JPH0820534A

JPH0820534A - ３−グアニジノプロピオン酸を含有する組成物

Info

Publication number: JPH0820534A
Application number: JP7178546A
Authority: JP
Inventors: Martin D Meglasson; マーティン・ダーラム・メグラッソン
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1990-02-28
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 1996-01-23
Anticipated expiration: 2015-07-14
Also published as: ZA911496B; ES2090317T3; EP0713699A3; DE69121561D1; JP2637712B2; DE69121561T2; AU7316591A; WO1991012800A1; ATE141505T1; US5132324A; CA2073873A1; EP0517820B1; EP0713699A2; JPH05505189A; CA2073873C; AU7485091A; NZ237249A; AU645076B2; JPH0825875B2; NZ245541A

Abstract

(57)【要約】【課題】農場動物の脂肪含有量を減少させ、および筋
肉および蛋白含有量を増加させるための組成物の提供。【解決手段】３−グアニジノプロピオン酸またはその
医薬上許容される塩の有効量よりなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、農場動物の脂肪含
有量を減少させ、筋肉および蛋白含有量を増加させるた
めの組成物に関する。

【０００２】また、３−グアニジノプロピオン酸（３−
ＧＰＡ）の投与によって、ヒトおよび動物の代謝のある
種の代謝障害、例えば、高血糖症、耐糖能障害、高イン
スリン血症、インスリン不感性、高アミリン血症、脂肪
過多症または高脂血症を治療または予防する方法を記載
する。

【０００３】

【従来の技術】ヒトおよび動物代謝のいくつかの代謝障
害、例えば、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血
症、インスリン不感性、高アミリン血症、脂肪過多症ま
たは高脂血脂がある。前記障害のいくつかあるいは全て
は以下の病気状態：インスリン非依存性糖尿病(ＮＩＤ
ＤＭ)、肥満、高血圧およびアテローム性動脈硬化症で
起こり得る。

【０００４】高血糖症は血中グルコース濃度が飢餓状態
において、食事の摂取後において、あるいは誘発診断
法、例えば、耐糖能テストの間において、正常濃度を超
える疾患である。それはＮＩＤＤＭならびに肥満で起こ
り得る。高血糖症はＮＩＤＤＭと診断されることなく起
こり得る。この疾患は耐糖能障害または前糖尿病と呼ば
れる。耐糖能障害は、グルコースの血液からの代謝クリ
アランス速度が、標準的なグルコース用量を経口または
非経口投与した後に、一般的集団で通常起こるのを下回
る場合に起こる。それは、ＮＩＤＤＭ、ならびに肥満、
前糖尿病および妊娠期糖尿病で起こり得る。

【０００５】高インスリン血症は、飢餓状態において、
食事摂取後において、または誘発診断法の間において、
正常濃度を超える血中インスリン濃度を有することと定
義される。それは、ＮＩＤＤＭまたは肥満で観察でき、
高血圧またはアテローム性動脈硬化症と関連し得るし、
また不規則であり得る。高インスリン血症は糖尿病の診
断なくして起こり得る。それはＮＩＤＤＭの開始に先立
って起こり得る。インスリン抵抗性とも呼ばれるインス
リン不感性は、インスリン依存性グルコースクリアラン
ス速度が、高インスリン血症クランプのごとき診断法の
間に［例えば、デフロンツォ・アール・エイら（DeFron
zo,R.A.,et al)、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジー（Am.J.Physiol.)２３２：Ｅ２１４−Ｅ２３
３，（１９７９）参照］あるいは最小モデルテストの間
に一般的な集団で通常起こるのを下回る場合に起こる。
例えば、ベルグマン・アール・エヌら（Bergman,R.N.et
al)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲ
ーション（J. Clin.Invest.)６８：１４５６−１４７９
（１９８１）参照。インスリン不感性は、また、血中グ
ルコース濃度がインスリンの静脈内投与（インスリン耐
性テスト）後における一般的集団で通常起こるよりも高
い場合、あるいは血清インスリンｖｓグルコース濃度の
比が１０〜１６時間の絶食後の一般的集団で通常起こる
のを超える場合に起こると考えられる。インスリン不感
性はＮＩＤＤＭまたは肥満で見い出すことができ、それ
は高血圧またはアテローム性動脈硬化症と関連があるか
またはその原因となり得る。

【０００６】高アミリン血症は高血中アミリン濃度を有
することと定義される。また、アミリンは糖尿病関連ペ
プチド（ＤＡＰ）およびインスリン血症関連ポリペプチ
ド（ＩＡＰ）としても公知である。高アミリン血症はＮ
ＩＤＤＭまたは肥満で観察し得る。

