JPH08198865A - 光学活性なアルキルアミン誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性なアルキルアミン誘導体の製造法Info
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- JPH08198865A JPH08198865A JP7027619A JP2761995A JPH08198865A JP H08198865 A JPH08198865 A JP H08198865A JP 7027619 A JP7027619 A JP 7027619A JP 2761995 A JP2761995 A JP 2761995A JP H08198865 A JPH08198865 A JP H08198865A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
（式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2はアミノ保護基を
示す。）で表される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤
の存在下で、または一般式（化１）で表される光学活性
なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された化合
物を、一般式 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子等を、Ｙは酸素原子等を、Ｚ
はハロゲン原子を、Ｐｈはフェニル基を、ｎは０〜２の
整数をそれぞれ示す。）で表されるホスホニウム塩と反
応させたのち塩基で閉環し、さらに脱保護することより
なる、一般式 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表される縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルア
ミン誘導体の製造方法。 【効果】目的物の高選択的な製造と大量、安価な供給が
可能になる。
示す。）で表される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤
の存在下で、または一般式（化１）で表される光学活性
なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された化合
物を、一般式 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子等を、Ｙは酸素原子等を、Ｚ
はハロゲン原子を、Ｐｈはフェニル基を、ｎは０〜２の
整数をそれぞれ示す。）で表されるホスホニウム塩と反
応させたのち塩基で閉環し、さらに脱保護することより
なる、一般式 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表される縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルア
ミン誘導体の製造方法。 【効果】目的物の高選択的な製造と大量、安価な供給が
可能になる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、農医薬等の原料や中間
体として有用な、縮合ヘテロ環を有する光学活性なアル
キルアミン誘導体の製造法に関する。
体として有用な、縮合ヘテロ環を有する光学活性なアル
キルアミン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでに、２−（１−アミノエチル）
−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンのラセミ体は知ら
れているが、それらをそれぞれの対掌体に分離した具体
例はない（特開平６−１７２３４８号公報明細書）。ま
た、農園芸用殺菌剤の製造中間体として、１−（５−フ
ルオロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニル）エチルアミン、１
−（７−メチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニル）エチルア
ミンのラセミ体が知られている（特開平６−２７９４０
５号公報明細書）が、これら化合物の製造法として
（１）置換ベンゾチエニルメチルケトンのアセチル基を
１−メトキシイミノエチル基に変換し、更に還元するこ
とにより１−アミノエチル基に変換する方法（２）置換
ベンゾフラニルメチルケトンのアセチル基を１−アミノ
エチル基に変換する方法が記載され、更には最終生成物
のジアステレオマー異性体を効率的に分離する方法も提
案されている。
−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンのラセミ体は知ら
れているが、それらをそれぞれの対掌体に分離した具体
例はない（特開平６−１７２３４８号公報明細書）。ま
た、農園芸用殺菌剤の製造中間体として、１−（５−フ
ルオロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニル）エチルアミン、１
−（７−メチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニル）エチルア
ミンのラセミ体が知られている（特開平６−２７９４０
５号公報明細書）が、これら化合物の製造法として
（１）置換ベンゾチエニルメチルケトンのアセチル基を
１−メトキシイミノエチル基に変換し、更に還元するこ
とにより１−アミノエチル基に変換する方法（２）置換
ベンゾフラニルメチルケトンのアセチル基を１−アミノ
エチル基に変換する方法が記載され、更には最終生成物
のジアステレオマー異性体を効率的に分離する方法も提
案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの方法
は、いずれも立体異性体混合物を分割して目的の立体構
造を有する化合物を得るものであって、その収率は例え
ばラセミ体を用いた場合には最大でも５０％にすぎな
い。さらに、目的ではない立体構造を有する化合物の処
理も必要となる等の問題も有している。従って、これら
の方法は収率、後処理の容易さ、釜効率等を含む生産効
率という観点からは、例えば縮合ヘテロ環を有する光学
活性なアルキルアミン誘導体の工業的な製造に適してい
るとは云い難く、目的の立体構造を有する該化合物の選
択的な製造法の出現が望まれていた。
は、いずれも立体異性体混合物を分割して目的の立体構
造を有する化合物を得るものであって、その収率は例え
ばラセミ体を用いた場合には最大でも５０％にすぎな
い。さらに、目的ではない立体構造を有する化合物の処
理も必要となる等の問題も有している。従って、これら
の方法は収率、後処理の容易さ、釜効率等を含む生産効
率という観点からは、例えば縮合ヘテロ環を有する光学
活性なアルキルアミン誘導体の工業的な製造に適してい
るとは云い難く、目的の立体構造を有する該化合物の選
択的な製造法の出現が望まれていた。
【０００４】本発明の目的は、農医薬等の中間体や製造
原料として有用な縮合ヘテロ環を有する光学活性なアル
キルアミン誘導体の高選択的な製造方法を提供すること
にある。
原料として有用な縮合ヘテロ環を有する光学活性なアル
キルアミン誘導体の高選択的な製造方法を提供すること
にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有す
る光学活性なアミノ酸誘導体と特定の構造を有するホス
ホニウム塩とを反応させて縮合ヘテロ環化合物とし、こ
れを脱保護することによって、意外にも本目的を達し、
前記殺菌剤の製造原料として有用な縮合ヘテロ環を有す
る光学活性なアルキルアミン誘導体を従来にない高い選
択率で製造できることを認め、これらの知見に基づき本
発明を完成した。
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有す
る光学活性なアミノ酸誘導体と特定の構造を有するホス
ホニウム塩とを反応させて縮合ヘテロ環化合物とし、こ
れを脱保護することによって、意外にも本目的を達し、
前記殺菌剤の製造原料として有用な縮合ヘテロ環を有す
る光学活性なアルキルアミン誘導体を従来にない高い選
択率で製造できることを認め、これらの知見に基づき本
発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、下記（１）項ないし
（２）項に記載の事項を提供するものである。 （１）一般式
（２）項に記載の事項を提供するものである。 （１）一般式
【０００７】
【化４】 （式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2はアミノ保護基を
示す。）で表される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤
の存在下で、または一般式（化１）で表される光学活性
なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された化合
物を、一般式
示す。）で表される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤
の存在下で、または一般式（化１）で表される光学活性
なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された化合
物を、一般式
【０００８】
【化５】 （式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基またはアルコキ
シ基を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは
ハロゲン原子を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、ｎは０
〜２の整数を示す。）で表されるホスホニウム塩と反応
させたのち塩基を加えて縮合ヘテロ環化合物とし、これ
を脱保護することよりなる、一般式
シ基を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは
ハロゲン原子を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、ｎは０
〜２の整数を示す。）で表されるホスホニウム塩と反応
させたのち塩基を加えて縮合ヘテロ環化合物とし、これ
を脱保護することよりなる、一般式
【０００９】
【化６】 （式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表される縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルア
ミン誘導体の製造方法。 （２）一般式（化１）で表される光学活性なアミノ酸誘
導体のカルボキシル基が活性化された化合物が、一般式
（化１）で表される光学活性なアミノ酸誘導体の酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル誘導
体、または一般式（化４）で表される光学活性なアミノ
酸誘導体と縮合剤の反応によって生じる化合物、である
（１）項記載の縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキ
ルアミン誘導体の製造方法。
で表される縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルア
ミン誘導体の製造方法。 （２）一般式（化１）で表される光学活性なアミノ酸誘
導体のカルボキシル基が活性化された化合物が、一般式
（化１）で表される光学活性なアミノ酸誘導体の酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル誘導
体、または一般式（化４）で表される光学活性なアミノ
酸誘導体と縮合剤の反応によって生じる化合物、である
（１）項記載の縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキ
ルアミン誘導体の製造方法。
【００１０】なお、本明細書中において云うアルキル基
とは、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基
であって、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１
−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブ
チル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチ
ルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基
等を例示できる。
とは、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基
であって、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１
−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブ
チル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチ
ルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基
