JPH0820567A

JPH0820567A - ｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方法

Info

Publication number: JPH0820567A
Application number: JP6174886A
Authority: JP
Inventors: Kenji Kunikata; 賢治国方
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1994-07-05
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1996-01-23

Abstract

(57)【要約】【目的】ｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類を工業的に有
利に製造する。【構成】有機溶剤中、ｏ−ベンゾイル安息香酸に、チオ
ニルクロライドを反応させ、更に、アンモニアガスを、
水の非存在下で、反応系に導入することにより、一浴
で、ｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はｏ−ベンゾイル安息香酸
アミド類の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類は、医
薬の原料として、重要な中間体である。ｏ−ベンゾイル
安息香酸アミド類の製造方法としては、１）ｏ−ベンゾイル安息香酸アンモニウム塩の熱分解の
方法２）Ｊ．Ｃ．Ｓ．，１９４８，２９２−２９５；クロロ
ホルム中、Ｏ−ベンゾイル安息香酸に、チオニルクロラ
イドを反応させ、酸クロライドとし、クロロホルムとチ
オニルクロライドを留去し、ベンゼンをさらに加えて、
蒸留し、痕跡のチオニルクロライドを除く。さらに、０
〜５℃で、アンモニア水を加えて、アミドとする方法等がある。しかし、反応温度が高い、原料が危険、安全
性に問題がある、等問題があり、工業的な方法とはいい
難い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上のように、従来の
合成方法では、煩雑な操作を必要とし、工業的に安価に
製造できるものではないので、安価な製造方法が望まれ
ていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記の従来の酸アミドの
製造方法の１）の方法は、実験室では、容易にできる方
法であるが、工業的に製造する場合は、特殊な製造装置
が必要になり、反応も制御するのが容易でない。２）の
方法は、クロロホルム、ベンゼン等の人体に危険な溶剤
を使用している為、このままでは工業的でない。本発明
者は、２）の方法を詳細に検討した結果、酸のチオニル
クロライドによる酸クロライド化と、アンモニアによる
酸アミド化を、同一浴で容易に製造できることが分か
り、本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は（１）有機溶剤中、ｏ−ベンゾイル安息香酸類に、チオ
ニルクロライドを反応させ、更に、アンモニアガスを、
反応系に導入することを特徴とするｏ−ベンゾイル安息
香酸アミド類の製造方法（２）ｏ−ベンゾイル安息香酸類が次式（１）で表され
る化合物であり、

【化３】（式中、Ｒ₁〜Ｒ₄は、水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ₁〜Ｒ₄は同種
であっても、異なっていてもよい。）ｏ−ベンゾイル安
息香酸アミド類が、次式（２）で表される化合物である
前項（１）記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製
造方法

