JPH0825875B2 - ３―グアニジノプロピオン酸の代謝障害の治療用組成物 - Google Patents

３―グアニジノプロピオン酸の代謝障害の治療用組成物

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JPH0825875B2
JPH0825875B2 JP3505980A JP50598091A JPH0825875B2 JP H0825875 B2 JPH0825875 B2 JP H0825875B2 JP 3505980 A JP3505980 A JP 3505980A JP 50598091 A JP50598091 A JP 50598091A JP H0825875 B2 JPH0825875 B2 JP H0825875B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は公知化合物の新しい使用を提供する。さらに
詳しくは、本発明は、３−グアニジノプロピオン酸（３
−GPA）の投与によって、ヒトおよび動物の代謝のある
種の代謝障害、例えば、高血糖症、耐糖能障害、高イン
スリン血症、インスリン不感性、高アミリン血症、脂肪
過多症または高脂血症を治療または予防するための医薬
組成物を提供する。
発明の背景 ヒトおよび動物代謝のいくつかの代謝障害、例えば、
高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン
不感性、高アミリン血症、脂肪過多症または高脂血脂が
ある。前記障害のいくつかあるいは全ては以下の病気状
態：インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）、肥満、高血
圧およびアテローム性動脈硬化症で起こり得る。
高血糖症は血中グルコース濃度が飢餓状態において、
食事の摂取後において、あるいは誘発診断法、例えば、
耐糖能テストの間において、正常濃度を超える疾患であ
る。それはNIDDMならびに肥満で起こり得る。高血糖症
はNIDDMと診断されることなく起こり得る。この疾患は
耐糖能障害または前糖尿病と呼ばれる。耐糖能障害は、
グルコースの血液からの代謝クリアランス速度が、標準
的なグルコース用量を経口または非経口投与した後に、
一般的集団で通常起こるのを下回る場合に起こる。それ
は、NIDDM、ならびに肥満、前糖尿病および妊娠期糖尿
病で起こり得る。
高インスリン血症は、飢餓状態において、食事摂取後
において、または誘発診断法の間において、正常濃度を
超える血中インスリン濃度を有することと定義される。
それは、NIDDMまたは肥満で観察でき、高血圧またはア
テローム性動脈硬化症と関連し得るし、また不規則であ
り得る。高インスリン血症は糖尿病の診断なくして起こ
り得る。それはNIDDMの開始に先立って起こり得る。イ
ンスリン抵抗性とも呼ばれるインスリン不感性は、イン
スリン依存性グルコースクリアランス速度が、高インス
リン血症クランプのごとき診断法の間に［例えば、デフ
ロンツォ・アール・エイら（DeFronzo,R.A.,et al）、
アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.
J.Physiol.）232:E214-E233,（1979）参照］あるいは最
小モデルテストの間に一般的な集団で通常起こるのを下
回る場合に起こる。例えば、ベルグマン・アール・エヌ
ら（Bergman,R.N.et al）、ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスティゲーション（J.Clin.Invest.）68:1
456-1479（1981）参照。インスリン不感性は、また、血
中グルコース濃度がインスリンの静脈内投与（インスリ
ン耐性テスト）後における一般的集団で通常起こるより
も高い場合、あるいは血清インスリンVSグルコース濃度
の比が10〜16時間の絶食後の一般的集団で通常起こるの
を超える場合に起こると考えられる。インスリン不感性
はNIDDMまたは肥満で見い出すことができ、それは高血
圧またはアテローム性動脈硬化症と関連があるかまたは
その原因となり得る。
高アミリン血症は高血中アミリン濃度を有することと
定義される。また、アミリンは糖尿病関連ペプチド（DA
P）およびインスリン血症関連ポリペプチド（IAP）とし
ても公知である。高アミリン血症はNIDDMまたは肥満で
観察し得る。
脂肪過多症は肥満を伴うNIDDMならびにNIDDMを伴わな