等を例示できる。
【００１１】アルコキシ基とは、炭素数が１〜６の直鎖
または分岐鎖のアルコキシ基であって、具体的にはメト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキ
シ基、tert−ブトキシ基等を例示できる。
または分岐鎖のアルコキシ基であって、具体的にはメト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキ
シ基、tert−ブトキシ基等を例示できる。
【００１２】ハロゲン原子とは、具体的にはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
【００１３】以下、本発明方法について詳細に説明す
る。
る。
【００１４】本発明方法は一般式（化４）で表される光
学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤の存在下で、または反
応性アミノ酸誘導体〔以下、一般式（化４）で表される
光学活性なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化さ
れた化合物をこのように記載することがある。〕を、一
般式（化５）で表されるホスホニウム塩と、必要に応じ
触媒および／または塩基性物質の存在下で反応させたの
ち塩基を加えて縮合ヘテロ環化合物とし、これを酸処
理、アルカリ処理または接触還元処理して脱保護（アミ
ノ基の保護基を除去することを云う。）することよりな
る。
学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤の存在下で、または反
応性アミノ酸誘導体〔以下、一般式（化４）で表される
光学活性なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化さ
れた化合物をこのように記載することがある。〕を、一
般式（化５）で表されるホスホニウム塩と、必要に応じ
触媒および／または塩基性物質の存在下で反応させたの
ち塩基を加えて縮合ヘテロ環化合物とし、これを酸処
理、アルカリ処理または接触還元処理して脱保護（アミ
ノ基の保護基を除去することを云う。）することよりな
る。
【００１５】本発明方法において縮合剤の存在下で使用
する一般式（化４）で表される光学活性なアミノ酸誘導
体としては、例えばＤ体またはＬ体の、アラニン、バリ
ンおよびＲ体またはＳ体の２−アミノ酪酸等の光学活性
なアミノ酸のアミノ基が例えばウレタン型保護基、具体
的には第三ブトキシカルボニル基（tert−ブトキシカル
ボニル基、Boc−）またはベンジルオキシカルボニル基
等；アシル型保護基、具体的にはホルミル基またはフタ
ロイル基等；およびアルキル型保護基、具体的にはトリ
フェニルメチル基等の、アミノ酸合成化学の分野におい
てアミノ基の保護に一般的に用いられる公知の保護基で
アミノ基が保護された一般式（化４）で表される光学活
性なアミノ酸誘導体であればよい。具体的には例えばＮ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン、（２Ｒ）−２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ酪酸、（２Ｓ）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ酪酸、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−Ｄ−バリン、Ｎ−ホルミル−Ｄ−アラニン、Ｎ−フ
タロイル−Ｄ−アラニン、Ｎ−トリフェニルメチル−Ｄ
−アラニン等を挙げることができる。なお、一般式（化
４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体は公知の方法
〔例えば、ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッズ
（Chemistry of the Amino Acids）、第２巻、８９１
頁；ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク
（John Wileys & Sons,N.Y.）（１９６４年）；ホッペ
ーセイラーズ・ツァイトシュリフト・フュア・フィジオ
ロジッシェ・ヘミー（Hoppe-seyler's Zeitschrift fur
Physiologische Chemie）、第３５７巻、１６５１頁
（１９７６年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティ（Journal of the AmericanChe
mical Society）、第８０巻、１１５４頁（１９５８
年）；レクエイル・デス・トラバウクス・キミキュス・
デス・パイスーバス（Recueil des travaux chemiques
des pays-bas）、第７９巻、６８８頁（１９６０年）；
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（Journal of the American Chemical Societ
y）、第７８巻、１３５９頁（１９５６年）等に記載の
方法〕に従い製造することができる。
する一般式（化４）で表される光学活性なアミノ酸誘導
体としては、例えばＤ体またはＬ体の、アラニン、バリ
ンおよびＲ体またはＳ体の２−アミノ酪酸等の光学活性
なアミノ酸のアミノ基が例えばウレタン型保護基、具体
的には第三ブトキシカルボニル基（tert−ブトキシカル
ボニル基、Boc−）またはベンジルオキシカルボニル基
等；アシル型保護基、具体的にはホルミル基またはフタ
ロイル基等；およびアルキル型保護基、具体的にはトリ
フェニルメチル基等の、アミノ酸合成化学の分野におい
てアミノ基の保護に一般的に用いられる公知の保護基で
アミノ基が保護された一般式（化４）で表される光学活
性なアミノ酸誘導体であればよい。具体的には例えばＮ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン、（２Ｒ）−２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ酪酸、（２Ｓ）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ酪酸、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−Ｄ−バリン、Ｎ−ホルミル−Ｄ−アラニン、Ｎ−フ
タロイル−Ｄ−アラニン、Ｎ−トリフェニルメチル−Ｄ
−アラニン等を挙げることができる。なお、一般式（化
４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体は公知の方法
〔例えば、ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッズ
（Chemistry of the Amino Acids）、第２巻、８９１
頁；ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク
（John Wileys & Sons,N.Y.）（１９６４年）；ホッペ
ーセイラーズ・ツァイトシュリフト・フュア・フィジオ
ロジッシェ・ヘミー（Hoppe-seyler's Zeitschrift fur
Physiologische Chemie）、第３５７巻、１６５１頁
（１９７６年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティ（Journal of the AmericanChe
mical Society）、第８０巻、１１５４頁（１９５８
年）；レクエイル・デス・トラバウクス・キミキュス・
デス・パイスーバス（Recueil des travaux chemiques
des pays-bas）、第７９巻、６８８頁（１９６０年）；
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（Journal of the American Chemical Societ
y）、第７８巻、１３５９頁（１９５６年）等に記載の
方法〕に従い製造することができる。
【００１６】なお、一般式（化４）で表される光学活性
なアミノ酸誘導体と共に用いる縮合剤としてはペプチド
合成化学等の分野で公知の縮合剤、具体的には例えば
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジ
メチルイミダゾリウムクロリド等を挙げることができ
る。該縮合剤の使用量は一般式（化４）で表される光学
活性なアミノ酸誘導体１モルに対し０．１モル〜１０モ
ル、好ましくは０．５モル〜２．０モル、さらに好まし
くは１．０〜１．５モルの範囲であれば良い。
なアミノ酸誘導体と共に用いる縮合剤としてはペプチド
合成化学等の分野で公知の縮合剤、具体的には例えば
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジ
メチルイミダゾリウムクロリド等を挙げることができ
る。該縮合剤の使用量は一般式（化４）で表される光学
活性なアミノ酸誘導体１モルに対し０．１モル〜１０モ
ル、好ましくは０．５モル〜２．０モル、さらに好まし
くは１．０〜１．５モルの範囲であれば良い。
【００１７】本発明方法で用いる反応性アミノ酸誘導体
としては、例えば一般式（化４）で表される光学活性な
アミノ酸誘導体の酸ハロゲン化物、具体的には酸塩化物
および酸臭化物等、より具体的には例えば塩化 Ｎ−ホ
ルミル−Ｄ−アラニル、臭化Ｎ−ホルミル−Ｄ−アラニ
ル、塩化 Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニル、臭化 Ｎ−ホ
ルミル−Ｌ−アラニル、塩化 Ｎ−ホルミル−Ｄ−バリ
ル、（２Ｒ）−２−ホルミルアミノ酪酸 塩化物、塩化
Ｎ−フタロイル−Ｄ−アラニル、臭化 Ｎ−フタロイ
ル−Ｄ−アラニル、塩化 Ｎ−フタロイル−Ｌ−アラニ
ル、および塩化 Ｎ−フタロイル−Ｄ−バリル等；一般
式（化４）で表されるアミノ酸誘導体２分子が脱水縮合
した酸無水物、具体的には例えばＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−アラニン無水物、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン無水物、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−アラニン無水物、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン無水物、（２Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ酪酸無水物、（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸無水物、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン無水物、Ｎ−ホルミ
ル−Ｄ−アラニン無水物、Ｎ−フタロイル−Ｄ−アラニ
ン無水物、およびＮ−トリフェニルメチル−Ｄ−アラニ
ン無水物等；一般式（化４）で表されるアミノ酸誘導体
と他のカルボン酸あるいはＯ−アルキル炭酸等の酸とで
構成される混合酸無水物、具体的には例えばＮ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン−モノイソブチル炭
酸無水物、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ン−モノイソブチル炭酸無水物、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−アラニン−イソ吉草酸無水物、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン−ピバル酸無水
物、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン−ト
リプロピルトリメタリン酸無水物、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−アラニン−モノイソブチル炭酸無水
物、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン−イ
ソ吉草酸無水物、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニン−ピバル酸無水物、Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−バリン−モノイソブチル炭酸無水物、Ｎ−ホ
ルミル−Ｄ−アラニン−モノイソブチル炭酸無水物、お
よびＮ−フタロイル−Ｄ−アラニン−イソ吉草酸無水物
等；および一般式（化４）で表されるアミノ酸誘導体の
活性エステル誘導体、具体的には例えばＮ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニン、（２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル
アミノ酪酸、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ酪酸、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリ
ン、Ｎ−ホルミル−Ｄ−アラニン、Ｎ−フタロイル−Ｄ
