JPH04316538A - 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定の光学活性３−ヒ
ドロキシカルボン酸エステルを用いた一般式

【０００２
】

【化３】

【０００３】（式中、Ｒ１　およびＲ４　はアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはア
ラルキル基、Ｒ３　は水素または一体となってイソプロ
ピリデン基を示す。＊は不斉炭素を示す。）で表される
光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エス
テル誘導体の製造法に関する。前記一般式（Ｉ）で表さ
れる光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸
エステル誘導体は、様々な生理活性物質や機能性物質の
合成中間体として非常に有用な化合物である。例えば、
本化合物を中間体として高脂血症治療薬として有用なコ
ンパクチン類縁体を合成する事が出来る。

【０００４】

【従来の技術】３，５−ジヒドロキシカルボン酸エステ
ル誘導体においては、２つの不斉中心に起因する４つの
光学異性体（（３Ｒ，５Ｒ）−、（３Ｓ，５Ｓ）−、（
３Ｒ，５Ｓ）−および（３Ｓ，５Ｒ）−体）が存在する
が、目的物が十分な生理活性や機能を発現するためには
特定の一つの異性体を光学活性体として合成する必要が
ある。

【０００５】光学活性の３，５−ｓｙｎ　−ジヒドロキ
シカルボン酸エステル誘導体（（３Ｒ，５Ｒ）−または
（３Ｓ，５Ｓ）−体）の合成法に関しては、（１）　ア
セト酢酸エステルジアニオンをアルデヒドに付加して得
られるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル体を水添する
方法（Ｋａｔｈａｗａｌａら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃ
ｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ，　６９，　８０３（１９８６
））、（２）　ｃｉｓ　−シクロヘキサン−１，３，５
−トリオールを出発物質とする方法（Ｐｒａｓａｄら、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　２５，　４８
８９（１９８４））、（３）　アセト酢酸エステルジア
ニオンおよびＮ−メトキシＮ−メチルアミドとの反応に
よって得られるβ，δ−ジケトエステル体を還元する方
法（Ｈａｎａｍｏｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ．，　２９，　６４６７（１９８８））、（４）
　光学活性（Ｒ）−または（Ｓ）−リンゴ酸を出発物質
とする方法（Ｐｒａｓａｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
：　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，　１，　３０７（１９９０）
）等を始めとする多くの方法が知られている。

【０００６】これに対して光学活性３，５−アンチ−ジ
ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体（（３Ｒ，５Ｓ）
−または（３Ｓ，５Ｒ）−体）の合成法としては、■光
学活性（Ｒ）−または（Ｓ）−リンゴ酸を出発物質とす
る方法（Ｐｒａｓａｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：　
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，　１，　３０７（１９９０））、
■光学活性（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリ
フェニルエチルアセテートと光学活性アルデヒドとのア
ルドール反応を利用する方法（Ｍａｈｌｅｒら、Ｃｈｅ
ｍ．　Ｂｅｒ．　１２１，２０３５（１９８８））　、
■酵母還元を用いる方法（Ｓａｔｏら、Ｃａｎ．　Ｊ．
　Ｃｈｅｍ．，　６５，　２７３２（１９８７））、■
酵母還元と化学的還元を組み合わせる方法（Ｃｈｒｉｓ
ｔｅｎら、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．
　Ｃｏｍｍｎ．，　１９８８，　２６４）等が知られて
いるにすぎない。

【０００７】■の方法は、高価なＬＤＡを過剰に用いる
上にリチウム酢酸ｔ−ブチルを反応させる際に−７８℃
という低温条件が必要である。■の方法も、アルドール
反応の際に−１３０　℃という低温条件が必要であり、
また不斉源の入手が困難であるため実用性に乏しい。■
の方法は、エステルの還元及びリチウム酢酸エチルの付
加反応の二工程において−７８℃という低温条件が必要
であり、しかも付加反応の立体選択性が低いため、ラク
トン体に誘導してクロマト分離する工程が必要となる。

【０００８】■の方法は、■〜■の方法に比べればより
実用的であるが、酵母還元が大量合成に不向きである上
に、還元による生成物の光学純度が低い。また増炭反応
の収率が低い。以上のように何れの方法も工業的レベル
で実用化するには、程遠いものがほとんどであった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】以上のことから、生理
活性物質や機能性物質の合成中間体として極めて応用範
囲の広い有用な光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシ
カルボン酸エステル誘導体の簡便な製造法の開発が強く
要望されていた。本発明者らは光学活性３，５−アンチ
−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を効率よく大
量に得るという目的を達成するため鋭意検討した結果、
前記一般式（Ｉ）で表される光学活性３，５−アンチ−
ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を効率よく大量
に得る製造法を見出し本発明に至った。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【００
１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ１　およびＲ２　はアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはア
ラルキル基、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活
性３−ヒドロキシカルボン酸エステルから、マグネシウ
ムマロネートを反応させる増炭反応により、光学活性５
−ヒドロキシ−３−ケトカルボン酸エステルを得て、こ
の化合物から、一般式