い肥満で観察できる。それは、全身体比重または他の一
般的に受け入れられている手段によって測定された一般
的集団で通常起こるよりも高い脂肪体体重−脂肪無し体
重比と定義される。
高脂血症は血液に異常濃度脂肪を有することと定義さ
れる。高脂血症は、合計コレステロールまたは合計トリ
グリセリドの血清濃度またはLDL−コレステロール/HDL
−コレステロールの血清濃度が一般的集団で通常起こる
よりも高い場合に存在する。それは、NIDDMまたはアテ
ローム性動脈硬化症で観察される。
前記病気状態は代謝および生物化学的障害を改善また
は予防することによって治療され得る。加えて、前記病
気状態のうち１つを有するが前記障害のいくつかまたは
全てを示すヒトおよび動物は現在認識された病気状態の
発生を予防することによって改善され得る。従って、高
血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン不
感性、高アミリン血症、脂肪過多症または高脂血症の治
療に有用な化合物もまたNIDDM、肥満、高血圧またはア
テローム性動脈硬化症を治療または予防するのに使用し
得る。
３−グアニジノプロピオン酸（３−GPA）は動物およ
びヒトで発見されている内因性代謝産物である。例え
ば、ヒラガ・ワイら（Hiraga,Y.et al）、ジャーナル・
オブ・クロマトグラフィー（J.Chromatography）342:26
9-275（1985）およびワタナベ・ワイら（Watanabe,Y.et
al）、グアニジン類（Guanidines）、モリら（Mori et
al）編、プレナム（Plenum）、ニューヨーク、49〜58
頁（1983）参照。シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigm
a Chemical Co.）から入手可能な化合物はある種の代謝
［ウォーカー・ジェイ・ビイ（Walker,J.B.）、アドブ
・エンザイモル（Adv.Enzymol.）、50:177〜242（197
9）］およびガンマ−アミノ酪酸レセプター機能の研究
で広く使用されている。例えば、ボウエリ・アールら
（Bowery,R.et al）、ブリティシュ・ジャーナル・オブ
・ファルマコロジー（Br.J.Pharmacol.）50:205〜218
（1974）参照。以下の注記を除き、これらの研究はヒト
または動物の病気の治療における３−GPAの利用に関す
るものではない。
グアニジン、モノグアニジンおよびジグアニジン化合
物は高脂血症を生じることが示されている。例えば、ワ
タナベ・シイ（Watanabe,C.）、ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）33:253〜
265（1918）；ビショフ・エフら（Bischoff,F.et a
l）、グアニジン構造および高脂血症（Guanidine struc
ture and hyperglycemia）81:325-349（1929）参照。し
かしながら、これらの化合物は毒性であることが観察さ
れている。1957年、ビグアニジン誘導体、例えば、フェ
ンホルミンおよびメトフォルミンは臨床的に抗糖尿病薬
剤として用いられていた。このクラスのいくつかのメン
バーは今日継続して使用されており、一方、他のものは
米国およびほとんどの西欧諸国では市場から姿を消し、
あるいは禁止されている。例えば、シャファー・ジイ
（Schaffer,G.）、ダイアベート・メタボル（Diabete M
etabol.）、（パリ）9:148〜163（1983）参照。
ガンマ−グアニジノブチラミドは、また、ティフォル
ミン（Tyformin）として知られており、オーグメンチン
（Augmentin）として知られているティフォルミン塩酸
塩は1960年代半ばから1970年代半ばに至るまで有力な抗
−糖尿病薬剤として研究されてきた。オーグメンチンは
高脂血症を生じるが、イヌで高血圧を［例えば、マライ
セ・ダブリューら（Malaisse,W.et al）、ホルム・メタ
ブ・レス（Horm.Metab.Res.）1:258〜265（1969）］、
およびラットおよびウサギで呼吸系および循環系の衰弱
を生じることが報告されている。例えば、ブクル・エイ
ら（Buckle,A.et al）、ホルム・メタブ・レス（Horm.M
etab.Res.）3:76〜81（1971）参照。該アミドの遊離酸
は高脂血症活性を欠くと言われていた［例えば、ビーソ
ン・エムら（Beeson,M.et al）、ホルム・メタブ・レス
