JPH0819599A - 湿潤時に表面が潤滑性を有する医療用具及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】反応性官能基を分子内に有する水溶性もしくは
水膨潤性高分子の不溶化物と抗血栓剤からなる湿潤時に
ハイドロゲルを形成する層を、医療用具の表面に有す
る。 【効果】本発明の医療用具は、湿潤状態における摩擦抵
抗が極めて小さくなり抗血栓性も優れているため、血管
内を目的部位にまでアクセスするためのガイドワイヤー
やカテーテルとして好適に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗血栓性および潤滑性
に優れた医療用具とその製造方法に関する。

【従来の技術】一般的に、カテーテル等の医療用具は、
血管などの組織損傷を低減させたり、目的部位にアクセ
スするための操作性を向上させることを目的として、低
摩擦材料を用いたり、医療用具の基材表面の低摩擦化の
ために、潤滑剤、低摩擦性樹脂、親水性重合体などをコ
ーティングしている。

【０００２】例えば、低摩擦材料としてフッ素樹脂やポ
リエチレン樹脂などを用いたり、基材表面にフッ素樹脂
やシリコン樹脂、シリコンオイル、オリーブオイル、グ
リセリンなどをコーティングしている。しかしながら、
これらの方法は、潤滑性物質の基材表面からの脱離、剥
離、溶出といった安全面や効果の持続性において問題が
あるものが多い。

【０００３】近年では、実用性の面から、親水性ポリマ
ーを基材表面へコーティングする方法が研究されてい
る。例えば、米国特許第４１００３０９号では、イソシ
アネートを用いて親水性ポリマー（ポリビニルピロリド
ン）をコートする方法が開示されている。また、イソシ
アネートを利用して、反応性官能基を共重合した親水性
ポリマーをコートする方法（特開昭５９−８１３４１）
やポリエチレンオキサイド（特開昭５８−１９３７６
６）をコートする方法が開示されている。また、特公平
１−５５０２３には、アミノ基、イミノ基、カルボキシ
ル基、メルカプト基の少なくとも１種以上が存在してい
る表面に、ポリイソシアネートを介してポリエーテル、
ポリアミド、ポリシロキサン等の共重合体を結合させる
方法が記載されている。

【０００４】上記各種の表面潤滑化方法は、イソシアネ
ート化合物と親水性ポリマーの２種類の化合物を均一に
コーティングしなければならなかったり、複数のコーテ
ィング操作（例えば、ポリイソシアナートなどの架橋性
化合物のコーティングと親水性ポリマーのコーティン
グ）を必要としており、操作性の面で好ましくなかっ
た。

【０００５】また、イソシアネート基などの反応性官能
基を分子内に複数有する化合物は、高い反応性を有して
おり、容易に空気中の水分や不純物と反応するため、工
程や試薬の管理が煩雑となったり、人体に対しても有害
であることなどの欠点があった。

【０００６】さらに別の問題として、潤滑化表面の血液
適合性がある。血栓形成や血小板の活性化は、医療用具
の機能低下や生体に対する合併症の発生につながるた
め、血液適合性の高い表面が医療用具が求められてい
る。しかしながら、従来の多くの潤滑性表面は、十分な
抗血栓性を有していなかったり、また、ある程度の抗血
栓性を有するものの滑り具合が不足していたり、基材へ
の潤滑層の接着強度が不足しているため、複雑に折れ曲
がった血管などに挿入することが困難であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、上記問題点を解決し、優れた表面潤滑性と抗血
栓性を有する医療用具とその簡便な製造方法を提供する
ことにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】このような目的は、下記
の発明により達成される。即ち、 （１）反応性官能基を分子内に有する水溶性もしくは水
膨潤性高分子の不溶化物と抗血栓剤からなる湿潤時にハ
イドロゲルを形成する層を、医療用具の表面に有するこ
とを特徴とする医療用具。 （２）該反応性官能基がエポキシ基である（１）に記載
の医療用具。 （３）反応性官能基を分子内に有する水溶性もしくは水
膨潤性高分子と抗血栓剤とを含有する溶液を、医療用具
の基材表面に被覆した後、該水溶性もしくは水膨潤性高
分子を不溶化させることにより、湿潤時にハイドロゲル
を形成する層を医療用具の表面に形成させることを特徴
とする（１）、（２）に記載の医療用具の製造方法。 （４）反応性官能基を分子内に有する水溶性もしくは水
膨潤性高分子を含有する溶液と、抗血栓剤を有する溶液
とを、医療用具の基材表面に別々に塗布した後、該水溶
性もしくは水膨潤性高分子を不溶化させることにより、
湿潤時にハイドロゲルを形成する層を医療用具の表面に
形成させることを特徴とする（１）、（２）に記載の医
療用具の製造方法。

