０（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），６．７７及び７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。
【００４８】例９
２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐
アセトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：４‐ジメチルアミノピリジ
ン０．０５ｇ含有無水酢酸２０ｍｌ中の２‐アミノ‐４
‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）
エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．８８ｇ
の懸濁液を窒素下１２０℃で３時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却した。エ―テル５０ｍｌを加え、得ら
れた黄色固体物を濾取し、標題化合物０．９５ｇ（８４
％）を得た；ｍｐ＞３００℃；ＩＲ（ヌジュ―ル）３３
５０，３１５０，１８００，１６７０，１６００ｃ
ｍ-1。
アセトキシカルボニルフェニル）エテニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：４‐ジメチルアミノピリジ
ン０．０５ｇ含有無水酢酸２０ｍｌ中の２‐アミノ‐４
‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）
エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．８８ｇ
の懸濁液を窒素下１２０℃で３時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却した。エ―テル５０ｍｌを加え、得ら
れた黄色固体物を濾取し、標題化合物０．９５ｇ（８４
％）を得た；ｍｐ＞３００℃；ＩＲ（ヌジュ―ル）３３
５０，３１５０，１８００，１６７０，１６００ｃ
ｍ-1。
【００４９】例１０
２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐
カルボキシフェニル）エテニル）ピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン：水５０ｍｌ中の２‐アセトアミド‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐〔２‐（４‐アセトキシカルボニルフェ
ニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．
９５ｇの懸濁液に、均一溶液が得られるまで、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸で酸性化し、黄色沈
殿物を生成させ、これを濾取した。濾過ケ―クを水、メ
タノ―ル、アセトン及びエ―テルで連続的に洗浄した。
残留固体物をＤＭＦから再結晶させ、２‐アセトアミド
‐６‐（４‐カルボキシスチリル）‐５‐デアザ‐４
（３Ｈ）プテリジノンと命名することができる、微結晶
黄色固体物としての標題化合物０．６５ｇ（７７％）を
得た； ｍｐ＞３００℃；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ１） δ
２．５（ｓ，３Ｈ），６．８５，７．３２（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．４５，８．１８（ＡＢ
ｑ， ４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６５（ｓ，１Ｈ），
９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジュ―ル）３３００−
２２００（ｂｒ），１６８５，１６５５，１６３０，１
６００，１５６５ｃｍ-1。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ４
としての計算値：３５０。実測値：ｍ／ｅ ３５０（基
準），３０８。
カルボキシフェニル）エテニル）ピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン：水５０ｍｌ中の２‐アセトアミド‐４‐ヒ
ドロキシ‐６‐〔２‐（４‐アセトキシカルボニルフェ
ニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．
９５ｇの懸濁液に、均一溶液が得られるまで、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸で酸性化し、黄色沈
殿物を生成させ、これを濾取した。濾過ケ―クを水、メ
タノ―ル、アセトン及びエ―テルで連続的に洗浄した。
残留固体物をＤＭＦから再結晶させ、２‐アセトアミド
‐６‐（４‐カルボキシスチリル）‐５‐デアザ‐４
（３Ｈ）プテリジノンと命名することができる、微結晶
黄色固体物としての標題化合物０．６５ｇ（７７％）を
得た； ｍｐ＞３００℃；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ１） δ
２．５（ｓ，３Ｈ），６．８５，７．３２（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．４５，８．１８（ＡＢ
ｑ， ４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６５（ｓ，１Ｈ），
９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジュ―ル）３３００−
２２００（ｂｒ），１６８５，１６５５，１６３０，１
６００，１５６５ｃｍ-1。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ４
としての計算値：３５０。実測値：ｍ／ｅ ３５０（基
準），３０８。
【００５０】例１１
２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐
カルボキシフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：２‐アミノ‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プロペ‐１
‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを例９及び
１０の操作に付すことにより、２‐アセトアミド‐４‐
ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プ
ロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを
得た；ｍｐ＞２５０℃；全収率４５％；ＮＭＲ（ＣＦ３
ＣＯ２Ｄ／ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ｍＨｚ）ｄ２．１５
（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
カルボキシフェニル）プロペ‐１‐エニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン：２‐アミノ‐４‐ヒドロキ
シ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プロペ‐１
‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを例９及び
１０の操作に付すことにより、２‐アセトアミド‐４‐
ヒドロキシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プ
ロペ‐１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを
得た；ｍｐ＞２５０℃；全収率４５％；ＮＭＲ（ＣＦ３
ＣＯ２Ｄ／ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ｍＨｚ）ｄ２．１５
（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【００５１】例１２
Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸ジエチル： Ａ． ５℃に冷却されたＮ‐メチルピロリドン１２０ｍ
ｌ中の２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシ
フェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
１．０ｇ（０．００３３ｍｏｌ）及びＮ‐メチルモルホ
リン１ｇの溶液にジフェニルクロロホスホネ―ト１．４
ｇ（０．００４８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１
時間攪拌し、更にＮ‐メチルモルホリン０．５ｍｌ、次