（Horm.Metab.Res.）3:188〜192（1971）参照］。
英国特許第1153424号は、高尿素血症が存在する糖尿
病の治療におけるグアニジノ−脂肪族酸のある種のエス
テルおよびアミドの使用を開示している。該特許は、こ
れらの化合物は高脂血症または糖尿病に関係する他の兆
候もしくは病理状態に対して効果を有することを開示し
ていない。カナダ特許第891509号には、糖尿病における
高尿素血症および高脂血症の治療用のグアニジノ脂肪族
酸のエステルおよびアミドの使用が開示されている。前
記したごとく、グアニジノアルカン酸の生物学的活性は
異なりかつ好都合ではなくて、高脂血症を治療するその
アミドと比較して効果的な化合物ではないことが知られ
ていた。
英国特許第1195199号は、糖尿病で起こる高脂血症の
治療用につき、含インスリン非経口投与組成物にグアニ
ジノアルカン酸またはそのアミドもしくはエステルを使
用することを開示している。この特許によると、グアニ
ジノアルカン、アミドまたはエステルをインスリンと組
み合わせると、インスリン単独と比較して、低血糖症の
危険を減少化させる。英国特許第1195200号は、糖尿病
で起こる高脂血症の治療につき、グアニジノアルカン酸
アミドもしくはエステル誘導体を含有する組成物に、グ
アニジノアルカン酸を使用することが開示されている。
続いての英国特許第1552179号では、高脂血症の治療に
つき、グアニジノアルカン酸、その塩、アミドまたはエ
ステルを糖新生抑制剤と組み合わせて使用することが開
示されている。メトフォルミンは糖新生の抑制剤として
引用されていた。生物学的データは、好ましいグアニジ
ノアルカン酸誘導体であるHL523は、血中グルコース濃
度がアロキサン糖尿病アウスで測定された７の実験のう
ち６において単一の薬剤としては不活性であり、第７日
には弱い活性を示したに過ぎないことを示していた。最
も注目すべきは、英国特許第1195199号、第1195200号お
よび第1552179号は、糖尿病における高脂血症兆候を治
療する組成物において、グアニジノアルカン酸の単独活
性成分としての用途をクレームしていない。テストした
グアニジノアルカン酸のうち、いくつかは単一の薬剤と
して不活性であった。かくして、種々のグアニジノアル
カン酸は有意に抗−糖尿病活性を欠き、これらの化合物
の公知の抗−糖尿病活性薬剤、例えば、メトフォルミン
との組合せは有効な活性を示すことが必要である。
アインスリー−グリーンおよびアルベルティ（Aynsle
y-Green and Alberti）は、ラットに３−GPA、アルギニ
ン、グアニジン、４−グアニジノブチラミン、および４
−グアニジノ酪酸を静脈内投与した。アルギニンおよび
３−GPAはインスリン分泌を一時的に刺激したが血中グ
ルコース濃度には影響を与えず、一方、他の化合物はイ
ンスリン分泌を刺激したが血中グルコース濃度を上昇さ
せた。例えば、アインスリー−グリーン・エイら（Ayns
ley-Green,A.et al）、ホルム・メタブ・レス（Horm.Me
tab.Res.）6:115〜120（1974）参照。ブラシエら（Blac
hier,et al）は、10mMの３−GPAが単離したラット膵臓
細胞でin vitroにてインスリン分泌を刺激したことを観
察している。例えば、ブラシエ・エフら（Blachier,F.e
t al）、エンドクリノロジー（Endocrinology）124:134
〜141（1989）参照。３−GPAにより誘導されたインスリ
ン応答は、アルギニンを同濃度でテストした場合に起こ
る応答の55％であった。10mg/g 3−GPAを補足した飼料
を30〜60日間給餌したラットでは、心臓グリコーゲン含
有量は増加した。例えば、ロバーツ・ジェイら（Robert
s,J.et al）、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジ
オロジー（Am.J.Physiol.）243:H911-H916（1982）参
照。同様に10mg/gの３−GPAを補足した飼料を６〜10週
間給餌したラットでは、骨格筋グリコーゲン含有量が増
加した。７〜12週間、20mg/gで３−GPAを補足した飼料
を給餌し、かつ5mg/mlの３−GPAを含有する水を飲水さ
せたマウスは、非補足飼料および水を摂取させたマウス
と有意に異ならない血清グリコース濃度を有していた。
例えば、モールランド・ティら（Moerland,T.et al）、
アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.
