JPH08198832A - Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法

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JPH08198832A JP7011414A JP1141495A JPH08198832A JP H08198832 A JPH08198832 A JP H08198832A JP 7011414 A JP7011414 A JP 7011414A JP 1141495 A JP1141495 A JP 1141495A JP H08198832 A JPH08198832 A JP H08198832A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式（１）で表される化合物及び下記反応
式によるこの化合物の製法。 【化１】 〔式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基等を、Ｒ2は
低級アルキル基を、Ｒ3はＨ又は保護基を示し、Ｍ1、Ｍ
2は金属原子を、ｎはＭ1の原子価を示す〕 【効果】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体へ安
全かつ簡単に導くことができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗高脂血症剤として注
目されている３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａ（以下「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記する）還元酵素
阻害剤であるトランス−６−〔２−（置換ピロール−１
−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン
誘導体（たとえば、（２Ｒ）−トランス−５−〔（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−
４−ジフェニル〕−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチ
ル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）の合成中
間体として有用な新規化合物であるＮ−置換−７−アミ
ノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およ
びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で
あるトランス−６−〔２−（置換ピロール−１−イル）
アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン誘導体の
活性部位と考えられているラクトン部分の合成は、一般
式（５）
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中、Ｒはアルキル基を示す）で表され
る６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４−酢酸エステルからいくつかの工程
を経て合成されている。
【０００５】さらに、このジオキサン誘導体（５）を製
造する方法としては、６−シアノメチル−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４−酢酸エステルを原料と
し、このシアノ基を還元する方法が知られている（特表
平3-502798号公報、特表平6-502162号公報および米国特
許第5,155,251号明細書）。しかし、このようなシアン
化物を経る方法では、シアン化物を得る際に有毒なシア
ン化アルカリを使用しなければならない点や、シアノ基
を還元する際に有毒なアンモニアガスを含有するアルコ
ールを使用しなければならない点等、安全上問題があ
り、このため複雑な装置、煩雑な操作が必要であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、安全かつ簡単な方法により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤の合成中間体およびその製造方法を提供するこ
とにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行った結果、Ｎ−置換−７−アミノ−
５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体を初めて
合成し、この化合物を経ればＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤の重要な製造中間体である６−（２−アミノエチ
ル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢
酸エステルを安全かつ簡単に得ることができることを見
出し、さらにこの新規化合物の安全かつ簡便な製造方法
を確立し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基またはベンゾイル基を
示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子また
は水酸基の保護基を示す）で表されるＮ−置換−７−ア
ミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体お
よびその製造法を提供するものである。
【００１１】本発明の化合物は前記一般式（１）で表さ
れるものであるが、式中、Ｒ1で示される低級アルコキ
シカルボニル基とには、炭素数１〜４の直鎖または分岐
鎖のアルコキシ基が結合したカルボニル基が挙げられ、
具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基等が挙げられ、このうち特に原料が
安価であることを考慮すれば、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基が好ましい。一方、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤を製造するにあたって、最終的にアミノ基の保護基
に相当するこのＲ1で表される基を脱離する際の容易さ
を考慮すれば、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基であ
ることが特に好ましい。
【００１２】また、一般式（１）中、Ｒ2で示される低
級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖または分岐
鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることが
でき、中でもエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である
ことが好ましい。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
を製造するにあたって、その製造工程における安定性を
考慮すれば、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチル基であることが好
ましい。
【００１３】Ｒ3で示される水酸基の保護基としては、
特に限定されずたとえば、TheodoraW.Greene、“Protec
tive Group in Organic Synthesis”John Wiley & Sons
(米)発行 p.10-12 (1981) に記載されている、一般的に
水酸基の保護基として用いられる基等が挙げられるが、
就中、テトラヒドロピラニル基（「ＴＨＰ」と略記す
る）またはトリ置換シリル基が好ましい。ここで、トリ
置換シリル基の置換基としては、メチル基やｔｅｒｔ−
ブチル基のような炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のア