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒ１　およびＲ４　はアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはア
ラルキル基、Ｒ３　は水素または一体となってイソプロ
ピリデン基を示す。＊は不斉炭素を示す。）で表される
化合物を得ることを特徴とする光学活性３，５−アンチ
−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法であ
る。次に本発明について詳細に述べる。本発明の光学活
性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘
導体（Ｉ）は、以下の反応工程に従って製造することが
できる。

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ４　はア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、
またはアラルキル基を示し、Ｒ５　は保護基を示す。＊
は不斉炭素を示す。）出発物質である（ＩＶ）で表され
る化合物は、ラセミ体の３−ヒドロキシカルボン酸エス
テルをリパーゼを用いて光学分割することにより（Ｒ）
−、（Ｓ）−体の各々を光学純度良く取得する事が出来
る（特開平２−２１９５９８）。

【００１７】次に、式（Ｖ）　で表される化合物は、式
（ＩＶ）で表される化合物の水酸基を常法に従って保護
することにより容易に合成できる。保護基の例としては
、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げら
れる。例えば、テトラヒドロピラニル基はピリジニウム
　ｐ−トルエンスルホネート等を触媒とする３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応により、容易に導入する
ことが出来る。

【００１８】式（Ｖ）　で表される化合物は、塩基性条
件下に加水分解を行うことにより、式（ＶＩ）で表され
る化合物に容易に変換することが出来る。反応に用いら
れる塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応溶媒として
は、無溶媒またはメタノール、エタノール等のアルコー
ル系溶媒、これらと水との混合溶媒を用いることが出来
る。反応温度は−２０℃〜−５０℃が適当であり、特に
好ましくは０℃〜２５℃である。

【００１９】式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールと反応させてイミダゾライドとした後に、マロン
酸モノアルキルエステルとマグネシウム化合物とから調
製したマグネシウムマロネートと反応させることにより
良好な収率で得ることが出来る。反応に用いられるマグ
ネシウム化合物の例としては、塩化マグネシウム、臭化
マグネシウム等のハロゲン化マグネシウム、塩化イソプ
ロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム等
のハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。反
応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル等のエ
ーテル系溶媒を用いることが出来る。反応温度は−３０
℃〜５０℃が適当であり、特に好ましくは０℃〜２５℃
である。

【００２０】式（ＶＩＩ）で表される化合物は、水酸基
の保護基を適当な方法で脱保護することにより式（ＶＩ
ＩＩ）　で表される化合物に容易に変換することが出来
る。例えば水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護され
た化合物は、酸性条件下脱保護される。反応に用いられ
る酸の例としては、酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ピリジニウム　ｐ−トルエンスルホネート等が挙げ
られる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒、またはこれらと水との混合溶媒を用いることが
出来る。反応温度は−２０℃〜１００　℃が適当であり
、特に好ましくは０℃〜５０℃である。

【００２１】式（Ｉ−１）（（Ｉ）式においてＲ３　が
水素のもの）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表
される化合物を適当な還元剤を用いて高立体選択的に還
元することにより得ることが出来る。反応に用いられる
還元剤の例としては、水素化ホウ素テトラメチルアンモ
ニウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素
化ホウ素ナトリウム、テトラメチルアンモニウムトリア
セトキシボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムトリ
アセトキシボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド等が挙げられる。反応溶媒としては、酢酸、
プロピオン酸等の低級カルボン酸、またはこれらとアセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン等との混合
溶媒を用いることが出来るが、その際の酢酸の割合は全
体の１０％以上、より好ましくは５０％以上である。反
応温度は−７８℃〜５０℃が適当であり、特に好ましく
は−４０℃〜２５℃である。

【００２２】最後に、式（Ｉ−１）　で表される化合物
はピリジニウム　ｐ−トルエンスルホネート等を触媒と
して２，２−ジメトキシプロパンと反応させることによ
り、式（Ｉ−２）（（Ｉ）式においてＲ３　がイソプロ
ピリデン基のもの）で表される化合物に容易に導くこと
が出来る。 以上の操作により、光学活性（３Ｒ，５Ｓ）−または（
３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシカルボン酸エステ
ル誘導体（Ｉ）を各々得ることが出来る。