J.Physiol.）257:C810-C816（1989）参照。
脂肪過多症に関しては、10〜20mg/gの３−GPAを含む
飼料の補足の結果、体重が減少した場合があるが、常に
はそうはならないことが知られている［例えば、ショウ
ブリッジ・イーら（Shoubridge,E.et al）、バイオケミ
カル・ジャーナル（Biochem.J.）232:125-131（1985）
参照］。例えば、モールランド（前掲）およびマハンナ
・ディら（Mahanna,D.et al）、イクスペリメンタル・
ニューロロジー（Exper.Neurol.）68:114-121（1980）
参照。この効果は骨格筋重量の減少に帰せられており、
脂肪過多症または脂肪貯蔵の減少には帰せられていな
い。例えば、マハンナ（前掲）およびシールズ・アール
（Shields,R.et al）、ラボラトリー・インベスティゲ
ーション（Lab.Invest.）33:151-158（1975）参照。
当該分野で要求されているのは、これらの疾患におけ
る代謝障害を受けているのを治療または予防するための
唯一の治療である。
情報開示の陳述 以下の特許はグアニジノ−脂肪族酸またはそのアミド
もしくはエステルの、インスリン−依存性糖尿病のため
の使用を開示している：英国特許第1153424号；カナダ
特許第891509号；英国特許第1195199号；英国特許第119
5200号；英国特許第1152179号。これらの特許いずれ
も、３−GPAの唯一の治療としての使用、あるいは医療
組成物における唯一の有効成分としての使用を開示して
いない。３−GPAは血中グルコースを低下させることな
くインスリン分泌を刺激すること［例えば、アンスレイ
−グリーン・エイら（Ansley-Green,A.et al）、ホルモ
ン・アンド・メタボリック・リサーチ（Horm.Metab.Re
s.）6:115〜120（1974）およびブラシェ・エフ（Blachi
er,F.）、エンドクリノロジー（Endocrinology）124:13
4-141（1989）参照］および心臓グリコーゲン含有量を
増加させることが示されている。例えば、ロバーツ・ジ
ェイ（Roberts,J.）、アメリカン・ジャーナル・オブ・
フィジオロジー（Am.J.Physiol.）243:H911-H916（198
2）およびモランド・ティ（Moeland,T.）、アメリカン
・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physio
n.）257:C810-C816（1989）参照。また、３−GPAを含む
飼料の補足の結果、体重が減少することも公知である。
例えば、ショウブリッジ・イー・エイら（Shoubridge,
E.A.et al）、バイオケミカル・ジャーナル（Biochem,
J.）232:125-131（1985）；モランド、前掲；マハンナ
・ディ・エイら（Mahanna,D.A.et al）、イクスペリメ
ンタル・ニューロロジー（exper.Neurol.）68:114-121
（1980）；およびシールズ・アール・ピイら（Shields,
R.P.et al）、ラボラトリー・インベスティゲーション
（Lab.Invest.）33:151-158（1975）参照。この章で引
用したすべての文献は前記にて議論した。
発明の概要 本発明は、３−グアニジノプロピオン酸またはその医
薬上許容される塩を全身投与することを特徴とする高血
糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、高アミリン血
症、脂肪過多症および／または高脂血症よりなる群から
選択される代謝障害に罹り易いあるいは罹った患者にお
いて該障害を治療または予防するための医薬組成物を提
供する。
インスリン−依存性糖尿病の唯一の治療として効果的
ではないとの文献における多くの示唆にも拘わらず、驚
くべくことにかつ予期せぬことに、３−GPAはヒト疾患
の治療において有益であるいくつかの生物学的効果を引
き起こすことが判明した。それは、血漿グルコース濃
