JPH08208423A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚角質層の有する保水機能を皮膚上で再現
し、皮膚に水分を有効に補給し、或いは皮膚からの水分
蒸散を防止して、皮膚の乾燥に起因する皮膚症状の改
善，皮膚疾患の治療及びこれらの予防に有効な皮膚外用
剤を提供する。 【構成】 グリセロリン脂質，スフィンゴリン脂質，グ
リセロ糖脂質，スフィンゴ糖脂質などを用いて脂質二分
子膜を調製し、これにプロリン，ロイシン及びイソロイ
シンより選ばれる１種又は２種以上と、水溶性高分子の
１種又は２種以上とを添加して複合化する。この複合化
脂質二分子膜をリポソーム等の多重膜層状ラメラ構造体
とし、外用剤基剤に添加，分散して皮膚外用剤とする。
皮膚に塗布した時、複合化脂質二分子膜は皮膚上でラメ
ラ層を形成し、脂質二分子膜において結合水量の増加や
水分蒸散抑制効果が認められ、その結果、皮膚の乾燥症
状を有効に改善することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、良好な保水性を有して
皮膚に水分を補給し、或いは皮膚からの水分蒸散を制御
することにより、皮膚を乾燥から保護して、皮膚水分の
減少に起因する皮膚症状の悪化又は疾患を防止或いは改
善し得る皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚の乾燥を防止し、皮膚水分量の減少
に起因する皮膚状態の悪化や皮膚疾患を防止或いは改善
するため、従来よりアミノ酸類や多価アルコール等の保
湿剤を配合し、皮膚上での水分保持能を高めた皮膚外用
剤や、エステル油，高級アルコール等のエモリエント剤
を配合して、皮膚上に油膜を形成して皮膚からの水分蒸
散を防ぐ皮膚外用剤等が提供されてきた。

【０００３】また、近年皮膚最外層に存在する角質層の
構造と保湿機能が明らかになるにつれ、スフィンゴ脂質
やセラミド等、角質層に存在し皮膚からの水分蒸散を防
御する物質を配合することも検討されてきた。

【０００４】さらに、保湿剤の経皮吸収を高めたり、皮
膚の水分保持機能を高める物質を皮膚内に浸透させるべ
く、これら物質をリポソームに内包して配合することも
提案されてきている。

【０００５】しかし、通常用いられる保湿剤は吸湿性の
物質であり、これら自身の保水能力はあまり高くなく、
低湿度下では逆に皮膚から水分を吸い上げてしまって逆
効果となり、高湿度下では外気中の水分を吸収してべた
べたした不快な使用感を与えるという欠点があった。一
方、エモリエント剤を用いる場合には、十分な閉塞性を
得るため塗布量を多くするとべたつき感が顕著となり、
かといって使用量を少なくすると十分な閉塞性が得られ
ないという問題があった。

【０００６】また、スフィンゴ脂質等の細胞間脂質は優
れた閉塞効果を示すものの、他の油性基剤との相溶性が
悪く、安定な製剤が得にくいという問題があった。さら
に、皮膚上に塗布した場合、閉塞効果による皮膚からの
水分蒸散防御作用は期待できるが、角質細胞間に存在す
る状態での保水機能を期待することはできなかった。保
湿剤や活性成分をリポソームに内包して配合する技術に
ついても、製剤中リポソームが安定な状態で保持されに
くく、リポソームを皮膚上に適用したとしても、角質層
の有する保水機能及び水分蒸散防御機能を再現すること
は困難であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の保湿
を目的とする皮膚外用剤の有する上記したような問題点
を解決し、角質層の有する保水機能或いは水分蒸散防御
機能を、皮膚上においてほぼ完全に再現することのでき
る皮膚外用剤を提供し、皮膚の乾燥に起因する皮膚疾患
や皮膚状態の悪化を改善し、さらには防止することを目
的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決する目
的で、本発明者らは脂質二分子膜にアミノ酸，高級脂肪
酸及び高級アルコールから選ばれる１種以上を含有させ
て複合化することにより、脂質二分子膜より成るラメラ
構造を皮膚上で形成させた場合、皮膚からの水分蒸散を
抑制することができ、さらには結合水量が上昇すること
を見い出し、すでに開示している（特願平６−１０２３
３１）。今回、アミノ酸の中で特にプロリン，ロイシ
ン，イソロイシンより選ばれる１種又は２種以上と、水
溶性高分子の１種又は２種以上とを組み合わせて脂質二
分子膜に複合化することにより、水分保持機能が大幅に
向上することを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】脂質二分子膜は、ホスファチジルコリン，
ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルセリ
ン，ホスファチジルイノシトール等のグリセロリン脂
質、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、グル
コシルアシルグリセロール等のグリセロ糖脂質、ホスフ
ァチジルグルコシルアシルグリセロール等のホスホグリ
セロ糖脂質、グルコセレブロシド，ガラクトセレブロシ
ド等のスフィンゴ糖脂質を用いて調製することができ
る。かかる脂質を８０〜９０℃に攪拌しながら加温溶解
し、プロリン，ロイシン或いはイソロイシンと水溶性高
分子の溶液を添加して含有させる。添加量はプロリン，
ロイシン，イソロイシンの１種又は２種以上については
総量で脂質二分子膜複合体の１〜２０重量％、水溶性高
分子については総量で脂質二分子膜複合体の０．０５〜
１．０重量％程度が適当である。前記配合量より少ない
と十分な保水機能或いは水分蒸散防御機能を発揮させる
ことができず、逆に前記配合量を超えると製剤の安定性
や皮膚外用剤の使用感に影響を与える。