【００２３】以上のようにして得られる光学活性３，５
−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体のう
ち代表的なものの名称を以下に示す。 （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチ
ル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸
エチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘキサ
ン酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ
ヘキサン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ
ヒドロキシヘキサン酸ブチル。

【００２４】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキ
シヘプタン酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒド
ロキシヘプタン酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシヘプタン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ブチル。 （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタン酸メチ
ル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタン酸
エチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタ
ン酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ
オクタン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ
ヒドロキシオクタン酸ブチル。

【００２５】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸エチル、（３Ｒ
，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−
３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸ブチル。

【００２６】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−オクテン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３
，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸メチル、（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−オクチン酸メチル
、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−５−フェニ
ルペンタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒド
ロキシ−６−フェニルペンタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ
）−３，５−ジヒドロキシ−７−フェニルペンタン酸メ
チル。

【００２７】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘ
キサン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキ
シヘキサン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒド
ロキシヘキサン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−
ジヒドロキシヘキサン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ブチル。 （３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸
エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ
ン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ
ヘプタン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジ
ヒドロキシヘプタン酸ブチル。

【００２８】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシオ
クタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキ
シオクタン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒド
ロキシオクタン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−
ジヒドロキシオクタン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−ジヒドロキシオクタン酸ブチル。 （３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３
，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸プロピル、
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン酸ブチル。

【００２９】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−オクテン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３
，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸メチル、（３Ｓ，
５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−オクチン酸メチル
、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−５−フェニ
ルペンタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒド
ロキシ−６−フェニルペンタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ
）−３，５−ジヒドロキシ−７−フェニルペンタン酸メ
チル。

【００３０】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘキサン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンヘキサン酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン酸プロピル、
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサ
ン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘキサン酸ブチル。

【００３１】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘプタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンヘプタン酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン酸プロピル、
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタ
ン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘプタン酸ブチル。

【００３２】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンオクタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンオクタン酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタン酸プロピル、
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタ
ン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンオクタン酸ブチル。

【００３３】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−メチルヘプタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−メチルヘプタン酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデン−６−メチルヘプタン酸ブチル。

【００３４】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−ヘプテン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，
５−Ｏ−イソプロピリデン−６−オクテン酸メチル、（
３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−ヘ
プチン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデン−６−オクチン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−
３，５−Ｏ−イソプロピリデン−５−フェニルペンタン
酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−フェニルペンタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−７−フェニルペンタ
ン酸メチル。

【００３５】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘキサン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンヘキサン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン酸プロピル、
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサ
ン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘキサン酸ブチル。

【００３６】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘプタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンヘプタン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン酸プロピル、
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタ
ン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘプタン酸ブチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，
５−Ｏ−イソプロピリデンオクタン酸メチル、（３Ｓ，
５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタン酸エチ
ル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオ
クタン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンオクタン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタン酸ブチル。

【００３７】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−メチルヘプタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−メチルヘプタン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデン−６−メチルヘプタン酸ブチル。

【００３８】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−ヘプテン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，
５−Ｏ−イソプロピリデン−６−オクテン酸メチル、（
３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−ヘ
プチン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデン−６−オクチン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−
３，５−Ｏ−イソプロピリデン−５−フェニルペンタン
酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−フェニルペンタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−７−フェニルペンタ
ン酸メチル等である。

【００３９】

【発明の効果】本発明の効果を列挙すれば、以下の通り
である。 １．反応が０℃〜室温付近の穏和な条件下で行える為、
特別な装置を必要としない。 ２．操作が簡便である。

【００４０】３．光学純度の高い生成物を得る事ができ
る。 ４．出発物質が容易に入手できる。 すなわち、本発明の製造法は、生理活性物質や機能性物
質の合成中間体として極めて応用範囲の広い有用な化合
物である光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボ
ン酸エステル誘導体を効率的に、しかも大量に得ること
ができる優れた方法である。