【０００９】本発明において反応性官能基を有する水溶
性もしくは水膨潤性高分子とは、反応性官能基としてエ
ポキシ基、酸クロリド基、アルデヒド基などを分子内に
有し、水を吸水して膨潤もしくは溶解する高分子化合物
である。この水溶性もしくは水膨潤性高分子は、生理食
塩水、緩衝液、血液などの水系溶媒に浸漬すると吸水し
て膨潤するが、吸水された水は、血管壁と医療用具とが
接触した際、医療用具の表面で潤滑機能を発現すること
となる。従って、水溶性もしくは水膨潤性高分子として
は、使用する温度（通常３０〜４０℃）領域で吸水率が
５０wt％以上を有することが必要であり、好ましくは１
００wt％以上である。

【００１０】また、反応性官能基を有する水溶性もしく
は水膨潤性高分子の製造方法は、反応性官能基を分子内
に有する単量体と水溶性単量体とを共重合することによ
り得ることができる。好ましくは、反応性官能基を有す
る単量体が集まって反応性ドメインを形成し、水溶性単
量体が集まって親水性ドメインを形成しているブロック
もしくはグラフトコポリマーである。ブロックもしくは
グラフトコポリマーであると、医療用具の基材表面に形
成されたハイドロゲル層の潤滑性や基材表面との接着強
度において良好な結果が得られる。

【００１１】さらに反応性官能基を有する単量体として
は、グリシジルアクリレートやグリシジルメタクリレー
トなどの反応性複素環を分子内に有する単量体、アクリ
ル酸クロリドやメタクリル酸クロリドなどの酸クロリド
を分子内に有する単量体、アクリロイルオキシエチルイ
ソシアネートなどのイソシアネート基を分子内に有する
単量体などを例示できる。好ましい反応性単量体として
は、反応性基がエポキシ基であり、反応が熱により促進
され、取り扱いも比較的容易であるグリシジルアクリレ
ートもしくはグリシジルメタクリレートである。また水
溶性単量体としては、アクリルアミドやその誘導体、ビ
ニルピロリドン、アクリル酸やメタクリル酸及びそれら
の誘導体を主な構成成分とする重合体を例示できる。例
えば、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
クリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アク
リロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルア
クリレート、ビニルピロリドンなどを好適に例示でき
る。

【００１２】本発明の反応性官能基を有する水溶性もし
くは水膨潤性高分子は、熱等により反応性官能基同士で
架橋反応を生じて、不溶化することとなる。そして、体
液や生理食塩水と接触すると、吸水して表面にハイドロ
ゲル層を形成する。このハイドロゲル層は、医療用具の
表面と生体組織との直接的な接触を回避させる「潤滑
層」となり、摩擦を低減させることとなる。

【００１３】該反応性官能基は、好ましくは、熱により
反応が容易に促進されるエポキシ基であり、エポキシ基
を分子内に有する水溶性もしくは水膨潤性高分子を基材
に被覆した後、４０℃以上で加熱処理を行うことによ
り、容易に基材表面にハイドロゲル層を形成させること
ができる。加熱処理は、水溶性もしくは水膨潤性高分子
同士の反応や、基材表面に該反応性官能基と反応しうる
官能基がある場合は基材表面との反応を促進するが、そ
の温度は、好ましくは５０℃以上、さらに好ましくは６
０℃以上である。反応を促進するために、熱以外にも触
媒を加えても良く、例えば、エポキシ基に対しては、ト
リアルキルアミン化合物やピリジンなどの３級アミン化
合物が好適に使用される。ただし、材料表面に強固なハ
イドロゲル層を形成させるためには、反応性官能基を有
する水溶性もしくは水膨潤性高分子が、十分に基材に含
浸した状態で、分子間反応をおこさせることが重要であ
る。