ルキル基、フェニル基、ベンジル基等を挙げることがで
き、トリ置換シリル基の具体例としては、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、
トリベンジルシリル基等が挙げられる。
【００１４】本発明化合物（１）の-ＯＲ3基を有する５
位の炭素原子は、不斉炭素原子であり、この絶対配置が
Ｒ−配置またはＳ−配置である光学活性体およびラセミ
体が存在するが、本発明ではこのいずれをも含む。尚、
本発明化合物（１）をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の
合成中間体として利用する場合は、有効な薬理作用を有
する特定の光学異性体を得るために、化合物（１）の５
位はＲ−配置であることが好ましい。
【００１５】本発明化合物（１）は、たとえば次の反応
式に従って製造することができる。
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ
意味を有し、Ｒ3が水素原子のときＲ4は低級アルキル基
を示し、Ｒ3が水酸基の保護基のときＲ4は水素原子また
は低級アルキル基を示し、Ｍ1はアルカリ金属原子また
はアルカリ土類金属原子を示し、Ｍ2はアルカリ金属原
子を示し、Ｍ1がアルカリ金属原子のときｎは１を示
し、Ｍ1がアルカリ土類金属原子のときｎは２を示す）
【００１８】すなわち、一般式（２）で表されるＮ−置
換−５−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体に、
（２）式中のＲ4が水素原子であるときは、一般式
（３）で表されるマロン酸モノエステルの金属塩を、Ｒ
4が低級アルキル基であるときは、一般式（４）で表さ
れる酢酸エステルのエノラートを縮合させれば、本発明
化合物（１）を製造することができる。
【００１９】一般式（２）中、Ｒ4で表される低級アル
キル基としては、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のア
ルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることがで
き、中でもエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好まし
い。また、化合物（２）の３位の炭素原子は不斉炭素原
子であり、この絶対配置がＲ−配置またはＳ−配置であ
る光学活性体およびラセミ体が存在するが、本発明では
このいずれも使用することができるが、前記した如く本
発明化合物（１）の５位はＲ−配置であることが好まし
いことから、その原料化合物である化合物（２）の３位
もＲ−配置であることが好ましい。
【００２０】上記の原料化合物（２）は、たとえば次の
反応式に従って容易に合成することができる。
【００２１】
【化７】
【００２２】（式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有し、Ｒ
3aは水酸基の保護基を示し、Ｒ4aは低級アルキル基を示
し、Ｍ3はアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原
子を示し、Ｍ3がアルカリ金属原子のときｍは１を示
し、Ｍ3がアルカリ土類金属原子のときｍは２を示す）
【００２３】出発化合物（６）は、市販品のＮ−置換−
β−アラニンをそのまま用いることもできるし、市販品
を容易に入手できるβ−アラニンを用い、常法に従っ
て、アミノ基にＲ1で表されるアミノ基の保護基を導入
することによっても得ることができる。たとえば、β−
アラニンと、Ｒ1-Ｘ（Ｒ1は前記と同じ意味を有し、Ｘ
はハロゲン原子を示す）で表される化合物を、水酸化ナ
トリウムのような塩基の存在下で反応させればよい。
尚、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子が好
ましく用いられる。
【００２４】出発化合物（６）からβ−ケトエステル
（７）を得るには、公知の方法、たとえばT.Nishiらの
方法（The Journal of Antibiotics, Vol.47, No.3, p
p.357-369, (1994)）に従って、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールのようなエステルを活性化する試薬の存
在下、化合物（６）に、（Ｒ4aＯ2ＣＣＨ2ＣＯ2）mＭ3
で表されるマロン酸モノエステルの金属塩を、縮合反応
させればよい。尚、Ｍ3で表されるアルカリ金属原子
は、リチウム、ナトリウム、カリウム原子等が好まし
く、また、アルカリ土類金属原子は、カルシウムまたは
マグネシウム原子等が好ましい。
【００２５】β−ケトエステル（７）から本発明の原料
化合物（２）の一つである化合物（２−ａ）（式（２）
中、Ｒ3が水素原子である化合物）を得るには、ケトン
をアルコールまで還元する一般的な方法に従って、たと
えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の
還元剤を用いるか、パラジウム、白金、ラネーニッケル
等の触媒を用いて接触水素添加反応を行えば、容易に得
ることができる。
【００２６】化合物（２−ａ）が光学活性体である場
合、すなわち（３Ｒ）体または（３Ｓ）体である化合物
とするには、たとえば、特公開平2-289537号公報記載の
方法に準じて、β−ケトエステル（７）を、ルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化すれ
ば、高いエナンチオ選択性で得ることができる。好まし
く用いられるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体とし
ては、たとえば、特開昭61-63690号公報に記載されてい
る下記一般式（８）で表される錯体や、特開昭62-26529
3号公報に記載されている下記一般式（９）で表される
錯体等を挙げることができる。
【００２７】
【化８】 ＲｕaＨbＣｌc（Ｒ5−ＢＩＮＡＰ）2（Ｔ）d （８） 〔式中、Ｒ5−ＢＩＮＡＰは式（１０）
【００２８】
【化９】
【００２９】で表される第三級ホスフィンを示し、Ｒ5
は水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはメト
キシ基を示し、Ｔは第三級アミンを示し、ｂが０のと
き、ａは２、ｃは４、ｄは１を示し、ｂが１のとき、ａ
は１、ｃは１、ｄは０を示す〕
【００３０】
【化１０】 Ｒｕ（Ｒ5−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＲ6）2 （９） 〔式中、Ｒ5−ＢＩＮＡＰは前記と同じ意味を有し、Ｒ6
は低級アルキル基またはトリフルオロメチル基を示す〕
【００３１】式（１０）で表される第三級ホスフィンの
具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００３２】ホスフィン１：２，２’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡ
Ｐ」と略記する）
【００３３】ホスフィン２：２，２’−ビス〔ジ−（ｐ
−トリル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル（「Ｔ
ｏｌ−ＢＩＮＡＰ」と略記する）
【００３４】ホスフィン３：２，２’−ビス〔ジ−（ｐ
−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’
−ビナフチル（「ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ」と略記する）
【００３５】ホスフィン４：２，２’−ビス〔ジ−（ｐ
−メトキシフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフ
チル（「Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ」と略記する）
【００３６】これらの第三級ホスフィンは、いずれも
（＋）−体および（−）−体が存在するので、目的とす
る光学活性な化合物（２−ａ）の絶対配置に応じてどち
