JPH08198893A

JPH08198893A - １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンの製造法

Info

Publication number: JPH08198893A
Application number: JP7031540A
Authority: JP
Inventors: Masanobu Suzuki; 政信鈴木; Yoshihiro Imaizumi; 義弘今泉; Makoto Yoshihama; 誠吉浜; Masamichi Nakakoshi; 雅道中越
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd; Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd; Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1995-01-27
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 1996-08-06

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】６，１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン（化合物（ＩＩ））から１４α−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリ
オン（化合物（Ｉ））を製造するクロム酸酸化法の欠点
を解消する。【構成】化合物（ＩＩ）を活性化剤の存在下または不存
在下にジメチルスルホキシドによって酸化して化合物
（Ｉ）を製造する。【効果】クロム酸系の酸化剤を一切使用しないため、工
業スケールでの製造において作業上および環境衛生上問
題となる廃棄物を生じることがなく、しかも、操作性お
よび安全性の点で優れるジメチルスルホキシドを酸化剤
として使用することにより、化合物（Ｉ）を高収量で得
ることが出来るため、工業的に極めて有利である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１４α−ヒドロキシ−
４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンの製造法
に関するものである。

【０００２】１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−３，６，１７−トリオン（以下、化合物（Ｉ）と言
う）は、下記構造式を有する公知の物質であり、制癌剤
としての利用が期待されている。

【０００３】

【化１】

【０００４】化合物（Ｉ）は、アロマターゼと呼ばれる
エストロジェンの合成酵素の特異的な阻害物質であり、
特開昭６３−１９２７９４号公報によれば、ヒト胎盤由
来のアロマターゼ阻害活性を有し、制癌剤として有用で
あるとされている。

【０００５】

【従来の技術】化合物（Ｉ）の従来の合成は、公知の４
−アンドロステン−３，１７−ジオン（以下４−ＡＤと
言う）を基質とし、これにアクレモニウム（Ａｃｒｅｍ
ｏｎｉｕｍ）属に属する特定の微生物を作用させること
により、下記構造式を有する６，１４α−ジヒドロキシ
−４−アンドロステン−３，１７−ジオン（以下、化合
物（II）と言う）の中、６β，１４α−ジヒドロキシ−
４−アンドロステン−３，１７−ジオンを得、これに酸
化剤としての活性二酸化マンガンを作用させる方法が知
られている（特開昭６３−１９２７９４号公報参照）。

【０００６】

【化２】

【０００７】また、特開平２−２０７０９５号公報に
は、クロロホルムの存在下で化合物（II）を光学的に酸
化して化合物（Ｉ）を得る方法が開示され、特開平３−
６８５９６号公報には、過塩素酸、塩素酸、過ヨウ素
酸、過マンガン酸、硫酸、クロム酸、重クロム酸、無水
クロム酸、亜硝酸、硝酸などのオキソ酸（酸素酸）とそ
れらの塩、無水クロム酸−硫酸混合酸化剤（ジョーンズ
試薬）、ピロリン酸、ホスホン酸などのオキソ酸の何れ
かにより、公知の３β，１４α−ジヒドロキシ−５−ア
ンドロステン−１７−オンを酸化して化合物（Ｉ）を製
造する方法が開示されている。

【０００８】また、特開平５−７６３８７号公報には、
上記の特開昭６３−１９２７９４号公報に開示された４
−ＡＤを基質とし、これにアクレモニウム（Ａｃｒｅｍ
ｏｎｉｕｍ）属に属する微生物を作用させ、下記構造式
を有する１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，１７−ジオン（以下、化合物( III ) と言う）を
得、次いで、化合物( III ) の３位のカルボニル基をア
ルコキシ化して３−アルコキシ−１４α−ヒドロキシア
ンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（以下、化合
物（ＩＶ）と言う）となし、そして、硫酸酸性下、重ク
ロム酸または無水クロム酸により、化合物（ＩＶ）を酸
化して化合物（Ｉ）を製造する方法が開示されている。
なお、化合物（ＩＶ）におけるアルコキシル基は、炭素
数１〜３の直鎖または分岐しているアルコキシル基であ
る。

【０００９】

【化３】

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
従来法は、何れも、収量、操作性、安全性に解決せねば
ならない点があり、工業的な製造法としては十分とは言
えない。特に、クロム酸類を使用する酸化法は、公害の
原因となる産業廃棄物を処理する必要があり、環境衛生
上の問題が大きい。