【０００７】脂肪過多症は肥満を伴うＮＩＤＤＭならび
にＮＩＤＤＭを伴わない肥満で観察できる。それは、全
身体比重または他の一般的に受け入れられている手段に
よって測定された一般的集団で通常起こるよりも高い脂
肪体体重−脂肪無し体重比と定義される。

【０００８】高脂血症は血液に異常濃度脂肪を有するこ
とと定義される。高脂血症は、合計コレステロールまた
は合計トリグリセリドの血清濃度またはＬＤＬ−コレス
テロール／ＨＤＬ−コレステロールの血清濃度が一般的
集団で通常起こるよりも高い場合に存在する。それは、
ＮＩＤＤＭまたはアテローム性動脈硬化症で観察され
る。

【０００９】前記病気状態は代謝および生物化学的障害
を改善または予防することによって治療され得る。加え
て、前記病気状態のうちの１つを有するが前記障害のい
くつかまたは全てを示すヒトおよび動物は現在認識され
た病気状態の発生を予防することによって改善され得
る。従って、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血
症、インスリン不感性、高アミリン血症、脂肪過多症ま
たは高脂血症の治療に有用な化合物もまたＮＩＤＤＭ、
肥満、高血圧またはアテローム性動脈硬化症を治療また
は予防するのに使用し得る。

【００１０】３−グアニジノプロピオン酸（３−ＧＰ
Ａ）は動物およびヒトで発見されている内因性代謝産物
である。例えば、ヒラガ・ワイら（Hiraga,Y.et al)、
ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（J.Chromatogr
aphy)３４２：２６９−２７５(１９８５）およびワタナ
ベ・ワイら(Watanabe,Y.et al)、グアニジン類（Guanid
ines)、モリら（Mori et al）編、プレナム（Plenum)、
ニューヨーク、４９〜５８頁（１９８３）参照。シグマ
・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.)から入
手可能な化合物はある種の代謝［ウォーカー・ジェイ・
ビイ（Walker,J.B.)、アドブ・エンザイモル（Adv.Enzy
mol.)、５０：１７７〜２４２（１９７９）］およびガ
ンマ−アミノ酪酸レセプター機能の研究で広く使用され
ている。例えば、ボウエリ・アールら（Bowery,R.et a
l)、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジ
ー（Br.J.Pharmacol.)５０：２０５〜２１８（１９７
４）参照。以下の注記を除き、これらの研究はヒトまた
は動物の病気の治療における３−ＧＰＡの利用に関する
ものではない。

【００１１】グアニジン、モノグアニジンおよびジグア
ニジン化合物は高脂血症を生じることが示されている。
例えば、ワタナベ・シイ（Watanabe,C.)、ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.)
３３：２５３〜２６５（１９１８）；ビショフ・エフら
（Bischoff,F.et al)、グアニジン構造および高脂血症
（Guanidine structure and hyperglycemia)８１：３２
５−３４９（１９２９）参照。しかしながら、これらの
化合物は毒性であることが観察されている。１９５７
年、ビグアニジン誘導体、例えば、フェンホルミンおよ
びメトフォルミンは臨床的に抗糖尿病薬剤として用いら
れていた。このクラスのいくつかのメンバーは今日継続
して使用されており、一方、他のものは米国およびほと
んどの西欧諸国では市場から姿を消し、あるいは禁止さ
れている。例えば、シャファー・ジイ（Schaffer,G.)、
ダイアベート・メタボル（Diabete Metabol.)、（パ
リ）９：１４８〜１６３（１９８３）参照。

【００１２】ガンマ−グアニジノブチラミドは、また、
ティフォルミン（Tyformin)として知られており、オー
グメンチン（Augmentin)として知られているティフォル
ミン塩酸塩は１９６０年代半ばから１９７０年代半ばに
至るまで有力な抗−糖尿病薬剤として研究されてきた。
オーグメンチンは高脂血症を生じるが、イヌで高血圧を
［例えば、マライセ・ダブリューら（Malaisse,W.et a
l)、ホルム・メタブ・レス（Horm.Metab.Res.)１：２５
８〜２６５（１９６９）］、およびラットおよびウサギ
で呼吸系および循環系の衰弱を生じることが報告されて
いる。例えば、ブクル・エイら（Buckle,A.et al)、ホ
ルム・メタブ・レス（Horm.Metab.Res.)３：７６〜８１
（１９７１）参照。該アミドの遊離酸は高脂血症活性を
欠くと言われていた［例えば、ビーソン・エムら（Bees
on,M. et al)、ホルム・メタブ・レス(Horm.Metab.Re
s.)３：１８８〜１９２(１９７１)参照］。