らかを選択すればよい。すなわち、（３Ｒ）体を得る場
合には（＋）−体を用い、（３Ｓ）体を得る場合には
（−）−体を用いればよい。
【００３７】式（８）中、Ｔで表される第三級アミンと
しては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メ
チルピペリジン等が挙げられ、中でもトリエチルアミン
が特に好ましい。
【００３８】式（８）で表される錯体の具体例として
は、次のものを挙げることができる。尚、第三級ホスフ
ィンの絶対配置の表記は省略した。
【００３９】錯体１：Ｒｕ2Ｃｌ4（ＢＩＮＡＰ）2ＮＥ
ｔ3（Ｅｔはエチル基を示す。以下同様） 錯体２：Ｒｕ2Ｃｌ4（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3 錯体３：Ｒｕ2Ｃｌ4（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3 錯体４：Ｒｕ2Ｃｌ4（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）2
ＮＥｔ3 錯体５：ＲｕＨＣｌ（ＢＩＮＡＰ）2 錯体６：ＲｕＨＣｌ（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）2 錯体７：ＲｕＨＣｌ（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）2 錯体８：ＲｕＨＣｌ（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）2
【００４０】式（９）中、Ｒ6で表される低級アルキル
基とは、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基
であり、中でもメチル基が特に好ましい。式（９）で表
される錯体の具体例としては、次のものを挙げることが
できる。尚、第三級ホスフィンの絶対配置の表記は省略
した。
【００４１】 錯体９ ：Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2 錯体１０：Ｒｕ（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）
2 錯体１１：Ｒｕ（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣ
Ｈ3）2 錯体１２：Ｒｕ（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2
ＣＣＨ3）2 錯体１３：Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2 錯体１４：Ｒｕ（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）
2 錯体１５：Ｒｕ（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣ
Ｆ3）2 錯体１６：Ｒｕ（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2
ＣＣＦ3）2
【００４２】不斉水素化を実施するには、β−ケトエス
テル（７）を、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ールのようなアルコール溶媒に溶解し、錯体（８）また
は錯体（９）をβ−ケトエステル（７）1モルに対し約
0.001〜0.1モル、好ましくは約0.002〜0.01モル添加
し、水素圧約5〜150気圧、好ましくは約30〜70気圧で、
反応温度約25〜100℃で、β−ケトエステル（７）が完
全に無くなるまで反応を行う。
【００４３】式（２）中、Ｒ3が水酸基の保護基であ
り、Ｒ4が低級アルキル基である化合物（２−ｂ）は、
常法に従って、化合物（２−ａ）の水酸基にＲ3aで表さ
れる保護基を導入すればよい。たとえば、ＴＨＰ基を導
入するには、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテルのような有機溶媒中で、
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、化合物（２
−ａ）1モルに対し約1〜1.2モルの３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピランを反応させればよい。このときの反応温度
は、約20〜30℃、反応時間は、約２〜20時間とするとよ
い。
【００４４】式（２）中、Ｒ3が水酸基の保護基であ
り、Ｒ4が水素原子である化合物（２−ｃ）は、さらに
常法に従って、化合物（２−ｂ）を水酸化ナトリウムの
ような塩基を用いて加水分解反応を行うことにより得る
ことができる。尚、化合物（２−ａ）から化合物（２−
ｂ）および（２−ｃ）を得るにあたり、化合物（２−
ａ）が光学活性体であっても、上記方法によれば、その
立体は保持されたまま、光学活性な化合物（２−ｂ）お
よび（２−ｃ）を得ることができる。
【００４５】このようにして得られた原料化合物（２）
に前記式（３）で表されるマロン酸モノエステルの金属
塩または式（４）で表される酢酸エステルのエノラート
を縮合せしめれば、本発明化合物（１）が得られる。こ
こで、一般式（３）中のＭ1で示されるアルカリ金属原
子または一般式（４）で示されるアルカリ金属原子とし
ては、リチウム、ナトリウムまたはカリウム原子等が好
ましく、一般式（３）中、Ｍ1で示されるアルカリ土類
金属原子としては、カルシウムまたはマグネシウム原子
等が好ましい。
【００４６】本発明の化合物（１）は、原料化合物
（２）が、Ｒ3が水酸基の保護基でありＲ4が水素原子で
ある化合物、すなわち化合物（２−ｃ）である場合は、
これにマロン酸モノエステルの金属塩（３）を縮合させ
れば得られる。具体的にはたとえば、化合物（２−ｃ）
を、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエ
ステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのよ
うなエーテル類、アセトニトリル等から選ばれる溶媒あ
るいはこれらの混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾールのようなエステル活性化試薬や、イミ
ダゾールのような第三級アミンとクロロギ酸低級アルキ
ルエステル（ここで、低級アルキルとしては、炭素数１
〜４の直鎖または分岐鎖のアルキルが挙げられる）を併
用した活性化試薬を、化合物（２−ｃ）1モルに対し反
応するアミンが約0.8〜1.2モル、好ましくは約0.9〜1.1
モルとなるように添加し、次いで室温で約30分〜2時間
反応させ、これを0〜10℃に冷却し、化合物（２−ｃ）
の約1〜1.5倍当量のマロン酸モノエステルの金属塩
（３）および化合物（２−ｃ）1モルに対し約0.9〜1モ
ルの塩化マグネシウムを加え、約50〜60℃で約1〜3時間
反応させる。
【００４７】原料化合物（２）が、Ｒ3が水酸基の保護
基でありＲ4が低級アルキル基である化合物、すなわち
化合物（２−ａ）である場合は、酢酸エステルのエノラ
ートをクライゼン縮合させれば、目的とする化合物
（１）を得ることができる。すなわち、テトラヒドロフ
ラン、ヘキサン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、約
-70〜-40℃で、ＣＨ3ＣＯ2Ｒ2（Ｒ2は前記と同じ意味を
有する）で表される酢酸エステルと、（Ｒ7）2-ＮＭ
2（Ｍ2は前記と同じ意味を有し、Ｒ7は炭素数１〜４の
直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す）で表されるアミ
ドを約同当量づつ反応させて、酢酸エステルのエノラー
トを得る。次いで、上記と同じ溶媒中、上記と同じ温度
で、化合物（２−ａ）と、その約1〜5倍モルの酢酸エス
テルのエノラートを約1〜5時間反応させればよい。尚、
（Ｒ7）2-ＮＭ2で表されるアミドは、たとえばジエチル
アミンのようなジアルキルアミンと、（Ｒ7）2-Ｍ2（Ｒ