【００４１】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるも
のではない。 実施例１ （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル及び（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
ヘプタン酸メチルの製造 工程１ ｄｌ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル９．１ｇ、トリ
カプロイン２９．０ｇ、リパーゼアマノＰ３．０ｇの混
合物を３８℃で７０時間攪拌した。吸引濾過によりリパ
ーゼを除去した後、蒸留により精製を行い、（Ｓ）−（
＋）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル３．８ｇ、及び
蒸留残渣として（Ｒ）−（＋）−３−ヘキサノイルオキ
シペンタン酸メチル５．７ｇを得た。（Ｓ）−（＋）−
３−ヒドロキシペンタン酸メチル２．３ｇとトリカプロ
イン７．０ｇ、リパーゼアマノＰ１．０ｇの混合物を、
再び３８℃で７０時間攪拌した。吸引濾過によりリパー
ゼを除去した後、蒸留により精製を行い、（Ｓ）−（＋
）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル０．９ｇ、及び蒸
留残渣として（Ｒ）−（＋）−３−ヘキサノイルオキシ
ペンタン酸メチル０．４ｇを得た。Ｅｕ（ｈｆｃ）３を
シフト試薬として用いＮＭＲにより（Ｓ）−（＋）−３
−ヒドロキシペンタン酸メチルの光学純度を検定したと
ころ、約９９％ｅｅであることが判った。本化合物の　
１ＨＮＭＲチャートは良くその構造を支持していた。

【００４２】また、物性値は以下の通りであった。 沸点：６２．５〜６３．５℃／６ｍｍＨｇ比旋光度：＋
３７．９°（ｃｌ．４６，　ＣＨＣｌ３）　。 工程２ （Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル３１．７０ｇ
（２４０ｍｍｏｌ）　、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン３０．５６ｇ（３６３ｍｍｏｌ）　、塩化メチレン３
００ｍｌ　の混合物に、氷冷下ピリジニウム　ｐ−トル
エンスルホネート（以下ＰＰＴＳと略記する）　６．１
１ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）（少量の塩化メチレンに溶解
）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を食塩水
（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ　×４
）で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水（各１００ｍｌ
）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 濾過、溶媒留去して、粗製の（Ｓ）−３−テトラヒドロ
ピラニルオキシペンタン酸メチル５４．７６ｇを得た。

【００４３】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ，　３Ｈ），　１．３
−２．１（ｍ，　８Ｈ），　２．３−２．９（ｍ，　２
Ｈ），３．３−４．２（ｍ，　２Ｈ），　３．７（ｓ，
　３Ｈ），　４．０（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ），　４．６
−５．０（ｍ，　１Ｈ）　。 工程３ 粗製の（Ｓ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸メチル１０．１８ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール２２．３ｍｌに溶解し、氷冷下、１０％水酸化カリ
ウム水溶液４４．６ｍｌ（８９．２ｍｍｏｌ）を滴下し
た。氷冷下４時間、更に室温で３０分間攪拌した。反応
混合物を６Ｎ塩酸（１４．９ｍｌ）で中和した後、塩化
メチレン（１５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、溶媒留去し、粗製の
（Ｓ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタン酸８
．８１ｇを得た。

【００４４】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ，　３Ｈ），　１．３
−２．１（ｍ，　８Ｈ），　２．３−２．９（ｍ，　２
Ｈ），３．３−３．７（ｍ，　１Ｈ），　３．７−４．
２（ｍ，　１Ｈ），　４．０（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ），
４．６−５．１（ｍ，　１Ｈ），９．８（ｂｒｓ，　１
Ｈ）　。

【００４５】工程４ 粗製の（Ｓ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸８．８１ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン８８ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール１０．８６ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を加
えて室温で２０時間攪拌し、イミダゾライドを得た。マ
ロン酸モノメチルエステル１０．３４ｇ（８７．６ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ　に溶解し、氷
冷下塩化マグネシウム４．８６ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）
　を加えた。続いてトリエチルアミン１４ｍｌ（１００
ｍｍｏｌ）　を内温が１０℃以下を保つように滴下し、
同温度で１時間攪拌した。前記イミダゾライドを滴下し
た後、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を塩化アン
モニウム５４ｇを含む水（２００ｍｌ）　に注ぎ、酢酸
エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を１Ｎ塩
酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶
媒留去し、粗製の（Ｓ）−３−オキソ−５−テトラヒド
ロピラニルオキシヘプタン酸メチル１３．２０ｇを得た
。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢
酸エチル１０：１→５：１）で精製し、（Ｓ）−３−オ
キソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチ
ル８．９８ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）　を得た。工程１で
得られた（Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン酸メチルから
の通算収率は７８％であった。

【００４６】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ，　３Ｈ），　１．３
−２．０（ｍ，　８Ｈ），　２．３−３．０（ｍ，　２
Ｈ），３．２−４．２（ｍ，　５Ｈ），　３．７（ｓ，
　３Ｈ），　４．５−４．８（ｍ，　１Ｈ）　。 工程５ （Ｓ）−３−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
ヘプタン酸メチル８．９８ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）、メ
タノール９０ｍｌ、水４５ｍｌの混合物に、氷冷下、ｐ
−トルエンスルホン酸１水和物８．６８ｇ（４５．６ｍ
ｍｏｌ）（少量の水に溶解）を滴下し、同温度で５時間
攪拌した。反応混合物を、重曹３９ｇを含む水（１８０
ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出し
た。抽出液を、飽和重曹水、水、飽和食塩水（各５０ｍ
ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｓ）−３−オキソ−５−
ヒドロキシヘプタン酸メチル５．７８ｇを得た。