【００１３】英国特許第１１５３４２４号は、高尿素血
症が存在する糖尿病の治療におけるグアニジノ−脂肪族
酸のある種のエステルおよびアミドの使用を開示してい
る。該特許は、これらの化合物は高脂血症または糖尿病
に関係する他の兆候もしくは病理状態に対して効果を有
することを開示していない。カナダ特許第８９１５０９
号には、糖尿病における高尿素血症および高脂血症の治
療用のグアニジノ脂肪族酸のエステルおよびアミドの使
用が開示されている。前記したごとく、グアニジノアル
カン酸の生物学的活性は異なりかつ好都合ではなくて、
高脂血症を治療するそのアミドと比較して効果的な化合
物ではないことが知られていた。

【００１４】英国特許第１１９５１９９号は、糖尿病で
起こる高脂血症の治療用につき、含インスリン非経口投
与組成物にグアニジノアルカン酸またはそのアミドもし
くはエステルを使用することを開示している。この特許
によると、グアニジノアルカン、アミドまたはエステル
をインスリンと組み合わせると、インスリン単独と比較
して、低血糖症の危険を減少化させる。英国特許第１１
９５２００号は、糖尿病で起こる高脂血症の治療につ
き、グアニジノアルカン酸アミドもしくはエステル誘導
体を含有する組成物に、グアニジノアルカン酸を使用す
ることが開示されている。続いての英国特許第１５５２
１７９号では、高脂血症の治療につき、グアニジノアル
カン酸、その塩、アミドまたはエステルを糖新生抑制剤
と組み合わせて使用することが開示されている。メトフ
ォルミンは糖新生の抑制剤として引用されていた。生物
学的データは、好ましいグアニジノアルカン酸誘導体で
あるＨＬ５２３は、血中グルコース濃度がアロキサン糖
尿病マウスで測定された７の実験のうち６において単一
の薬剤としては不活性であり、第７日には弱い活性を示
したに過ぎないことを示していた。最も注目すべきは、
英国特許第１１９５１９９号、第１１９５２００号およ
び第１５５２１７９号は、糖尿病における高脂血症兆候
を治療する組成物において、グアニジノアルカン酸の単
独活性成分としての用途をクレームしていない。テスト
したグアニジノアルカン酸のうち、いくつかは単一の薬
剤として不活性であった。かくして、種々のグアニジノ
アルカン酸は有意な抗−糖尿病活性を欠き、これらの化
合物の公知の抗−糖尿病活性薬剤、例えば、メトフォル
ミンとの組合せは有効な活性を示すことが必要である。

【００１５】アインスリー−グリーンおよびアルベルテ
ィ(Aynsley-Green and Alberti)は、ラットに３−ＧＰ
Ａ、アルギニン、グアニジン、４−グアニジノブチラミ
ン、および４−グアニジノ酪酸を静脈内投与した。アル
ギニンおよび３−ＧＰＡはインスリン分泌を一時的に刺
激したが血中グルコース濃度には影響を与えず、一方、
他の化合物はインスリン分泌を刺激したが血中グルコー
ス濃度を上昇させた。例えば、アインスリー−グリーン
・エイら(Aynsley-Green,A.et al)、ホルム・メタブ・
レス（Horm.Metab.Res.)６：１１５〜１２０（１９７
４）参照。ブラシエら（Blachier,et al)は、１０ｍＭ
の３−ＧＰＡが単離したラット膵臓細胞でin vitroにて
インスリン分泌を刺激したことを観察している。例え
ば、ブラシエ・エフら（Blachier,F.et al)、エンドク
リノロジー（Endocrinology)１２４：１３４〜１４１
（１９８９）参照。３−ＧＰＡにより誘導されたインス
リン応答は、アルギニンを同濃度でテストした場合に起
こる応答の５５％であった。１０ｍｇ／ｇ３−ＧＰＡ
を補足した飼料を３０〜６０日間給餌したラットでは、
心臓グリコーゲン含有量は増加した。例えば、ロバーツ
・ジェイら（Roberts,J.etal)、アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.)２４３：Ｈ
９１１−Ｈ９１６（１９８２）参照。同様に１０ｍｇ／
ｇの３−ＧＰＡを補足した飼料を６〜１０週間給餌した
ラットでは、骨格筋グリコーゲン含有量が増加した。７
〜１２週間、２０ｍｇ／ｇで３−ＧＰＡを補足した飼料
を給餌し、かつ５ｍｇ／ｍｌの３−ＧＰＡを含有する水
を飲水させたマウスは、非補足飼料および水を摂取させ
たマウスと有意に異ならない血清グルコース濃度を有し
ていた。例えば、モールランド・ティら（Moerland,T.e
t al)、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
ー（Am.J.Physiol.)２５７：Ｃ８１０−Ｃ８１６（１９
８９）参照。