度、インスリン感性、血漿アミリン濃度、脂肪過多症お
よび血漿脂肪濃度を改善する。これらの効果のうちすべ
ては、NIDDMを治療するのに有益である。３−GPAは現在
NIDDMの治療に用いられているメトフォルミンよりも治
療上の利点に優れている。例えば、ビグネリ・アールら
（Vigneri,R.et al）、ダイアスベーテス・ケア（Diabe
tes Care）10:118-122（1987）参照。KKAy（アップジョ
ン（Upjohn））糖尿病マウスに投与した場合、３−GPA
はより優れており、血漿グルコース濃度を大いに減少さ
せる。
３−GPAはインスリン−依存性糖尿病と同様の状態の
げっ歯類に投与した場合に効果的である。３−GPAは、
飼料中2mg/g混合物として13日間投与した場合、脂肪分
の少ない血糖正常C57BL6Job/?マウス（ジャクソン・ラ
ボラトリー（Jackson Laboratory）において非絶食血漿
グルコース濃度を変化させなかった。より高濃度10mg/g
では３−GPAはC57BL6Job/?マウスに４日間投与した場
合、血漿グルコース濃度に影響しなかったが、13日間の
投与の後には、血漿グルコース濃度は減少した。C57BL6
Job/?マウスで血漿グルコース濃度を低下させた３−GPA
の用量は＞6g/kg体重／日であった。それに対し、より
少量の用量（130mg/kg/日）では、糖尿病KKAyマエスで
抗−高血糖症効果が生じた。３−GPAは上昇された血漿
グルコース濃度を減少させるが正常な血漿グルコース濃
度ではほとんど影響しないので、３−GPAは高血糖症を
改善し、過剰用量の場合に低血糖症反応の危険もほとん
ど伴わないという大きな治療上の利点を有する。
NIDDMはグルコース溶液の経口または非経口投与の後
での絶食または食後状態および耐糖能障害における高血
糖症によって特徴付けられる。KKAyマウス、NIDDMのげ
っ歯類モデル、に投与された３−GPAは非絶食血漿グル
コース濃度を減少させ、耐糖能を改善する。げっ歯類飼
料中の混合物として投与する場合、KKAyマウスにおける
最小有効用量は130mg/kg/日である。より高用量では比
例的に大きな効果が生じる。KKAyマウスにおける該最小
有効用量未満の用量は他の種、例えば、ヒトにおいて血
中グルコース濃度を減少させるのに効果的であり得る。
というのは、排出はげっ歯類では迅速で、他の種ではよ
り遅く起こり得るからである。
組織インスリン感性障害および高インスリン血症はNI
DDM［例えば、デフロンツ・アール（Defronzo,R.）、ダ
イアベーテス（Diabetes）37:667-687（1988）およびレ
ーベン・ジイ（Reaven,G.）、ダイアベーテス（Diabete
s）37:1595-607（1988）参照］、高血圧（例えば、レー
ベン、前掲、参照）、肥満（例えばグラス・エイ（Glas
s A.）、前掲、参照）、およびアテローム性動脈硬化症
［例えば、レーベン、前掲およびスタウト・アール・ダ
ブリュー（Stout,R.W.）、ダイアベトロジア（Diabetol
ogia）16:141-150（1979）参照］で起こり、これらの疾
患の病因となり得る。３−GPAはKKAyマウスで高インス
リン血症を改善し、グルコース濃度に対するインスリン
の血漿中比を減少させ、これは、インスリン感性の増加
を示す。従って、３−GPAはNIDDM、高血圧、肥満、およ
びアテローム性動脈硬化症の治療または予防で有用であ
る。
高アミリン血症はNIDDMで起こり得、組織グルコース
代謝を減少させ［例えば、レイトン・ビイラ（Leighto
n,B.et al）、ネイチャー（Nature）335:632-635（198
8）参照］、膵臓ホルモン分泌を変化させる［例えば、
クラーク・エイ（Clark,A.）、ダイアベティック・メデ
ィシン（Diabetic Medicine）6:561-567（1989）参
照］。３−GPAは高アミリン血症を改善し、従って、血
漿アミリン濃度が増加した病気状態の治療で有益であ
る。
脂肪過多症はNIDDMにおいて、極端がそれ自体病気状
態を表す場合、病因である。脂肪および肝臓組織に貯蔵