【００４７】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ１．０（ｔ，　３Ｈ），　１．３−
１．８（ｍ，　２Ｈ），　２．６−２．８（ｍ，　２Ｈ
），３．０（ｂｒｓ，　１Ｈ），　３．５（ｓ，　２Ｈ
），　３．７（ｓ，　３Ｈ），　３．８−４．２（ｍ，
１Ｈ）。 工程６ アセトニトリル３５ｍｌ、酢酸４７ｍｌの混合溶液に、
氷冷下、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム６．１
２ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０
分間攪拌した。続いて氷冷下、粗製の（Ｓ）−３−オキ
ソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル７．０３ｇ（４０
．４ｍｍｏｌ）　を滴下し、同温度で６時間攪拌した。 反応混合物を重曹８５ｇを含む水（１４０ｍｌ）に滴下
し酢酸エチル（１４０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を
飽和重曹水、水、飽和食塩水（各７０ｍｌ）で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留
去し、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸メチル５．３０ｇを得た。

【００４８】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｔ，　３Ｈ），　１．３−
１．９（ｍ，　４Ｈ），　２．３−２．７（ｍ，　２Ｈ
），３．４−４．０（ｍ，　１Ｈ），　３．７（ｓ，　
３Ｈ），　４．１−４．６（ｍ，　１Ｈ）。 工程７ 粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸メチル５．３０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン３７．０ｍｌに溶解し、氷冷下２，２−ジメトキシプ
ロパン３７．０ｍｌ（３０３ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ　０
．７８ｇ（３．１ｍｍｏｌ）　を加えて室温で４時間攪
拌した。反応混合物を食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、塩
化メチレン（７５ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水（各５０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過し、溶媒留去して得た残渣
を再び塩化メチレン１２．０ｍｌに溶解し、氷冷下２，
２−ジメトキシプロパン１２．０ｍｌ（９８．４ｍｍｏ
ｌ）、ＰＰＴＳ　０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）　を加
えて室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水（
５０ｍｌ）　に注ぎ、塩化メチレン（７５ｍｌ×４）で
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、
溶媒留去し、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘプタン酸メチル５．８１ｇを得た。蒸留
により精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロ
ピリデンヘプタン酸メチル４．３３ｇ（２０．０ｍｍｏ
ｌ）を得た。工程４で得られた（Ｓ）−３−オキソ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチルからの
通算収率は４６％であった。

【００４９】キャピラリーガスクロマトグラフィーによ
る分析の結果、このものは（３Ｒ，５Ｓ）−体と（３Ｓ
，５Ｓ）−体との約９：１混合物であった。本化合物は
　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析により同定した。　１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータを下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｔ，　３Ｈ），　１．２−
２．０（ｍ，　４Ｈ），　１．３（ｓ，　３Ｈ），　１
．４（ｓ，　３Ｈ），２．５（ｄｄ，　１Ｈ），　２．
５（ｄｄ，　１Ｈ），　３．７（ｓ，　３Ｈ），　３．
７（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ），　４．２（ｑｕｉｎｔ，　
１Ｈ）。

【００５０】また、物性値は以下の通りであった。 沸点：７９℃／２ｍｍＨｇ 比旋光度：＋３７．０°（ｃｌ．０６４，　ＣＨＣｌ３
）　。 実施例２ （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル及び（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
ヘプタン酸メチルの製造 工程１ 実施例１の工程１で得られる（Ｓ）−３−ヒドロキシペ
ンタン酸メチル７７０ｍｇ（５．８３ｍｍｏｌ）、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド１．３４ｇ（８．８９
ｍｍｏｌ）　、イミダゾール６００ｍｇ（８．８１ｍｍ
ｏｌ）、ジメチルホルムアミド８ｍｌの混合物を室温で
１７時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水（８０ｍｌ
）　に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍｌ×４）で抽出した。 抽出液を水、飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄後
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去
し、粗製の（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シペンタン酸メチル１．７１ｇを得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル２０：１
）で精製し、（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシペンタン酸メチル１．３９ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）
　を得た。収率９７％。