【００１０】プロリン，ロイシン或いはイソロイシンと
しては、通常天然に存在するL-体の他、D-体又はDL-ラ
セミ体を用いることができる。水溶性高分子としては、
ヒドロキシル基やカルボキシル基といった陰イオン性の
官能基を有するものが本発明の目的に適しており、特に
ポリアクリル酸及びその塩，カルボキシビニルポリマー
及びその塩，ヒドロキシエチルセルロース，カルボキシ
メチルセルロース及びその塩，ヒアルロン酸及びその塩
が好ましく、これらより１種又は２種以上を組み合わせ
て配合する。

【００１１】従って、本発明においては、脂質二分子膜
にプロリン，ロイシン及びイソロイシンの１種又は２種
以上と、水溶性高分子の１種又は２種以上とを組み合わ
せて含有させ、複合化したものを皮膚外用剤基剤に配合
する。かかる複合化脂質二分子膜は、外用剤基剤中に配
合した時多重膜の層状（ラメラ）構造をとって安定に存
在し得る。また複合化脂質二分子膜は球状のリポソーム
として配合することもできる。

【００１２】

【作用】本発明で皮膚外用剤に配合する複合化脂質二分
子膜の水分保持機能について、以下に示す。すなわち、
L-プロリン１５重量％及びL-イソロイシン１０重量％を
含有する水素添加大豆リン脂質の脂質二分子膜３０重量
％に対し、表１に示す水溶性高分子の１重量％水溶液を
２５重量％加えて複合化し、これを精製水で１００重量
％として試料とした。但し、ポリアクリル酸ナトリウム
については０．２５重量％水溶液を２５重量％添加し
た。これら試料５０ｍｇをメンブランフィルターに塗布
して水を入れたバイアルビン上に置き、メンブランフィ
ルターに含有される水分量を、経時的に近赤外水分計に
より測定した。その際対照として、水溶性高分子を添加
していないL-プロリン，L-イソロイシン複合化脂質二分
子膜を用いた。測定は５回行い、各試料及び対照につい
ての平均値を図１に示した。

【表１】

【００１３】図１より、脂質二分子膜にL-プロリン及び
L-イソロイシンに加えて水溶性高分子を添加して複合化
することにより、L-プロリン及びL-イソロイシンを複合
化しただけの対照に比べて経時的な水分の減少が少なく
なっており、水分保持機能が上昇していることが認めら
れる。

【００１４】続いて、上記試料及び対照の複合化脂質二
分子膜において、精製水で希釈しない状態で含有する結
合水量を、示差走査型熱量計を用いて自由水の融解エン
タルピーを測定することにより求めた。結果を図２に示
す。

【００１５】図２において、水溶性高分子としてポリア
クリル酸ナトリウム及びカルボキシビニルポリマーを用
いた複合化脂質二分子膜（１及び２）では、対照（６）
に比べて結合水量が大幅に上昇していた。ヒドロキシエ
チルセルロース，カルボキシメチルセルロース及びヒア
ルロン酸を複合化した脂質二分子膜（３，４及び５）に
ついても、わずかではあるが結合水量の増加が認められ
ている。従って、図１に示した複合化脂質二分子膜の水
分保持機能の上昇は、結合水量の増加も一因であること
が示唆される。

【００１６】そして、本発明に係る皮膚外用剤を皮膚片
に薄く塗布し偏光顕微鏡で観察すると、脂質二分子膜よ
り成るラメラ層の形成が認められる。従って、本発明に
係る皮膚外用剤を皮膚上に塗布した場合、皮膚上で複合
化脂質二分子膜のラメラ層が形成され、これが皮膚を覆
い、水分の蒸散を抑制するとともに、良好な保水機能を
発揮し、皮膚に必要な水分を補給して乾燥から防ぐ作用
を示すものと考えられる。