【００１１】本発明は、上記実状に鑑みなされたもので
あり、その目的は、特に、化合物（II）から化合物
（Ｉ）を製造するクロム酸酸化法の欠点を解消し、化合
物（Ｉ）の実用的で安全性の高い酸化法を提供すること
にある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、化合物
（II）の酸化方法について鋭意検討した結果、操作性お
よび安全性の点で優れるジメチルスルホキシドが化合物
（II）の酸化剤として有効であり、化合物（Ｉ）を高収
量で与えるとの知見を得た。

【００１３】本発明は、上記の知見に基づき完成された
ものであり、その要旨は、６，１４α−ジヒドロキシ−
４−アンドロステン−３，１７−ジオンを活性化剤の存
在下または不存在下にジメチルスルホキシドによって酸
化することを特徴とする１４α−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−３，６，１７−トリオンの製造法に存す
る。

【００１４】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、６，１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン（化合物（II））の酸化反応は、
溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、特に限定さ
れないが、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、ケトン類が挙げられる。これらの中では、ハロゲン
化炭化水素類およびケトン類が好ましく、具体的には、
クロロホルム及びアセトンが好適に使用される。溶媒
は、単独または混合溶媒の何れであってもよい。溶媒の
使用量は、化合物（II）の溶解度に依存するが、化合物
（II）に対して通常２〜２００重量倍の範囲から選択さ
れる。

【００１５】本発明において、ジメチルスルホキシド
は、化合物（II）の酸化剤として作用するが、同時に化
合物（II）の溶媒としても作用する。ジメチルスルホキ
シドの使用量は、化合物（II）に対し、通常２〜８当
量、好ましくは２．５〜６当量の範囲から選択される。

【００１６】本発明において、活性化剤は、ジメチルス
ルホキシドを活性化する作用を有する試薬を意味し、好
ましい態様として使用される。活性化剤としては、例え
ば、無水酢酸、塩化オキサリル、三酸化硫黄−ピリジン
錯体、塩素、五酸化リン、ハロゲン化スルホン酸、塩化
チオニル、三塩化リン、三塩化オキソリン、トリフロロ
酢酸、ハロゲン化有機酸、カルボジイミド類などが挙げ
られる。カルボジイミド類としては、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、各種の水溶性カルボジイミドが挙げら
れる。

【００１７】トリフロロ酢酸などの強酸は、例えば、ト
リフロロ酢酸ピリジン塩などの塩であってもよく、この
様な塩は、例えば、トリフロロ酢酸と無水ピリジンから
反応系内で生成させてもよい。好ましい活性化剤は、ト
リフロロ酢酸などの強酸およびカルボジイミド類であ
る。

【００１８】活性化剤の使用量は、化合物（II）に対
し、通常０．５〜１０当量、好ましくは２〜８当量の範
囲から選択される。また、活性化剤は、２種以上を併用
することが出来、この場合の各活性化剤の使用割合は、
併用する活性化剤の種類に依存するが、例えば、トリフ
ロロ酢酸などの強酸とカルボジイミド類とを併用する場
合は、カルボジイミド類に対するトリフロロ酢酸などの
強酸の使用割合は、触媒量であり、通常０．０５当量以
上、好ましくは０．１〜１当量の範囲から選択される。

【００１９】反応温度は、通常３０℃以下、好ましくは
室温付近の温度とされ、反応時間は、通常１時間以上、
好ましくは１．５時間以上とされる。反応の進行に伴っ
てジメチルスルフィドが副生するが、本発明において
は、ジメチルスルフィドの臭気を防止するため、目的物
の収量に影響を与えない様な試薬によりジメチルスルフ
ィドを処理することが出来る。

【００２０】ジメチルスルフィドの処理の一例として
は、ジメチルスルフィドを酸化してジメチルスルフォキ
シドに変換する方法が挙げられる。酸化剤としては、例
えば、過硫酸水素カリウム又はその複塩が挙げられる
が、操作性、安全性の観点から、複塩が好適に使用され
る。過硫酸水素カリウムの複塩としては、過硫酸水素カ
リウム２モル・硫酸水素カリウム１モル・硫酸カリウム
１モルから成る複塩などが挙げられ、具体的には、デュ
ポン社製の「オキソン」（登録商標）等を使用すること
が出来る。