【００５１】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．１（ｓ，　６Ｈ），　０．８−
１．１（ｍ，　３Ｈ），　０．９（ｓ，　９Ｈ），　１
．４−１．７（ｍ，　２Ｈ），２．４（ｄ，　２Ｈ），
　３．７（ｓ，　３Ｈ），　４．１（ｑｕｉｎｔ，　１
Ｈ）。 工程２ （Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタン
酸メチル１．３９ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）　をメタノー
ル２．９ｍｌ　に溶解し、氷冷下１０％水酸化カリウム
水溶液５．７ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）　を滴下した。 氷冷下４時間、更に室温で３０分間攪拌した。反応混合
物を６Ｎ塩酸（１．９ｍｌ）で中和した後エーテル（１
００ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｓ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタン酸１．３０ｇ
を得た。

【００５２】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．１（ｓｘ２，　６Ｈ），　０．
８−１．２（ｍ，　３Ｈ），　０．９（ｓ，　９Ｈ），
１．４−１．９（ｍ，　２Ｈ），　２．５（ｄ，　２Ｈ
），　４．１（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ），　９．６（ｂｒ
ｓ，　１Ｈ）。 工程３ 粗製の（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペ
ンタン酸８００ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）　をテトラヒ
ドロフラン９ミリリットルに溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール８６０ｍｇ（５．３０ｍｍ
ｏｌ）　を加えて、室温で２０時間攪拌し、イミダゾラ
イドを得た。

【００５３】マロン酸モノメチルエステル１．０６ｇ（
８．９８ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン１３．８ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、臭化イソプロピルマグネシウム１
．５　Ｍテトラヒドロフラン溶液１３．２ｍｌ（１９．
８ｍｍｏｌ）を滴下して同温度で３０分、室温で３０分
、更に４５℃で３０分間攪拌した。再び氷冷し、前記イ
ミダゾライドを滴下した後、室温で２４時間攪拌した。 反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）　に注ぎ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を水、飽和重曹
水、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）　で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し、
粗製の（Ｓ）−３−オキソ−５−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシヘプタン酸メチル７８０ｍｇ　を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチ
ル　　２０：１）で精製し、（Ｓ）−３−オキソ−５−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘプタン酸メチル５８
０ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）　を得た。工程１で得られ
た（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタ
ン酸メチルからの通算収率は５８％であった。

【００５４】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．０（ｓｘ２，　６Ｈ），　０．
６−１．１（ｍ，　３Ｈ），　０．８（ｓ，　９Ｈ），
１．１−１．８（ｍ，　２Ｈ），　２．６（ｄｄｘ２，
　２Ｈ），　３．４（ｓ，　２Ｈ），　３．７（ｓ，　
３Ｈ），　４．１（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ）。

【００５５】工程４ （Ｓ）−３−オキソ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシヘプタン酸メチル３５０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）
　を４６％フッ化水素酸−アセトニトリル（５：９５）
混合溶液３．１ｍｌに溶解し、氷冷下１時間攪拌した。 反応混合物を氷水（３０ｍｌ）　に注ぎ、酢酸エチル（
３０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、
飽和食塩水（各３０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｓ
）−３−オキソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル３０
０ｍｇ　を得た。次いで、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘプタン：酢酸エチル　５：１→３：１）で
精製し、（Ｓ）−３−オキソ−５−ヒドロキシヘプタン
酸メチル１４０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を得た。収率
６６％。

【００５６】本化合物の　１Ｈ　ＮＭＲチャートは、実
施例１の工程５で得られたものに一致した。 工程５ アセトニトリル１ｍｌ、酢酸１ｍｌの混合溶液に（Ｓ）
−３−オキソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル１３０
ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）　を溶解し、氷冷下テトラメ
チルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド１．０４
ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を加えて同温度で４時間攪拌し
た。反応混合物を飽和重曹水（５０ｍｌ）　に注ぎ、酢
酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を飽和重
曹水、水、飽和食塩水（各２５ｍｌ）　で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し
、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ
ン酸メチル１２０ｍｇ　を得た。

【００５７】本化合物の　１Ｈ　ＮＭＲチャートは、実
施例１の工程６で得られたものに一致した。 工程６ 粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸メチル１２０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）　を塩化メチ
レン２ｍｌに溶解し、氷冷下２，２−ジメトキシプロパ
ン２ｍｌ（１６．４ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ　４０ｍｇ（
０．１６ｍｍｏｌ）　を加えて室温で４時間攪拌した。 反応混合物を飽和重曹水（５０ｍｌ）　に注ぎ、酢酸エ
チル（５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水（各５０ｍｌ）　で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し、粗製の（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン酸メチ
ル１３０ｍｇ　を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘプタン：酢酸エチル２０：１）で精製し、（
３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン
酸メチル８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を得た。工程４
で得られた（Ｓ）−３−オキソ−５−ヒドロキシヘプタ
ン酸メチルからの通算収率は５０％であった。