いで塩酸Ｌ‐グルタミン酸ジエチル１．１ｇ（０．００
４８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌
し、次いで溶媒を減圧除去した。残留固体物を乾燥エ―
テル５０ｍｌで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍ
ｌで摩砕し、残留懸濁物を遠心分離した。集めた固体物
を３：１クロロホルム：メタノ―ル２００ｍｌに溶解
し、フロリシル（Florisil）に通して濾過した。濾液を
少量にまで蒸発させ；フロリシル１０ｇを加え、得られ
た含浸フロリシルをフロリシルカラムの頂部に加え、し
かる後酢酸エチル続いて漸次増加させた量のメタノ―ル
を含有する酢酸エチル（９：１、３：１及び１：１）で
連続的に溶出させた。標題化合物を３：１及び１：１の
画分中から集めた。合わせた溶出液の蒸発によりガラス
状物質を得、これをエ―テルで摩砕し、しかる後濾取し
た；収量０．４１ｇ（２６％）；ｍｐ１８３−１８５
℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６／ＴＦＡ） δ １．２
５−１．４５（重複したｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．
２５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２
Ｈ），４．０５−４．４５（重複したｑ，４Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），６．８，７．２
（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．４，７．８５
（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６（ｓ，１
Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―ル） ３
５００−３０００，１７３０，１６３５，１６０５ｃｍ
-1。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ５としての計算値：４９
２。実測値：ｍ／ｅ４９２，２９０，９４，８４。
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸ジエチル： Ａ． ５℃に冷却されたＮ‐メチルピロリドン１２０ｍ
ｌ中の２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシ
フェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
１．０ｇ（０．００３３ｍｏｌ）及びＮ‐メチルモルホ
リン１ｇの溶液にジフェニルクロロホスホネ―ト１．４
ｇ（０．００４８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１
時間攪拌し、更にＮ‐メチルモルホリン０．５ｍｌ、次
いで塩酸Ｌ‐グルタミン酸ジエチル１．１ｇ（０．００
４８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌
し、次いで溶媒を減圧除去した。残留固体物を乾燥エ―
テル５０ｍｌで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍ
ｌで摩砕し、残留懸濁物を遠心分離した。集めた固体物
を３：１クロロホルム：メタノ―ル２００ｍｌに溶解
し、フロリシル（Florisil）に通して濾過した。濾液を
少量にまで蒸発させ；フロリシル１０ｇを加え、得られ
た含浸フロリシルをフロリシルカラムの頂部に加え、し
かる後酢酸エチル続いて漸次増加させた量のメタノ―ル
を含有する酢酸エチル（９：１、３：１及び１：１）で
連続的に溶出させた。標題化合物を３：１及び１：１の
画分中から集めた。合わせた溶出液の蒸発によりガラス
状物質を得、これをエ―テルで摩砕し、しかる後濾取し
た；収量０．４１ｇ（２６％）；ｍｐ１８３−１８５
℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６／ＴＦＡ） δ １．２
５−１．４５（重複したｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．
２５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２
Ｈ），４．０５−４．４５（重複したｑ，４Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），６．８，７．２
（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．４，７．８５
（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６（ｓ，１
Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―ル） ３
５００−３０００，１７３０，１６３５，１６０５ｃｍ
-1。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ５としての計算値：４９
２。実測値：ｍ／ｅ４９２，２９０，９４，８４。
【００５２】Ｂ． あるいは、トリフェニルホスホニウ
ム塩〔ヤンら，ジャ―ナル・オブ・ヘテロサイクリック
・ケミストリ―，第１６巻，第５４１頁，１９７９年
（Yanet al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1
6, 541(1979) ）の方法に従い、トリフェニルホスフィ
ン及び４‐ブロモメチルベンゾイルグルタミン酸ジエチ
ル（７．８６ｇ，０．０１２ｍｏｌ）から得られる〕
を、乾燥Ｎ‐メチルピロリドン７０ｍｌ中の水素化ナト
リウム（油中６０％懸濁物）０．４ｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）のスラリ―に１０分間かけて滴下した。得られた赤
色反応混合液を窒素下室温で１時間攪拌した。その場の
ままでこのウィティッヒ試薬に２，４‐ジアミノ‐６‐
ホルミルピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン〔ボ―ルドウ
ィンら，ジャ―ナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
―，第４３巻，第２５２９頁，１９７８年（Baldwin et
al., Journal of Organic Chemistry, 43, 2529 (197
8) ）の方法により得られる〕２．２７ｇ（０．０１２
ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリ―を窒素下室温で３
週間攪拌した。溶媒を次いで減圧蒸発し、残留固体物を
ベンゼンで摩砕してトリフェニルホスフィンオキシドを
除去し、精製された固体物を遠心分離により集めた。固
体物を水に再懸濁し、濾過し、集めた固体物をクロロホ
ルム：メタノ―ル（１：２）２００ｍｌに溶解した。フ
ロリシル（１０ｇ）を加え、混合物を蒸発乾固させ、含
浸フロリシル残留物をフロリシルカラムの頂部に加え、
次いで漸次増加させた量のメタノ―ルを含有する酢酸エ
チル（９：１〜１：１）で溶出させた。溶出物質含有画
分を合わせたが、２つの生成物を含有していることが示
された（ＴＬＣ）。混合物を、溶出液としてクロロホル
ム及びメタノ―ルを利用して再度シリカゲルクロマトグ
ラフィ―に付した。最初の画分はホスホランであり、生
成物はその後に溶出し、本例のＡ部で得られたものと同
一の形態で収量１．７ｇ（３４．５％）で得られた。
ム塩〔ヤンら，ジャ―ナル・オブ・ヘテロサイクリック
・ケミストリ―，第１６巻，第５４１頁，１９７９年
（Yanet al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1
6, 541(1979) ）の方法に従い、トリフェニルホスフィ
ン及び４‐ブロモメチルベンゾイルグルタミン酸ジエチ
ル（７．８６ｇ，０．０１２ｍｏｌ）から得られる〕
を、乾燥Ｎ‐メチルピロリドン７０ｍｌ中の水素化ナト
リウム（油中６０％懸濁物）０．４ｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）のスラリ―に１０分間かけて滴下した。得られた赤
色反応混合液を窒素下室温で１時間攪拌した。その場の
ままでこのウィティッヒ試薬に２，４‐ジアミノ‐６‐
ホルミルピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン〔ボ―ルドウ
ィンら，ジャ―ナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
―，第４３巻，第２５２９頁，１９７８年（Baldwin et
al., Journal of Organic Chemistry, 43, 2529 (197
8) ）の方法により得られる〕２．２７ｇ（０．０１２
ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリ―を窒素下室温で３
週間攪拌した。溶媒を次いで減圧蒸発し、残留固体物を
ベンゼンで摩砕してトリフェニルホスフィンオキシドを
除去し、精製された固体物を遠心分離により集めた。固
体物を水に再懸濁し、濾過し、集めた固体物をクロロホ
ルム：メタノ―ル（１：２）２００ｍｌに溶解した。フ
ロリシル（１０ｇ）を加え、混合物を蒸発乾固させ、含
浸フロリシル残留物をフロリシルカラムの頂部に加え、
次いで漸次増加させた量のメタノ―ルを含有する酢酸エ
チル（９：１〜１：１）で溶出させた。溶出物質含有画
分を合わせたが、２つの生成物を含有していることが示
された（ＴＬＣ）。混合物を、溶出液としてクロロホル
ム及びメタノ―ルを利用して再度シリカゲルクロマトグ
ラフィ―に付した。最初の画分はホスホランであり、生
成物はその後に溶出し、本例のＡ部で得られたものと同
一の形態で収量１．７ｇ（３４．５％）で得られた。
【００５３】Ｃ． ２．４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４
‐カルボキシフェニル）プロペ―トエニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを使用したこと以外は本例の
Ａ部の操作により、Ｎ‐（４‐〔１‐（２，４‐ジアミ
ノピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）プロペ
ン‐２‐イル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチ
ルを得ることができる。あるいは、塩酸Ｌ‐グルタミン
酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２．２ｇ（０．００７４ｍｏ
ｌ）を２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシ
フェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
１．５ｇ（０．００４９ｍｏｌ）と反応せしめ、収量
１．３ｇ（４８％）でＮ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジア
ミノピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテ
ニル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ‐ｔｅｒｔ‐
ブチルを得た；ｍｐ＞３００℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／
ＣＤ３ＯＤ） δ１．４７，１．５２（２ｓ，１８
Ｈ），２．０−２．６（ｍ，４Ｈ），４．５−７．０
（ｍ，１Ｈ），６．８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．３５，
７．７８，（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８
（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―
ル）３３５０，３１８０，１７２５，１６４０，１６０
５ｃｍ-1。 ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ５としての計算値：５４８。
実測値：ｍ／ｅ ５４８，４４６，２９０。
‐カルボキシフェニル）プロペ―トエニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジンを使用したこと以外は本例の
Ａ部の操作により、Ｎ‐（４‐〔１‐（２，４‐ジアミ
ノピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）プロペ
ン‐２‐イル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチ
ルを得ることができる。あるいは、塩酸Ｌ‐グルタミン
酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２．２ｇ（０．００７４ｍｏ
ｌ）を２，４‐ジアミノ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシ
フェニル）エテニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
１．５ｇ（０．００４９ｍｏｌ）と反応せしめ、収量
１．３ｇ（４８％）でＮ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジア
ミノピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテ
ニル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ‐ｔｅｒｔ‐
ブチルを得た；ｍｐ＞３００℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／
ＣＤ３ＯＤ） δ１．４７，１．５２（２ｓ，１８
Ｈ），２．０−２．６（ｍ，４Ｈ），４．５−７．０
（ｍ，１Ｈ），６．８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．３５，
７．７８，（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８
（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―
ル）３３５０，３１８０，１７２５，１６４０，１６０
５ｃｍ-1。 ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ５としての計算値：５４８。
実測値：ｍ／ｅ ５４８，４４６，２９０。
【００５４】例１３
Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ
ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニ
ル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル：Ｎ‐メ
チルモルホリン１．４ｍｌ含有Ｎ‐メチルピロリドン４
０ｍｌ中の２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ‐６‐
〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エテニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１．５ｇ（０．００４３ｍｏ
ｌ）の氷冷溶液にフェニルＮ‐フェニルホスホルアミド
クロリデ―ト１．７２ｇ（０．００６４ｍｏｌ）を１回
で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。
塩酸Ｌ‐グルタミン酸ジエチル（１．５３ｇ、０．００
６４ｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で一夜攪
拌した。溶媒を減圧蒸発し、残留固体物を１Ｎ炭酸ナト
リウム水溶液５０ｍｌで摩砕した。混合物を濾過し、集
めた固体物をクロロホルム２０ｍｌに溶解した。クロロ
ホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た。濾液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィ―
に付した。クロロホルム：メタノ―ル（９５：５）で溶
出させ、２‐アセチル‐５，１０‐ジデアザ‐９，１０
‐ジヒドロ葉酸ジエチルと命名することもできる標題化
合物１．５２ｇ（６６％）を得た；ｍｐ＞２５０℃；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３Ｍｅ２ＳＯ‐ｄ６）δ １．１５−
１．４５（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．６
５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），４．０−４．３
５（２ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５−４．７５
（ｍ，１Ｈ），６．７，６．９（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
１５Ｈｚ），７．３３，７．８４（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．２５−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．６
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．５−１２．５（ｂ