−アラニン、あるいはＮ−トリフェニルメチル−Ｄ−ア
ラニン等のｐ−ニトロフェニルエステル、２−テトラヒ
ドロピラニルエステルあるいは２−ピリジルエステル
等；さらには一般式（化４）で表される光学活性なアミ
ノ酸誘導体と縮合剤との反応によって生じる化合物、具
体的には例えば前記一般式（化４）で表されるアミノ酸
誘導体と前記カルボニルジイミダゾールとの反応により
生じる、一般式（化４）で表されるアミノ酸誘導体のカ
ルボキシル基が１−イミダゾリルカルボニル基に代わっ
た化合物等を例示できる。
としては、例えば一般式（化４）で表される光学活性な
アミノ酸誘導体の酸ハロゲン化物、具体的には酸塩化物
および酸臭化物等、より具体的には例えば塩化 Ｎ−ホ
ルミル−Ｄ−アラニル、臭化Ｎ−ホルミル−Ｄ−アラニ
ル、塩化 Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニル、臭化 Ｎ−ホ
ルミル−Ｌ−アラニル、塩化 Ｎ−ホルミル−Ｄ−バリ
ル、（２Ｒ）−２−ホルミルアミノ酪酸 塩化物、塩化
Ｎ−フタロイル−Ｄ−アラニル、臭化 Ｎ−フタロイ
ル−Ｄ−アラニル、塩化 Ｎ−フタロイル−Ｌ−アラニ
ル、および塩化 Ｎ−フタロイル−Ｄ−バリル等；一般
式（化４）で表されるアミノ酸誘導体２分子が脱水縮合
した酸無水物、具体的には例えばＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−アラニン無水物、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン無水物、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−アラニン無水物、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン無水物、（２Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノ酪酸無水物、（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸無水物、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン無水物、Ｎ−ホルミ
ル−Ｄ−アラニン無水物、Ｎ−フタロイル−Ｄ−アラニ
ン無水物、およびＮ−トリフェニルメチル−Ｄ−アラニ
ン無水物等；一般式（化４）で表されるアミノ酸誘導体
と他のカルボン酸あるいはＯ−アルキル炭酸等の酸とで
構成される混合酸無水物、具体的には例えばＮ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン−モノイソブチル炭
酸無水物、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ン−モノイソブチル炭酸無水物、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−アラニン−イソ吉草酸無水物、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン−ピバル酸無水
物、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン−ト
リプロピルトリメタリン酸無水物、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−アラニン−モノイソブチル炭酸無水
物、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン−イ
ソ吉草酸無水物、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニン−ピバル酸無水物、Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−バリン−モノイソブチル炭酸無水物、Ｎ−ホ
ルミル−Ｄ−アラニン−モノイソブチル炭酸無水物、お
よびＮ−フタロイル−Ｄ−アラニン−イソ吉草酸無水物
等；および一般式（化４）で表されるアミノ酸誘導体の
活性エステル誘導体、具体的には例えばＮ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｄ−アラニン、Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニン、（２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル
アミノ酪酸、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ酪酸、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリ
ン、Ｎ−ホルミル−Ｄ−アラニン、Ｎ−フタロイル−Ｄ
−アラニン、あるいはＮ−トリフェニルメチル−Ｄ−ア
ラニン等のｐ−ニトロフェニルエステル、２−テトラヒ
ドロピラニルエステルあるいは２−ピリジルエステル
等；さらには一般式（化４）で表される光学活性なアミ
ノ酸誘導体と縮合剤との反応によって生じる化合物、具
体的には例えば前記一般式（化４）で表されるアミノ酸
誘導体と前記カルボニルジイミダゾールとの反応により
生じる、一般式（化４）で表されるアミノ酸誘導体のカ
ルボキシル基が１−イミダゾリルカルボニル基に代わっ
た化合物等を例示できる。
【００１８】反応性アミノ酸誘導体も公知の方法〔例え
ばメトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘミー（Meth
oden der Organischen Chemie）、第１５巻、第２号、
２頁以後；ゲオルグ・チーメ・フェルラク・スツッツガ
ルト（Georg Thieme VerlagStuttgart）１９７４；ヘミ
ッシェ・ベリヒテ（Chemische Berichte）、第３８巻、
６０５頁（１９０５年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the Ame
rican Chemical Society）、第７４巻、６７６頁（１９
５２年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical
Society）、第８６巻、１８３９頁（１９６４年）等に
記載の方法〕に従い製造することができる。
ばメトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘミー（Meth
oden der Organischen Chemie）、第１５巻、第２号、
２頁以後；ゲオルグ・チーメ・フェルラク・スツッツガ
ルト（Georg Thieme VerlagStuttgart）１９７４；ヘミ
ッシェ・ベリヒテ（Chemische Berichte）、第３８巻、
６０５頁（１９０５年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the Ame
rican Chemical Society）、第７４巻、６７６頁（１９
５２年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical
Society）、第８６巻、１８３９頁（１９６４年）等に
記載の方法〕に従い製造することができる。
【００１９】本発明方法において使用する一般式（化
５）で表されるホスホニウム塩としては具体的には（５
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニ
ルホスホニウムクロリド、（５−エチル−２−ヒドロキ
シフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ド、（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）メチル
トリフェニルホスホニウムクロリド、（４，５−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホス
ホニウムクロリド、（２−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）メチルトリフェニルホスホニウムクロリド、
（４−フルオロ−２−メルカプトフェニル）メチルトリ
フェニルホスホニウムクロリド、（２−メルカプト−４
−メチルフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムク
ロリド、（２−メルカプト−４−メトキシフェニル）メ
チルトリフェニルホスホニウムクロリド、（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド、（５−エチル−２−ヒドロキシフェニ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、（５−
エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド、（４，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド、（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド、（４−フルオ
ロ−２−メルカプトフェニル）メチルトリフェニルホス
ホニウムブロミド、（２−メルカプト−４−メチルフェ
ニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、（２
−メルカプト−４−メトキシフェニル）メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミド、（５−クロロ−２−ヒドロ
キシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージ
ド、（５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）メチルト
リフェニルホスホニウムヨージド、（５−エトキシ−２
−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウ
ムヨージド、（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、（２
−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メチルトリフェ
ニルホスホニウムヨージド、（４−フルオロ−２−メル
カプトフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムヨー
ジド、（２−メルカプト−４−メチルフェニル）メチル
トリフェニルホスホニウムヨージド、（２−メルカプト
−４−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニ
ウムヨージド等を例示できる。その使用量は一般式（化
４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体または反応性
アミノ酸誘導体１モルに対し０．５モル〜５．０モル、
好ましくは１．０モル〜２．０モルの範囲であれば良
い。なお、これらのホスホニウム塩は公知の方法、例え
ばテトラヘドロン（Tetrahedron）、第３７巻、２８６
７頁（１９８１年）に従い、対応するベンジルアルコー
ル誘導体より製造することができる。
５）で表されるホスホニウム塩としては具体的には（５
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニ
ルホスホニウムクロリド、（５−エチル−２−ヒドロキ
シフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ド、（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）メチル
トリフェニルホスホニウムクロリド、（４，５−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホス
ホニウムクロリド、（２−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）メチルトリフェニルホスホニウムクロリド、
（４−フルオロ−２−メルカプトフェニル）メチルトリ
フェニルホスホニウムクロリド、（２−メルカプト−４
−メチルフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムク
ロリド、（２−メルカプト−４−メトキシフェニル）メ
チルトリフェニルホスホニウムクロリド、（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド、（５−エチル−２−ヒドロキシフェニ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、（５−
エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド、（４，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド、（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド、（４−フルオ
ロ−２−メルカプトフェニル）メチルトリフェニルホス
ホニウムブロミド、（２−メルカプト−４−メチルフェ
ニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、（２
−メルカプト−４−メトキシフェニル）メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミド、（５−クロロ−２−ヒドロ
キシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージ
ド、（５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）メチルト
リフェニルホスホニウムヨージド、（５−エトキシ−２
−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウ
ムヨージド、（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、（２
−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メチルトリフェ
ニルホスホニウムヨージド、（４−フルオロ−２−メル
カプトフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムヨー
ジド、（２−メルカプト−４−メチルフェニル）メチル
トリフェニルホスホニウムヨージド、（２−メルカプト
−４−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニ
ウムヨージド等を例示できる。その使用量は一般式（化
４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体または反応性
アミノ酸誘導体１モルに対し０．５モル〜５．０モル、
好ましくは１．０モル〜２．０モルの範囲であれば良
い。なお、これらのホスホニウム塩は公知の方法、例え
ばテトラヘドロン（Tetrahedron）、第３７巻、２８６
７頁（１９８１年）に従い、対応するベンジルアルコー
ル誘導体より製造することができる。
【００２０】本発明方法において、一般式（化４）で表
される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤の存在下で一
般式（化５）で表されるホスホニウム塩と反応させる場
合には所望により触媒を用いてもよく、該触媒としては
硫酸、硫酸水素カリウム、リン酸等の鉱酸類、硫酸アル
ミニウム、酸化アルミニウム等のルイス酸類等の無機酸
類、およびベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等
のスルホン酸類を例示できる。その使用量は一般式（化
４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体または反応性
アミノ酸誘導体１モルに対し０．０００１モル〜０．５
０モル、好ましくは０．００５モル〜０．２０モル、さ
らに好ましくは０．０１モル〜０．０５モルの範囲であ
れば良い。
される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤の存在下で一
般式（化５）で表されるホスホニウム塩と反応させる場
合には所望により触媒を用いてもよく、該触媒としては
硫酸、硫酸水素カリウム、リン酸等の鉱酸類、硫酸アル
ミニウム、酸化アルミニウム等のルイス酸類等の無機酸
類、およびベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等
のスルホン酸類を例示できる。その使用量は一般式（化
４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体または反応性
アミノ酸誘導体１モルに対し０．０００１モル〜０．５
０モル、好ましくは０．００５モル〜０．２０モル、さ
らに好ましくは０．０１モル〜０．０５モルの範囲であ
れば良い。
【００２１】また、本発明方法において反応性アミノ酸
誘導体と一般式（化５）で表されるホスホニウム塩との
反応は必要に応じ塩基性物質の存在下で行うことができ
る。該塩基性物質としては有機塩基または無機塩基を挙
げることができ、有機塩基としては例えば脂肪族第三級
アミン類、具体的にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン等；含窒素複素環類、具体的に
はＮ−メチルピペリジン、ピリジン等；アニリン類、具
体的にはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン等；あるいは１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ
−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基を例示でき、また無
機塩基としては例えばアルカリ金属あるいはアルカリ土
類金属の水酸化物類、具体的には水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等；
アルカリ金属炭酸塩類、具体的には炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸リチウム等；あるいはアルカリ金属あ
るいはアルカリ土類金属の水素化物類、具体的には水素
化ナトリウム、水素化カルシウム等を例示できるが、好
ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン等の脂肪族第三級アミン類を例示できる。こ
の塩基性物質の使用量は反応性アミノ酸誘導体１モルに
対し０．０００１モル〜１．５モル、好ましくは０．０
０５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．５モル〜
１．１モルの範囲であれば良い。
誘導体と一般式（化５）で表されるホスホニウム塩との
反応は必要に応じ塩基性物質の存在下で行うことができ
る。該塩基性物質としては有機塩基または無機塩基を挙
げることができ、有機塩基としては例えば脂肪族第三級
アミン類、具体的にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン等；含窒素複素環類、具体的に
はＮ−メチルピペリジン、ピリジン等；アニリン類、具
体的にはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン等；あるいは１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ
−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基を例示でき、また無
機塩基としては例えばアルカリ金属あるいはアルカリ土
類金属の水酸化物類、具体的には水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等；
アルカリ金属炭酸塩類、具体的には炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸リチウム等；あるいはアルカリ金属あ
るいはアルカリ土類金属の水素化物類、具体的には水素
化ナトリウム、水素化カルシウム等を例示できるが、好
ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン等の脂肪族第三級アミン類を例示できる。こ
の塩基性物質の使用量は反応性アミノ酸誘導体１モルに
対し０．０００１モル〜１．５モル、好ましくは０．０
０５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．５モル〜
１．１モルの範囲であれば良い。
【００２２】当反応は通常は適当な溶媒中で行われる。
ここで使用できる溶媒としては反応を阻害しない溶媒で
あればよく、例えば炭化水素類、具体的にはペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、
リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等；ハロゲ
ン化炭化水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等；ケトン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケト
ン等；酢酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エ
チル等；ニトリル類、具体的にはアセトニトリル、プロ
ピオニトリル、ベンゾニトリル等；あるいは非プロトン
性極性溶媒類、具体的にはジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、スルホラン等、及びこれらから選択
される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができ
る。その使用量は一般式（化４）で表される光学活性な
アミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対
し３００ml〜１００００ml、好ましくは５００ml〜４０
００ml、さらに好ましくは１０００ml〜４０００mlの範
囲であれば良い。
ここで使用できる溶媒としては反応を阻害しない溶媒で
あればよく、例えば炭化水素類、具体的にはペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、
リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等；ハロゲ
ン化炭化水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等；ケトン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケト
ン等；酢酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エ
チル等；ニトリル類、具体的にはアセトニトリル、プロ
ピオニトリル、ベンゾニトリル等；あるいは非プロトン
性極性溶媒類、具体的にはジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、スルホラン等、及びこれらから選択
される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができ
る。その使用量は一般式（化４）で表される光学活性な
アミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対
し３００ml〜１００００ml、好ましくは５００ml〜４０
００ml、さらに好ましくは１０００ml〜４０００mlの範
囲であれば良い。
【００２３】当反応は反応温度が−７５℃〜１５０℃、
好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲において、通常は
常圧で行われる。反応時間は、通常０．５時間〜２時間
である。
好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲において、通常は
常圧で行われる。反応時間は、通常０．５時間〜２時間
である。
【００２４】本発明方法においては、一般式（化４）で
表される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤の存在下
で、または反応性アミノ酸誘導体〔一般式（化４）で表
される光学活性なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活
性化された化合物〕を、一般式（化５）で表されるホス
ホニウム塩とを反応させたのち、塩基を加えて縮合へテ
ロ環化合物を生成させるが、ここで縮合へテロ環化合物
の生成に使用しうる塩基としては有機塩基または無機塩
基を挙げることができる。該有機塩基としては例えば脂
肪族第三級アミン類、具体的にはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等；含窒素複素環
類、具体的にはＮ−メチルピペリジン、ピリジン等；ア
ニリン類、具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン等；あ
るいは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５
−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基を例示
でき、また該無機塩基としてはアルカリ金属あるいはア
ルカリ土類金属の水酸化物類、具体的には水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウム等；アルカリ金属炭酸塩類、具体的には炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等；あるいはアルカ
リ金属あるいはアルカリ土類金属の水素化物類、具体的
には水素化ナトリウム、水素化カルシウム等を例示でき
るが、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン等の脂肪族第三級アミン類等を例示
できる。その使用量は一般式（化４）で表される光学活
性なアミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モル
に対し０．１モル〜５．０モル、好ましくは０．５モル
〜３．０モルさらに好ましくは０．８〜１．２モルの範