【００５８】キャピラリーガスクロマトグラフィーによ
る分析の結果、このものは（３Ｒ，５Ｓ）−体と（３Ｓ
，５Ｓ）−体との約９：１混合物であった。本化合物の
　１Ｈ　ＮＭＲチャートは、実施例１の工程７で得られ
たものに一致した。 実施例３ （３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル及び（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
ヘプタン酸メチルの製造 工程１ 実施例１の工程１で得られる（Ｒ）−（＋）−３−ヘキ
サノイルオキシペンタン酸メチル５．７ｇ、１，２−ジ
クロロエタン４８ｍｌ、エタノール４８ｍｌ、硫酸０．
９ｍｌ　の混合物を４０時間還流した後、水、酢酸エチ
ルを加え攪拌した。分離した有機層を飽和重曹水、水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
、溶媒留去し、粗製の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ
ペンタン酸メチル２．８ｇを得た。蒸留により精製し、
（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル１．
８ｇを得た。Ｅｕ（ｈｆｃ）３をシフト試薬として用い
、ＮＭＲにより光学純度を検定したところ約９５％ｅｅ
であった。本化合物の　１Ｈ　ＮＭＲチャートは良くそ
の構造を支持していた。

【００５９】また、物性値は以下の通りであった。 沸点：６２．５〜６３．５℃／６ｍｍＨｇ比旋光度：−
３５．５°（ｃｌ．５５，　ＣＨＣｌ３）。 工程２ （Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル１０．１２ｇ
（７６．６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン９．７６ｇ（１１６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１００
ｍｌ　の混合物に、氷冷下、ＰＰＴＳ２．０５ｇ（８．
１６ｍｍｏｌ）（少量の塩化メチレンに溶解）を加え、
室温で６時間攪拌した。反応混合物を食塩水（１００ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した
。抽出液を水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で順次洗浄後
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去
し、粗製の（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペ
ンタン酸メチル１６．７５ｇを得た。

【００６０】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ，　３Ｈ），　１．３
−２．１（ｍ，　８Ｈ），　２．３−２．９（ｍ，　２
Ｈ），３．３−４．２（ｍ，　２Ｈ），　３．７（ｓ，
　３Ｈ），　４．０（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ），　４．６
−５．０（ｍ，　１Ｈ）。 工程３ 粗製の（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸メチル１０．０７ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール２３．３ｍｌに溶解し、氷冷下、１０％水酸化カリ
ウム水溶液４６．６ｍｌ（９３．２ｍｍｏｌ）を滴下し
た。氷冷下４時間、更に室温で３０分間攪拌した。反応
混合物を６Ｎ塩酸（１４．９ｍｌ）で中和した後、塩化
メチレン（１５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、溶媒留去し、粗製の
（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタン酸９
．２５ｇを得た。

【００６１】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ，　３Ｈ），　１．３
−２．１（ｍ，　８Ｈ），　２．３−２．９（ｍ，　２
Ｈ），３．３−３．７（ｍ，　１Ｈ），　３．７−４．
２（ｍ，　１Ｈ），　４．０（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ），
　４．６−５．１（ｍ，　１Ｈ），９．８（ｂｒｓ，　
１Ｈ）。

【００６２】工程４ 粗製の（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸１２．８４ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン１２８ｍｌ　に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール１５．５４ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）
を加えて室温で２０時間攪拌し、イミダゾライドを得た
。マロン酸モノメチルエステル１５．０７ｇ（１２８ｍ
ｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン３００ｍｌ　に溶解し
、氷冷下塩化マグネシウム６．９１ｇ（７２．６ｍｍｏ
ｌ）　を加えた。続いてトリエチルアミン２０ｍｌ（１
４３ｍｍｏｌ）　を内温が１０℃以下に保つように滴下
し、同温度で１時間攪拌した。前記イミダゾライドを滴
下した後、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を塩化
アンモニウム５４ｇを含む水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢
酸エチル（１５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を１Ｎ
塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水（各７５ｍｌ）　で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
、溶媒留去し、粗製の（Ｒ）−３−オキソ−５−テトラ
ヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチル２１．９２ｇを
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン
：酢酸エチル１０：１→５：１）で精製し、（Ｒ）−３
−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘプタン酸
メチル１１．５３ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）を得た。工程
１で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル
からの通算収率は７０％であった。