【００１６】脂肪過多症に関しては、１０〜２０ｍｇ／
ｇの３−ＧＰＡを含む飼料の補足の結果、体重が減少し
た場合があるが、常にはそうはならないことが知られて
いる［例えば、ショウブリッジ・イーら(Shoubridge,E.
et al)、バイオケミカル・ジャーナル（Biochem.J.)２
３２：１２５−１３１（１９８５）参照］。例えば、モ
ールランド（前掲）およびマハンナ・ディら（Mahanna,
D.et al)、イクスペリメンタル・ニューロロジー（Expe
r.Neurol.)６８：１１４−１２１（１９８０）参照。こ
の効果は骨格筋重量の減少に帰せられており、脂肪過多
症または脂肪貯蔵の減少には帰せられていない。例え
ば、マハンナ（前掲）およびシールズ・アール（Shield
s,R.et al)、ラボラトリー・インベスティゲーション
（Lab.Invest.)３３：１５１−１５８（１９７５）参
照。

【００１７】当該分野で要求されているのは、これらの
疾患における代謝障害を受けているのを治療または予防
するための唯一の治療である。

【００１８】以下の特許はグアニジノ−脂肪族酸または
そのアミドもしくはエステルの、インスリン−依存性糖
尿病のための使用を開示している：英国特許第１１５３
４２４号；カナダ特許第８９１５０９号；英国特許第１
１９５１９９号；英国特許第１１９５２００号；英国特
許第１１５２１７９号。これらの特許いずれも、３−Ｇ
ＰＡの唯一の治療としての使用、あるいは医薬組成物に
おける唯一の有効成分としての使用を開示していない。
３−ＧＰＡは血中グルコースを低下させることなくイン
スリン分泌を刺激すること［例えば、アンスレイ−グリ
ーン・エイら（Ansley-Green,A. et al)、ホルモン・ア
ンド・メタボリック・リサーチ（Horm.Metab.Res.)６：
１１５〜１２０（１９７４）およびブラシェ・エフ（Bl
achier,F.)、エンドクリノロジー（Endocrinology)１２
４：１３４−１４１（１９８９）参照］および心臓グリ
コーゲン含有量を増加させることが示されている。例え
ば、ロバーツ・ジェイ（Roberts,J.）、アメリカン・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.)２４
３：Ｈ９１１−Ｈ９１６（１９８２）およびモランド・
ティ（Moeland,T.)、アメリカン・ジャーナル・オブ・
フィジオロジー（Am.J.Physiol.)２５７：Ｃ８１０−Ｃ
８１６（１９８９）参照。また、３−ＧＰＡを含む飼料
の補足の結果、体重が減少することも公知である。例え
ば、ショウブリッジ・イー・エイら（Shoubridge,E.A.e
t al)、バイオケミカル・ジャーナル（Biochem.J.)２３
２：１２５−１３１（１９８５）；モランド、前掲；マ
ハンナ・ディ・エイら（Mahanna,D.A.et al)、イクスペ
リメンタル・ニューロロジー（exper.Neurol.)６８：１
１４−１２１（１９８０）；およびシールズ・アール・
ピイら（Shields,R.P. et al)、ラボラトリー・インベ
スティゲーション（Lab.Invest.)３３：１５１−１５８
（１９７５）参照。この章で引用したすべての文献は前
記にて議論した。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、農場
動物の脂肪含有量を減少させ、および筋肉および蛋白含
有量を増加させるための組成物を提供することにある。

【００２０】

【課題を解決するための手段】本発明は、３−グアニジ
ノプロピオン酸またはその医薬上許容される塩の有効量
よりなることを特徴とする農場動物の脂肪含有量を減少
させ、および筋肉および蛋白含有量を増加させるための
組成物を提供するものである。また、飼料と混合して投
与するためのかかる組成物も提供する。また、注射用投
与形態であるかかる組成物も提供する。また、徐放性製
剤としたかかる組成物も提供する。

【００２１】また、３−グアニジノプロピオン酸または
その医薬上許容される塩を全身投与することよりなる高
血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、高アミリン血
症、脂肪過多症および／または高脂血症よりなる群から
選択される代謝障害に罹り易いあるいは罹った患者にお
いて該障害を治療または予防する方法も記載する。