7およびＭ2は前記と同じ意味を有する）で表されるアル
キル金属を、上記と同じ溶媒中で、約0℃〜室温で約30
分〜１時間反応させることにより得られる。原料化合物
（２）が、Ｒ3が水素原子でありＲ4が低級アルキル基で
ある化合物（２−ｂ）である場合は、化合物（２−ｂ）
1モルに対し約2〜10モル程度の過剰の酢酸エステルのエ
ノラートを縮合させれば、目的とする化合物（１）を得
ることができる。溶媒や反応温度等は、前記した化合物
（２−ａ）の場合に準ずる。尚、本発明方法によれば、
原料化合物（２）が光学活性体であっても、その立体は
保持されたまま、光学活性な本発明化合物（１）を得る
ことができる。こうして得られる本発明の化合物（１）
は、反応終了後、溶媒留去、抽出、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等の方法によって精製すると、油状物
として得るとができる。
【００４８】このようにして得られた本発明化合物
（１）は、たとえば下記の反応式に従って反応を行えば
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要な合成中間体であ
る６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４−酢酸エステルへと安全かつ簡単に
導くことができる。
【００４９】
【化１１】
【００５０】（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3aは前記と同じ
意味を有する）
【００５１】すなわち、本発明化合物（１）のＲ3が水
素原子の場合は、常法に従って、水酸基にＲ3aで表され
る水酸基の保護基を導入して化合物（１−ｂ）としてか
ら、前記したβ−ケトエステル（７）から化合物（２−
ａ）を得る方法に準じて、ケトンをアルコールまで還元
し、次いで常法に従って水酸基の保護基を脱離すれば、
Ｎ−置換−７−アミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸誘導体（１１）を得ることができる。還元する３位の
炭素について光学活性な化合物（１１）を得る場合、す
なわち（３Ｒ）体または（３Ｓ）体を得る場合には、前
記した特公開平2-289537号公報記載の方法によって、化
合物（１−ｂ）を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体（８）または（９）を触媒として不斉水素化し、次い
で水酸基の保護基を外せば、高い光学純度で得る目的化
合物を得ることができる。尚、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害剤の合成中間体として利用する場合は、有効な薬理
作用を有する特定の光学異性体を得るために、前記した
通り、化合物（１）の５位はＲ−配置であることが好ま
しく、また、化合物（１１）の３位もＲ−配置であるこ
とが好ましい。すなわち、化合物（１１）は、（３Ｒ，
５Ｒ）のシン形であることが好ましい。
【００５２】次いで、化合物（１１）の３位および５位
の水酸基を一緒にアセタールとして保護すれば、化合物
（１２）を得ることができる。すなわち、化合物（１
１）に、アセトン、２，２−ジメトキシプロパンまたは
２，２−ジエトキシプロパンおよび触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸または硫酸を反応させることにより、化合
物（１２）が得られる。
【００５３】得られた化合物（１２）のアミノ基の保護
基であるＲ1で表される基を外せば、目的とする６−
（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４−酢酸エステル（１３）を得ることができ
る Ｒ1がベンジルオキシカルボニル基の場合は、たとえ
ば、パラジウム炭素を触媒として、水素圧1〜25気圧、
酢酸エチルのような溶媒中で水素添加反応を行えば、化
合物（１３）を定量的に得ることができる。
【００５４】
【発明の効果】本発明化合物（１）は、安全かつ簡単な
方法により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要な中
間体に導くことができる有用な合成中間体であり、さら
に本発明化合物（１）も安全かつ簡単な方法により製造
することができる。
【００５５】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものでな
い。尚、実施例中の物性デ−タは以下の測定機器および
条件で測定した。
【００５６】Ａ）化学純度、光学純度およびジアステレ
オ選択性： ガスクロマトグラフィー HP-5890（ヒューレット・パッ
カード社製）、 カラム；シリコン OV-1（0.25mm×25m）（ジーエルサイ
エンス社製）、 温度；170℃から250℃まで毎分3℃ずつ昇温
【００５７】液体クロマトグラフィー L-6000pump,L-40
00UV（株式会社日立製作所製）、 カラム−１：イナトシル(Inertosil)ODS-2（5μm, 4.6m
m×250mm）（ジーエルサイエンス社製）、 溶媒：アセトニトリル/水＝7/3、 流速：0.6ml/分、 検出：254nm
【００５８】カラム−２：キラルセル(CHIRALCEL)OD（5
μm, 4.6mm×250mm）（ダイセル化学株式会社製）、 溶媒：ヘキサン/イソプロパノール＝95/5、 流速：1.5ml/分、 検出：254nm
【００５９】Ｂ）プロトン核磁気共鳴スペクトル（H1-N
MR）：AM-400（400MHz）（ブルッカー社製）、 内部標準物質；テトラメチルシラン
【００６０】Ｃ）比旋光度：DIP-4（日本分光工学株式
会社製） Ｄ）融点：MP-S3（柳本商事株式会社）
【００６１】実施例１：（５Ｒ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成 （１）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソペンタン酸エチル（７）の合成 窒素気流下で、1Lの４頸フラスコに、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−β−アラニン99g(0.444mol)（国産化学
社製）およびアセトニトリル600mlを入れ、ここへＮ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール73.4g(0.453mol)を15
分かけて加えた。この時ガスの発生があり、30分ほど撹
拌するとガスの発生はほぼ終了した。その後、10℃まで
冷却し、マロン酸カリウムエチルエステル113.3g(0.666
mol)、次いで塩化マグネシウム42.7g(0.448mol)の順で
加え、1時間撹拌した後、50℃まで加温し、さらに2時間
反応させた。アセトニトリルを減圧留去後、酢酸エチル
350mlおよび５％塩酸水溶液1Lを加えpH4とした。水層を
除いた有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを
加え中和し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して粗結晶123.4gを得た。この粗
結晶をトルエン/ヘキサン＝1/2の混合液に溶解し、-30
℃で深冷晶析を行い、融点25〜27℃の結晶物として、表
記化合物107.3g（収率82.5%）を得た。このものの物性
値は以下の通りであった。
【００６２】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1H
z), 2.79(2H,brs), 3.42(2H,s),3.45(2H,brs), 4.15(2
H,q,J=7.1Hz,14.3Hz),5.07(2H,s), 5.30(1H,brs), 7.27
〜7.37(5H,m)
【００６３】（２）（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−
ａ）の合成 窒素気流下で、500mlオートクレーブに、上記（１）で
得た５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ
ペンタン酸エチル（７）104.2g(0.356mol)、エタノール
208mlおよびＲｕ2Ｃｌ4〔（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡ
Ｐ〕2ＮＥｔ31.202g(1.423mmol)を入れ、水素置換した
後、水素圧30atm、50℃で20時間水素化反応を行った。
エタノールを減圧留去して粗結晶105.9gを得た。トルエ
ン/ヘキサン＝1/1の混合液から再結晶して、融点43.5〜
44℃の結晶物として、表記化合物79.1g（収率83％）を
得た。このものの物性値は以下の通りであった。
【００６４】比旋光度：［α］D 24＝-11.0°(c=1,CHC
l3) H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.52〜1.7
2(2H,m),2.45(2H,brs), 3.20〜3.24(1H,m),3.38〜3.48
(1H,m), 3.45(1H,brs),4.04〜4.10(1H,m), 4.15(2H,q,J
=7.1Hz,14.3Hz),5.08(2H,s), 5.44(1H,brs), 7.29〜7.3
4(5H,m)
【００６５】得られた（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２
−ａ）を、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフ
ルオロメチルフェニルアセチルクロライドと反応させて
エステルとし、このものについて液体クロマトグラフィ
ー（前記カラム−２を使用）で分析した結果、（３Ｒ）
−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキ
シペンタン酸エチル（２−ａ）の光学純度は、99％e.e.
であった。
【００６６】（３）（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成 窒素気流下で、500mlの４頸フラスコに、ジエチルアミ
ン19.8g(0.271mol)およびテトラヒドロフラン50mlを入
れ、0℃に冷却した後、ここへｎ−ブチルリチウムの15
％ヘキサン溶液135mlを滴下し、室温に戻して30分撹拌
した。これを-40℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル31.
4g(0.271mol)を滴下し、同温で1時間反応させてエノラ
ートを得た。得られたエノラート反応液に、上記（２）
で得た（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）20g(67.8
mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液を滴下
し、同温で2時間反応させた。反応液を撹拌しながら、
ここへ水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状物
17.5gを得た。これをシリカゲルカラム（流出液：ヘキ
サン/酢酸エチル＝2/1）を用いて精製し、表記化合物1
4.6g（収率48％）を油状物として得た。このものの物性
値は以下の通りであった。
【００６７】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.46(9H,s), 1.56
〜1.71(2H,m),2.69(2H,d,J=5.1Hz), 3.21〜3.51(3H,m),
3.38(1H,brs), 3.38(2H,s), 4.16(1H,brs),5.09(2H,s),
5.21(1H,brs), 7.30〜7.37(5H,m)
【００６８】実施例２：（５Ｒ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）
の合成 （１）（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸
エチル（２−ｂ）の合成 500mlの４頸フラスコに、前記実施例１の（２）で得た
（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）50.5g(0.171mo
l)、トルエン100mlおよびｐ−トルエンスルホン酸0.3g
を入れ、ここへ３，４−ジヒドロピラン17.3g(0.205 mo
l)を25〜30℃で30分かけて加え、さらに同温で17時間反
応させた。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を
減圧留去して油状物65.3gを得た。これをシリカゲルカ
ラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝7/5）を用いて精
製し、表記化合物51.1g（収率79％）を油状物として得
た。このものの物性値は以下の通りであった。
【００６９】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.25(3H,t,J=7.1H
z), 1.42〜2.02(4H,m),2.37〜2.84(2H,m), 3.19〜4.34
(9H,m),4.45〜4.70(1H,m), 5.16(2H,s), 7.28〜7.35(5
H,m)
【００７０】（２）（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ペンタン酸（２−ｃ）の合成 500mlの４頸フラスコに、上記（１）で得た（３Ｒ）−
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）
61.8g(0.163mol)およびメタノール124mlを入れ、氷冷
し、ここへ10％水酸化ナトリウム水溶液72mlを加え、同
温で2時間反応させ、加水分解を行った。反応液に水90m
lを加え、次いで酢酸ブチル75mlで２回抽出を行ない、
水層にトルエン125mlおよび5％塩酸水溶液100mlを加
え、pH4.5とした後、トルエン層を飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表記化
合物46.9g（収率82％）を油状物として得た。
【００７１】（３）（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の
合成 1Lの４頸フラスコに、上記（２）で得た（３Ｒ）−５−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）ペンタン酸（２−ｃ）43.9g(0.12
5mol)およびアセトニトリル 290mlを入れ、窒素気流
下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール19.6g(0.121m
ol)を15分かけて加えた。この時ガスの発生があり、30
分ほど撹拌するとガスの発生はほぼ終了した。その後、
10℃まで冷却し、マロン酸カリウムｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル35.2g(0.178mol)、次いで塩化マグネシウム11.4g
(0.119mol) の順で加え、同温で1時間撹拌した後、50℃
まで加温し、さらに2時間反応させた。アセトニトリル
を減圧留去後、酢酸エチル150mlおよび5％塩酸水溶液20
0mlを加えpH4.5とした。水層を除いた有機層に5％炭酸
水素ナトリウム水溶液25mlを入れ中和し、飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
油状物72.3 gを得た。これをシリカゲルカラム（流出
液：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）を用いて精製し、表記
化合物57.8g（収率79％）を油状物として得た。このも
のの物性値は以下の通りであった。
【００７２】比旋光度：［α］D 24＝+3.3°(c=1.09,CHC
l3) H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.47(9H,s), 1.59〜1.80(4H,m),
