JP2000509624A - 血液試料毛細管穿刺用ランセット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 毛細管穿刺によって血液（Ｂ）の非活性化液滴を得るための刺通器具（１２）が、刺通器具（１２）の外側表面にコーティング剤（２０）を沈着させることにより形成される。コーティング剤は血液の活性化を禁止する化合物を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 血液試料毛細管穿刺用ランセット技術分野 本発明は一般的に診断試験に有用な血液試料を得るための装置と方法に関し、 より詳細には血液凝固試験のための非活性血液試料を毛細管穿刺によって得るた めの方法と装置に関する。技術的背景 血液凝固は血液が活性化表面または活性化剤のような活性化剤と接触したとき に起こる複雑な化学的および物理的反応である。一つの単純化された概念的観点 からすれば、全血の凝固過程は三つの行動として一般的に概観することができる ：血小板の凝集、血液凝固および線維性組織の形成。インビボにおいては、血小 板は血液容器を非活性化状態で流れる。なぜならば、血液容器のライニング、内 皮が血小板の活性化を防止するからである。しかしながら、血液容器が損傷をう けると、内皮はその不活性特徴を失って血小板は損傷部位の下張り組織と接触す ることによって活性化される。血小板の活性化は血小板が“ねばつくようになる ”こと、そして相互に付着するようになることをもたらす。追加された血小板は 、次いで活性化された血小板に付着して活性化される。この過程は血小板の“栓 ”状物が形成されるまで続行する。この血小板栓は、次いでこれによって血液凝 固が進行するマトリックスとしての役目をする。 もしも血液の化学的バランスが好適であれば、トロンビンが次いで生成され、 このトロンビンが、凝血塊の主要部分を形成するフィブリンへのフィブリノーゲ ンの変換をもたらす。凝固中に、追加の血小板が活性化され、凝塊に捕捉されて 、凝塊の形成に寄与する。凝固の進行につれて、フィブリンの重合および架橋が 永久的凝塊を与える。従って、血小板活性化は血液凝固において極めて重要な作 用を演ずる。この血液凝固の特異的な形態は“内因性”凝固経路と呼ばれる。 血液および血漿は一群のセリンプロテアーゼを含み、これは内因性凝固過程を 制御するが、しかし従前に論じられた内因性凝固経路における多くの初期の時間 消費過程をバイパスする外因性の凝固経路をも制御する。これらセリンプロテア ゼは凝固因子と称され、一般的にはローマ数字を付して示され（もしも因子が酵 素的に活性状態である場合には接尾語“ａ”を付して）、正確に制御された拡大 カスケードにおいて作用して組織が損傷した部位に血液凝塊を形成する。かかる 血液凝塊は損傷部位における出血を止める作用をする。この血液凝固の特異的形 態は“外因性”の凝固経路と呼ばれる。 正常な組織は膜に結合した、組織因子と呼ばれる糖タンパク質を含み、組織が 損傷されたときに、この糖タンパクが遊離される。外因性凝固過程は、この組織 因子が凝固因子VIIおよび／またはVII（ａ）と錯体を形成するときに始まる。こ の組織因子−因子VII（ａ）錯体は次に因子Ｘを活性化し、このＸは副次因子Ｖ と協調して非活性プロトンビンプロテアーゼを活性をトロンビン酵素へと変形さ せる。次いでトロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変形させ、このフィ ブリンが実際の血液凝塊を形成する。 血液凝固試験は、手術を受ける患者の出血の可能性の決定および血液凝塊の防 止のための抗凝固治療を受けている患者のモニターを含む種々の目的のために行 なうことができる。種々の凝固試験が現在使用されている。最も普及している一 つは、試験されるべき血液試料中のトロンボプラスチンによる凝固プロテアーゼ 因子VIIの活性化による外因性凝固経路の導入に依存する“プロトンビン時間” （ＰＴ）試験である。 