【００６３】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ，　３Ｈ），　１．３
−２．０（ｍ，　８Ｈ），　２．３−３．０（ｍ，　２
Ｈ），３．２−４．２（ｍ，　５Ｈ），　３．７（ｓ，
　３Ｈ），　４．５−４．８（ｍ，　１Ｈ）。 工程５ （Ｒ）−３−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
ヘプタン酸メチル９．５２ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）　、
メタノール９５ｍｌ、水４７．５ｍｌの混合物に、氷冷
下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物９．１３ｇ（４８
．０ｍｍｏｌ）（少量の水に溶解）　を滴下し、同温度
で５時間攪拌した。反応混合物を重曹４０ｇを含む水（
２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で
抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水（各５
０ｍｌ）　で順次洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｒ）−３−オキソ−
５−ヒドロキシヘプタン酸メチル６．２０ｇを得た。

【００６４】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ１．０（ｔ，　３Ｈ），　１．３−
１．８（ｍ，　２Ｈ），　２．６−２．８（ｍ，　２Ｈ
），３．０（ｂｒｓ，　１Ｈ），　３．５（ｓ，　２Ｈ
），　３．７（ｓ，　３Ｈ），　３．８−４．２（ｍ，
　１Ｈ）。 工程６ アセトニトリル３１ｍｌ、酢酸４１．４ｍｌの混合溶液
に、氷冷下水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム５．
３９ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）　を少量ずつ加え、室温で
３０分間攪拌した。続いて氷冷下、粗製の（Ｒ）−３−
オキソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル６．２０ｇ（
３５．６ｍｍｏｌ）　を滴下し、同温度で７時間攪拌し
た。反応混合物を重曹６１ｇを含む水（１００ｍｌ）に
滴下し酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。抽出
液を飽和重曹水、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）　で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、
溶媒留去し、粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロ
キシヘプタン酸メチル４．４０ｇを得た。

【００６５】本化合物は　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析に
より同定した。　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｔ，　３Ｈ），　１．３−
１．９（ｍ，　４Ｈ），　２．３−２．７（ｍ，　２Ｈ
），３．４−４．０（ｍ，１Ｈ），　３．７（ｓ，　３
Ｈ），　４．１−４．６（ｍ，　１Ｈ）　。 工程７ 粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸メチル４．４０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン３０．５ｍｌに溶解し、氷冷下２，２−ジメトキシプ
ロパン３０．５ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）　、ＰＰＴＳ　
１．３１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）　を加えて室温で４時間
攪拌した。反応混合物を食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチル（７５ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水（各５０ｍｌ）　で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去して得た残渣
を再び塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、２，２
−ジメトキシプロパン１０ｍｌ（８２．０ｍｍｏｌ）、
ＰＰＴＳ　０．４４ｇ（１．８ｍｍｏｌ）　を加えて、
室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水（５０
ｍｌ）　に注ぎ、塩化メチレン（７５ｍｌ×４）で抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）　で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶
媒留去し、粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデンヘプタン酸メチル５．６９ｇを得た。蒸留に
より精製し、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘプタン酸メチル３．４８ｇ（１６．１ｍｍｏｌ
）　を得た。工程４で得られた（Ｒ）−３−オキソ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチルからの
通算収率は４４％であった。

【００６６】キャピラリーガスクロマトグラフィーによ
る分析の結果、このものは（３Ｓ，５Ｒ）−体と（３Ｒ
，５Ｒ）−体との約９：１混合物であった。本化合物は
　１Ｈ　ＮＭＲチャート解析により同定した。１Ｈ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータを下記に示す。 　１Ｈ　ＮＭＲ：δ０．９（ｔ，　３Ｈ），　１．２−
２．０（ｍ，　４Ｈ），　１．３（ｓ，　３Ｈ），　１
．４（ｓ，　３Ｈ），２．５（ｄｄ，　１Ｈ），　２．
５（ｄｄ，　１Ｈ），　３．７（ｓ，　３Ｈ），　３．
７（ｑｕｉｎｔ，　１Ｈ），　４．２（ｑｕｉｎｔ，　
１Ｈ）また、物性値は以下の通りであった。

【００６７】沸点：８２℃／２ｍｍＨｇ比旋光度：−３
３．３°（ｃｌ．１０６，　ＣＨＣｌ３）　。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　はアルキル基、アルケニル
   基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基を
   示す。＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性３−
   ヒドロキシカルボン酸エステルから、マグネシウムマロ
   ネートを反応させる増炭反応により、光学活性５−ヒド
   ロキシ−３−ケトカルボン酸エステルを得て、この化合
   物から、一般式 【化２】 （式中、Ｒ１　およびＲ４　はアルキル基、アルケニル
   基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基、
   Ｒ３　は水素または一体となってイソプロピリデン基を
   示す。 ＊は不斉炭素を示す。）で表される化合物を得ることを
   特徴とする光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカル
   ボン酸エステル誘導体の製造法。