2.59〜2.65(1H,m), 2.89〜3.02(1H,m),3.19〜3.49(3H,
m), 3.38(1H,brs),3.79〜3.82(1H,m), 4.17〜4.28(1H,
m) 4.49〜4.60(1H,m), 5.08(2H,s), 7.27〜7.36(5H,m)
【００７３】実施例３：（５Ｒ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）
の合成 窒素気流下で、500mlの４頸フラスコに、ジエチルアミ
ン15.4g(0.211mol)およびテトラヒドロフラン50mlを入
れ、0℃に冷却した後、ここへｎ−ブチルリチウムの15
％ヘキサン溶液135mlを滴下し、室温に戻して30分撹拌
した。これを-40℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル24.
4g(0.211mol)を滴下し、同温で1時間反応させてエノラ
ートを得た。
【００７４】得られたエノラート反応液に、前記実施例
２の（１）で得た（３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
ペンタン酸エチル（２−ｂ）20g(52.8mmol)をテトラヒ
ドロフラン20mlに溶解した溶液を滴下し、同温で2時間
反応させた。反応液を撹拌しながら、ここへ水を加え、
トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、油状物17.5gを得た。これ
をシリカゲルカラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝2
/1）を用いて精製し、表記化合物15.2g（収率64％）を
油状物として得た。
【００７５】参考例１：（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）の合成 窒素気流下で、500mlのオートクレーブに、前記実施例
２の（３）で得た（５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）53.0g
(0.118mol)、メタノール159mlおよびＲｕ2Ｃｌ
4〔（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ〕2ＮＥｔ30.332g(0.39
3mmol)を入れ、水素置換した後、水素圧30atm、35℃で6
4時間水素化反応を行った。メタノールを減圧留去して
油状物49.1gを得た。これをシリカゲルカラム（流出
液：ヘキサン/酢酸エチル＝211）を用いて精製し、表記
化合物36.8g（収率85％）を油状物として得た。このも
のの物性値は以下の通りであった。
【００７６】比旋光度：［α］D 24＝-9.7°(c=1.01,CHC
l3) H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.45(9H,s), 1.47〜1.68(2H,m),
2.36〜2.40(2H,m), 3.16〜3.25(1H,m),3.41〜3.50(1H,
m), 3.94(1H,brs), 4.07(1H,s),4.21(1H,brs), 4.25(1
H,s), 5.09(2H,s),5.38(1H,brs), 7.29〜7.35(5H,m)
【００７７】得られた（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）を、アセトンジメチルアセ
タールと反応させてアセタールとし、このものについて
ガスクロマトグラフィーで分析した結果、（３Ｒ，５
Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−
ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）のジ
アステレオ選択性は83％d.e.であった。
【００７８】参考例２：（４Ｒ）−シス−６−ベンジル
オキシカルボニルアミノエチル−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１
２）の合成 500mlの４頸フラスコに、上記参考例１で得た（３Ｒ，
５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５
−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）4
0.0g(0.109mol)、アセトン200mlおよびｐ−トルエンス
ルホン酸0.4gを入れ、25〜30℃で3時間反応させた。炭
酸水素ナトリウム0.4gを入れアセトンを減圧留去後、ト
ルエン100mlで抽出し、水50mlで２回洗浄後、トルエン
を減圧留去し、油状物38.9gを得た。これをシリカゲル
カラム（流出液：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）を用いて
精製し、表記化合物31.1g（収率70％）を油状物として
得た。このものの物性値は以下の通りであった。
【００７９】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.36(3H,s), 1.43
(3H,s), 1.44(9H,s),1.15〜1.27(1H,m), 1.51〜1.73(3
H,m),2.26〜2.44(2H,m), 3.20〜3.39(2H,m),3.89〜3.97
(1H,m), 4.18〜4.27(1H,m),5.09(2H,s), 5.18(1H,brs),
7.27〜7.36(5H,m)
【００８０】得られた（４Ｒ）−シス−６−ベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）の
ジアステレオ選択性をガスクロマトグラフィーで測定し
た結果、99％d.e.であった。
【００８１】参考例３：（４Ｒ）−シス−６−（２−ア
ミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）の合成 窒素気流下で、500mlのコルベンに、上記参考例２で得
た（４Ｒ）−シス−６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４
−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）20.0g(49.1mmol)を入
れ、酢酸エチル80mlに溶解し、5％パラジウム炭素1.0g
を加えて水素置換した後、室温、水素1atmで水素化反応
を行ったところ、2時間で水素の吸収が止まった。パラ
ジウム炭素をセライトで濾別し、酢酸エチルを減圧留去
後、残留物をさらに減圧蒸留して沸点105〜113℃(0.65m
mHg)の表記化合物12.1g（収率90％）を得た。このもの
の物性値は以下の通りであった。
【００８２】比旋光度：［α］D 24＝+15.1°(c=1.45,CH
Cl3) H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.18〜1.29(1H,s), 1.31(2H,br
s), 1.36(3H,s),1.44(9H,s), 1.45(3H,s), 1.52〜1.68
(3H,m),2.26〜2.46(2H,m), 2.79(2H,brs),3.94〜4.03(1
H,m), 4.22〜4.29(1H,m)
【００８３】実施例４：（５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−３−オキソヘプタン酸エチル（１）の合成 （１）５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
オキソペンタン酸エチル（７）の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（６）の
代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−ア
ラニン（６）を用いた以外は、前記実施例１の（１）と