【００１４】また、「潤滑層」の耐久性を向上させたり
潤滑性を制御することを目的として、反応性官能基を有
する水溶性もしくは水膨潤性高分子を被覆した後、架橋
処理を施こす。つまり、少量の３次元網目構造を形成さ
せることにより潤滑性を著しく低下させることなく「潤
滑層」の耐久性を高めることができる。しかしながら、
架橋構造が多くなり過ぎると、水膨潤性が低下して表面
の低摩擦性が損なわれるため、架橋の形成には注意を要
する。架橋せしめる方法としては、一般的な種々の方法
が適用可能である。例えば、光、熱、もしくは放射線を
用いて活性ラジカルを発生させて該ポリマーを架橋せし
めたり、それに加えて重合性多官能モノマーを添加する
方法や、多官能性の架橋剤を塗布する方法、触媒を用い
て分子内の官能基同士を架橋させる方法などを例示でき
る。例えば、エポキシ基のように反応性に富む官能基を
含んだ親水性高分子であれば、エポキシ基間での重合、
ジアミノ化合物、ジヒドロキシ化合物、ジアルデヒド化
合物などにより容易に架橋することができる。

【００１５】医療用具の基材は特に限定されない。金
属、セラミック、有機材料、また複合材料であってもか
まわない。ただし、基材表面には、有機高分子化合物が
存在していることが好ましい。該高分子単体で成形加工
された基材であってもかまわないし、アロイ化により成
形加工され基材表面に存在している基材であってもよ
い。有機高分子材料としては、ポリオレフィン、変性ポ
リオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミ
ド、ポリイミド、ポリエステルやそれらの共重合体など
を例示できる。

【００１６】反応性官能基を有する水溶性もしくは水膨
潤性高分子とともに基材表面に被覆される抗血栓剤とし
ては、血栓生成を抑制する薬剤や生成した血栓を溶解す
る物質であればよく、抗凝固剤、抗血小板剤、線溶促進
剤などに代表される天然及び合成の物質を例示できる。
そのような物質としては、ヘパリン、低分子ヘパリン、
デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、活性化プロテインＣ，
ヒルディン、トロンボモジュリン、ＤＨＧ，プラスミノ
ーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、アプロチニン、メシル酸ナファモスタット（ＦＵ
Ｔ）、メシル酸ガベキサート（ＦＯＹ）のような各種凝
固系プロテアーゼの阻害剤などを例示できるが、特にこ
れらに限定されるものではない。

【００１７】抗血栓剤の作用としては、以下の２つの作
用が考えられるが、いずれの作用を利用してもかまわな
い。一つは、抗血栓剤が基材表面のハイドロゲル層に保
持されており徐々に徐放することにより抗血栓性を発現
する機構である。他方は、水溶性もしくは水膨潤性高分
子が分子内に有する反応性官能基に結合させることでハ
イドロゲル層に固定化して機能を発現させる機構であ
る。

【００１８】抗血栓剤を基材に塗布する方法としては、
水溶性もしくは水膨潤性高分子と抗血栓剤とが共存する
溶液を用いて基材へ塗布してもよいし、水溶性もしくは
水膨潤性高分子を含む溶液と抗血栓剤を含む溶液とを別
々に塗布してもよい。抗血栓剤を含む溶液に、抗血栓剤
以外の物質、例えば、基材との接着性の良好な高分子化
合物などを添加することにより、基材表面への塗布状態
を向上させたり、抗血栓剤の徐放性を制御することが行
われる。抗血栓剤を含む高分子溶液を基材表面に塗布す
ることで、抗血栓剤が徐放する表面が形成され、さら
に、水溶性もしくは水膨潤性高分子を反応せしめて表面
にハイドロゲル層が形成されることにより、抗血栓性と
表面潤滑性を合わせ持つ表面を作製することができる。
また、先に、水溶性もしくは水膨潤性高分子を反応せし
めて表面にハイドロゲル層を形成した後、抗血栓剤を塗
布することによっても、表面のハイドロゲル層に抗血栓
剤を含浸させることが可能となり、抗血栓性と表面潤滑
性を合わせ持つ表面を作製することができる。