ｒ，２Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―ル）３３２０，３１５０，
１７３０，１６８０，１６３０，１６００ｃｍ-1。
ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニ
ル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル：Ｎ‐メ
チルモルホリン１．４ｍｌ含有Ｎ‐メチルピロリドン４
０ｍｌ中の２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ‐６‐
〔２‐（４‐カルボキシフェニル）エテニル〕ピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン１．５ｇ（０．００４３ｍｏ
ｌ）の氷冷溶液にフェニルＮ‐フェニルホスホルアミド
クロリデ―ト１．７２ｇ（０．００６４ｍｏｌ）を１回
で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。
塩酸Ｌ‐グルタミン酸ジエチル（１．５３ｇ、０．００
６４ｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で一夜攪
拌した。溶媒を減圧蒸発し、残留固体物を１Ｎ炭酸ナト
リウム水溶液５０ｍｌで摩砕した。混合物を濾過し、集
めた固体物をクロロホルム２０ｍｌに溶解した。クロロ
ホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た。濾液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィ―
に付した。クロロホルム：メタノ―ル（９５：５）で溶
出させ、２‐アセチル‐５，１０‐ジデアザ‐９，１０
‐ジヒドロ葉酸ジエチルと命名することもできる標題化
合物１．５２ｇ（６６％）を得た；ｍｐ＞２５０℃；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３Ｍｅ２ＳＯ‐ｄ６）δ １．１５−
１．４５（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．６
５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），４．０−４．３
５（２ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５−４．７５
（ｍ，１Ｈ），６．７，６．９（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
１５Ｈｚ），７．３３，７．８４（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．２５−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．６
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．５−１２．５（ｂ
ｒ，２Ｈ）；ＩＲ（ヌジョ―ル）３３２０，３１５０，
１７３０，１６８０，１６３０，１６００ｃｍ-1。
【００５５】分析： Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ７としての計
算値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，５．４２；Ｎ，１３．０
８。実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．４５；Ｎ，１
２．８４。
算値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，５．４２；Ｎ，１３．０
８。実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．４５；Ｎ，１
２．８４。
【００５６】例１４
Ｎ‐（４‐〔１‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ
ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）プロペン
‐２‐イル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチ
ル：Ｎ‐メチルモルホリン０．１８ｇ含有Ｎ‐メチルピ
ロリジノン５０ｍｌ中の２‐アセトアミド‐４‐ヒドロ
キシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プロペ‐
１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．２ｇ
の溶液にフェニルＮ‐フェニルホスホルアミドクロリデ
―ト０．２２ｇを１回で加えた。混合物を室温で１時間
攪拌した後、Ｌ‐グルタミン酸ジエチル０．２０ｇを加
えた。反応混合物を一夜攪拌し、溶媒を減圧除去し、残
渣をクロロホルムで摩砕した。混合物を濾過し、濾液を
減圧蒸発させた。残渣を、溶出液としてクロロホルム混
合物中の５％メタノ―ルを用いて、シリカゲルのプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィ―に付した。これにより
淡黄色固体物として標題化合物７４．６ｍｇ（２５％）
を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ） ｄ
１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１１−２．５７
（ｍ，１０Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７
５−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４２Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈ
ｚ），８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。
ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）プロペン
‐２‐イル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチ
ル：Ｎ‐メチルモルホリン０．１８ｇ含有Ｎ‐メチルピ
ロリジノン５０ｍｌ中の２‐アセトアミド‐４‐ヒドロ
キシ‐６‐〔２‐（４‐カルボキシフェニル）プロペ‐
１‐エニル〕ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン０．２ｇ
の溶液にフェニルＮ‐フェニルホスホルアミドクロリデ
―ト０．２２ｇを１回で加えた。混合物を室温で１時間
攪拌した後、Ｌ‐グルタミン酸ジエチル０．２０ｇを加
えた。反応混合物を一夜攪拌し、溶媒を減圧除去し、残
渣をクロロホルムで摩砕した。混合物を濾過し、濾液を
減圧蒸発させた。残渣を、溶出液としてクロロホルム混
合物中の５％メタノ―ルを用いて、シリカゲルのプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィ―に付した。これにより
淡黄色固体物として標題化合物７４．６ｍｇ（２５％）
を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ） ｄ
１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１１−２．５７
（ｍ，１０Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７
５−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４２Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈ
ｚ），８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。
【００５７】例１５
Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸ジエチル：トリフルオロ酢酸４０ｍｌ中
のＮ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベンゾイル）
‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル０．９ｇの溶液を、触媒と
してＰｄ／Ｃ ２．５ｇを用い、水素５５ｐｓｉ（約
３．９ｋｇ／ｃｍ2 ）下で２４時間水素添加した。触媒
をセライトで濾去し、濾液を蒸発させた。残留固体物を
２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで摩砕し、次いで水
洗した。残留固体物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ―によって精製した。クロロホルム：メタノ―ル（９
５：５）で溶出させて少量（０．２ｇ）のテトラヒドロ