毛細管穿刺血液試料は、ランセットまたは針を皮膚に刺すことによって得られ るが、かかる針注入の外傷は典型的には組織液などを、出現する血液中に放出し 、これによって血液の凝固特性を変化させる。従って、最良の試験結果を達成す るためには、新鮮な流出する静脈血液が典型的にはＰＴ試験に用いられる。従っ てＰＴ試験は一般的には臨床実験室に限定される。かかる中央集中化された試験 は外科的手術の患者には適切であっても、抗凝固治療をモニターするために医者 の部屋や診察室を規則的なベースで訪問するすることはほとんど容認できない。 従って、便利性のために、患者の自宅で非活性化毛細管穿刺血液試料を得る、実 用的、かつ信頼性のある手段が必要である。発明の開示 従って本発明の目的は、非活性化血液試料を毛細管穿刺によって得るための方 法を提供することにある。 本発明の更なる目的は、ランセットまたは針のような医療器具による組織穿刺 にもとづく外傷を低減することにある。 本発明の付加的目的、利点および新規な特徴は、一部は下記の記述中に開示さ れ、一部は下記の試験における当業者に明白であり、または本発明の実施によっ て知ることができるであろう。 目的と利点は、付記した請求の範囲に詳細に指摘した手段と組合せによって具 現化され、達成されるであろう。 上述した、および他の目的を達成するために、かつ本発明の目的に従い、本書 に具現化され、かつ広範囲に記述したように、本発明の装置は非活性化毛細管穿 刺血液試料を得るための穿刺器具からなり、ここで損傷された組織から出てくる 血液の接触活性化を禁止する組成物が穿刺器具上に除去可能に配置されている。 前記した、そして他の目的を更に達成するために、かつ本発明の目的に従い、 本署に具現化され、かつ広範囲に記述したように、本発明の方法は穿刺器具の表 面を、損傷された組織から出てくる血液の接触活性化を禁止する、除去可能な組 成物でコートする工程、および前記穿刺器具で体組織を穿刺して前記穿刺の除去 可能な組成物を取り除くことからなる。図面の簡単な説明 本明細書に組込まれ、かつ本明細書の一部を形成する添付図面は、本発明の好 ましい態様を説明し、明細書記述と共に本発明の主旨の説明に役立つ。 図１は本発明の処理された穿刺器具の透視図である。 図２は本発明の血液ランセットで処理された体組織穿刺の透視図である。 図３は本発明の穿刺器具で処理された、図２に示した体組織穿刺の拡大図であ る。本発明実施のための最上の形態 一般的に、本発明は医療器具および凝固試験のための非活性血液試料を毛細管 穿刺によって得るための方法に関する。図１および図２に示した本発明による医 療器具１０は、体組織と接触し、かつ穿刺するようにデザインされた刺通部１２ の表面に配置された除去可能な組成物またはコーティング剤２０を含む。本質的 には、医療器具１０は体組織に刺し込まれ、除去可能なコーティング剤２０が損 傷した組織１９に付着して損傷した組織１９と穿刺部位１８から出てくる血液Ｂ との間に人工的な防壁２０’を形成する。防壁２０’は損傷した組織１９から出 てくる血液Ｂを隔離する非浸透性層の意味における防壁としては機能せず、その 代わりに防壁２０’を形成する組成物が、損傷した組織において出てくる血液と 接触して、この血液を活性化することを禁止または妨げる。このことは診断上の 凝固試験に好適な非活性化血液（図示せず）の液滴を生じさせる。下記する詳細 な議論はヒトの体組織に関するものであるが、本発明の医療装置１０は獣医医療 の分野において出合うヒト以外の体組織においても機能すると理解されるべきで ある。 より詳細には、図１および２に示した本発明の好ましい態様における医療器具 １０は、刺通部１２の外側表面１５上に配置された除去可能なコーティング剤２ ０を含む。刺通部１２は金属、セラミックおよび／または重合物材料、またはか かる材料の組合せで形成することができ、かつヒトの指先きＦのような体組織と 接触することができ、かつ穿刺することができる鋭い先端１４が要求される。