JPH08208662A - 新規な結晶性セフェム酸付加塩およびその調製方法 - Google Patents
新規な結晶性セフェム酸付加塩およびその調製方法Info
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- JPH08208662A JPH08208662A JP7291427A JP29142795A JPH08208662A JP H08208662 A JPH08208662 A JP H08208662A JP 7291427 A JP7291427 A JP 7291427A JP 29142795 A JP29142795 A JP 29142795A JP H08208662 A JPH08208662 A JP H08208662A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新しい結晶性セフェム酸付加塩およびその調
製方法。 【解決手段】 このセフェム酸付加塩は、下記式Ｉ： 【化１】 〔式中ｎは１または２であり、そしてｍは０.４〜２.６
であり、そしてＸはカルボン酸のアニオンである〕で表
わされる。この化合物は抗細菌活性を有する。
製方法。 【解決手段】 このセフェム酸付加塩は、下記式Ｉ： 【化１】 〔式中ｎは１または２であり、そしてｍは０.４〜２.６
であり、そしてＸはカルボン酸のアニオンである〕で表
わされる。この化合物は抗細菌活性を有する。
Description
【０００１】本発明は溶解度が特に低いという特徴を有
する新しい結晶性セフェム酸付加塩、その調製方法、お
よび、薬剤としてのその使用に関する。ドイツ国特許出
願ＤＥ ３ ２４８ ２８１号（ＵＳ ４ ６０９ ６５３
号)(ｎ＝１）およびＤＥ ３ ７０６ ０２０（ＵＳ ４
８４５ ０８７号)(ｎ＝２）は下記式Ａ：
する新しい結晶性セフェム酸付加塩、その調製方法、お
よび、薬剤としてのその使用に関する。ドイツ国特許出
願ＤＥ ３ ２４８ ２８１号（ＵＳ ４ ６０９ ６５３
号)(ｎ＝１）およびＤＥ ３ ７０６ ０２０（ＵＳ ４
８４５ ０８７号)(ｎ＝２）は下記式Ａ：
【化７】 の結晶性酸付加塩を提案しており、これは、細菌感染症
の治療に用いられている。しかしながらその血漿中活性
化合物濃度は、特に獣医分野で用いる場合、十分長く持
続しない。
の治療に用いられている。しかしながらその血漿中活性
化合物濃度は、特に獣医分野で用いる場合、十分長く持
続しない。
【０００２】従って本発明の目的は、既知の塩と比較し
て明らかに長い半減期を有し、これにより、血漿中およ
び組織中で活性化合物の濃度がより長く維持されるよう
な塩を発見することである。この目的は、意外にも、下
記式Ｉ：
て明らかに長い半減期を有し、これにより、血漿中およ
び組織中で活性化合物の濃度がより長く維持されるよう
な塩を発見することである。この目的は、意外にも、下
記式Ｉ：
【化８】 〔式中ｎは１または２であり、ｍは０.４〜２.６であ
り、そして、Ｘは下記式IIａ−ｄ：
り、そして、Ｘは下記式IIａ−ｄ：
【０００３】
【化９】 のフェノール性カルボン酸のアニオンであるか、また
は、下記式III：
は、下記式III：
【０００４】
【化１０】 のヒドロキシフェニル酢酸のアニオンであるか、また
は、下記式IV：
は、下記式IV：
【化１１】 のヒドロキシケイヒ酸のアニオンであるか、または、下
記式Ｖ：
記式Ｖ：
【化１２】 のヒドロキシ馬尿酸のアニオンであり、ここで、Ｒおよ
びＲ′は相互に独立して水素、カルボキシル、ヒドロキ
シル、ハロゲン、直鎖または分枝鎖の飽和、または不飽
和の脂肪族Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ1〜Ｃ5−アル
コキシ基であり、そして、Ｘは、ジプロトン酸の場合は
Ｘ／２であることもできる〕の塩により達成される。
びＲ′は相互に独立して水素、カルボキシル、ヒドロキ
シル、ハロゲン、直鎖または分枝鎖の飽和、または不飽
和の脂肪族Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基またはＣ1〜Ｃ5−アル
コキシ基であり、そして、Ｘは、ジプロトン酸の場合は