誘導体を得、続いてクロロホルム：メタノ―ル（１：
４）で溶出させて、Ｎ‐〔４‐〔２‐（２，４‐ジアミ
ノ‐５‐デアザ‐６‐プテリジル）エチル〕ベンゾイ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルと命名することもでき
る標題化合物０．５２ｇ（５８％）を得た；ｍｐ＞２０
０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ １．１−１．３
（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．６（ｍ，４
Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），３．１−３．８（ｂｒ，
５Ｈ），３．９−４．２（２ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），７．３５，７．８５（Ａ
Ｂ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６（ｂｒ，ｓ，２
Ｈ）：ＩＲ（ヌジョ―ル）３３２０，３１５０，１６５
０ｃｍ-1。
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸ジエチル：トリフルオロ酢酸４０ｍｌ中
のＮ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベンゾイル）
‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル０．９ｇの溶液を、触媒と
してＰｄ／Ｃ ２．５ｇを用い、水素５５ｐｓｉ（約
３．９ｋｇ／ｃｍ2 ）下で２４時間水素添加した。触媒
をセライトで濾去し、濾液を蒸発させた。残留固体物を
２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで摩砕し、次いで水
洗した。残留固体物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ―によって精製した。クロロホルム：メタノ―ル（９
５：５）で溶出させて少量（０．２ｇ）のテトラヒドロ
誘導体を得、続いてクロロホルム：メタノ―ル（１：
４）で溶出させて、Ｎ‐〔４‐〔２‐（２，４‐ジアミ
ノ‐５‐デアザ‐６‐プテリジル）エチル〕ベンゾイ
ル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルと命名することもでき
る標題化合物０．５２ｇ（５８％）を得た；ｍｐ＞２０
０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ １．１−１．３
（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．６（ｍ，４
Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），３．１−３．８（ｂｒ，
５Ｈ），３．９−４．２（２ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），７．３５，７．８５（Ａ
Ｂ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６（ｂｒ，ｓ，２
Ｈ）：ＩＲ（ヌジョ―ル）３３２０，３１５０，１６５
０ｃｍ-1。
【００５８】例１６
Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノ‐５，６，７，８
‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐
イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチ
ル：水素添加を７２時間継続したこと以外は例１５の操
作を繰返すことにより、Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジ
アミノ‐５‐デアザ‐５，６，７，８‐テトラヒドロ‐
６‐プテリジル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジエチルと命名することもできる標題化合物を粗生
成物として得、クロロホルム：メタノ―ル（９５：５）
を用いてこれをシリカゲルクロマトグラフィ―に付し、
無色微結晶固体物として生成物０．４２ｇ（３１％）を
得た；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）
δ１．６，１．８（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４
−３．８（ｍ，１３Ｈ），４．１（２ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ），４．３−４．６（ｍ，１Ｈ），６．８（ｓ，２
Ｈ），７．３５，７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＩＲ（ヌジョ
―ル）３３５０，３１５０，１７３０，１６３０ｃ
ｍ-1。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ５としての計算値：４
９８。実測値：ｍ／ｅ ４９８，４２５，１７８，１６
５（基準），１５０。
‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐
イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチ
ル：水素添加を７２時間継続したこと以外は例１５の操
作を繰返すことにより、Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジ
アミノ‐５‐デアザ‐５，６，７，８‐テトラヒドロ‐
６‐プテリジル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジエチルと命名することもできる標題化合物を粗生
成物として得、クロロホルム：メタノ―ル（９５：５）
を用いてこれをシリカゲルクロマトグラフィ―に付し、
無色微結晶固体物として生成物０．４２ｇ（３１％）を
得た；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）
δ１．６，１．８（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４
−３．８（ｍ，１３Ｈ），４．１（２ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ），４．３−４．６（ｍ，１Ｈ），６．８（ｓ，２
Ｈ），７．３５，７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＩＲ（ヌジョ
―ル）３３５０，３１５０，１７３０，１６３０ｃ
ｍ-1。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ５としての計算値：４
９８。実測値：ｍ／ｅ ４９８，４２５，１７８，１６
５（基準），１５０。
【００５９】例１７
Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジエチル：トリフルオロ酢酸３０ｍｌ中のＮ
‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピ
リド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕
ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルの溶液を５％
Ｐｄ／Ｃ １．０ｇの存在下室温で１４時間水素５５ｐ
ｓｉ（約３．９ｋｇ／ｃｍ2 ）で水素添加した。触媒を
濾去し、濾液を減圧蒸発させ、残留固体物をクロロホル
ム１００ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ間
で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を蒸発除去してゴム状物を得、これをシリ
カゲルクロマトグラフィ―に付した。クロロホルム：メ
タノ―ル（９７：３）で溶出させ、Ｎ‐（４‐〔２‐
（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸ジエチル０．２５ｇ（５６％）を得た；
ｍｐ２１５−２１７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ
１．２５，１．３５（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．
１−２．５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．
１（ｓ，４Ｈ），４．１５，４．２５（２ｑ，４Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．６−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．０５