【００２２】

【発明の実施の形態】インスリン−依存性糖尿病の唯一
の治療として効果的ではないとの文献における多くの示
唆にも拘わらず、驚くべくことにかつ予期せぬことに、
３−ＧＰＡはヒト疾患の治療において有益であるいつく
かの生物学的効果を引き起こすことが判明した。それ
は、血漿グルコース濃度、インスリン感性、血漿アミリ
ン濃度、脂肪過多症および血漿脂肪濃度を改善する。こ
れらの効果のうちすべては、ＮＩＤＤＭを治療するのに
有益である。３−ＧＰＡは現在ＮＩＤＤＭの治療に用い
られているメトフォルミンよりも治療上の利点に優れて
いる。例えば、ビグネリ・アールら（Vigneri,R.et a
l)、ダイアベーテス・ケア（Diabetes Care)１０：１１
８−１２２（１９８７）参照。ＫＫＡ^y（アップジョン
（Upjohn))糖尿病マウスに投与した場合、３−ＧＰＡは
より優れており、血漿グルコース濃度を大いに減少させ
る。

【００２３】３−ＧＰＡはインスリン−依存性糖尿病と
同様の状態のげっ歯類に投与した場合に効果的である。
３−ＧＰＡは、飼料中２ｍｇ／ｇ混合物として１３日間
投与した場合、脂肪分の少ない血糖正常Ｃ５７ＢＬ６Ｊ
ｏｂ／？マウス（ジャクソン・ラボラトリー（Jackson
Laboratory)において非絶食血漿グルコース濃度を変化
させなかった。より高濃度１０mg/gでは３−ＧＰＡはＣ
５７ＢＬ６Ｊｏｂ／？マウスに４日間投与した場合、血
漿グルコース濃度に影響しなかったが、１３日間の投与
の後には、血漿グルコース濃度は減少した。Ｃ５７ＢＬ
６Ｊｏｂ／？マウスで血漿グルコース濃度を低下させた
３−ＧＰＡの用量は＞６ｇ／ｋｇ体重／日であった。そ
れに対し、より少量の用量（１３０ｍｇ／ｋｇ／日）で
は、糖尿病ＫＫＡ^yマエスで抗−高血糖症効果が生じ
た。３−ＧＰＡは上昇された血漿グルコース濃度を減少
させるが正常な血漿グルコース濃度ではほとんど影響し
ないので、３−ＧＰＡは高血糖症を改善し、過剰用量の
場合に低血糖症反応の危険もほとんど伴わないという大
きな治療上の利点を有する。

【００２４】ＮＩＤＤＭはグルコース溶液の経口または
非経口投与の後での絶食または食後状態および耐糖能障
害における高血糖症によって特徴付けられる。ＫＫＡ^y
マウス、ＮＩＤＤＭのげっ歯類モデル、に投与された３
−ＧＰＡは非絶食血漿グルコース濃度を減少させ、耐糖
能を改善する。げっ歯類飼料中の混合物として投与する
場合、ＫＫＡ^yマウスにおける最小有効用量は１３０ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。より高用量では比例的に大きな効
果が生じる。ＫＫＡ^yマウスにおける該最小有効用量未
満の用量は他の種、例えば、ヒトにおいて血中グルコー
ス濃度を減少させるのに効果的であり得る。というの
は、排出はげっ歯類では迅速で、他の種ではより遅く起
こり得るからである。

【００２５】組織インスリン感性障害および高インスリ
ン血症はＮＩＤＤＭ［例えば、デフロンツ・アール（De
fronzo,R.)、ダイアベーテス（Diabetes)３７：６６７
−６８７（１９８８）およびレーベン・ジイ（Reaven,
G.)、ダイアベーテス（Diabetes)３７：１５９５−６０
７（１９８８）参照］、高血圧（例えば、レーベン、前
掲、参照)、肥満(例えばグラス・エイ（Glass A.)、前
掲、参照）、およびアテローム性動脈硬化症［例えば、
レーベン、前掲およびスタウト・アール・ダブリュー
（Stout,R.W.)、ダイアベトロジア（Diabetologia)１
６：１４１−１５０（１９７９）参照］で起こり、これ
らの疾患の病因となり得る。３−ＧＰＡはＫＫＡ^yマウ
スで高インスリン血症を改善し、グルコース濃度に対す
るインスリンの血漿中比を減少させ、これは、インスリ
ン感性の増加を示す。従って、３−ＧＰＡはＮＩＤＤ
Ｍ、高血圧、肥満、およびアテローム性動脈硬化症の治
療または予防で有用である。