【００１７】

【実施例】さらに本発明について、実施例により詳細に
説明する。実施例１〜実施例３は本発明に係る皮膚用ク
リームである。これらの処方を以下に示す。各実施例に
おいて複合化脂質二分子膜としては、表２中の調製例
１，調製例２及び調製例３の組成のものを用いた。これ
ら脂質二分子膜は、クリーム基剤中において層状のラメ
ラ構造体をとって分散して存在していた。

【００１８】 皮膚用クリーム (1)ステアリン酸 １．００ （重量％） (2)ステアリルアルコール ４．００ (3)モノステアリン酸グリセリン ３．００ (4)硬化ヒマシ油 ７．００ (5)スクワラン １０．００ (6)サフラワー油 ２．００ (7)セスキオレイン酸ソルビタン １．００ (8)水酸化ナトリウム ０．０５ (9)プルラン ０．１０ (10)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ (11)精製水 ６６．２５ (12)複合化脂質二分子膜 ５．００ (13)香料 ０．５０ (1)〜(7)を７５℃に加熱溶解し、これに７５℃に加熱溶
解した(8)〜(11)を加えて乳化し、冷却して４０℃にて
(12)，(13)を添加し、さらに室温まで冷却して調製す
る。ここで(12)の複合化脂質二分子膜の替わりに、水素
添加大豆レシチンのみで調製したリポソームを配合した
ものを比較例１、L-プロリン１５重量％及びL-イソロイ
シン１０重量％を複合化した脂質二分子膜を用いたもの
を比較例２とした。

【００１９】実施例４〜実施例７は、本発明に係る皮膚
用乳液である。これらの処方を以下に示す。各実施例に
は、表２中の調製例４，調製例５，調製例６及び調製例
７の組成のものをリポソーム化して用いた。

【００２０】 皮膚用乳液 (1)ステアリン酸 ０．５０ （重量％） (2)セタノール １．５０ (3)モノステアリン酸グリセリン ２．００ (4)スクワラン ５．００ (5)ホホバ油 １．００ (6)セスキオレイン酸ソルビタン ０．５０ (7)1,3-ブチレングリコール ５．００ (8)水酸化ナトリウム ０．０２ (9)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ (10)精製水 ８１．２８ (11)複合化脂質二分子膜 ３．００ (12)香料 ０．１０ (1)〜(6)を７５℃に加熱溶解し、これに７５℃に加熱溶
解した(7)〜(10)を添加して乳化し、冷却後４０℃にて
(11)，(12)を添加し、さらに室温まで冷却して調製す
る。ここで(11)の複合化脂質二分子膜の替わりに、水素
添加大豆レシチンのみで調製したリポソームを配合した
ものを比較例３、L-プロリン１５重量％及びL-イソロイ
シン１０重量％を複合化した脂質二分子膜を用いたもの
を比較例４とした。

【００２１】実施例８〜実施例１０は、本発明に係る皮
膚用化粧水である。これらの処方を以下に示す。各実施
例には、表２中の調製例８，調製例９，調製例１０の組
成のものをリポソーム化して用いた。

【００２２】 皮膚用化粧水 (1)ポリオキシエチレン(20)ソルビタン １．０ （重量％） モノラウレート (2)1,3-ブチレングリコール ３．０ (3)ソルビトール ２．０ (4)エタノール ５．０ (5)複合化脂質二分子膜 ２．０ (6)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (7)キサンタンガム１．０重量％水溶液 １０．０ (8)香料 ０．２ (9)精製水 ７６．７ (5)以外の全成分を混合，溶解して均一とし、次いで(5)
を分散させて調製する。ここで(5)の複合化脂質二分子
膜の替わりに、水素添加大豆レシチンのみで調製したリ
ポソームを配合したものを比較例５、L-プロリン１５重
量％及びL-イソロイシン１０重量％を複合化した脂質二
分子膜を用いたものを比較例６とした。

【表２】

【００２３】上記の実施例及び比較例について、ヒトに
よる使用試験を行った。皮膚の乾燥に起因する重篤な皮
膚症状を認める患者２０名を１群とし、各群について実
施例及び比較例の各試料をそれぞれブラインドで４週間
継続使用させ、皮膚症状の改善状況を観察した。皮膚症
状は、皮膚の乾燥，ひび割れ，落屑，しわの発生状況を
目視で判断し、重症度の場合を４点、中症度の場合を３
点、軽症度の場合を２点、わずかに認められる程度の場
合を１点、症状の認められない場合を０点として評価
し、２０名の平均値を算出した。結果は使用前の皮膚状
態の評価と併せて表３〜表５に示した。また、各群にお
ける紅斑及び腫脹の発生状況についても同時に観察し
た。