【００１９】表面潤滑性（摩擦抵抗）の測定は、医療用
具と同様の表面を有するシートを作製し、図１のような
測定器により測定することができる。簡易的には、指で
擦ることにより評価できる。水溶性もしくは水膨潤性高
分子が結合した低摩擦性表面は、ウナギのようにヌルヌ
ルとした感触を有することが特徴であり、静止摩擦係数
が、０．１５以下である。また、図１のような測定器に
よりポリエチレンを接触面とした求めた摩擦抵抗が１５
０ｇ以下である。

【００２０】低摩擦性と抗血栓性が要求される医療用具
としては、特に血管内で使用されるカテーテルやガイド
ワイヤー類を好適に例示できるが、その他にも下記の医
療器を例示できる。 １）胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（Ｅ
Ｄ）チューブなどの経口ないし経鼻的に消化器管内に挿
入ないし留置されるカテーテル類。 ２）酸素カテーテル、酸素カヌラ、気管内チューブのチ
ューブやカフ、気管切開チューブのチューブやカフ、気
管内吸引カテーテルなど経口ないし経鼻的に気道ないし
気管内に挿入ないし留置されるカテーテル類 ３）尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテー
テルのカテーテルやバルーンなどの尿道ないし尿管内に
挿入ないし留置されるカテーテル類 ４）吸引カテーテル、排液カテーテル、直腸カテーテル
など各種体腔、臓器、組織内に挿入ないし留置されるカ
テーテル類。 ５）留置針、ＩＶＨカテーテル、サーモダイリューショ
ンカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテ
ーテル及びダイレーターあるいはイントロデユーサなど
の血管内に挿入ないし留置されるカテーテル類。あるい
は、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレ
ット等。 ６）各種器官挿入用の検査器具や治療器具、コンタクト
レンズ等 ７）ステント類や人工血管、人口気管、人口気管支等。 ８）体外循環治療用の医療器（人工心臓、人工肺、人工
腎臓等）やその回路類。

【００２１】

【実施例】以下実施例をあげて、本発明を具体的に説明
する。 （実施例１〜３、比較例１）アジピン酸２塩化物７２．
３ｇ中に５０℃でトリエチレングリコール２９．７ｇを
滴下した後、５０℃で３時間塩酸を減圧除去して得られ
たオリゴエステル２２．５ｇにメチルエチルケトン４．
５ｇを加え、水酸化ナトリウム５ｇ，３１％過酸化水素
６．９３ｇ，界面活性剤ジオクチルホスフェート０．４
４ｇ、水１２０ｇよりなる溶液中に滴下し、−５℃で２
０分間反応させた。得られた生成物は、水洗、メタノー
ル洗浄を繰り返した後、乾燥させて分子内に複数のパー
オキサイド基を有するポリ過酸化物（ＰＰＯ）を得た。
続いて、このＰＰＯを重合開始剤として０．５ｇ、グリ
シジルメタクリレート（ＧＭＡ）９．５ｇを、ベンゼン
３０ｇを溶媒として、８０℃２時間、減圧下で撹拌しな
がら重合した。反応物は、ジエチルエーテルで再沈し
て、分子内にパーオキサイド基を有するポリＧＭＡを得
た。続いて、このポリＧＭＡ１ｇを重合開始剤とし、親
水性モノマーとしてジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ
Ａ）８ｇをＤＭＳＯ中に仕込み、８０℃、１８時間重合
させることにより、反応性ドメインとしてポリＧＭＡ、
水膨潤性の親水性ドメインとしてポリＤＭＡＡを有する
ブロックコポリマー（実施例１）を得た。実施例１の組
成比（モル比）を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、ＤＭ
ＡＡ：ＧＭＡ＝１０．１：１であった。