【００２６】高アミリン血症はＮＩＤＤＭで起こり得、
組織グルコース代謝を減少させ［例えば、レイトン・ビ
イラ（Leighton,B.et al)、ネイチャー（Nature)３３
５：６３２−６３５(１９８８)参照]、膵臓ホルモン分
泌を変化させる［例えば、クラーク・エイ(Clark,A.)、
ダイアベティック・メディシン（Diabetic Medicine)
６：５６１−５６７(１９８９)参照］。３−ＧＰＡは高
アミリン血症を改善し、従って、血漿アミリン濃度が増
加した病気状態の治療で有益である。

【００２７】脂肪過多症はＮＩＤＤＭにおいて、極端が
それ自体病気状態を表す場合、病因である。脂肪および
肝臓組織に貯蔵された脂質レベルを減少させることによ
って３−ＧＰＡは脂肪過多症を減じる。従って、当該化
合物は肥満単独またはＮＩＤＤＭが伴うときの治療で有
効である。３−ＧＰＡの効果は脂肪豊富組織（例えば、
ｏｂ／ｏｂマウスの精巣上体脂肪または脂肪質肝臓）に
つき選択的であり、一方、筋肉重量は影響を受けない
か、あるいは最小限影響を受けるに過ぎない。

【００２８】血漿低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロ
ール濃度の増加は冠動脈疾患の病因である。３−ＧＰＡ
は自然発生高脂血症マウスでＬＤＬ−コレステロール濃
度を低下させ、従って、高リポ蛋白血症および冠動脈疾
患を治療または予防するのに有用である。

【００２９】唯一の活性薬剤とは、ここに特許請求する
ごとく、投与された３−ＧＰＡ化合物またはその塩が組
成物中でただ１つの薬剤であることをいう。

【００３０】代謝障害、即ち、高血糖症、耐糖能障害、
高インスリン血症、インスリン不感性、高アミリン血
症、脂肪過多症および／または高脂血症に罹り易いまた
は罹った患者とは、当該代謝障害を示し、従って、前記
した疾患状態の１またはそれ以上を示すようなヒトまた
は動物を意味する。かかる患者は通常技量の医師または
獣医により容易に診断される。治療とは本明細書中に記
載した代謝障害の改善または全回避を意味する。予防と
は、前記代謝障害のいくつかまたは全部を示す患者にお
いて、本明細書中に記載した現在認識されている疾患状
態の回避を意味する。

【００３１】これらの目的には、便宜な経路の全身投
与、例えば、経口、非経口、鼻孔内または直腸内投与を
使用する。一般に、好ましい投与形態は経口投与であ
る。

【００３２】前記組成物は徐放性処方で投与できる。徐
放とは、遅延した期間にわたり測定速度にて、薬物が患
者に生物学的に利用可能となることを意味する。かかる
組成物は当該分野でよく知られている。

【００３３】３−ＧＰＡは脂肪分の少ない体重に影響を
与えることなく身体の脂肪を減少させるので、３−ＧＰ
Ａは脂肪分の少ない動物産物を生産することをその目標
として達成するにつき、肉、家禽、および魚産業にとっ
て大きな商業的利点がある。３−ＧＰＡは農場動物の飼
料に混合して、あるいは経口錠剤のたはカプセル剤のご
とき医薬製剤として、注射により、または移植可能な徐
放性器具によって投与でき、それにより、屠体の蛋白含
有量を増加させる一方で脂肪含有量を減少させる。これ
は、脂肪分の少ない筋肉組織を生じさせるであろう。ま
た、３−ＧＰＡのこの利点は肉、家禽、および魚を消費
する公衆に対して、可能な健康にインパクトを与えるで
あろう。「農場動物」なる語は食品産物のため飼育され
てる動物と定義される。該語句はウシ、家禽、魚、ブ
タ、および羊を包含するが、それらの限定されるもので
はない。

【００３４】３−ＧＰＡは通常のマウスにおいて運動耐
性を増加させる。かくして、本発明は、ポリオ後慢性筋
肉疲労症候群または筋ジストロフィーのごとき筋肉機能
障害を治療するにおいて、あるいは加齢または運動不足
に関係する慢性的筋肉虚弱を治療するにおいて、あるい
は通常のヒトにおいて忍耐および運動を増加させるのに
有用であり得る。

【００３５】また、３−ＧＰＡは低酸素環境に維持した
マウスの生存率を改善し、従って、組織低酸素症、例え
ば、糖尿病ヒトにおける末梢跛行および運動不耐性、な
らびに糖尿病および通常ヒトにおけるアンギーナ、心筋
梗塞および卒中を含めた疾患症状を治療または予防する
のに有効である。