囲であれば良い。
表される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤の存在下
で、または反応性アミノ酸誘導体〔一般式（化４）で表
される光学活性なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活
性化された化合物〕を、一般式（化５）で表されるホス
ホニウム塩とを反応させたのち、塩基を加えて縮合へテ
ロ環化合物を生成させるが、ここで縮合へテロ環化合物
の生成に使用しうる塩基としては有機塩基または無機塩
基を挙げることができる。該有機塩基としては例えば脂
肪族第三級アミン類、具体的にはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等；含窒素複素環
類、具体的にはＮ−メチルピペリジン、ピリジン等；ア
ニリン類、具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン等；あ
るいは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５
−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基を例示
でき、また該無機塩基としてはアルカリ金属あるいはア
ルカリ土類金属の水酸化物類、具体的には水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウム等；アルカリ金属炭酸塩類、具体的には炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等；あるいはアルカ
リ金属あるいはアルカリ土類金属の水素化物類、具体的
には水素化ナトリウム、水素化カルシウム等を例示でき
るが、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン等の脂肪族第三級アミン類等を例示
できる。その使用量は一般式（化４）で表される光学活
性なアミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モル
に対し０．１モル〜５．０モル、好ましくは０．５モル
〜３．０モルさらに好ましくは０．８〜１．２モルの範
囲であれば良い。
【００２５】この反応は通常は適当な溶媒中で行われ
る。ここで使用できる溶媒としては反応を阻害しない溶
媒であればよく、例えば脂肪族および芳香族炭化水素
類、具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等；脂肪族および芳香族ハロゲン化炭化
水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等；ケ
トン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等；
脂肪酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エチル
等；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリ
ル等のニトリル類；あるいは非プロトン性極性溶媒類、
具体的にはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、スルホラン等、及びこれらから選択される溶媒を組
み合わせた混合溶媒を用いることができる。その使用量
は一般式（化４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体
または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し３００ml〜１
００００ml、好ましくは５００ml〜４０００ml、さらに
好ましくは１０００ml〜４０００mlの範囲であれば良
い。
る。ここで使用できる溶媒としては反応を阻害しない溶
媒であればよく、例えば脂肪族および芳香族炭化水素
類、具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等；脂肪族および芳香族ハロゲン化炭化
水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等；ケ
トン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等；
脂肪酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エチル
等；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリ
ル等のニトリル類；あるいは非プロトン性極性溶媒類、
具体的にはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、スルホラン等、及びこれらから選択される溶媒を組
み合わせた混合溶媒を用いることができる。その使用量
は一般式（化４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体
または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し３００ml〜１
００００ml、好ましくは５００ml〜４０００ml、さらに
好ましくは１０００ml〜４０００mlの範囲であれば良
い。
【００２６】この反応は反応温度が−７５℃〜１５０
℃、好ましくは−１０ ℃〜１００℃の範囲において、
通常は常圧で行われる。反応時間は、通常は１時間〜２
時間である。
℃、好ましくは−１０ ℃〜１００℃の範囲において、
通常は常圧で行われる。反応時間は、通常は１時間〜２
時間である。
【００２７】続いてアミノ基の保護基の種類に応じて酸
処理、アルカリ処理、あるいは接触還元により脱保護
（アミノ基の保護基の除去）を行う。
処理、アルカリ処理、あるいは接触還元により脱保護
（アミノ基の保護基の除去）を行う。
【００２８】酸処理に使用する酸としては例えば鉱酸
類、具体的にはフッ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、塩化
水素等；スルホン酸類、具体的にはメタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等；カルボン酸類、具体
的にはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を例示でき、そ
の使用量は一般式（化４）で表される光学活性なアミノ
酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し０．
１モル〜５０モル、好ましくは０．５０モル〜２０モ
ル、さらに好ましくは１．０モル〜１５モルの範囲であ
れば良い。なお、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカ
ルボン酸類については、この使用量範囲に限定されず大
過剰に用いて溶媒を兼ねることもできる。
類、具体的にはフッ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、塩化
水素等；スルホン酸類、具体的にはメタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等；カルボン酸類、具体
的にはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を例示でき、そ
の使用量は一般式（化４）で表される光学活性なアミノ
酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し０．
１モル〜５０モル、好ましくは０．５０モル〜２０モ
ル、さらに好ましくは１．０モル〜１５モルの範囲であ
れば良い。なお、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカ
ルボン酸類については、この使用量範囲に限定されず大
過剰に用いて溶媒を兼ねることもできる。
【００２９】この酸処理は通常は適当な溶媒中で行われ
る。ここで、溶媒としては前記のごとくカルボン酸を溶
媒を兼ねて用いる以外に、反応を阻害しない溶媒であれ
ば使用してよく、例えば脂肪族および芳香族炭化水素
類、具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等；脂肪族および芳香族ハロゲン化炭化
水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等；ケ
トン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等；
脂肪酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エチル
等；ニトリル類、具体的にはアセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ベンゾニトリル等；あるいは非プロトン性極
性溶媒類、具体的にはジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、スルホラン等、及びこれらから選択され
る溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
その使用量は一般式（化４）で表される光学活性なアミ
ノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し３
００ml〜２００００ml、好ましくは５００ml〜１５００
０ml、さらに好ましくは１０００ml〜５０００mlの範囲
であれば良い。
る。ここで、溶媒としては前記のごとくカルボン酸を溶
媒を兼ねて用いる以外に、反応を阻害しない溶媒であれ
ば使用してよく、例えば脂肪族および芳香族炭化水素
類、具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等；脂肪族および芳香族ハロゲン化炭化
水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等；ケ
トン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等；
脂肪酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エチル
等；ニトリル類、具体的にはアセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ベンゾニトリル等；あるいは非プロトン性極
性溶媒類、具体的にはジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、スルホラン等、及びこれらから選択され
る溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
その使用量は一般式（化４）で表される光学活性なアミ
ノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し３
００ml〜２００００ml、好ましくは５００ml〜１５００
０ml、さらに好ましくは１０００ml〜５０００mlの範囲
であれば良い。
【００３０】この酸処理は反応温度が−７５℃〜１００
℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲において、通常
は常圧で行われる。また、必要に応じ例えばアニソール
等のカチオンスカベンジャーを用いて、副反応による収
率低下を抑制することもできる。なお、この酸処理が適
する保護基としてはtert−ブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、およびトリフェニルメチル基
等を例示できる。
℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲において、通常
は常圧で行われる。また、必要に応じ例えばアニソール
等のカチオンスカベンジャーを用いて、副反応による収
率低下を抑制することもできる。なお、この酸処理が適
する保護基としてはtert−ブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、およびトリフェニルメチル基
等を例示できる。
【００３１】次に、アルカリ処理について説明する。
【００３２】アルカリ処理に使用するアルカリとしては
（ナトリウム／液体アンモニア）、ヒドラジンおよびヒ
ドロキシルアミン等を例示でき、その使用量は一般式
（化４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体または反
応性アミノ酸誘導体１モルに対し０．１モル〜５０モ
ル、好ましくは０．５モル〜２０モル、さらに好ましく
は１．０モル〜１０モルの範囲であれば良い。
（ナトリウム／液体アンモニア）、ヒドラジンおよびヒ
ドロキシルアミン等を例示でき、その使用量は一般式
（化４）で表される光学活性なアミノ酸誘導体または反
応性アミノ酸誘導体１モルに対し０．１モル〜５０モ
ル、好ましくは０．５モル〜２０モル、さらに好ましく
は１．０モル〜１０モルの範囲であれば良い。
【００３３】このアルカリ処理は通常は適当な溶媒中で
行われる。ここで使用できる溶媒としては反応を阻害し
ない溶媒であればよく、例えば脂肪族および芳香族炭化
水素類、具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等；脂肪族および芳香族ハロゲン化