好 ましくは、刺通部１２は傾斜した表面１６を有するステンレス・スチール・ラン セットである。しかしながら、円錐形の端部を有する針、皮下針のような管状針 および毛細管も使用することができる。非活性化血液試料を得るための指先への 穿刺は組織学的に下記四つの活性化機構の少なくとも一つの禁止が要求される： （ｉ）内因性凝固系の接触活性化、（ii）接触活性化によるフィブリン溶解活性 化、（iii）連結する組織による血小板の活性化、および（iv）外因性凝固の組 織因子活性化。従って、除去可能なコーティング剤２０は好ましくは四つの上記 に論じた活性化機構の少なくとも一つを禁止する一種またはそれ以上の化合物を 含む。 最初の二つの機構、すなわち内因性凝固系の接触活性化および接触活性化によ るフィブリン溶解活性化は、セリンプロテアーゼ禁止剤またはその類似物によっ て遮られる。ウシの肺から現在分離されるアプロチニンは、バイパス手術におけ る術後血液損失を減少するために通常使用されており、好ましいセリンプロテア ーゼ禁止剤である。しかしながらアプロチニンの類似物および他のセリンプロテ アーゼ禁止剤も使用することができる。更に、内因性凝固系の接触活性化および 接触活性化によるフィブリン溶解活性化を禁止するセリンプロテアーゼ禁止剤と 機能的に等価であることが知られている、または見出された、いずれの物質も本 発明の実施に用いることができる。 第３の機構、すなわち連結する組織による血小板活性化は種々の異なる抗血小 板化合物のいずれかを用いることによって防止することができる。 以下のリストは入手可能な種々の抗血小板化合物を例示することを意味し、限 定することを意味するものではない。本発明内で具現化された抗血小板化合物は 、プロスタサイクリン、キメラのヒト−ネズミ・モノクロナル抗体７Ｅ３のＦａ ｂフラグメントである、商標名Reo Rro（“Abciximag”とも呼ばれている）で市 販されているIIｂ／IIIａ禁止剤、ＲＧＤペプチド、または類似物を含むが限定 されるものではない。Reo Rroはセントコル（Centocor）ＢＶ〔ライデン（Leide n）、オランダ〕から入手した。これら化合物は現在では連結する組織による血 小板活性化の好ましい禁止剤であるが、これら好ましい禁止剤に機能的に等価で あることが知られている、またはその後に見出されるいずれかの物質も本発明の 実施に用いることができる。望ましい効果を達成するのに要求されるこの禁止剤 の濃度は、特定薬剤の禁止効率に依存する。 最後の第４の機構、すなわち組織因子（トロンボプラステン）禁止は、抗体、 たとえばモノクロナル抗体またはその等価物のような禁止物質もトロンボプラス チンに対して用いることにより達成される。抗体の産生は分子生物学の分野にお ける当業者に良く知られており、標準的方法がマニアティス（T．Maniatis）ら によってMolecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Labor atory，Cold Spring Harbor，N.Y.に、およびベルガー(S．Berger)らによってGu ide to Molecular Cloning Techniques，Academic Press Inc．1987に開示され ており、ここに参考として挙げる。再び、望ましい結果を達成するのに要求され る組織因子禁止剤の濃度は特定の禁止剤に依存する。 実際には、本発明の医療器具１０はセリンプロテアーゼ禁止剤、抗血小板禁止 剤およびトロンボプラスチンに対する抗体を含む懸濁物を、１）浸漬コーティン グ、２）化合物蒸気の沈着および３）スプレーのような、しかし限定するもので はない、微視的なスプレー法または沈着法を用いて刺通部１２の先端部１４の外 側表面１５上に沈着させることによって製造される。沈着した懸濁物は外側表面 １５上で乾燥し、この結果、除去可能なコーティング剤２０が与えられる。