Ｘ／２であることもできる〕の塩により達成される。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物は、ＲおよびＲ′が
水素、カルボキシル、ヒドロキシル、メチルまたはメト
キシであり、ｍが０.５〜２であるような式II〜Ｖのカ
ルボン酸を含んでいる。
水素、カルボキシル、ヒドロキシル、メチルまたはメト
キシであり、ｍが０.５〜２であるような式II〜Ｖのカ
ルボン酸を含んでいる。
【０００６】例えば、下記：２,４−、２,５−または
３,５−ジヒドロキシ安息香酸のようなジヒドロキシ安
息香酸、没食子酸のようなトリヒドロキシ安息香酸、４
−ヒドロキシイソフタル酸のようなヒドロキシジカルボ
ン酸、２−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸また
は６−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸のような
ヒドロキシナフタレンカルボン酸、５,５′−メチレン
ビス−４−ヒドロキシ安息香酸のようなメチレンビスヒ
ドロキシ安息香酸、エボニック酸（embonic acid）のよ
うなメチレンビスヒドロキシナフトエ酸、 フェルラ酸のようなヒドロキシケイヒ酸、サリチル尿酸
（salicyluric acid）のようなヒドロキシ馬尿酸、の酸
が特に好ましい。
３,５−ジヒドロキシ安息香酸のようなジヒドロキシ安
息香酸、没食子酸のようなトリヒドロキシ安息香酸、４
−ヒドロキシイソフタル酸のようなヒドロキシジカルボ
ン酸、２−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸また
は６−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸のような
ヒドロキシナフタレンカルボン酸、５,５′−メチレン
ビス−４−ヒドロキシ安息香酸のようなメチレンビスヒ
ドロキシ安息香酸、エボニック酸（embonic acid）のよ
うなメチレンビスヒドロキシナフトエ酸、 フェルラ酸のようなヒドロキシケイヒ酸、サリチル尿酸
（salicyluric acid）のようなヒドロキシ馬尿酸、の酸
が特に好ましい。
【０００７】ｍ＝１であるような本発明の化合物は、下
記式Ｉ′：
記式Ｉ′：
【化１３】 による単純化された形態で例示される。この例示方法が
単純化されているという理由は、塩の実際の構造、およ
び、特に電荷の厳密な位置が測定されていないためであ
る。ｍが約１であるような化合物が特に好ましい。上記
した式Ｉにおける符号ＸＨは、当然ながら、ジプロトン
酸のアニオンも包含することができ、この点において、
この符号は厳密にはＸ1/2Ｈでなければならない。
単純化されているという理由は、塩の実際の構造、およ
び、特に電荷の厳密な位置が測定されていないためであ
る。ｍが約１であるような化合物が特に好ましい。上記
した式Ｉにおける符号ＸＨは、当然ながら、ジプロトン
酸のアニオンも包含することができ、この点において、
この符号は厳密にはＸ1/2Ｈでなければならない。
【０００８】本発明は更に、 １． 式Ｉの水溶性の塩、例えば２塩酸塩、二ヨウ化水
素酸塩、または硫酸塩を、式II、III、IVまたはＶのカ
ルボン酸の塩と反応させるか、または、 ２． 下記式VI：
素酸塩、または硫酸塩を、式II、III、IVまたはＶのカ
ルボン酸の塩と反応させるか、または、 ２． 下記式VI：
【化１４】 〔式中ｎは式Ｉで記載した意味を有する〕のセフェムベ
タインを、式II、III、IVまたはＶのカルボン酸と反応
させる、ことからなる式Ｉの塩の調製方法も包含する。
式Ｉの水溶性の塩の調製は、上記した特許出願に記載さ
れており、そして、式VIのベタインの調製方法は欧州特
許ＥＰ６４７４０号(ＵＳ ５ ０７１ ９７９号）に記載
されている。
タインを、式II、III、IVまたはＶのカルボン酸と反応
させる、ことからなる式Ｉの塩の調製方法も包含する。
式Ｉの水溶性の塩の調製は、上記した特許出願に記載さ
れており、そして、式VIのベタインの調製方法は欧州特
許ＥＰ６４７４０号(ＵＳ ５ ０７１ ９７９号）に記載
されている。
【０００９】方法１によれば、カルボン酸II、III、IV