炭化水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等；
ケトン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン
等；脂肪酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エ
チル等；ニトリル類、具体的にはアセトニトリル、プロ
ピオニトリル、ベンゾニトリル等；あるいは非プロトン
性極性溶媒類、具体的にはジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、スルホラン等、及びこれらから選択
される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができ
る。その使用量は一般式（化４）で表される光学活性な
アミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対
し３００ml〜２００００ml、好ましくは５００ml〜１５
０００ml、さらに好ましくは１０００ml〜５０００mlの
範囲であれば良い。
行われる。ここで使用できる溶媒としては反応を阻害し
ない溶媒であればよく、例えば脂肪族および芳香族炭化
水素類、具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等；脂肪族および芳香族ハロゲン化
炭化水素類、具体的にはジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン等；エーテル類、具体的にはジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等；
ケトン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン
等；脂肪酸エステル類、具体的には酢酸メチル、酢酸エ
チル等；ニトリル類、具体的にはアセトニトリル、プロ
ピオニトリル、ベンゾニトリル等；あるいは非プロトン
性極性溶媒類、具体的にはジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、スルホラン等、及びこれらから選択
される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができ
る。その使用量は一般式（化４）で表される光学活性な
アミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対
し３００ml〜２００００ml、好ましくは５００ml〜１５
０００ml、さらに好ましくは１０００ml〜５０００mlの
範囲であれば良い。
【００３４】このアルカリ処理は反応温度が−７５℃〜
１００℃、好ましくは−３０℃〜３０℃の範囲におい
て、通常は常圧で行われる。なお、このアルカリ処理が
適する保護基としてはベンジルオキシカルボニル基、ホ
ルミル基、フタロイル基、およびトリフェニルメチル基
等を例示できる。
１００℃、好ましくは−３０℃〜３０℃の範囲におい
て、通常は常圧で行われる。なお、このアルカリ処理が
適する保護基としてはベンジルオキシカルボニル基、ホ
ルミル基、フタロイル基、およびトリフェニルメチル基
等を例示できる。
【００３５】つづいて接触還元処理について説明する。
【００３６】接触還元処理に使用する還元触媒としては
パラジウム黒、およびパラジウム炭素等を例示でき、そ
の使用量は一般式（化４）で表される光学活性なアミノ
酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し０．
０００１ｇ〜５．０ｇ、好ましくは０．０００５ｇ〜
０．５０ｇ、さらに好ましくは０．０１ｇ〜０．１０ｇ
の範囲であれば良い。
パラジウム黒、およびパラジウム炭素等を例示でき、そ
の使用量は一般式（化４）で表される光学活性なアミノ
酸誘導体または反応性アミノ酸誘導体１モルに対し０．
０００１ｇ〜５．０ｇ、好ましくは０．０００５ｇ〜
０．５０ｇ、さらに好ましくは０．０１ｇ〜０．１０ｇ
の範囲であれば良い。
【００３７】この接触還元処理は通常は適当な溶媒中で
行われる。ここで使用できる溶媒としては反応を阻害し
ない溶媒であればよく、例えばアルコール類、具体的に
はメタノール、エタノール、プロパノール等；脂肪族お
よび芳香族炭化水素類、具体的にはペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロ
イン、ベンゼン、トルエン、キシレン等；脂肪族および
芳香族ハロゲン化炭化水素類、具体的にはジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン等；エーテル類、具体的
にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等；ケトン類、具体的にはアセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチル
イソブチルケトン等；酢酸エステル類、具体的には酢酸
メチル、酢酸エチル等；ニトリル類、具体的にはアセト
ニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等；ある
いは非プロトン性極性溶媒類、具体的にはジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等、及び
これらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用
いることができる。その使用量は一般式（化４）で表さ
れる光学活性なアミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘
導体１モルに対し３００ml〜２００００ml、好ましくは
５００ml〜１５０００ml、さらに好ましくは１０００ml
〜５０００mlの範囲であれば良い。
行われる。ここで使用できる溶媒としては反応を阻害し
ない溶媒であればよく、例えばアルコール類、具体的に
はメタノール、エタノール、プロパノール等；脂肪族お
よび芳香族炭化水素類、具体的にはペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロ
イン、ベンゼン、トルエン、キシレン等；脂肪族および
芳香族ハロゲン化炭化水素類、具体的にはジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン等；エーテル類、具体的
にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等；ケトン類、具体的にはアセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチル
イソブチルケトン等；酢酸エステル類、具体的には酢酸
メチル、酢酸エチル等；ニトリル類、具体的にはアセト
ニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等；ある
いは非プロトン性極性溶媒類、具体的にはジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等、及び
これらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用
いることができる。その使用量は一般式（化４）で表さ
れる光学活性なアミノ酸誘導体または反応性アミノ酸誘
導体１モルに対し３００ml〜２００００ml、好ましくは
５００ml〜１５０００ml、さらに好ましくは１０００ml
〜５０００mlの範囲であれば良い。
【００３８】この接触還元処理は反応温度が−７５℃〜
１００℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲におい
て、通常は常圧で行われるが、所望により加圧条件下で
行っても差し支えない。なお、この接触還元処理が適す
る保護基としてはベンジルオキシカルボニル基、および
トリフェニルメチル基等を例示できる。
１００℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲におい
て、通常は常圧で行われるが、所望により加圧条件下で
行っても差し支えない。なお、この接触還元処理が適す
る保護基としてはベンジルオキシカルボニル基、および
トリフェニルメチル基等を例示できる。
【００３９】
【発明の効果】本発明方法は農医薬の原料や中間体とし
て有用な、縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルア
ミン誘導体を高選択的に製造できる方法であり、しかも
工業的実施も可能である。本発明方法では光学分割等の
操作を含まないため例えば前記殺菌剤の原料となる特定
の立体構造を有する化合物製造における生産効率を著し
く高め、縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルアミ
ン誘導体の効率的かつ大量、安価な供給が可能になると
云う特段の効果を奏すものであって、該化合物の工業的
製造に好適である。
て有用な、縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルア
ミン誘導体を高選択的に製造できる方法であり、しかも
工業的実施も可能である。本発明方法では光学分割等の
操作を含まないため例えば前記殺菌剤の原料となる特定
の立体構造を有する化合物製造における生産効率を著し
く高め、縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルアミ
ン誘導体の効率的かつ大量、安価な供給が可能になると
云う特段の効果を奏すものであって、該化合物の工業的
製造に好適である。
【００４０】
【実施例】以下、参考例および実施例により本発明方法
をより具体的に説明する。 参考例１ ５−クロロ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（２３
ｇ）をアセトニトリル（３００ml）に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン臭化水素酸塩（５２．３ｇ）を加えた。
５時間還流した後、減圧下に濃縮し、生じた白色粉末を
濾取した。得られた白色粉末を酢酸エチルで洗い、融点
２５２〜２５５℃を示す（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（６９ｇ）を得た。
をより具体的に説明する。 参考例１ ５−クロロ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（２３
ｇ）をアセトニトリル（３００ml）に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン臭化水素酸塩（５２．３ｇ）を加えた。
５時間還流した後、減圧下に濃縮し、生じた白色粉末を
濾取した。得られた白色粉末を酢酸エチルで洗い、融点
２５２〜２５５℃を示す（５−クロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（６９ｇ）を得た。
【００４１】実施例１ （Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）エチ
ルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン（２．６
ｇ）とカルボニルジイミダゾール（２．２ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５０ml）に溶解し、室温下に３０分間撹
拌した後、この溶液へ（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６
ｇ）を加え、室温下で３０分間撹拌した。次いでトリエ
チルアミン（１．３ｇ）を加え１時間還流した。冷却
後、生じた結晶を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、融点１１０〜１１１℃を示す（Ｒ）−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラ
ニル）エチルアミン（２．６ｇ）を得た。さらに、この
（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１−（５−ク
ロロ−２−ベンゾフラニル）エチルアミン（２．２ｇ）
をジクロロメタン３５mlに溶解し、室温下に塩化水素ガ
スを１時間吹き込んだ。１５時間放置した後、減圧下に
溶媒を留去し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。さらに得られた結晶を５０mlの水に溶解
し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性として酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、目的物１．１ｇ
（収率５４％）を得た。
ルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン（２．６
ｇ）とカルボニルジイミダゾール（２．２ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（５０ml）に溶解し、室温下に３０分間撹
拌した後、この溶液へ（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６