【化４】（式中、Ｒ₁〜Ｒ₄は、水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ₁〜Ｒ₄は同種
であっても、異なっていてもよい。）（３）チオニルクロライドを反応させる温度が、−２０
〜１００℃である前項（１）又は（２）記載のｏ−ベン
ゾイル安息香酸アミド類の製造方法（４）アンモニアガスを反応させる温度が、−２０〜６
０℃である前項（１）、（２）又は（３）記載のｏ−ベ
ンゾイル安息香酸アミド類の製造方法（５）有機溶剤が、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、ジクロルベンゼンから、選択される１種、あるい
は、２種以上の混合物である前項（１）、（２）、
（３）又は（４）記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド
類の製造方法（６）減圧下にアンモニアガスを導入する前項（１）、
（２）、（３）、（４）又は（５）記載のｏ−ベンゾイ
ル安息香酸アミド類の製造方法（７）チオニルクロライドを反応させる温度が、０〜８
０℃である前項（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）又は（６）記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド
類の製造方法（８）チオニルクロライドを反応させるときに、ジメチ
ルフォルムアミドを触媒量加える前項（１）、（２）、
（３）、（４）、（５）、（６）又は（７）記載のｏ−
ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方法（９）チオニルクロライドを反応させる温度が、２０〜
５０℃である前項（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）、（６）、（７）又は（８）記載のｏ−ベンゾイ
ル安息香酸アミド類の製造方法（１０）アンモニアガスを反応させる温度が、０〜３０
℃である前項（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）、（６）、（７）、（８）又は（９）記載のｏ−
ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方法（１１）アンモニアガスを反応させるときの有機溶剤中
に水が存在しない溶剤である前項（１）、（２）、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、
（９）又は（１０）記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミ
ド類の製造方法（１２）式（１）においてＲ₁〜Ｒ₄がいずれも、水素
原子である前項（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）又
は（１１）記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製
造方法（１３）アンモニアガスを反応させる温度が、０〜１５
℃である前項（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、
（１１）又は（１２）記載のｏ−ベンゾイル安息香酸ア
ミド類の製造方法（１４）有機溶剤がトルエンである前項（１）、
（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、
（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は
（１３）記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造
方法（１５）ｏ−ベンゾイル安息香酸類にチオニルクロライ
ドを反応して得られる酸クロライドを反応溶剤より分離
しないで、アンモニアガスを反応させることを特徴とす
る前項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１
１）、（１２）、（１３）又は（１４）記載のｏ−ベン
ゾイル安息香酸アミド類の製造方法に関する。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。有機溶剤
に、ｏ−ベンゾイル安息香酸類を加え、必要に応じ、溶
剤を還流させながら、水を分離する。ｏ−ベンゾイル安
息香酸類が充分無水であれば、この操作は必要でない。
充分無水とは、含水率０．５％以下の場合をさす。温度
を一定の範囲内に保ち、チオニルクロライドを、ゆっく
り添加する。温度が低く、反応速度が遅い場合は、触媒
量のジメチルフォルムアミドを添加する。反応完結後、
過剰のチオニルクロライド、ジメチルフォルムアミドを
減圧下、留去する。この際アンモニアを吹き込む前に、
生成した酸クロライドを反応溶剤より分離しても良い
し、しなくても良いが、分離しない方が好ましい。その
後、温度を一定の範囲内に保ち、アンモニアガスを吹き
込む。反応完結後、減圧濾過し、洗浄水を充分加え、ア
ンモニア、塩化アンモニア、ｏ−ベンゾイル安息香酸類
のアンモニア塩を除去する。または、水である程度洗浄
してから、ケーキをビーカ−に移し、大量の水を加え、
充分撹拌し、再び、減圧濾過、水洗する。あるいは、反
応液を、減圧、加熱し、大部分の溶剤を留去し、その
後、水を加え、残りの有機溶剤を留去し、高純度のｏ−
ベンゾイル安息香酸アミド類を得る。また、反応生成物
の水懸濁液を減圧濾過し、充分な水で洗浄し、減圧乾燥
し、高純度のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類を得る。

【０００７】本発明に用いられる式（１）のｏ−ベンゾ
イル安息香酸類の具体例としては、２−（４’−クロロ
ベンゾイル）安息香酸、２−（４’−ブロモベンゾイ
ル）安息香酸、２−（４’−フルオロベンゾイル）安息
香酸、２−（４’−メチルベンゾイル）安息香酸、２−
（４’−メトキシベンゾイル）安息香酸、３−クロロ−
２−（４’−クロロベンゾイル）安息香酸、４−クロロ
−２−（４’−クロロベンゾイル）安息香酸、５−クロ
ロ−２−（４’−クロロベンゾイル）安息香酸、６−ク
ロロ−２−（４’−クロロベンゾイル）安息香酸、４，
５−ジクロロ−２−（４’−クロロベンゾイル）安息香
酸、ｏ−ベンゾイル安息香酸等が挙げられる。中でもｏ
−ベンゾイル安息香酸が好ましい。

【０００８】有機溶剤としては、トルエン、キシレン、
クロルベンゼン、ジクロルベンゼンが挙げられる。中で
もトルエンが好ましい。使用量は、ｏ−ベンゾイル安息
香酸類に対し、１〜５０（容積／重量）倍、好ましく
は、１〜１０（容積／重量）倍、特に好ましくは、２〜
７（容積／重量）倍である。５０倍を越すと製造効率が
悪くなり、１倍未満では酸クロライドが析出する。チオ
ニルクロライドを反応させる温度は、−２０〜１００℃
であり、好ましくは、０〜８０℃、特に好ましくは、２
０〜５０℃である。１００℃を超えると副反応物の生成
が活発になる。−２０℃未満では反応速度が遅い。チオ
ニルクロライドの使用量は特に限定しないが、ｏ−ベン
ゾイル安息香酸類に対し、０．９〜２．０モル比が好ま
しい。反応温度が５０℃以下のとき、ジメチルフォルム
アミドを、触媒として使用するのが好ましい。使用量は
特に限定しないが、ｏ−ベンゾイル安息香酸類に対し、
０．１〜２０重量％が好ましい。反応温度が低い温度ほ
ど、使用量は、多くなる。チオニルクロライドを反応さ
せる反応時間は、０．５〜２０時間であり、１〜１０時
間が好ましい。チオニルクロライドを反応させた後、過
剰のチオニルクロライドが存在している場合は、減圧蒸
留して、反応系外へ除いてもよい。同様に、ジメチルフ
ォルムアミドも、減圧蒸留して、反応系外へ除いてもよ
い。