【００３６】グルコース−依存性蛋白架橋がいくつかの
蛋白の第３次構造を変えてしまうのは公知である。この
蛋白グリコシル化は糖尿病合併症ならびに神経障害、腎
臓障害、網膜障害、高血圧、およびアテローム性動脈硬
化症のごとき非糖尿病ヒトにおける加齢の合併症に寄与
し得る。３−ＧＰＡは蛋白グリコシル化を阻止するのに
有用であり、従って、その反応を治療または予防するの
に有用である。

【００３７】本発明における３−ＧＰＡについての投与
法は体重に依存する。医薬投与形態において、３−ＧＰ
Ａは１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。好ましい
用量は５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いずれの徐放
処方も用いることができる。

【００３８】

【実施例】以下の参考例および実施例により本発明をさ
らに詳しく説明する。参考例１血漿グルコース濃度の改善ＫＫＡ^yマウスにおいて３−ＧＰＡが非絶食血漿グルコ
ース濃度に与える効果をテストするために、げっ歯類飼
料に混合して３−ＧＰＡを４日間当該マウスに投与し
た。自由に摂食させる状態の意識あるマウスの眼窩後血
脈洞に穿刺することによって採集した血液から血漿を調
製する。血液試料は第０日（処理前）および処理の第４
日に得た。血漿グルコースはヘキサキナーゼおよびグル
コース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを用いる酵素カッ
プルドアッセイによって測定する。テータは群当たり５
匹のマウスについての平均値±標準偏差として示す。血
漿グルコースを２０％またはそれを超えて減少させる用
量は生物学的に意味のある効果を有するはずであると考
えられる。３−ＧＰＡによる血漿グルコース濃度の百分
率減少は以下の通りである:０.８ｍｇ／ｇ、２０％；
１.５ｍｇ／ｇ、４８％;２ｍｇ／ｇ、５２％；１０ｍｇ
／ｇ、７７％。結果を表１にまとめる。３−ＧＰＡは、
また、ＮＩＳＳＭのモデルであると考えられる肥満、高
血糖症Ｃ５７ＢＬ６Ｊｏｂ／ｏｂにおいて非絶食血漿グ
ルコース濃度を減少させる。

【００３９】ＫＫＡ^yマウスにおいて、３−ＧＰＡがグ
ルコース耐性に与える効果をテストするために、該マウ
スに１０ｍｇ／ｇにてげっ歯類飼料に混合して３−ＧＰ
Ａを１４日間投与するか、あるいは非補足飼料を摂食さ
せた。血液試料を収集し、表１の説明に記載したごとく
グルコースについて血漿を分析する。時間０（グルコー
ス投与に先立って）に血液を収集し、１.５ｇ／ｋｇグ
ルコースの腹腔内注射の後間隔を置いて収集する。表２
に示したデータは、群当たり５〜６匹のマウスについて
平均値±標準偏差として示す。

【００４０】参考例２インスリン感性における改善インスリン感性を改善し、および高インスリン血症を改
善するにおける３−ＧＰＡの有用性を支持するデータは
表３に示す。ＫＫＡ^yマウスに１０ｍｇ／ｇの３−ＧＰＡ
を補足して飼料を１４日間給餌するか、あるいは非補足
飼料を給餌する。血液試料を採取し、表１の説明に記載
ごとくにグルコースについて分析する。単一の抗体ラジ
オイムノアッセイ技術を用いて血漿インスリンを測定す
る。データは５〜６匹マウス／群につき平均値±標準偏
差として示す。

【００４１】参考例３血漿アミリン濃度の改善ＫＫＡ^yマウスに飼料に２ｍｇ／ｇ混合して３−ＧＰＡ
を４日間摂取させるか、あるいは非補足飼料を摂取させ
る。ｏｂ／ｏｂマウスに飼料中２または１０ｍｇ／ｇ混
合として３−ＧＰＡを３０日間摂取させるか、あるいは
非補足飼料を摂取させる。表１に記載したごとくに血液
試料を採取する。アミリンは二重抗体ラジオイムノアッ
セイを用いて血漿中にて測定する。結果を表４に示す。

【００４２】実施例１脂肪過多症における改善３−ＧＰＡが体重および器官重量に与える効果をob／ob
マウスでテストする。該マウスに２ｍｇ／ｇまたは１０
ｍｇ／ｇ混合として試料中にて３−ＧＰＡを摂取させる
か、あるいは非補足飼料として給餌する。表５に示すデ
ータは平均値±標準偏差として示す。