【００２２】ポリマー溶液としてポリマーの４ｗｔ％ア
セチルアセトアミド溶液（ピリジンを１ｗｔ％含む）、
抗血栓剤溶液として合成タンパク分解酵素阻害剤である
メシル酸ナファモスタットの０．１ｗｔ％のジメチルア
セトアミド／水（重量比９５：５）溶液をそれぞれ調整
した。コート直前にポリマー溶液と抗血栓溶液を１：１
（重量比）の割合で混合した後、エチレン−アクリル酸
エステル−無水マレイン酸３元共重合体（住化シーディ
ーエフ化学：ボンダインＴＸ８０３０）よりなるシート
（２００μ）に、２５℃で一分間浸漬した後、６０℃の
オーブン中で１８時間反応させて試料を作製した。

【００２３】また、同様にして、ブロックコポリマーの
組成比（モル比）をＤＭＡＡ：ＧＭＡ＝７．１：１とし
た以外は実施例１と同様にして試料を作製した（実施例
２）。

【００２４】さらに、ＤＭＡＡの代わりにビニルピロリ
ドンを使用し、その組成比（モル比）をビニルピロリド
ン：ＧＭＡ＝６．６：１とした以外は実施例１と同様に
して試料を作製した（実施例３）。

【００２５】表面潤滑性の測定は、図１に示したよう
に、水中（１）にて重さ１Ｋｇの真鍮製円柱状の重り
（２）を傾いたプラスチック板状（角度３０°）に接着
した評価用シート（４）の上に静かにのせ、１００ｃｍ
／ｍｉｎの速さで、１ｃｍの幅を１００回繰り返して上
下に移動させた。

【００２６】表面潤滑性の指標として１００回試験後の
最終摩擦抵抗値、また潤滑性の持続的指標として下式
（Ａ）の摩擦抵抗値の変化（Δ摩擦抵抗値）により評価
した。 Δ摩擦抵抗値 ＝ （最終摩擦抵抗値）−（初期摩擦抵抗値） （Ａ） 実施例１〜３で得られたシートの表面は、湿潤下（水
中）では、ヌルヌルとしたハイドロゲルとなり潤滑性に
優れていた。また、最終摩擦抵抗値は、実施例１〜３の
いずれの試料も７０〜８０ｇｆであり、さらに、Δ摩擦
抵抗値も１０ｇｆ以下であり、１００回の移動試験にお
いても安定した低摩擦性を示した。

【００２７】次に走査型電子顕微鏡（日本電子ＪＳＭ８
４０）でシートの表面と断面を観察した結果、試験前後
で変化がないことから、「潤滑層」が剥離することなく
安定して結合していることが確認できた。

【００２８】また、抗血栓性の試験として、人新鮮血液
に短冊状の実施例１〜３のシートと、比較対照としてエ
チレン−アクリル酸エステル−無水マレイン酸３元共重
合体（住化シーディーエフ化学：ボンダインＴＸ８０３
０）よりなる未処理シート（比較例１）を浸漬し、表面
に形成される血栓の状態を観察した。比較例１のシート
表面には、５分後には血栓の付着が観察されたが、実施
例１〜３のシートの表面には、いづれも血栓が形成され
ていなかった。

【００２９】（実施例４）蛋白分解酵素阻害剤である E
thyl p-(6-guanidinohexanoyl) benzoate methanesulfo
nate（エチルｐ−（６−グアニジノヘキサノイル）ベン
ゾエイトメタンスルフォネート）を１ｗｔ％含有した１
０ｗｔ％ポリウレタン（デュポン（株）製ペレセン６５
Ｄ）ジメチルホルムアミド溶液を、ポリウレタンよりな
る外径が５Ｆｒ（５×０．３３ｍｍ）のカテーテルに塗
布した。続いて、ジメチルアクリルアミド−グリシジル
メタクリレート（モル比６．８：１）のブロック共重合
体の２ｗｔ％アセトン溶液をコーティングし、６０℃１
８時間反応させた。カテーテル表面に生理食塩水を滴下
させて指で潤滑性を調べたところ、ヌルヌルとした低摩
擦性表面となっていた。また、指先で２０回程度強く擦
っても潤滑性は失われることがなかった。