【０００９】アンモニアガスを反応させるときは、温度
は−２０〜６０℃、好ましくは、０〜３０℃、特に好ま
しくは、０〜１５℃である。６０℃を超えると、反応液
中に溶解するアンモニアの濃度が低くなり、反応速度が
低くなる。−２０℃未満では、ｏ−ベンゾイル安息香酸
クロライド類が析出し、反応速度が遅くなる。アンモニ
アの流量により、反応速度が規定されるため、反応時間
が０．５〜２０時間、好ましくは、０．５〜１０時間、
特に好ましくは、１〜５時間になるようアンモニア流量
を調節する。原料のｏ−ベンゾイル安息香酸クロライド
類が少なくなると、反応速度が極端に遅くなる。ＨＰＬ
Ｃ（高速液体クロマトグラフィ−）の面積％で、ｏ−ベ
ンゾイル安息香酸クロライド類が１％以下で反応完結と
する。ＨＰＬＣの分析条件：ＩＮＥＲＴＳＩＬＯＤＳ−２４．６ｍｍ×１５ｃｍアセトニトリル／０．３％りん酸＝５０／５０（ＶＯＬ
／ＶＯＬ）０．８ｍｌ／ｍｉｎ３５℃ アンモニアガスを導入する反応系は、減圧下、常圧下、
圧力下等、如何なる圧でも可能であるが、反応速度の制
御とアンモニアの使用量の節約の観点より、減圧系が好
ましい。２０〜１００ｍｍＨｇに減圧し、反応温度を目
安にして、流量をコントロールする。常圧に戻して、反
応を完結させる。アンモニアを導入する際、反応系に水
が存在しない方が好ましいので、アンモニアガスを使用
する。

【００１０】

【実施例】実施例によって本発明を更に具体的に説明す
るが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるもので
ない。ＨＰＬＣ分析において％は面積％である。

【００１１】実施例１撹拌器、温度計を備えた５００ｃｃの４口フラスコに、
ｏ−ベンゾイル安息香酸７０ｇ、トルエン２１０ｃｃ
を加え、４０℃に加熱、チオニルクロライド４０．５ｇ
を１５分かけて、滴下した。温度は３５℃に下がった。
ジメチルフォルムアミド０．６ｃｃを添加した。その
後、２５〜４０℃で３時間保持すると、反応が完結し
た。ＨＰＬＣ分析：原料０．３６％、酸クロライド９
９．３％。更に、４０〜５０℃に保持し、２時間、窒素
を反応液にバブリングした。その後、アスピレーターで
減圧、４０〜５０℃で、トルエン、チオニルクロライ
ド、ジメチルフォルムアミドを蒸留した。チオニルクロ
ライド、ジメチルフォルムアミドを含むトルエン溶液を
１１５ｃｃ留去したところで、新トルエン２２５ｃｃを
加え、５℃以下に冷却した。減圧度２５ｍｍＨｇを確
認し、容器を密閉する。７℃以下に保ちながら、アンモ
ニアガスを導入した。２．５時間後、反応系は常圧に戻
ったので、アンモニアの導入を止めた。４．０時間後Ｈ
ＰＬＣ分析で、原料の酸クロライド１．０％、酸アミ
ド９８．０％になったので、室温まで戻し、反応液を減
圧濾過した。反応フラスコをトルエン１５０ｃｃで洗
浄した。濾過ケーキより充分トルエンを除き、水２００
０ｃｃで洗浄した。ケーキを１ｌのビーカに移し、水
８００ｃｃを加え、室温で２時間撹拌した。更に減圧濾
過した。水１０００ｃｃで洗浄した。デシケータ−で
減圧乾燥した。ｏ−ベンゾイル安息香酸アミドの収量
６６．５ｇ、収率９５．５％、融点１６４〜１６５
℃、ＨＰＬＣ純度９９．５％