ｇ）を加え、室温下で３０分間撹拌した。次いでトリエ
チルアミン（１．３ｇ）を加え１時間還流した。冷却
後、生じた結晶を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、融点１１０〜１１１℃を示す（Ｒ）−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラ
ニル）エチルアミン（２．６ｇ）を得た。さらに、この
（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１−（５−ク
ロロ−２−ベンゾフラニル）エチルアミン（２．２ｇ）
をジクロロメタン３５mlに溶解し、室温下に塩化水素ガ
スを１時間吹き込んだ。１５時間放置した後、減圧下に
溶媒を留去し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。さらに得られた結晶を５０mlの水に溶解
し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性として酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、目的物１．１ｇ
（収率５４％）を得た。
【００４２】得られた化合物の絶対配置、光学純度、比
旋光度、プロトンＮＭＲのケミカルシフト値（ＣＤCl 3
中、ＴＭＳ基準）等を（表１）に示す。
旋光度、プロトンＮＭＲのケミカルシフト値（ＣＤCl 3
中、ＴＭＳ基準）等を（表１）に示す。
【００４３】なお、光学純度は、特開平６−２７９４０
５号公報明細書記載の方法に準じアミノ酸アミド誘導体
へと導いた後、高速液体クロマトグラフィーにより該ア
ミノ酸アミド誘導体のジアステレオマー比を測定するこ
とによって決定した。
５号公報明細書記載の方法に準じアミノ酸アミド誘導体
へと導いた後、高速液体クロマトグラフィーにより該ア
ミノ酸アミド誘導体のジアステレオマー比を測定するこ
とによって決定した。
【００４４】
【表１】
【００４５】実施例２ （Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）エチ
ルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（２．６
ｇ）とカルボニルジイミダゾール２．２ｇをテトラヒド
ロフラン（５０ml）に溶解し、室温下に３０分間撹拌し
た。この溶液へ（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６ｇ）
を加え、室温下３０分間撹拌した。さらに水素化ナトリ
ウム（１．１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２．５ml）を加え、１５時間室温下に撹拌した。反応
混液を水中に投じ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧下に濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、白色粉末の（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）エ
チルアミン（１．４ｇ）を得た。ついで、この（Ｓ）−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１−（５−クロロ−２
−ベンゾフラニル）エチルアミン（１．４ｇ）をジクロ
ロメタン（２０ml）に溶解し、室温下に塩化水素ガスを
３時間吹き込んだ。次に、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得ら
れた結晶を５０mlの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性として酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去し、目的物０．４ｇ（収率１９％）を得た。
ルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（２．６
ｇ）とカルボニルジイミダゾール２．２ｇをテトラヒド
ロフラン（５０ml）に溶解し、室温下に３０分間撹拌し
た。この溶液へ（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６ｇ）
を加え、室温下３０分間撹拌した。さらに水素化ナトリ
ウム（１．１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２．５ml）を加え、１５時間室温下に撹拌した。反応
混液を水中に投じ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧下に濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、白色粉末の（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）エ
チルアミン（１．４ｇ）を得た。ついで、この（Ｓ）−
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１−（５−クロロ−２
−ベンゾフラニル）エチルアミン（１．４ｇ）をジクロ
ロメタン（２０ml）に溶解し、室温下に塩化水素ガスを
３時間吹き込んだ。次に、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得ら
れた結晶を５０mlの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性として酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去し、目的物０．４ｇ（収率１９％）を得た。
【００４６】得られた化合物の絶対配置、光学純度、プ
ロトンＮＭＲのケミカルシフト等を（表１）に示す。な
お、光学純度は、実施例１と同様の方法で決定した。
ロトンＮＭＲのケミカルシフト等を（表１）に示す。な
お、光学純度は、実施例１と同様の方法で決定した。
【００４７】参考例２ ４−フルオロ−２−メルカプトベンジルアルコール
（６．９ｇ）をアセトニトリル（１００ml）に溶解し、
トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１５．７ｇ）を
加えた。３時間還流した後、減圧下に濃縮し生じた白色
粉末を酢酸エチルで洗い、融点２３０〜２３３℃を示す
（４−フルオロ−２−メルカプトフェニル）メチルトリ
フェニルホスホニウムブロミド（１５．３ｇ）を得た。
（６．９ｇ）をアセトニトリル（１００ml）に溶解し、
トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１５．７ｇ）を
加えた。３時間還流した後、減圧下に濃縮し生じた白色
粉末を酢酸エチルで洗い、融点２３０〜２３３℃を示す
（４−フルオロ−２−メルカプトフェニル）メチルトリ
フェニルホスホニウムブロミド（１５．３ｇ）を得た。
【００４８】実施例３ （Ｒ）−（６−フルオロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニル）
エチルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニルーＤ−アラニン（１．３
ｇ）とカルボニルジイミダゾール（１．１）ｇをテトラ
ヒドロフラン（２５ml）に溶解し、室温下に３０分間撹
拌した。この溶液へ（４−フルオロ−２−メルカプトフ
ェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３
ｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌し、さらにトリエチ
ルアミン０．６ｇを加え２時間還流した。冷却後、生じ
た結晶を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、融点
１２０〜１２２℃を示す（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１−（６−フルオロ−２−ベンゾ［ｂ］
チエニル）エチルアミン（１．２ｇ）を得た。さらに
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（６
−フルオロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニル）エチルアミン
（１．２ｇ）をジクロロメタン２０mlに溶解し、室温下
に塩化水素ガスを３時間吹き込んだ。減圧下に溶媒を留
去し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
した。得られた結晶を５０mlの水に溶解し、炭酸水素ナ
トリウムでアルカリ性として酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去し、目的物０．８ｇ（収率６３％）を
得た。
エチルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニルーＤ−アラニン（１．３
ｇ）とカルボニルジイミダゾール（１．１）ｇをテトラ
ヒドロフラン（２５ml）に溶解し、室温下に３０分間撹
拌した。この溶液へ（４−フルオロ−２−メルカプトフ
ェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３
ｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌し、さらにトリエチ
ルアミン０．６ｇを加え２時間還流した。冷却後、生じ
た結晶を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、融点
１２０〜１２２℃を示す（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１−（６−フルオロ−２−ベンゾ［ｂ］
チエニル）エチルアミン（１．２ｇ）を得た。さらに
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（６
−フルオロ−２−ベンゾ［ｂ］チエニル）エチルアミン
（１．２ｇ）をジクロロメタン２０mlに溶解し、室温下
に塩化水素ガスを３時間吹き込んだ。減圧下に溶媒を留
去し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
した。得られた結晶を５０mlの水に溶解し、炭酸水素ナ
トリウムでアルカリ性として酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去し、目的物０．８ｇ（収率６３％）を
得た。
【００４９】得られた化合物の絶対配置、光学純度、比
旋光度、プロトンＮＭＲのケミカルシフト等を（表１）
に示す。なお、光学純度は、実施例１と同様の方法で決
定した。
旋光度、プロトンＮＭＲのケミカルシフト等を（表１）
に示す。なお、光学純度は、実施例１と同様の方法で決
定した。
【００５０】実施例４〜８ 実施例１において用いたホスホニウム塩の種類を（表
２）に記載のものに変更した以外は実施例１と同様に行
って、各ホスホニウム塩に対応する光学活性なアルキル
アミン誘導体を得た（ホスホニウム塩の使用当量は実施
例１と同様である）。用いたホスホニウム塩の種類、得
られた生成物の絶対配置および収率を（表２）に示す。
２）に記載のものに変更した以外は実施例１と同様に行
って、各ホスホニウム塩に対応する光学活性なアルキル
アミン誘導体を得た（ホスホニウム塩の使用当量は実施
例１と同様である）。用いたホスホニウム塩の種類、得
られた生成物の絶対配置および収率を（表２）に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】実施例９ （Ｓ）−１−（５−エチル−２−ベンゾフラニル）エチ
ルアミンの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン ｐ−ニ
トロフェニルエステル（１．５ｇ）をトルエン（１５m
l）に溶解し、５０℃で８時間撹拌した。この溶液へ
（５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド（２．１ｇ）を加え、室温
で３０分間撹拌した。さらにＮ−メチルピペリジン
（０．４５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ml）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混液を水中
に投じ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、ついで減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色粉末の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−
（５−エチル−２−ベンゾフラニル）エチルアミン（
１．０ｇ）を得た。ついで、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−（５−エチル−２−ベンゾフラニル）エチル
アミン（１．０ｇ）をエタノール（１５ml）に溶解し、
パラジウム黒（０．０１ｇ）を加えた後、室温下で接触
水素還元した。次に、減圧下に溶媒を留去し、得られた
粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた
結晶を５０mlの水に投じ、炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性として酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
し、目的物０．６ｇ（収率６９％）を得た。
ルアミンの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン ｐ−ニ
トロフェニルエステル（１．５ｇ）をトルエン（１５m
l）に溶解し、５０℃で８時間撹拌した。この溶液へ
（５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）メチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド（２．１ｇ）を加え、室温
で３０分間撹拌した。さらにＮ−メチルピペリジン
（０．４５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ml）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混液を水中
に投じ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、ついで減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色粉末の（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−
（５−エチル−２−ベンゾフラニル）エチルアミン（
１．０ｇ）を得た。ついで、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−（５−エチル−２−ベンゾフラニル）エチル
アミン（１．０ｇ）をエタノール（１５ml）に溶解し、
パラジウム黒（０．０１ｇ）を加えた後、室温下で接触
水素還元した。次に、減圧下に溶媒を留去し、得られた
粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた
結晶を５０mlの水に投じ、炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性として酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
し、目的物０．６ｇ（収率６９％）を得た。
【００５３】実施例１０ （Ｓ）−１−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）エ
チルアミンの製造 Ｎ−トリフェニルメチル−Ｄ−アラニルクロリド（４．
５ｇ）とトリエチルアミン（１．３ｇ）をジクロロメタ
ン（４０ml）に溶解し、１０℃で２４時間撹拌した。こ
の溶液へ（５−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル）メ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド（６ｇ）を加
え、室温で３０分間撹拌した。さらに炭酸カリウム
（１．９ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５m
l）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混液を水中
に投じ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、ついで減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色粉末の（Ｓ）−Ｎ−トリフェニルメチル−１−（５−
メトキシ−２−ベンゾフラニル）エチルアミン（１．４
ｇ）を得た。ついで、Ｎ−トリフェニルメチル−１−
（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）エチルアミン
（１．４ｇ）をギ酸（３８ml）に溶解し、５０℃で攪拌
した。次に、減圧下に溶媒を留去し、得られた粗結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた結晶を５
０mlの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、目
的物０．５５ｇ（収率２３％）を得た。
チルアミンの製造 Ｎ−トリフェニルメチル−Ｄ−アラニルクロリド（４．
５ｇ）とトリエチルアミン（１．３ｇ）をジクロロメタ
ン（４０ml）に溶解し、１０℃で２４時間撹拌した。こ
の溶液へ（５−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル）メ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド（６ｇ）を加
え、室温で３０分間撹拌した。さらに炭酸カリウム
（１．９ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５m
l）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混液を水中
に投じ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、ついで減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色粉末の（Ｓ）−Ｎ−トリフェニルメチル−１−（５−
メトキシ−２−ベンゾフラニル）エチルアミン（１．４
ｇ）を得た。ついで、Ｎ−トリフェニルメチル−１−
（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）エチルアミン
（１．４ｇ）をギ酸（３８ml）に溶解し、５０℃で攪拌
した。次に、減圧下に溶媒を留去し、得られた粗結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた結晶を５
０mlの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、目
的物０．５５ｇ（収率２３％）を得た。
【００５４】実施例１１ （Ｓ）−１−（５− クロロ−２−ベンゾフラニル）−
プロピルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニルー２−アミノ酪酸無水物
（５．４ｇ）をアセトニトリル（４０ml）に溶解し、室
温下に３０分間撹拌した。この溶液へ（５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウ
ムブロミド（６．７ｇ）およびトリエチルアミン（１．
４ｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌し、さらにＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ）を加え２時
間還流した。冷却後、生じた結晶を濾別し、濾液を減圧
下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）プロ
ピルアミン（３．０ｇ）を得た。さらに（Ｓ）−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−１−（５−クロロ−２−ベン
ゾフラニル）プロピルアミン（３．０ｇ）をテトラヒド
ロフラン５０mlに溶解し、さらにメタンスルホン酸（１
４．４ｇ）およびアニソール（１６．０ｇ）を加えて氷
冷下で５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られ
た結晶を５０mlの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムでア
ルカリ性として酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去し、目的物１．３ｇ（収率４３％）を得た。
プロピルアミンの製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニルー２−アミノ酪酸無水物
（５．４ｇ）をアセトニトリル（４０ml）に溶解し、室
温下に３０分間撹拌した。この溶液へ（５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウ
ムブロミド（６．７ｇ）およびトリエチルアミン（１．
４ｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌し、さらにＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ）を加え２時
間還流した。冷却後、生じた結晶を濾別し、濾液を減圧
下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−１−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）プロ
ピルアミン（３．０ｇ）を得た。さらに（Ｓ）−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−１−（５−クロロ−２−ベン
ゾフラニル）プロピルアミン（３．０ｇ）をテトラヒド
ロフラン５０mlに溶解し、さらにメタンスルホン酸（１
４．４ｇ）およびアニソール（１６．０ｇ）を加えて氷
冷下で５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られ
た結晶を５０mlの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムでア
ルカリ性として酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去し、目的物１．３ｇ（収率４３％）を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2はアミノ保護基を
示す。）で表される光学活性なアミノ酸誘導体を縮合剤
の存在下で、または一般式（化１）で表される光学活性
なアミノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された化合
物を、一般式 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル基またはアルコキ
シ基を示し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚは
ハロゲン原子を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、ｎは０
〜２の整数を示す。）で表されるホスホニウム塩と反応
させたのち塩基を加えて縮合ヘテロ環化合物とし、これ
を脱保護することよりなる、一般式 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
で表される縮合ヘテロ環を有する光学活性なアルキルア
ミン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】一般式（化１）で表される光学活性なアミ
ノ酸誘導体のカルボキシル基が活性化された化合物が、
一般式（化１）で表される光学活性なアミノ酸誘導体の
酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ル誘導体、または一般式（化１）で表される光学活性な
アミノ酸誘導体と縮合剤の反応によって生じる化合物、
である請求項１記載の縮合ヘテロ環を有する光学活性な
アルキルアミン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7027619A JPH08198865A (ja) | 1995-01-24 | 1995-01-24 | 光学活性なアルキルアミン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7027619A JPH08198865A (ja) | 1995-01-24 | 1995-01-24 | 光学活性なアルキルアミン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08198865A true JPH08198865A (ja) | 1996-08-06 |
Family
ID=12225969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7027619A Pending JPH08198865A (ja) | 1995-01-24 | 1995-01-24 | 光学活性なアルキルアミン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08198865A (ja) |
-
1995
- 1995-01-24 JP JP7027619A patent/JPH08198865A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041130 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050128 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050802 |