（ｓ，１Ｈ），７．２５，７．７５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＩＲ（ヌジョ―
ル）３２００，３１５０，１７２５，１６７５，１６３
０，１６０５ ｃｍ-1。
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジエチル：トリフルオロ酢酸３０ｍｌ中のＮ
‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピ
リド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕
ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチルの溶液を５％
Ｐｄ／Ｃ １．０ｇの存在下室温で１４時間水素５５ｐ
ｓｉ（約３．９ｋｇ／ｃｍ2 ）で水素添加した。触媒を
濾去し、濾液を減圧蒸発させ、残留固体物をクロロホル
ム１００ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ間
で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を蒸発除去してゴム状物を得、これをシリ
カゲルクロマトグラフィ―に付した。クロロホルム：メ
タノ―ル（９７：３）で溶出させ、Ｎ‐（４‐〔２‐
（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸ジエチル０．２５ｇ（５６％）を得た；
ｍｐ２１５−２１７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ
１．２５，１．３５（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．
１−２．５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．
１（ｓ，４Ｈ），４．１５，４．２５（２ｑ，４Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．６−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．０５
（ｓ，１Ｈ），７．２５，７．７５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＩＲ（ヌジョ―
ル）３２００，３１５０，１７２５，１６７５，１６３
０，１６０５ ｃｍ-1。
【００６０】分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ７としての計算
値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０３。
実測値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．９
２）。
値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０３。
実測値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．９
２）。
【００６１】更に９５：５クロロホルム：メタノ―ルで
溶出させ、２‐アセチル‐５，１０‐ジデアザ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロ葉酸ジエチルと命名すること
もできる標題化合物０．０８ｇ（１８％）を得た；ｍｐ
＞２００℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）
δ１．２４，１．２８（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．５−３．３（ｍ，１３Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），４．１，４．１８（２ａ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．４−４．７（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），
７．２８，７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ヌジョ―ル）
３３２０，３２５０，１７３０，１６３０，１５７５ｃ
ｍ-1。 分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ７としての計算値：Ｃ，５
９．８７；Ｈ，６．５１；Ｎ，１２．９３。実測値：
Ｃ，５９．６６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．７７。
溶出させ、２‐アセチル‐５，１０‐ジデアザ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロ葉酸ジエチルと命名すること
もできる標題化合物０．０８ｇ（１８％）を得た；ｍｐ
＞２００℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）
δ１．２４，１．２８（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．５−３．３（ｍ，１３Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），４．１，４．１８（２ａ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．４−４．７（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），
７．２８，７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ヌジョ―ル）
３３２０，３２５０，１７３０，１６３０，１５７５ｃ
ｍ-1。 分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ７としての計算値：Ｃ，５
９．８７；Ｈ，６．５１；Ｎ，１２．９３。実測値：
Ｃ，５９．６６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．７７。
【００６２】例１８
Ｎ‐（４‐〔１‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシ
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイ
ル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル：トリフルオロ酢酸３
０ｍｌ中のＮ‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐
ヒドロキシピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イ
ル）プロペ‐１‐エニル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジエチル８４．４ｍｇの溶液を５％Ｐｄ／Ｃ ０．
４２ｇの存在下室温で２４時間水素５５ｐｓｉ（約３．
９ｋｇ／ｃｍ2 ）で水素添加した。触媒を濾去し、濾液
を減圧蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣
を次いで、溶出液として５％メタノ―ル：クロロホルム
混合液を用い、薄層クロマトグラフィ―に付した。第１
画分の溶出後、標題化合物１９．６ｍｇが得られた；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３ ２５０ＭＨｚ），ｄ １．２０−
１．３３（ｍ，重複したメチル，９Ｈ），２．４５−
３．３６（ｍ，１５Ｈ），４．１１（ｑ， ２Ｈ，Ｊ＝
７．１４Ｈｚ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈ
ｚ），４．８９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），７．
７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），９．７７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイ
ル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル：トリフルオロ酢酸３
０ｍｌ中のＮ‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐
ヒドロキシピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イ
ル）プロペ‐１‐エニル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジエチル８４．４ｍｇの溶液を５％Ｐｄ／Ｃ ０．