【００１２】実施例２撹拌器、温度計を備えた１ｌの４口フラスコに、２−
（４’−フルオロベンゾイル）安息香酸１００ｇ、ト
ルエン４２０ｃｃを加え、３０℃に加熱、チオニルク
ロライド６０．０ｇを１５分かけて、滴下した。更にジ
メチルフォルムアミド１０ｇを添加した。その後、２
０〜３０℃で４時間保持すると、反応が完結した。ＨＰ
ＬＣ分析：原料０．３６％、酸クロライド９９．３％。
次いで、アスピレーターで減圧、４０〜５０℃で、トル
エン、チオニルクロライド、ジメチルフォルムアミドを
蒸留した。チオニルクロライド、ジメチルフォルムアミ
ドを含むトルエン溶液を２７０ｃｃ留去したところで、
新トルエン２７０ｃｃを加え、５℃以下に冷却した。減
圧度２５ｍｍＨｇを確認し、容器を密閉する。７℃以
下に保ちながら、アンモニアガスを導入した。２．５時
間後、反応系は常圧に戻ったので、アンモニアの導入を
止めた。４．０時間後ＨＰＬＣ分析で、原料の酸クロラ
イド１．０％、酸アミド９８．０％になったので、室
温まで戻し、反応液を減圧濾過した。反応フラスコをト
ルエン２００ｃｃで洗浄した。濾過ケーキより充分ト
ルエンを除く。ケーキを１ｌのビーカ−に移し、水８
００ｃｃを加え、ペレックスＳＳ−Ｈ（商品名、界面
活性剤、花王（株）製）を少し加え、室温で２時間撹拌
した。更に減圧濾過した。水１０００ｃｃで洗浄し
た。デシケータ−で減圧乾燥した。２−（４’−フルオ
ロベンゾイル）安息香酸アミドの収量９１．５ｇ、収
率９２％、融点１７７〜１７８℃、ＨＰＬＣ純度
９９．５％

【００１３】実施例３撹拌器、温度計を備えた１ｌの４口フラスコに、２−
（４’−ブロモベンゾイル）安息香酸１００ｇ、トル
エン４２０ｃｃを加え、３０℃に加熱、チオニルクロ
ライド４８．４ｇを１５分かけて、滴下した。更にジメ
チルフォルムアミド１０ｇを添加した。その後、２０〜
３０℃で４時間保持すると、反応が完結した。ＨＰＬＣ
分析：原料０．３６％、酸クロライド９９．３％。次い
で、アスピレーターで減圧、４０〜５０℃で、トルエ
ン、チオニルクロライド、ジメチルフォルムアミドを蒸
留した。チオニルクロライド、ジメチルフォルムアミド
を含むトルエン溶液を２７０ｃｃ留去したところで、減
圧を常圧に戻し、新トルエン２７０ｃｃを加え、５℃以
下に冷却した。７℃以下に保ちながら、アンモニアガス
を導入した。２．５時間後、反応系は常圧に戻ったの
で、アンモニアの導入を止めた。４．０時間後ＨＰＬＣ
分析で、原料の酸クロライド１．０％、酸アミド９
８．０％になったので、４０〜５０℃に保ちながら、チ
オニルクロライド、ジメチルフォルムアミドを含むトル
エン溶液を約３００ｃｃ留去後、水を３００ｃｃ加え、
更に、トルエンを減圧で留去した。後、常圧に戻し、析
出している酸アミドを減圧濾過し、水で洗浄した。室温
で減圧デシケーターで乾燥した。２−（４’−ブロモベ
ンゾイル）安息香酸アミドの収量８９．６ｇ、収率
９０％、融点２１３〜２１５℃、ＨＰＬＣ純度９９．
４％。

【００１４】実施例４撹拌器、温度計を備えた５００ｃｃの４口フラスコに、
ｏ−ベンゾイル安息香酸７０ｇ、ｏ−ジクロルベンゼン
２１０ｃｃを加え、４０℃に加熱、チオニルクロライ
ド４０．５ｇを１５分かけて、滴下した。温度は３５℃
に下がっていた。ジメチルフォルムアミド０．６ｃｃを
添加した。その後、２５〜４０℃で３時間保持すると、
反応が完結した。ＨＰＬＣ分析：原料０．３６％、酸ク
ロライド９９．３％。更に、４０〜５０℃に保持し、２
時間、窒素を反応液にバブリングした。後、アスピレー
ターで減圧、４０〜５０℃で、ｏ−ジクロルベンゼン、
チオニルクロライド、ジメチルフォルムアミドを蒸留し
た。チオニルクロライド、ジメチルフォルムアミドを含
むｏ−ジクロルベンゼン溶液を１１５ｃｃ留去したとこ
ろで、新ｏ−ジクロルベンゼン２２５ｃｃを加え、５
℃以下に冷却した。減圧度２５ｍｍＨｇを確認し、容
器を密閉する。７℃以下に保ちながら、アンモニアガス
を導入した。２．５時間後、反応系は常圧に戻ったの
で、アンモニアの導入を止めた。４．０時間後ＨＰＬＣ
分析で、原料の酸クロライド１．０％、酸アミド９
８．０％になったので、室温まで戻し、減圧濾過した。
反応フラスコをｏ−ジクロルベンゼン１５０ｃｃで洗
浄した。濾過ケーキより充分ｏ−ジクロルベンゼンを除
き、水２０００ｃｃで洗浄した。ケーキを１ｌのビーカ
に移し、水８００ｃｃを加え、室温で２時間撹拌し
た。更に減圧濾過した。水１０００ｃｃで洗浄した。
デシケータ−で減圧乾燥した。ｏ−ベンゾイル安息香酸
アミドの収量６６．５ｇ、収率９５．５％、融点１
６４〜１６５℃、ＨＰＬＣ純度９９．５％