【００２１】反応終了後、目的物である１４α−ヒドロ
キシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン
（化合物（Ｉ））は、常法に従って精製される。

【００２２】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。

【００２３】実施例１温度計および撹拌機を備えた２００ｍｌの４口フラスコ
に、クロロホルム５ｍｌ、ジメチルスルホキシド０．６
７ｍｌ（９．４４ｍｍｏｌ）、トリフロロ酢酸ピリジン
塩０．６１ｇ（３．１３ｍｍｏｌ）及び６β，１４α−
ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
１．００ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を仕込み、２２〜２５
℃で撹拌して溶解させた。

【００２４】次いで、水溶性カルボジミド塩酸塩１．１
７ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反
応の終了を確認した後、内温を５℃以下まで冷却し、オ
キソン水溶液（オキソン：過硫酸水素カリウム２ｍｏｌ
・硫酸水素カリウム１ｍｏｌ・硫酸カリウム１ｍｏｌか
らなる複塩）５．８７ｇ、水１００ｍｌ及びアセトン２
０ｍｌを１０分かけて滴下し、更に、１時間撹拌した。
懸濁液を２１ｍｍ桐山ロートでろ過し、ろ別した固体
（結晶）を３０ｍｌの水で洗浄した後、真空乾燥機中４
０℃で乾燥し、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステ
ン−３，６，１７−トリオン乾燥結晶０．８８ｇ（２．
７９ｍｍｏｌ）を得た。収率は８８．６％であった。

【００２５】実施例２温度計を備えた５０ｍｌナス型フラスコに、撹拌子を入
れ、クロロホルム１１ｍｌ、ジメチルスルホキシド１．
３８６ｇ（１７．７０ｍｍｏｌ）、トリフロロ酢酸ピリ
ジン塩０．６８３ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド２．１８３ｇ（１０．５８ｍｍｏ
ｌ）及び６β，１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロス
テン−３，１７−ジオン１．００ｇ（３．１５ｍｍｏ
ｌ）を仕込み、室温下に撹拌しながら５時間反応させ
た。

【００２６】次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド
２．３０ｇ（１１．１５ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホ
キシド１．２５ｍｌ（１７．６１ｍｍｏｌ）を追加し、
更に反応を続けた。１９時間経過後から２７時間経過す
る迄の間に、２〜３時間おきにトリフロロ酢酸ピリジン
塩を０．６８４ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）、０．４２０ｇ
（２．１７ｍｍｏｌ）、０．４７５ｇ（２．４６ｍｍｏ
ｌ）の量で３回追加した。３０時間後に水１０ｍｌを加
えて反応を停止させた。

【００２７】次いで、クロロホルム２０ｍｌを追加し、
オキソン水溶液（オキソン１．６６１ｇと水１０ｍｌ）
を加えて２０分間撹拌した。反応液を２１ｍｍ桐山ロー
トでろ過し、ろ液をクロロホルム３０ｍｌで抽出し、水
洗処理後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水
した。溶液を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（展開液クロロホルム：メタノール＝１００：１）に
より分離精製し、目的物を含む画分を集めて濃縮乾固
し、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，
６，１７−トリオン結晶０．９８６ｇ（２．７７ｍｍｏ
ｌ）を得た。収率は８８％であった。

【００２８】

【発明の効果】以上説明した本発明の製造方法は、クロ
ム酸系の酸化剤を一切使用しないため、工業スケールで
の製造において作業上および環境衛生上問題となる廃棄
物を生じることがなく、しかも、操作性および安全性の
点で優れるジメチルスルホキシドを酸化剤として使用す
ることにより、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステ
ン−３，６，１７−トリオンを高収量で得ることが出来
るため、工業的に極めて有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者中越雅道栃木県宇都宮市雀の宮７−８−９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】６，１４α−ジヒドロキシ−４−アンド
ロステン−３，１７−ジオンを活性化剤の存在下または
不存在下にジメチルスルホキシドによって酸化すること
を特徴とする１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−３，６，１７−トリオンの製造法。
【請求項２】活性化剤としてカルボジイミド類を使用
する請求項１に記載の１４α−ヒドロキシ−４−アンド
ロステン−３，６，１７−トリオンの製造法。