４２ｇの存在下室温で２４時間水素５５ｐｓｉ（約３．
９ｋｇ／ｃｍ2 ）で水素添加した。触媒を濾去し、濾液
を減圧蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣
を次いで、溶出液として５％メタノ―ル：クロロホルム
混合液を用い、薄層クロマトグラフィ―に付した。第１
画分の溶出後、標題化合物１９．６ｍｇが得られた；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３ ２５０ＭＨｚ），ｄ １．２０−
１．３３（ｍ，重複したメチル，９Ｈ），２．４５−
３．３６（ｍ，１５Ｈ），４．１１（ｑ， ２Ｈ，Ｊ＝
７．１４Ｈｚ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈ
ｚ），４．８９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），７．
７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），９．７７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００６３】例１９
Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸：０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．
６ｍｌ含有メタノ―ル５０ｍｌ中のＮ‐（４‐〔２‐
（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
エチル０．３８ｇの溶液を室温で７２時間攪拌した。酢
酸（５ｍｌ）を加え、得られた白色沈殿物を濾取した。
濾過ケ―クを水、メタノ―ル及びエ―テルで十分に洗浄
し、減圧乾燥し、５，１０‐ジデアザアミノプテリンと
命名することもできる標題化合物０．１５ｇ（４４％）
を得た；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ１） δ
２．２−２．７（ｍ，２Ｈ），２．２８；２．７−
２．９５（ｍ，２Ｈ），５．０−５．２（ｍ，１Ｈ），
７．３５及び７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．７（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）。
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸：０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．
６ｍｌ含有メタノ―ル５０ｍｌ中のＮ‐（４‐〔２‐
（２，４‐ジアミノピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐
６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジ
エチル０．３８ｇの溶液を室温で７２時間攪拌した。酢
酸（５ｍｌ）を加え、得られた白色沈殿物を濾取した。
濾過ケ―クを水、メタノ―ル及びエ―テルで十分に洗浄
し、減圧乾燥し、５，１０‐ジデアザアミノプテリンと
命名することもできる標題化合物０．１５ｇ（４４％）
を得た；ｍｐ＞２５０℃；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ１） δ
２．２−２．７（ｍ，２Ｈ），２．２８；２．７−
２．９５（ｍ，２Ｈ），５．０−５．２（ｍ，１Ｈ），
７．３５及び７．８５（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．７（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）。
【００６４】例２０
Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノ‐５，６，７，８
‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐
イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸：例１
９の操作に従い、Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノ
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジエチル０．３５ｇの加水分解によって、
５，１０‐ジデアザ‐５，６，７，８‐テトラヒドロア
ミノプテリンと命名することもできるｍｐ＞２５０℃の
標題化合物０．１３ｇ（４２％）を得た。
‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐
イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸：例１
９の操作に従い、Ｎ‐（４‐〔２‐（２，４‐ジアミノ
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グ
ルタミン酸ジエチル０．３５ｇの加水分解によって、
５，１０‐ジデアザ‐５，６，７，８‐テトラヒドロア
ミノプテリンと命名することもできるｍｐ＞２５０℃の
標題化合物０．１３ｇ（４２％）を得た。
【００６５】例２１
Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシピリド
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾ
イル）‐Ｌ‐グルタミン酸：１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液３ｍｌ含有メタノ―ル５０ｍｌ中のＮ‐（４‐〔２‐
（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸ジエチル０．１７５ｇの均一溶液を室温
で７２時間攪拌した。酢酸２ｍｌを更に加えて遠心分離
することにより、５，１０‐ジデアザ葉酸と命名するこ
ともできる、無色微結晶固体物としての標題化合物０．
１２５ｇ（８６％）を得た；ｍｐ＞２００℃；ＮＭＲ
（ＴＦＡ−ｄ１） δ ２．３−２．７（ｍ，２Ｈ），
２．７−３．０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，５Ｈ），
４．９−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５，７．８５
（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５０（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾ
イル）‐Ｌ‐グルタミン酸：１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液３ｍｌ含有メタノ―ル５０ｍｌ中のＮ‐（４‐〔２‐
（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸ジエチル０．１７５ｇの均一溶液を室温
で７２時間攪拌した。酢酸２ｍｌを更に加えて遠心分離
することにより、５，１０‐ジデアザ葉酸と命名するこ
ともできる、無色微結晶固体物としての標題化合物０．
１２５ｇ（８６％）を得た；ｍｐ＞２００℃；ＮＭＲ
（ＴＦＡ−ｄ１） δ ２．３−２．７（ｍ，２Ｈ），
２．７−３．０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，５Ｈ），
４．９−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５，７．８５
（ＡＢ ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５０（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００６６】例２２
Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸：Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒド
ロキシ‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸ジエチルを例２１に記載されたものと
同様の方法で加水分解し、５，１０‐ジデアザ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロ葉酸と命名することもできる
標題化合物を収率８７％で得た：ｍｐ＞２５０℃，ＮＭ
Ｒ（ＴＦＡ）δ１．７−３．９（ｍ，１３Ｈ），５．０
−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．４５，７．８５（ＡＢ
ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。同様に、Ｎ‐（４‐〔２‐