【００２４】表３において、比較例１のクリームを使用
した群でも皮膚の乾燥症状の改善が見られるが、それで
も軽症度〜中程度の症状が認められる。比較例２のクリ
ームを使用した群ではさらに改善が見られるが、それで
も明確に症状が認められ、特に「しわ」に関しては、ほ
ぼ軽症度にまで改善された程度にとどまっていた。これ
に対し、実施例使用群では全症状において全快したパネ
ラーも存在し、全快しなくても症状はわずかに認められ
る程度であった。

【表３】

【００２５】表４においても、実施例使用群の乾燥症状
改善効果は大きく、総合所見で重症度に近い症状であっ
た患者のほとんどが、全快或いはわずかに症状を認める
程度に回復している。比較例３使用群において総合所見
で症状が中症度程度まで軽減されたに過ぎないのと対照
的であった。比較例４使用群においても、乾燥症状はほ
ぼ軽症度にまで改善されていたが、実施例使用群に認め
られる程度には至らなかった。

【表４】

【００２６】表５においては、試料が化粧水の形態をと
っているので、皮膚に対する閉塞効果が小さく、比較例
５使用群では中症度程度にまで症状の軽減が認められる
に過ぎない。比較例６使用群においても、軽症度程度ま
で改善は見られているが、実施例使用群においては、乾
燥症状がわずかに認められる程度にまで軽減，改善され
ており、化粧水の剤型でありながら十分な改善効果が得
られることが示された。

【表５】

【００２７】また、上記のいずれの実施例及び比較例使
用群においても、特に紅斑，腫脹の発生は認められなか
った。

【００２８】また、いずれの実施例においても、複合化
脂質二分子膜より成る層状ラメラ構造体及びリポソーム
は、皮膚外用剤基剤中で３ヶ月間以上安定に保持されて
いた。そして、皮膚片上に塗布した場合に、比較的安定
なラメラ状の脂質二分子膜を形成することが確認され
た。

【００２９】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明による皮膚
外用剤を使用することによって、皮膚上に保水機能及び
閉塞機能を有する脂質二分子膜のラメラ層を形成させる
ことができ、かかるラメラ層が角質層中に存在する細胞
間脂質と同様の生理作用を発揮して、皮膚を乾燥から有
効に保護することが可能となった。その結果、ひび割
れ，落屑，しわ等乾燥に起因する皮膚の諸症状を改善
し、老人性乾皮症等乾燥に起因する皮膚疾患を有効に治
療し、さらにはかかる症状や疾患を有効に予防すること
ができた。さらに、本発明にかかる皮膚外用剤は、製剤
安定性も良好で、紅斑や腫脹の発生など皮膚刺激性や感
作性も認められず、安全性上も問題のないものであっ
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明で用いる複合化脂質二分子膜（表１の試
料１〜試料５）の水分保持機能を、L-プロリン及びL-イ
ソロイシンを複合化し、水溶性高分子を複合化しない脂
質二分子膜を対照して示す図である。

【図２】本発明で用いる複合化脂質二分子膜（表１の試
料１〜試料５）の結合水量を、L-プロリン及びL-イソロ
イシンを複合化し、水溶性高分子を複合化しない脂質二
分子膜を対照して示す図である。

【符号の説明】

１ 試料１の複合化脂質二分子膜 ２ 試料２の複合化脂質二分子膜 ３ 試料３の複合化脂質二分子膜 ４ 試料４の複合化脂質二分子膜 ５ 試料５の複合化脂質二分子膜 ６ 対照の複合化脂質二分子膜

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/127 Ｄ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロリン，ロイシン及びイソロイシンよ
   り選ばれる１種又は２種以上と、水溶性高分子の１種又
   は２種以上とを含有する脂質二分子膜を配合することを
   特徴とする、皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 水溶性高分子が、ポリアクリル酸及びそ
   の塩，カルボキシビニルポリマー及びその塩，ヒドロキ
   シエチルセルロース，カルボキシメチルセルロース及び
   その塩，ヒアルロン酸及びその塩より成る群から選ばれ
   ることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 脂質二分子膜が多重膜層状（ラメラ）構
   造をとることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記
   載の皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 皮膚外用剤が化粧料であることを特徴と
   する、請求項１ないし請求項３に記載の皮膚外用剤。