またはＶの水溶性の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩またはマグネシウム塩を、これらの塩Ｉの１つの水
溶液に添加し、そこに含まれるアニオンに水溶解性の低
い式Ｉの酸付加塩を形成させる。これらの塩は、固体形
態または水溶液または、水および水混和性の有機溶媒、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ア
セトン、テトラヒドロフランおよびＤＭＳＯの混合物中
で添加できる。
またはＶの水溶性の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩またはマグネシウム塩を、これらの塩Ｉの１つの水
溶液に添加し、そこに含まれるアニオンに水溶解性の低
い式Ｉの酸付加塩を形成させる。これらの塩は、固体形
態または水溶液または、水および水混和性の有機溶媒、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ア
セトン、テトラヒドロフランおよびＤＭＳＯの混合物中
で添加できる。
【００１０】式Ｉの塩の形成は、−１０℃〜＋６０℃の
温度、好ましくは＋５℃〜＋３０℃の温度で行う。塩の
結晶化は、等モル量から約２.６倍過剰量で用いるカル
ボン酸II〜Ｖの塩の添加の間に自然に起こる。方法はカ
ルボン酸II〜Ｖの塩をまず導入し、そして、水に溶解し
た酸付加塩Ｉを添加することにより行うこともできる。
温度、好ましくは＋５℃〜＋３０℃の温度で行う。塩の
結晶化は、等モル量から約２.６倍過剰量で用いるカル
ボン酸II〜Ｖの塩の添加の間に自然に起こる。方法はカ
ルボン酸II〜Ｖの塩をまず導入し、そして、水に溶解し
た酸付加塩Ｉを添加することにより行うこともできる。
【００１１】本発明の式Ｉの塩は濾過または遠心分離に
より単離し、定法、例えば、凍結乾燥によるか、また
は、脱水剤、例えば水酸化カリウムまたは５酸化リンを
用いるなどして乾燥する。場合により、例えば過剰なカ
ルボン酸II〜Ｖの混合物を、アセトン、エタノールまた
はイソプロパノールのような水混和性有機溶媒とともに
撹拌することにより除去することができる。
より単離し、定法、例えば、凍結乾燥によるか、また
は、脱水剤、例えば水酸化カリウムまたは５酸化リンを
用いるなどして乾燥する。場合により、例えば過剰なカ
ルボン酸II〜Ｖの混合物を、アセトン、エタノールまた
はイソプロパノールのような水混和性有機溶媒とともに
撹拌することにより除去することができる。
【００１２】当然ながら、出発物質を適切に選択するこ
とにより、化学量論的に過剰または不足量のカルボン
酸、例えば式VIのベタインのモル当たり０.４モル〜２.
６モルを含有する溶解度の低い塩を得ることができる。
例えば実施例１の塩中の含有量は例えばアセトンまたは
エタノールのような有機溶媒で処理することにより、低
減することができる。
とにより、化学量論的に過剰または不足量のカルボン
酸、例えば式VIのベタインのモル当たり０.４モル〜２.
６モルを含有する溶解度の低い塩を得ることができる。
例えば実施例１の塩中の含有量は例えばアセトンまたは
エタノールのような有機溶媒で処理することにより、低
減することができる。
【００１３】方法２によれば、水中の式VIの化合物の溶
液を式II〜Ｖのカルボン酸で処理する。これらの酸は固
体形態または溶液で、例えば、アセトン、エタノールま
たはイソプロパノールのような水混和性の有機溶媒中の
溶液で、添加することができる。反応および結晶化は方
法１に記載の通り実施する。
液を式II〜Ｖのカルボン酸で処理する。これらの酸は固
体形態または溶液で、例えば、アセトン、エタノールま
たはイソプロパノールのような水混和性の有機溶媒中の
溶液で、添加することができる。反応および結晶化は方
法１に記載の通り実施する。
【００１４】本発明により得られた式Ｉの化合物は、グ
ラム陽性およびグラム陰性の微生物に対し、並びにペニ
シリナーゼおよびセファロスポリナーゼ産生微生物に対
し、極めて良好な抗細菌活性を有する。これらは更に、
望ましい毒性学的および薬理学的特性を有するので、有
用な化学療法剤である。
ラム陽性およびグラム陰性の微生物に対し、並びにペニ
シリナーゼおよびセファロスポリナーゼ産生微生物に対
し、極めて良好な抗細菌活性を有する。これらは更に、