された脂質レベルを減少させることによって３−GPAは
脂肪過多症を減じる。従って、当該化合物は肥満単独ま
たはNIDDMが伴うときの治療で有効である。３−GPAの効
果は脂肪豊富組織（例えば、ob/obマウスの精巣上体脂
肪または脂肪質肝臓）につき選択的であり、一方、筋肉
重量は影響を受けないか、あるいは最小限影響を受ける
に過ぎない。
血漿低密度リポ蛋白（LDL）コレステロール濃度の増
加は冠動脈疾患の病因である。３−GPAは自然発生高脂
血症マエスでLDL−コレステロール濃度を低下させ、従
って、高リポ蛋白白血症および冠動脈疾患を治療または
予防するのに有用である。
唯一の活性薬剤とは、ここに特許請求するごとく、投
与された３−GPA化合物またはその塩が組成物中でただ
１つの薬剤であることをいう。
代謝障害、即ち、高血糖症、耐糖能障害、高インスリ
ン血症、インスリン不感性、高アミリン血症、脂肪過多
症および／または高脂血症に罹り易いまたは罹った患者
とは、当該代謝障害を示し、従って、前記した疾患状態
の１またはそれ以上を示すようなヒトまたは動物を意味
する。かかる患者は通常技量の医師または獣医により容
易に診断される。治療とは本明細書中に記載した代謝障
害の改善または全回避を意味する。予防とは、前記代謝
障害のいくつかまたは全部を示す患者において、本明細
書中に記載した現在認識されている疾患状態の回避を意
味する。
これらの目的には、便宜な経路の全身投与、例えば、
経口、非経口、鼻孔内または直腸内投与を使用する。一
般に、好ましい投与形態は経口投与である。
前記組成物は徐放性処方で投与できる。徐放とは、遅
延した期間にわたり測定速度にて、薬物が患者に生物学
的に利用可能となることを意味する。かかる組成物は当
該分野でよく知られている。
３−GPAは脂肪分の少ない体重に影響を与えることな
く身体の脂肪を減少させるので、３−GPAは脂肪分の少
ない動物産物を生産することをその目標として達成する
につき、肉、家禽、および魚産業にとって大きな商業的
利用がある。３−GPAは農場動物の飼料に混合して、あ
るいは経口錠剤のたはカプセル剤のごとき医療製剤とし
て、注射により、または移植可能な徐放性器具によって
投与でき、それにより、屠体の蛋白含有量を増加させる
一方で脂肪含有量を減少させる。これは、脂肪分の少な
い筋肉組織を生じさせるであろう。また、３−GPAのこ
の利点は肉、家禽、および魚を消費する公衆に対して、
可能な健康にインパクトを与えるであろう。「農場動
物」なる語は食品産物のため飼育されてる動物と定義さ
れる。該語句はウシ、家禽、魚、ブタ、および羊を包含
するが、それらの限定されるものではない。
３−GPAは通常のマウスにおいて運動耐性を増加させ
る。かくして、本発明は、ポリオ後慢性筋肉疲労症候群
または筋ジストロフィーのごとき筋肉機能障害を治療す
るにおいて、あるいは加齡または運動不足に関係する慢
性的筋肉虚弱を治療するにおいて、あるいは通常のヒト
において忍耐および運動を増加させるのに有用であり得
る。
また、３−GPAは低酸素環境に維持したマウスの生存
率を改善し、従って、組織低酸素症、例えば、糖尿病ヒ
トにおける末梢跛行および運動不耐性、ならびに糖尿病
および通常ヒトにおけるアンギーナ、心筋梗塞および卒
中を含めた疾患症状を治療または予防するのに有効であ
る。
グルコース−依存性蛋白架橋がいくつかの蛋白の第３
次構造を変えてしまうのは公知である。この蛋白グリコ
シル化は糖尿病合併症ならびに神経障害、腎臓障害、網
膜障害、高血圧、およびアテローム性動脈硬化症のごと
き非糖尿病ヒトにおける加齡の合併症に寄与し得る。３
−GPAは蛋白グルコシル化を阻止するのに有用であり、
従って、その反応を治療または予防するのに有用であ
る。
本発明における３−GPAについての投与法は体重に依
存する。医薬投与形態において、３−GPAは１〜500mg/k
g/日の範囲である。好ましい用量は５〜100mg/kg/日で
ある。いずれの徐放処方も用いることができる。