【００１５】

【発明の効果】本発明の方法によると、ｏ−ベンゾイル
安息香酸アミド類が、高収率、高純度、簡単な操作で、
製造できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有機溶剤中、ｏ−ベンゾイル安息香酸類
に、チオニルクロライドを反応させ、更に、アンモニア
ガスを、反応系に導入することを特徴とするｏ−ベンゾ
イル安息香酸アミド類の製造方法。
【請求項２】ｏ−ベンゾイル安息香酸類が次式（１）で
表される化合物であり、【化１】（式中、Ｒ₁〜Ｒ₄は、水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ₁〜Ｒ₄は同種
であっても、異なっていてもよい。）ｏ−ベンゾイル安
息香酸アミド類が、次式（２）で表される化合物である
請求項１記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造
方法。【化２】（式中、Ｒ₁〜Ｒ₄は、水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ₁〜Ｒ₄は同種
であっても、異なっていてもよい。）
【請求項３】チオニルクロライドを反応させる温度が、
−２０〜１００℃である請求項１又は２記載のｏ−ベン
ゾイル安息香酸アミド類の製造方法。
【請求項４】アンモニアガスを反応させる温度が、−２
０〜６０℃である請求項１、２又は３記載のｏ−ベンゾ
イル安息香酸アミド類の製造方法。
【請求項５】有機溶剤が、トルエン、キシレン、クロル
ベンゼン、ジクロルベンゼンから、選択される１種、あ
るいは、２種以上の混合物である請求項１、２、３又は
４記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方法。
【請求項６】減圧下にアンモニアガスを導入する請求項
１、２、３、４又は５記載のｏ−ベンゾイル安息香酸ア
ミド類の製造方法。
【請求項７】チオニルクロライドを反応させる温度が、
０〜８０℃である請求項１、２、３、４、５又は６記載
のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方法。
【請求項８】チオニルクロライドを反応させるときに、
ジメチルフォルムアミドを触媒量加える請求項１、２、
３、４、５、６又は７記載のｏ−ベンゾイル安息香酸ア
ミド類の製造方法。
【請求項９】チオニルクロライドを反応させる温度が、
２０〜５０℃である請求項１、２、３、４、５、６、７
又は８記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方
法。
【請求項１０】アンモニアガスを反応させる温度が、０
〜３０℃である請求項１、２、３、４、５、６、７、８
又は９記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方
法。
【請求項１１】アンモニアガスを反応させるときの有機
溶剤中に水が存在しない溶剤である請求項１、２、３、
４、５、６、７、８、９又は１０記載のｏ−ベンゾイル
安息香酸アミド類の製造方法。
【請求項１２】式（１）においてＲ₁〜Ｒ₄がいずれ
も、水素原子である請求項１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０又は１１記載のｏ−ベンゾイル安息香
酸アミド類の製造方法。
【請求項１３】アンモニアガスを反応させる温度が、０
〜１５℃である請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１又は１２記載のｏ−ベンゾイル安息
香酸アミド類の製造方法。
【請求項１４】有機溶剤がトルエンである請求項１、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又
は１３記載のｏ−ベンゾイル安息香酸アミド類の製造方
法。
【請求項１５】ｏ−ベンゾイル安息香酸類にチオニルク
ロライドを反応して得られる酸クロライドを反応溶剤よ
り分離しないで、アンモニアガスを反応させることを特
徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３又は１４記載のｏ−ベンゾイル
安息香酸アミド類の製造方法。