望ましい毒性学的および薬理学的特性を有するので、有
用な化学療法剤である。
【００１５】即ち、本発明はまた、ヒトおよび動物を含
む哺乳類、および、鳥類および水生生物における、微生
物感染症の治療のための、本発明の生理学的に許容し得
る酸付加塩を含有する薬剤に関する。これらはまた、そ
の他の活性化合物、例えばペニシリン、セファロスポリ
ンまたはアミノグリコシド類と組み合わせて使用するこ
ともできる。式Ｉの化合物は皮下、筋肉内投与すること
ができ、そして、動物では更に、気管内または局所、例
えば授乳中の動物の乳腺内に投与することができる。
む哺乳類、および、鳥類および水生生物における、微生
物感染症の治療のための、本発明の生理学的に許容し得
る酸付加塩を含有する薬剤に関する。これらはまた、そ
の他の活性化合物、例えばペニシリン、セファロスポリ
ンまたはアミノグリコシド類と組み合わせて使用するこ
ともできる。式Ｉの化合物は皮下、筋肉内投与すること
ができ、そして、動物では更に、気管内または局所、例
えば授乳中の動物の乳腺内に投与することができる。
【００１６】既知のより容易に溶解する塩と比較して、
この場合の本発明の酸付加塩は低い溶解性と動物体内の
薬物動態に基づく顕著な利点を有する。これらは、例え
ばウシにおいて、筋肉内（im）投与の後、ゆっくり吸収
され、既知の塩と比較して、末端における半減期（表
１）は顕著に長く、血漿中活性化合物濃度はより長く持
続する。本発明の化合物に関し、ウシに対し、ベタイン
VI（ｎ＝２）を５mg／kg体重の用量で単回注射（im）し
た後の末端半減期（ｔ1/2）を表１に示す。種々のセフ
キノム塩Ｉ（ｎ＝２）の単回投与後のウシにおける血漿
中濃度vs時間の曲線を図１に示す（ベタイン５mg im／k
g体重）。ＤＥ ３ ７０６ ０２０号の既知の硫酸塩およ
び二ヨウ化水素酸塩を標準物質として用いた。本発明の
酸付加塩のうち、６−ヒドロキシ−１−ナフトエート
（実施例１）、セフキノム−２,４−ジヒドロキシベン
ゾエート（実施例１１）およびサリチルウレート（実施
例２３）を実施例として示す。比が１：１とは異なるよ
うな上記した塩もまた保存形態として用いることがで
き、動物体内の薬物動態を調節することができる。
この場合の本発明の酸付加塩は低い溶解性と動物体内の
薬物動態に基づく顕著な利点を有する。これらは、例え
ばウシにおいて、筋肉内（im）投与の後、ゆっくり吸収
され、既知の塩と比較して、末端における半減期（表
１）は顕著に長く、血漿中活性化合物濃度はより長く持
続する。本発明の化合物に関し、ウシに対し、ベタイン
VI（ｎ＝２）を５mg／kg体重の用量で単回注射（im）し
た後の末端半減期（ｔ1/2）を表１に示す。種々のセフ
キノム塩Ｉ（ｎ＝２）の単回投与後のウシにおける血漿
中濃度vs時間の曲線を図１に示す（ベタイン５mg im／k
g体重）。ＤＥ ３ ７０６ ０２０号の既知の硫酸塩およ
び二ヨウ化水素酸塩を標準物質として用いた。本発明の
酸付加塩のうち、６−ヒドロキシ−１−ナフトエート
（実施例１）、セフキノム−２,４−ジヒドロキシベン
ゾエート（実施例１１）およびサリチルウレート（実施
例２３）を実施例として示す。比が１：１とは異なるよ
うな上記した塩もまた保存形態として用いることがで
き、動物体内の薬物動態を調節することができる。
【００１７】
【表１】
【００１８】活性化合物として式Ｉの化合物１つ以上を
含有し同様に本発明の要件に属する薬剤は、生理学的に
許容し得る賦形剤、希釈剤または緩衝物質の１つ以上と
式Ｉの化合物を混合し、これらを非経腸または局所投与
に適する剤形とすることにより調製できる。
含有し同様に本発明の要件に属する薬剤は、生理学的に
許容し得る賦形剤、希釈剤または緩衝物質の１つ以上と
式Ｉの化合物を混合し、これらを非経腸または局所投与
に適する剤形とすることにより調製できる。
【００１９】希釈剤としては、例えばポリグリコール、
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、エタノールおよび水を挙げる
ことができる。緩衝物質としては、例えば、有機化合
物、例えばＮ′,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、