【００３０】（実施例５、比較例２）エチレン−アクリ
ル酸エステル−無水マレイン酸３元共重合体（住化シー
ディーエフ化学：ボンダインＡＸ８３９０）に増感剤と
してタングステンを５０ｗｔ％練り込んだ樹脂で被覆し
たガイドワイヤーを作製した。このガイドワイヤーを、
ヘパリンベンジルアルコニウムとジメチルアクリルアミ
ド−グリシジルメタクリレート（組成比６．８：１）の
ブロック共重合体を各２ｗｔ％溶解したＴＨＦ溶液（ピ
リジンを１ｗｔ％含む）からなるコート漕に室温で各３
０秒間浸漬した後、乾燥させ、６０℃のオーブン中で４
０時間反応させた。生理食塩水に浸漬して、指で擦った
ところ、ガイドワイヤーのみの未処理品（比較例２）と
比較して滑りやすい低摩擦性表面となっていた。また、
人新鮮血液に実施例５のガイドワイヤーを５分間浸漬し
ても血栓の付着は観察されなかった。

【００３１】（実施例６、比較例３）２ｗｔ％のジメチ
ルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート（モル比
６．８：１）のブロック共重合体を溶解したメチルエチ
ルケトン溶液を、ポリウレタンよりなる外径が５Ｆｒの
カテーテルに塗布し、６０℃のオーブン中で８時間反応
させた。カテーテルを生理食塩水に浸漬して、指で擦っ
たところ、未処理のカテーテル（比較例３）と比較して
滑りやすい低摩擦性表面となっていた。続いて、低分子
量ヘパリンの５００単位／ｍｌ液に５分間浸漬し、凍結
乾燥し、ヘパリンを含有したカテーテルを作製した。人
新鮮血液に実施例６のカテーテルを５分間浸漬しても血
栓の付着は観察されなかった。

【００３２】

【発明の効果】本発明の医療用具は、水溶性もしくは水
膨潤性の親水性重合体が、医療用具の基材表面で反応す
ることでハイドロゲル化層を形成しているため、シリコ
ンオイルやグリセリンなどの潤滑剤を塗布する方法で見
られる潤滑剤の脱離や溶出という現象も観察されず、高
い安全性と耐久性を有する低摩擦性医療用具となってい
る。また、そのハイドロゲル層に抗血栓剤が固定化もし
くは保持されているため、血液と接した時に、優れた抗
血栓性を発現することとなる。従って、生体組織を損傷
したり血栓を生成することなく、血管内や生体組織に容
易に挿入したり脱着することができることとなり、操作
性、生体適合性、安全性に優れた医療用具となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】表面潤滑性の測定器の概略図。

【符号の説明】

１ 水 ２ 真鍮円柱状の重り ３ ポリエチレンシート ４ 試料

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】反応性官能基を分子内に有する水溶性もし
   くは水膨潤性高分子の不溶化物と抗血栓剤からなる湿潤
   時にハイドロゲルを形成する層を、医療用具の表面に有
   することを特徴とする医療用具。
2. 【請求項２】該反応性官能基がエポキシ基である特許請
   求の範囲第１項に記載の医療用具。
3. 【請求項３】反応性官能基を分子内に有する水溶性もし
   くは水膨潤性高分子と抗血栓剤とを含有する溶液を、医
   療用具の基材表面に被覆した後、該水溶性もしくは水膨
   潤性高分子を不溶化させることにより、湿潤時にハイド
   ロゲルを形成する層を医療用具の表面に形成させること
   を特徴とする特許請求の範囲第１、２項に記載の医療用
   具の製造方法。
4. 【請求項４】反応性官能基を分子内に有する水溶性もし
   くは水膨潤性高分子を含有する溶液と、抗血栓剤を有す
   る溶液とを、医療用具の基材表面に別々に塗布した後、
   該水溶性もしくは水膨潤性高分子を不溶化させることに
   より、湿潤時にハイドロゲルを形成する層を医療用具の
   表面に形成させることを特徴とする特許請求の範囲第
   １、２項に記載の医療用具の製造方法。