発明の詳細な記載 以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 血漿グルコース濃度の改善 KKAyマウスにおいて３−GPAが非絶食血漿グルコース
濃度に与える効果をテストするために、げっ歯類飼料に
混合して３−GPAを４日間当該マウスに投与した。自由
に摂食させる状態の意識あるマウスの眼窩後血脈洞に穿
刺することによって採集した血液から血漿を調製する。
血液飼料は第０日（処理前）および処理の第４日に得
た。血漿グルコースはヘキサキナーゼおよびグルコース
−６−リン酸デヒドロゲナーゼを用いる酵素カップルド
アッセイによって測定する。データは群当たり５匹のマ
ウスについての平均値±標準偏差として示す。血漿グル
コースを20％またはそれを超えて減少させる用量は生物
学的に意味のある効果を有するはずであると考えられ
る。３−GPAによる血漿グルコース濃度の百分率減少は
以下の通りである:0.8mg/g、20％;1.5mg/g、48％;2mg/
g、52％;10mg/g、77％。結果を表１にまとめる。３−GP
Aは、また、NISSMのモデルであると考えられる肥満、高
血糖症C57BL6Job/obにおいて非絶食血漿グルコース濃度
を減少させる。
KKAyマウスにおいて、３−GPAがグルコース耐性に与
える効果をテストするために、該マウスに10mg/gにてげ
っ歯類飼料に混合して３−GPAを14日間投与するか、あ
るいは非補足飼料を摂食させた。血液飼料を収集し、表
１の説明に記載したごくグルコースについて血漿を分析
する。時間０（グルコース投与に先立って）に血液を収
集し、1.5g/kgグルコースの腹腔内注射の後間隔を置い
て収集する。表２に示したデータは、群当たり５〜６匹
のマウスについて平均値±標準偏差として示す。
実施例２ インスリン感性における改善 インスリン感性を改善し、および高インスリン血症を
改善するにおける３−GPAの有用性を支持するデータは
表３に示す。KKAyマウスに10mg/gの３−GPAを補足して
飼料を14日間給餌するか、あるいは非補足飼料を給餌す
る。血液飼料を採取し、表１の説明に記載ごとくにグル
コースについて分析する。単一の抗体ラジオイムノアッ
セイ技術を用いて血漿インスリンを測定する。データは
５〜６匹マウス／群につき平均値±標準偏差として示
す。
実施例 ３ 血漿アミリン濃度の改善 KKAyマウスに飼料に2mg/g混合して３−GPAを４日間摂
取させるか、あるいは非補足飼料を摂取させる。ob/ob
マウスに飼料中２または10mg/g混合として３−GPAを30
日間摂取させるか、あるいは非補足飼料を摂取させる。
表１に記載したごとくに血液飼料を採取する。アミリン
は二重抗体ラジオイムノアッセイを用いて血漿中にて測
定する。結果を表４に示す。
実施例４ 脂肪過多症における改善 ３−GPAが体重および器官重量に与える効果をob/obマ
ウスでテストする。該マウスに2mg/gまたは10mg/g混合
として試料中にて３−GPAを摂取させるか、あるいは非
補足飼料として給餌する。表５に示すデータは平均値±
標準偏差として示す。
実施例５ 血漿脂質濃度における改善 ob/obマウスに10mg/g混合として飼料中にて３−GPAを
13日間摂取させるか、あるいは非補足飼料を給餌する。
リポ蛋白分析について血漿は表１に記載したごとくに得
られる。リポ蛋白濃度はDemand Autoanalyzerで測定す
る。表６に示したデータは群当たり５匹のマウスにつき
平均値±標準偏差として示す。比較のために、血漿リポ
蛋白プロフィールを非処理の４匹の非糖尿病C57BL6Job/
?マウスについて示す。なお、表６中、「表現型」は、
マウスの型であって、身体的外観を意味する。「ob/?」
は、脂肪分の少ないマウスを意味する。「ob/ob」は、
肥満マウスを意味する。また、「アルファ」は高密度リ
ポ蛋白を意味し、「ベータ」は低密度リポ蛋白を意味す
る。なお、「Ｐ−値 ob/ob（−）vs（＋）」は、未処
理ラット（ob/ob（−））に対して、３−GPAで処理した
ラット（ob/ob（＋））を比較した統計的有意性を意味
する。
実施例６ 非糖尿病肥満マウスにおける脂肪型症および