図２ および図３に示したように、体組織Ｆを本発明の医療器具１０で急速に貫くと、 穿刺部位１８が形成され、ここで除去可能なコーティング剤２０は刺通部１２か ら除去されて損傷した組織１９に付着し、損傷した組織１９とわき出て来る血液 Ｂの間に防壁２０’を形成する。 第２の実施態様においては、除去可能なコーティング剤２０は更に以下のよう な、しかし限定するものではない静菌剤／殺菌剤を含む：ペニシリンＧ、メチシ リン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、イソニアジド、アンフィシリン、セ ファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロ ラムフェニコール、スルホナミドおよびネオマイシン。静菌剤／殺菌剤の存在は ２倍の利点を有する。第１は、無菌環境下における本発明の医療器具１０の製造 においては、静菌剤／殺菌剤は医療器具１０を滅菌する機能を有し、第２には、 穿刺部位における感染を阻止する。しかしながら、最終的に、使用した静菌剤／ 殺菌剤は凝固を妨げたり、または変えるべきではない。 本発明の第３の態様においては、リドカインおよびベンゾカインのような、し かしこれに限定するものではない鎮痛性化合物を、好ましい、そして第２の態様 に開示した除去可能なコーティング剤２０に付加することができる。 本発明の第４の態様（図示せず）においては、除去可能なコーティング剤２０ は管状の針または毛細管の内壁表面上に配置することができる。 上記の記述は本発明の主旨を例示するのみと考えられ、更に、当業者にとって はいくつかの修正や変更は容易に行なわれるものであるから、上記に記述した正 確な構造や方法に本発明を限定することを望むものではない。従って、全ての好 適な修正や同等物は下記する請求の範囲によって限定したように本発明の範囲内 に入ることを主張することができる。

【手続補正書】 【提出日】平成１０年１２月１１日（１９９８．１２．１１） 【補正内容】 １．請求の範囲を別紙のとおり補正する。 ２．明細書第２頁第１０行及び同頁第１７行、 「プロトンビン」を「プロトロンビン」と補正する。 ３．同第２頁第１８行と第１９行の間に以下を挿入。 「血液試料採取のための種々の器具が知られている。例えば、サマーズ （Summers）は血漿から血球を分離する２室型注射器を開示している。一方の 室には抗凝固剤を含有させてもよいロ過材料が充填されている。注射器に吸引 される血液はこの室を通じロ過され、血液の血球の除かれた成分のみが次の室 に入り集められるようになっている。英国特許明細書GB 2 232 599を参照され たい。血液試料を採取するためのもうひとつの技術がミッチェン(Mitchen)の 米国特許第5,014,718号に開示されている。このミッチェンの特許明細書は、 患者の皮膚に刺通して出て来る血液を液媒質中に採取し、多孔試験円板に吸着 させるようになっている。このミッチェン特許は更に凝固及び溶血現象を避け るため液体媒質に抗凝固剤を添加することも教示している。 上記のサマーズ特許及びミッチェン特許のそれぞれが血液試料の採取のため の方法を開示してはいる。しかし、サマーズ特許の目的は、血漿又は血清から の血球の分離を行うことであり、またミッチェン特許のそれは、総液体量（体 積）を増大させることにより、ロ紙への血液移送の有効性を上げることである 。」 請求の範囲 １．皮膚への穿刺に適応した、外側表面を有する針と該外側表面へのコーティン グからなり、該コーティングは該針による毛細管穿刺によって得られた血液液 滴の接触活性化を禁止する組成物を含むことからなる、毛細管穿刺により分析 のための血液の液滴を得るためのランセット。 ２．前記コーティングがフィブリン溶解を禁止できる物質を更に含む請求の範囲 １記載のランセット。 ３．前記コーティングが前記血液液滴の血小板活性化を禁止できる物質を更に含 む請求の範囲１記載のランセット。 ４．ランセットおよび血小板禁止剤、セリンプロテアーゼおよびトロンボプラス チンへのモノクロナル抗体を含む組成物の、該ランセットの表面へのコーティ ングからなる、毛細管穿刺により血液試料を得るためのランセット。 ５．前記組成物がアプロチニンを含む、請求の範囲４記載のランセット。 ６．前記コーティングが更に静菌剤または殺菌剤を更に含む、請求の範囲４記載 のランセット。 ７．前記コーティングが鎮痛性化合物を更に含む、請求の範囲４記載のランセッ ト。 ８．一つまたはそれ以上の血液活性化機構を特異的に禁止する一種またはそれ以 上の種類の化合物を含む組成物でコートされた表面を有する器具からなる、血 液の接触活性化を禁止するための装置。 ９．前記器具が体組織を穿刺しうるように適応された、請求の範囲８記載の装置 。 １０．前記体組織に穿刺する行為が前記組成物の前記表面から穿刺部位への移動 をもたらし、これにより一種またはそれ以上の種類の前記化合物が一つまたは それ以上の血液活性化機構を特異的に禁止する、請求の範囲９記載の装置。 １１．前記組成物が血小板禁止剤、セリンプロテアーゼ、およびトロンボプラス チンに対する抗体を含む、請求の範囲１０記載の装置。 １２．前記組成物が鎮痛剤を更に含む請求の範囲１１記載の装置。 １３．前記組成物が静菌剤または殺菌剤を更に含む、請求の範囲１２記載の装置 。 １４．前記組成物が内因性凝固系の接触活性化を禁止する化合物を含む、請求の 範囲８記載の装置。 １５．前記組成物が接触活性化によるフィブリン溶解活性化を禁止する化合物を 含む、請求の範囲８記載の装置。 １６．前記組成物が連結する組織による血小板活性化を禁止する化合物を含む、 請求の範囲８記載の装置。 １７．前記組成物が外因性凝固の組織因子活性化を禁止する化合物を含む、請求 の範囲８記載の装置。 １８．血液液滴の接触活性化を禁止する組成物でランセットの外側表面をコート し、次いで血液の液滴を得るために該ランセットの該外側表面で体組織に穿刺 する工程からなる、分析のための血液液滴を得る方法。 １９．前記組成物が接触活性化によるフィブリン溶解活性化を禁止する化合物を 含む、請求の範囲１８記載の方法。 ２０．前記組成物がセリンプロテアーゼを含む、請求の範囲１９記載の方法。 ２１．前記組成物が連結する組織による血小板活性化を禁止する化合物を含む、 請求の範囲１９記載の方法。 ２２．前記組成物が連結する組織による組織因子活性化を禁止する化合物を含む 、請求の範囲１９記載の方法。 ２３．前記組成物が内因性凝固系の接触活性化を禁止する化合物を含む、請求の 範囲１９記載の方法。 ２４．前記ランセットの前記外側表面を血液の前記液滴の血小板活性化を禁止す る化合物でコートする工程を含む、請求の範囲１８記載の方法。 ２５．前記化合物がプロスタサイクリン類似物である、請求の範囲２１記載の方 法。 ２６．セリンプロテアーゼ、血小板禁止剤、およびトロンボプラスチンに対する モノクロナル抗体を含む組成物で器具の表面をコートし、次いで該器具で体組 織を穿刺して該組成物を該器具から穿刺部位に移し、ここで該セリンプロテア ーゼ、該血小板禁止剤、および該モノクロナル抗体が一つまたはそれ以上の血 液活性化機構を禁止することからなる、血液の非活性液滴を得る方法。 ２７．血液（Ｂ）試料の接触活性化、血小板活性化及びフィブリン溶解活性化を 禁止する組成物のコーティング剤（２０）が施されて改良された、毛細管穿刺 により分析のための血液の液滴を得るための改良ランセット。 ２８．接触活性化及びフィブリン溶解活性化を禁止する前記組成物がセリンプロ テアーゼ禁止剤又はその類似物である請求の範囲２７記載の改良ランセット。 ２９．セリンプロテアーゼ禁止剤がアプロチニンである請求の範囲２８記載の改 良ランセット。 ３０．血小板活性化を禁止する前記組成物が抗血小板化合物である請求の範囲２ ７記載の改良ランセット。 ３１．