同様に処理して表記化合物を収率89％で得た。このもの
の物性値は以下の通りであった。
【００８４】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.28(3H,t,J=7.1H
z), 1.42(9H,s),2.78(2H,t,J=5.7Hz), 3.36〜3.40(2H,
m),3.45(2H,s), 4.20(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz),5.01(1H,b
rs)
【００８５】（２）（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル
（２−ａ）の合成 ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソペン
タン酸エチル（７）の代わりに、上記（１）で得た５−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソペン
タン酸エチル（７）を用いた以外は、前記実施例１の
（２）と同様に処理して表記化合物を収率90％、光学純
度99％e.e.で得た。このものの物性値は以下の通りであ
った。
【００８６】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1H
z), 1.44(9H,s),1.54〜1.72(2H,m), 2.47〜2.49(2H,m),
3.15〜3.21(1H,m), 3.51(1H,m),4.07〜4.13(1H,m), 4.1
7(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz),5.12(1H,brs)
【００８７】（３）（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）の合成 （３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の代わりに、上
記（２）で得た（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−
ａ）を用いた以外は、前記実施例２の（１）と同様に処
理して表記化合物を収率75％で得た。このものの物性値
は以下の通りであった。
【００８８】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1H
z), 1.44(9H,s),1.49〜1.83(8H,m), 2.44〜2.82(2H,m),
3.18〜3.36(1H,m), 3.45〜3.56(1H,m),3.34〜3.47(1H,
m), 4.14(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz),4.15〜4.24(1H,m)
【００８９】（４）（５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）
の合成 （３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル
（２−ｂ）の代わりに、上記（３）で得た（３Ｒ）−５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル（２−
ｂ）を、また、マロン酸カリウムｔｅｒｔ−ブチルエス
テルの代わりに、マロン酸カリウムエチルエステルを用
いた以外は、前記実施例２の（２）および（３）と同様
に処理して表記化合物を収率72％で得た。このものの物
性値は以下の通りであった。
【００９０】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1H
z), 1.44(9H,s),1.47〜1.54(4H,m), 1.67〜1.83(4H,m),
2.62〜3.05(2H,m), 3.12〜3.42(2H,m),3.49(1H,brs),
4.20(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz),3.81〜4.05(1H,m)
【００９１】参考例４：（３Ｒ，５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸エチル（１１）の合成 （５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘキ
サン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の代わりに、上記実施例
４の（４）で得た（５Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−３−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を
用いた以外は、前記参考例１と同様に処理して表記化合
物を収率75％、ジアステレオ選択性89％d.e.で得た。こ
のものの物性値は以下の通りであった。
【００９２】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1H
z), 1.45(9H,s),1.47〜1.68(2H,m), 2.38〜2.42(2H,m),
3.18〜3.28(1H,m), 3.43〜3.52(1H,m),3.96(1H,brs),
4.09(1H,s),4.20(2H,q,J=7.1Hz,14.2Hz), 4.23(1H,br
s),4.29(1H,s), 5.41(1H,brs)
【００９３】参考例５：（４Ｒ）−シス−６−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノエチル−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキサン−４−酢酸エチル（１２）の合成 （３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１１）の代わりに、上記参考例４で得た（３Ｒ，５
Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，
５−ジヒドロキシヘプタン酸エチル（１１）を用いた以
外は、前記参考例２と同様に処理して表記化合物を収率
70％、ジアステレオ選択性99％d.e.で得た。このものの
物性値は以下の通りであった。
【００９４】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.20〜1.29(1H,m),
1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.37(3H,s), 1.45(3H,s), 1.44(9
H,s),1.53〜1.69(4H,m), 2.34〜2.57(2H,m),3.12〜3.30
(2H,m), 3.92〜3.99(1H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz,14.2H
z), 4.28〜4.35(1H,m),4.85(1H,brs)
【００９５】実施例５：（５Ｒ）−７−ベンゾイルアミ
ノ−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オ
キソヘプタン酸エチル（１）の合成 （１）５−ベンゾイルアミノ−３−オキソペンタン酸エ
チル（７）の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（６）の
代わりに、上記参考例５で得たＮ−ベンゾイル−β−ア
ラニン（６）を用いた以外は、前記実施例１の（１）と
同様に処理して表記化合物を収率90%で得た。このもの
の物性値は以下の通りであった。
【００９６】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.25(3H,t,J=7.1H
z), 2.92(2H,t,J=5.7Hz),3.61(2H,s), 3.71(1H,q,J=6H
z,11.5Hz),4.18(2H,J=7.1Hz,13.6Hz), 6.96(1H,brs),7.