【００４３】実施例２血漿脂質濃度における改善 ob／obマウスに１０ｍｇ／ｇ混合として飼料中にて３−
ＧＰＡを１３日間摂取させるか、あるいは非補足飼料を
給餌する。リポ蛋白分析について血漿は表１に記載した
ごとくに得られる。リポ蛋白濃度はDemand Autoanalyze
rで測定する。表６に示したデータは群当たり５匹のマ
ウスにつき平均値±標準偏差として示す。比較のため
に、血漿リポ蛋白プロフィールを非処理の４匹の非糖尿
病Ｃ５７ＢＬ６Ｊｏｂ／？マウスについて示す。なお、
表６中、「表現型」とはマウスのタイプで、身体的外観
をいう。「ｏｂ／？」とは、脂肪分の少ないマウスをい
い、「ｏｂ／ｏｂ］は肥満マウスをいう。また、「Ｐ−
値ｏｂ／ｏｂ(-)ｖｓ(+)」は、未処理ラット（ｏｂ／
ｏｂ(-))に対して、３−ＧＰＡで処理したラット（ｏｂ
／ｏｂ(+))を比較した統計的有意性を意味する。また、
「アルファ」とは、ＨＬＤを、「ベータ」とはＬＤＬを
いう。

【００４４】実施例３非糖尿病肥満マウスにおける脂
肪過多症および体重の減少ジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson Laboratories)
（バー・ハーバー（BarHarbor)、マイン（Maine))から
入手したＡ^yマウスで３−ＧＰＡをテストする。KetoDia
Stix^TMを用い、給餌状態にて、糖尿の有無につきマウス
を測定する。２および５ｍｇ／ｇ飼料にて粉砕マウス飼
料中の混合物として３−ＧＰＡを１４日間投与するか、
あるいは非補足飼料を与える。ペイスおよびラスブン
（Pace andRathbun)の方法を用い、脂肪分の少ないある
いは脂肪質の体重を測定する（ペイス・エヌおよびラス
ブン・イー・エヌ（Pace,N. and Rathbun,E.N.)、身体
組成の研究（Studoes on Body Composition)III、脂肪
含有量に対する身体水分および化学的に結合した窒素含
有量（The Body Water and Chemically Combined Nitro
gen Content Relation to Fat Content)、ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.)
１５８：６５８−６９１(１９４５))。分析的研究室天
秤を用い、体重および切り出した器官の重量を重量分析
手法にて測定する。

【００４５】表７に示すごとく、体重の百分率として、
３−ＧＰＡは体重および脂質重量を有意に減少させ、骨
格筋肉の代表的源として選択した隔膜および腓筋肉は３
−ＧＰＡによって有意に減少する。（第１次的骨格筋肉
重量を反映する）合計少脂肪分体重は体重の百分率とし
て表した場合、同様に３−ＧＰＡによって減少する。

【００４６】実施例４成体アカゲザルにおけるインス
リン感性および体重に与える３−ＧＰＡの効果３−ＧＰＡをゼラチンカプセル中にて、１６ｍｇ／ｋｇ
の用量で１１日間、１日３回、経口投与した。ベルグマ
ン・ミニマル・モデル(Berman Minimal Model)技術を用
い、インスリン感性を測定した（パシニ・ジイおよびベ
ルグマン・アール（Pacini,G. and Berman,R.)Ｎ：ＭＩ
ＮＭＯＤ：頻繁に採取した静脈内グルコース耐性テスト
からのインスリン感性および膵臓応答性を計算するため
のコンピュータープログラム（a computer program to
calculate insulin sensitivityand pancreatic respon
sivity from the frequently sampled intravenous glu
cose tolerance test)、コンピューター・メス・プログ
ル・バイオメド(ComputerMeth.Progr.Biomed.)２３:１
３３−１２２、１９８６)。インスリン感性はすべての被
験者で改善された。体重は２匹のもっも重いサルで減少
したが、低体重サルでは影響を受けなかった。これらの
知見は、脂肪分の少ない組織重量に影響することなく、
かつインスリン感性の増加に影響することなく、身体脂
肪重量を選択的に低下させることによって３−ＧＰＡが
体重を減少させた肥満げっ歯類からの前のデータと一致
する。

【００４７】

【化１】

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】

【表６】

【００５４】

【表７】

【００５５】

【表８】

【００５６】本発明により、農場動物の脂肪含有量を効
果的に減少させ、筋肉および蛋白含有量を効果的に増加
させる組成物が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】３−グアニジノプロピオン酸またはその
医薬上許容される塩の有効量よりなることを特徴とする
農場動物の脂肪含有量を減少させ、および筋肉および蛋
白含有量を増加させるための組成物。
【請求項２】飼料と混合して投与するための請求項１
記載の組成物。
【請求項３】注射用投与形態である請求項１記載の組
成物。
【請求項４】徐放性製剤とした請求項１記載の組成
物。