抗血小板化合物がプロスタサイクリンである請求の範囲３０記載の改良ラ ンセット。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．皮膚への穿刺に適応した、外側表面を有する針と該外側表面へのコーティン グからなり、該コーティングは該針による毛細管穿刺によって得られた血液液 滴の接触活性化を禁止する組成物を含むことからなる、毛細管穿刺により分析 のための血液の液滴を得るためのランセット。 ２．前記コーティングがフィブリン溶解を禁止できる物質を更に含む請求の範囲 １記載のランセット。 ３．前記コーティングが前記血液液滴の血小板活性化を禁止できる物質を更に含 む請求の範囲１記載のランセット。 ４．ランセットおよび血小板禁止剤、セリンプロテアーゼおよびトロンボプラス チンへのモノクロナル抗体を含む組成物の、該ランセットの表面へのコーティ ングからなる、毛細管穿刺により血液試料を得るためのランセット。 ５．前記組成物がアプロチニンを含む、請求の範囲４記載のランセット。 ６．前記コーティングが更に静菌剤または殺菌剤を更に含む、請求の範囲４記載 のランセット。 ７．前記コーティングが鎮痛性化合物を更に含む、請求の範囲４記載のランセッ ト。 ８．一つまたはそれ以上の血液活性化機構を特異的に禁止する一種またはそれ以 上の種類の化合物を含む組成物でコートされた表面を有する器具からなる、血 液の接触活性化を禁止するための装置。 ９．前記器具が体組織を穿刺しうるように適応された、請求の範囲８記載の装置 。 １０．前記体組織に穿刺する行為が前記組成物の前記表面から穿刺部位への移動 をもたらし、これにより一種またはそれ以上の種類の前記化合物が一つまたは それ以上の血液活性化機構を特異的に禁止する、請求の範囲９記載の装置。 １１．前記組成物が血小板禁止剤、セリンプロテアーゼ、およびトロンボプラス チンに対する抗体を含む、請求の範囲１０記載の装置。 １２．前記組成物が鎮痛剤を更に含む請求の範囲１１記載の装置。 １３．前記組成物が静菌剤または殺菌剤を更に含む、請求の範囲１２記載の装置 。 １４．前記組成物が内因性凝固系の接触活性化を禁止する化合物を含む、請求の 範囲８記載の装置。 １５．前記組成物が接触活性化によるフィブリン溶解活性化を禁止する化合物を 含む、請求の範囲８記載の装置。 １６．前記組成物が連結する組織による血小板活性化を禁止する化合物を含む、 請求の範囲８記載の装置。 １７．前記組成物が外因性凝固の組織因子活性化を禁止する化合物を含む、請求 の範囲８記載の装置。 １８．血液液滴の接触活性化を禁止する組成物でランセットの外側表面をコート し、次いで血液の液滴を得るために該ランセットの該外側表面で体組織に穿刺 する工程からなる、分析のための血液液滴を得る方法。 １９．前記組成物が接触活性化によるフィブリン溶解活性化を禁止する化合物を 含む、請求の範囲１８記載の方法。 ２０．前記組成物がセリンプロテアーゼを含む、請求の範囲１９記載の方法。 ２１．前記組成物が連結する組織による血小板活性化を禁止する化合物を含む、 請求の範囲１９記載の方法。 ２２．前記組成物が連結する組織による組織因子活性化を禁止する化合物を含む 、請求の範囲１９記載の方法。 ２３．前記組成物が内因性凝固系の接触活性化を禁止する化合物を含む、請求の 範囲１９記載の方法。 ２４．前記ランセットの前記外側表面を血液の前記液滴の血小板活性化を禁止す る化合物でコートする工程を含む、請求の範囲１８記載の方法。 ２５．前記化合物がプロスタサイクリン類似物である、請求の範囲２１記載の方 法。 ２６．セリンプロテアーゼ、血小板禁止剤、およびトロンボプラスチンに対する モノクロナル抗体を含む組成物で器具の表面をコートし、次いで該器具で体組 織を穿刺して該組成物を該器具から穿刺部位に移し、ここで該セリンプロテア ーゼ、該血小板禁止剤、および該モノクロナル抗体が一つまたはそれ以上の血 液活性化機構を禁止することからなる、血液の非活性液滴を得る方法。