（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸ジエチルからｍｐ＞２００℃のＮ‐
（４‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシピリ
ド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベ
ンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸を得た。
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐Ｌ‐グルタミ
ン酸：Ｎ‐（４‐〔２‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒド
ロキシ‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エチル〕ベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸ジエチルを例２１に記載されたものと
同様の方法で加水分解し、５，１０‐ジデアザ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロ葉酸と命名することもできる
標題化合物を収率８７％で得た：ｍｐ＞２５０℃，ＮＭ
Ｒ（ＴＦＡ）δ１．７−３．９（ｍ，１３Ｈ），５．０
−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．４５，７．８５（ＡＢ
ｑ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。同様に、Ｎ‐（４‐〔２‐
（２‐アセトアミド‐４‐ヒドロキシピリド〔２，３‐
ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベンゾイル）‐
Ｌ‐グルタミン酸ジエチルからｍｐ＞２００℃のＮ‐
（４‐（４‐〔２‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシピリ
ド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）エテニル〕ベ
ンゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸を得た。
【００６７】例２３
Ｎ‐（４‐〔１‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐５，
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸：水酸化ナトリウムメタノ―ル溶液２ｍ
ｌ中のＮ‐（４‐〔１‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒド
ロキシ‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベン
ゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル１７．５ｍｇの均
一溶液を室温で７２時間放置した。大部分の溶媒を次い
で減圧除去し、混合物を水で希釈し、酢酸で酸性化し
た。沈殿物を濾取し、水洗し、４８時間減圧（０．１ｍ
ｍＨｇ）乾燥し、５，１０‐ジデアザ‐１０‐メチル‐
５，６，７，８‐テトラヒドロ葉酸と命名することもで
きる標題化合物９．７ｍｇ（６７％）を得た： ｍｐ＞
２５０℃，ＮＭＲ δ０．８７−０．８８（ｂｒｓ，各
々１Ｈ），１−２．８（ｍ，１１Ｈ），３．１３（ｍ，
１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。同
様に、Ｎ‐（４‐〔１‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）ブチ‐２‐イル〕ベンゾイル）
‐Ｌ‐グルタミン酸及びＮ‐（４‐〔１‐（２，４‐ジ
アミノ‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）ブチ‐２‐イル〕ベンゾ
イル）‐Ｌ‐グルタミン酸が得られる。
６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミ
ジン‐６‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベンゾイル）‐Ｌ
‐グルタミン酸：水酸化ナトリウムメタノ―ル溶液２ｍ
ｌ中のＮ‐（４‐〔１‐（２‐アセトアミド‐４‐ヒド
ロキシ‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）プロピ‐２‐イル〕ベン
ゾイル）‐Ｌ‐グルタミン酸ジエチル１７．５ｍｇの均
一溶液を室温で７２時間放置した。大部分の溶媒を次い
で減圧除去し、混合物を水で希釈し、酢酸で酸性化し
た。沈殿物を濾取し、水洗し、４８時間減圧（０．１ｍ
ｍＨｇ）乾燥し、５，１０‐ジデアザ‐１０‐メチル‐
５，６，７，８‐テトラヒドロ葉酸と命名することもで
きる標題化合物９．７ｍｇ（６７％）を得た： ｍｐ＞
２５０℃，ＮＭＲ δ０．８７−０．８８（ｂｒｓ，各
々１Ｈ），１−２．８（ｍ，１１Ｈ），３．１３（ｍ，
１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。同
様に、Ｎ‐（４‐〔１‐（２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ
‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕
ピリミジン‐６‐イル）ブチ‐２‐イル〕ベンゾイル）
‐Ｌ‐グルタミン酸及びＮ‐（４‐〔１‐（２，４‐ジ
アミノ‐５，６，７，８‐テトラヒドロピリド〔２，３
‐ｄ〕ピリミジン‐６‐イル）ブチ‐２‐イル〕ベンゾ
イル）‐Ｌ‐グルタミン酸が得られる。
【００６８】例２４
典型的モデルにおいて、所定の腫瘍細胞をマウスの腋窩
領域に皮下的に移植した。例２２の最初の化合物を腹膜
内に投与した後、コントロ―ル腫瘍（塩水のみの投与）
の長さ及び幅を所定時間測定し、阻害率を計算するため
に試験化合物が投与された動物の場合と比較する。 阻 害 率 ％ 投与量ｍｇ／ｋｇ 腫瘍系 ２５ ５０ １００ ２００ 処置日数 リンパ肉腫 ６Ｃ３ＨＥＤ ９１ １００ １００ １００ ８ Ｂ‐１６ ９８ ９９ １００ １００ ５ 哺乳類腺癌 Ｃ３Ｈ ８６ １００ １００ １００ １０ ルイス肺癌 ５８ ７７ ９４ １００ １０ 卵巣癌Ｍ‐５ １２ ３１ ５４ ８０ １０* マジソン肺 ５４ ７２ ８７ ９０ １０ 血漿細胞骨 髄腫 Ｘ５５６３ １００ １００ １００ １００+ １０ * ５日間延長 + 毒性有
領域に皮下的に移植した。例２２の最初の化合物を腹膜
内に投与した後、コントロ―ル腫瘍（塩水のみの投与）
の長さ及び幅を所定時間測定し、阻害率を計算するため
に試験化合物が投与された動物の場合と比較する。 阻 害 率 ％ 投与量ｍｇ／ｋｇ 腫瘍系 ２５ ５０ １００ ２００ 処置日数 リンパ肉腫 ６Ｃ３ＨＥＤ ９１ １００ １００ １００ ８ Ｂ‐１６ ９８ ９９ １００ １００ ５ 哺乳類腺癌 Ｃ３Ｈ ８６ １００ １００ １００ １０ ルイス肺癌 ５８ ７７ ９４ １００ １０ 卵巣癌Ｍ‐５ １２ ３１ ５４ ８０ １０* マジソン肺 ５４ ７２ ８７ ９０ １０ 血漿細胞骨 髄腫 Ｘ５５６３ １００ １００ １００ １００+ １０ * ５日間延長 + 毒性有
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ビアズリー，ジョージ ピーター.
アメリカ合衆国コネチカット州、06426、
エセックス、ボックス 192、トナワンダ
バレー（番地なし)
(72)発明者 ハリントン，ピーター ジェー.
アメリカ合衆国ニューヨーク州、13760、
エンディコット、ノース ロジャーズ ア
ベニュ ナンバー １ 716
(72)発明者 フレッチャー，スティーブン アール.
イギリス国バッキンガムシャー、ミルトン
ケインズ、ウートン‐オン‐ザ‐グリー
ン、ボールズ プレイス 11
Claims (1)
- 【請求項１】次式： 【化１】 〔上記式中、 Ｒ１はアミノ又はヒドロキシであり；Ｒ３は水素、メチ
ル又はエチルであり；及びＺはヒドロキシ、アルコキシ
又は-NH- C* H(COOX)-CH2 CH2 COOX （Ｘは水素又はア
ルキルであり、＊で示される炭素原子の配置はＬであ
る）である〕の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70962285A | 1985-03-08 | 1985-03-08 | |
| US709622 | 1985-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08193084A true JPH08193084A (ja) | 1996-07-30 |
Family
ID=24850641
Family Applications (2)
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