体重の減少 ジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson Laboratorie
s）（バー・ハーバー（Bar Harbor）、マイン（Main
e））から入手したAyマウスで３−GPAをテストする。Ke
toDiaStixTMを用い、給餌状態にて、糖尿の有無につき
マウスを測定する。２および5mg/g飼料にて粉砕マウス
飼料中の混合物として３−GPAを14日間投与するか、あ
るいは非補足飼料を与える。ペイスおよびラスブン（Pa
ce and Rathbun）の方法を用い、脂肪分の少ないあるい
は脂肪質の体重を測定する（ペイス・エヌおよびラスブ
ン・イー・エヌ（Pace,N.and Rathbun,E.N.）、身体組
成の研究（Studoes on Body Composition）III、脂肪含
有量に対する身体水分および化学的に結合した窒素含有
量（The Body Water and Chemically Combined Nitroge
n Content Relation to Fat Content）、ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）
158:658-691（1945））。分析的研究室天秤を用い、体
重および切り出した器官の重量を重量分析手法にて測定
する。
表７に示すごとく、体重の百分率として、３−GPAは
体重および脂質重量を有意に減少させ、骨格筋肉の代表
的源として選択した隔膜および腓筋肉は３−GPAによっ
て有意に減少する。（第１次的骨格筋肉重量を反映す
る）合計少脂肪分体重は体重の百分率として表した場
合、同様に３−GPAによって減少する。
実施例７ 成体アカゲザルにおけるインスリン感性およ
び体重に与える３−GPAの効果 ３−GPAをゼラチンカプセル中にて、16mg/kgの用量で
11日間、１日３回、経口投与した。ベルグマン・ミニマ
ル・モデル（Berman Minimal Model）技術を用い、イン
スリン感性を測定した（パシニ・ジイおよびベルグマン
・アール（Pacini,G.and Berman,R.）N:MINMOD:頻繁に
採取した静脈内グルコース耐性テストからのインスリン
感性および膵臓応答性を計算するためのコンピュータプ
ログラム（a computer program to calculate insulin
sensitivity and pancreatic responsivity from the f
requently sampled intravenous glucose tolerance te
st）、コンピューター・メス・プログル・バイオメド
（Computer Meth.Progr.Biomed.）23:133-122、198
6）。インスリン感性はすべての被験者で改善された。
体重は２匹のもっも重いサルで減少したが、低体重サル
では影響を受けなかった。これらの知見は、脂肪分の少
ない組織重量に影響することなく、かつインスリン感性
の増加に影響することなく、身体脂肪重量を選択的に低
下させることによって３−GPAが体重を減少させた肥満
げっ歯類からの前のデータと一致する。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】３−グアニジノプロピオン酸またはその医
    薬上許容される塩の有効量よりなることを特徴とする脂
    肪過多症治療用組成物。
  2. 【請求項２】３−グアニジノプロピオン酸またはその医
    薬上許容される塩の有効量よりなることを特徴とするイ
    ンスリン不感性治療用組成物。
  3. 【請求項３】３−グアニジノプロピオン酸またはその医
    薬上許容される塩の有効量よりなることを特徴とするイ
    ンスリン非依存性糖尿病治療用組成物。
  4. 【請求項４】経口投与形態であるヒト投与用の請求の範
    囲第１項〜第３項いずれか１項に記載の組成物。
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