29〜7.49(3H,m), 7.74〜7.76(2H,m)
【００９７】（２）（３Ｒ）−５−ベンゾイルアミノ−
３−ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の合成 ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソペン
タン酸エチル（７）の代わりに、上記（１）で得た５−
ベンゾイルアミノ−３−オキソペンタン酸エチル（７）
を用いた以外は、前記実施例１の（２）と同様に処理し
て表記化合物を収率80％、光学純度94％e.e.で得た。こ
のものの物性値は以下の通りであった。
【００９８】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1H
z), 1.78〜1.86(1H,m),2.47〜2.53(2H,m), 3.40〜3.47
(1H,m),3.79〜3.88(1H,m), 3.99(1H,d,J=3.4Hz),4.17(2
H,q,J=7.1Hz,14.3Hz), 7.15(1H,brs),7.39〜7.48(3H,
m), 7.76〜7.79(2H,m)
【００９９】（３）（３Ｒ）−５−ベンゾイルアミノ−
３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エ
チル（２−ｂ）の合成 （３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシペンタン酸エチル（２−ａ）の代わりに、上
記（２）で得た（３Ｒ）−ベンゾイルアミノ−３−ヒド
ロキシペンタン酸エチル（２−ａ）を用いた以外は、前
記実施例２の（１）と同様に処理して表記化合物を収率
84%で得た。このものの物性値は以下の通りであった。
【０１００】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1H
z), 1.52(4H,brs),1.71〜1.98(4H,m), 2.44〜2.86(2H,
m),3.43〜4.31(5H,m), 4.15(2H,q,J=6Hz,11.8Hz),7.27
〜7.48(3H,m), 7.77〜7.83(2H,m)
【０１０１】（４）（５Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−
５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソ
ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成 （３Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ペンタン酸エチル
（２−ｂ）の代わりに、上記（３）で得た（３Ｒ）−ベ
ンゾイルアミノ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ペンタン酸エチル（２−ｂ）を、また、マロン酸カ
リウムｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、マロン酸
カリウムエチルエステルを用いた以外は、前記実施例２
の（２）および（３）と同様に処理して表記化合物を収
率74％で得た。このものの物性値は以下の通りであっ
た。
【０１０２】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1H
z), 1.40〜1.98(8H,m),2.65〜3.12(2H,m), 3.45(2H,s),
3.37〜4.65(5H,m), 4.19(2H,q,J=7.1Hz,14.3Hz),7.40〜
7.48(3H,m), 7.77〜7.83(2H,m)
【０１０３】参考例６：（３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンゾイ
ルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸エチル（１
１）の合成 （５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘキ
サン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の代わりに、上記実施例
５の（４）で得た（５Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−５
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−オキソヘ
プタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を用いた以外は、前記
参考例１と同様に処理して表記化合物を収率85％、ジア
ステレオ選択性74％d.e.で得た。このものの物性値は以
下の通りであった。
【０１０４】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.27(3H,t,J=7.1H
z), 1.57〜1.77(2H,m),2.42〜2.58(2H,m), 3.30〜4.73
(6H,m),4.15(2H,J=7.1Hz,9.2Hz), 7.40〜7.50(3H,m),7.
77〜7.79(2H,m)
【０１０５】参考例７：（４Ｒ）−シス−６−ベンゾイ
ルアミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−４−酢酸エチル（１２）の合成 （３Ｒ，５Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１１）の代わりに、上記参考例６で得た（３Ｒ，５
Ｒ）−７−ベンゾイルアミノ−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸エチル（１１）を用いた以外は、前記参考例２
と同様に処理して表記化合物を収率62％、ジアステレオ
選択性99％d.e.で得た。このものの物性値は以下の通り
であった。
【０１０６】H1-NMR(CDCl3,δppm)：1.26(3H,t,J=7.1H
z), 1.30〜1.99(4H,m),1.43(3H,s), 1.48(3H,s), 2.36
〜2.57(2H,m),3.40〜4.39(5H,m), 7.08(1H,brs),7.40〜
7.48(3H,m), 7.75〜7.77(2H,m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 雲林 秀徳 神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基、低級アル
    コキシカルボニル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ2は
    低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子または水酸基の
    保護基を示す）で表されるＮ−置換−７−アミノ−５−
    ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル基、低級アル
    コキシカルボニル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ3は
    水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ3が水素原子
    のときＲ4は低級アルキル基を示し、Ｒ3が水酸基の保護
    基のときＲ4は水素原子または低級アルキル基を示す）
    で表されるＮ−置換−５−アミノ−３−ヒドロキシペン
    タン酸誘導体に、Ｒ4が水素原子のときは、一般式
    （３） （Ｒ2Ｏ2ＣＣＨ2ＣＯ2）nＭ1 （３） （式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｍ1はアルカリ金
    属原子またはアルカリ土類金属原子を示し、Ｍ1がアル
    カリ金属原子のときｎは１を示し、Ｍ1がアルカリ土類
    金属原子のときｎは２を示す）で表されるマロン酸モノ
    エステルの金属塩を、Ｒ4が低級アルキル基のときは、
    一般式（４） ＣＨ2＝Ｃ（ＯＭ2）ＯＲ2 （４） （式中、Ｒ2は前記と同じ意味を有し、Ｍ2はアルカリ金
    属原子を示す）で表される酢酸エステルのエノラート
    を、縮合させることを特徴とする一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有す
    る）で表されるＮ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ
    −３−オキソヘプタン酸誘導体の製造法。
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