ジエタノールアミン、エチルアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノエタン、または無機化合物、例えばリ
ン酸塩緩衝物質、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウ
ムを挙げることができる。緩衝物質は用いても用いなく
ても、水中の懸濁液または溶液が非経腸投与には適して
いる。
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、エタノールおよび水を挙げる
ことができる。緩衝物質としては、例えば、有機化合
物、例えばＮ′,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、
ジエタノールアミン、エチルアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノエタン、または無機化合物、例えばリ
ン酸塩緩衝物質、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウ
ムを挙げることができる。緩衝物質は用いても用いなく
ても、水中の懸濁液または溶液が非経腸投与には適して
いる。
【００２０】ヒトに投与する場合は、式Ｉの化合物の適
当な用量は、体重約６０kgの成人の場合、約０.４〜２
０ｇ／日、好ましくは０.５〜４ｇ／日である。単一の
用量、または一般的には、複合用量を投与することがで
き、個々の用量が活性化合物を約５０〜１０００mg、好
ましくは約１２０〜５００mgの量で含有することができ
る。動物に投与する場合は、特定の家畜生産用動物にお
ける重要性の観点から、原則としてすべての動物および
鳥類および魚類が適している。用量は個々の動物種によ
り異なり、例えば、約１.８〜１５０mg／kg動物体重、
好ましくは約５〜５０mg／kg動物体重であってよい。
当な用量は、体重約６０kgの成人の場合、約０.４〜２
０ｇ／日、好ましくは０.５〜４ｇ／日である。単一の
用量、または一般的には、複合用量を投与することがで
き、個々の用量が活性化合物を約５０〜１０００mg、好
ましくは約１２０〜５００mgの量で含有することができ
る。動物に投与する場合は、特定の家畜生産用動物にお
ける重要性の観点から、原則としてすべての動物および
鳥類および魚類が適している。用量は個々の動物種によ
り異なり、例えば、約１.８〜１５０mg／kg動物体重、
好ましくは約５〜５０mg／kg動物体重であってよい。
【００２１】本発明および請求項の記載により調製でき
る式VIのセフェムベタイン（ｎ＝１：セフピロム、ｎ＝
２：セフキノム）の酸付加化合物の以下に示す実施態様
を用いて本発明を更に説明するが、これらに限定される
ものではない。
る式VIのセフェムベタイン（ｎ＝１：セフピロム、ｎ＝
２：セフキノム）の酸付加化合物の以下に示す実施態様
を用いて本発明を更に説明するが、これらに限定される
ものではない。
【００２２】実施例１ セフィキノム−６−ヒドロキシ−１−ナフトエート 方法１：硫酸セフキノム１８８.０ｇ（０.３モル）を室
温で水７.４リットルに溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液３００mlおよび水５００ml中の６−ヒドロキシ−
ナフトエ酸１０１.６ｇ（０.５４モル）の溶液を３０分
かけて氷冷しながら滴加した。滴下添加中、懸濁液が形
成し、温度は１５℃に低下した。混合物を４５分間氷浴
中で撹拌し、沈殿を吸引濾過し、氷水７００ml中に懸濁
し、再度吸引濾過し、氷水３００mlで洗浄した。湿潤し
た沈殿を３日間凍結乾燥した。収量：標題化合物２２５
ｇ＋６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸。
温で水７.４リットルに溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液３００mlおよび水５００ml中の６−ヒドロキシ−
ナフトエ酸１０１.６ｇ（０.５４モル）の溶液を３０分
かけて氷冷しながら滴加した。滴下添加中、懸濁液が形
成し、温度は１５℃に低下した。混合物を４５分間氷浴
中で撹拌し、沈殿を吸引濾過し、氷水７００ml中に懸濁
し、再度吸引濾過し、氷水３００mlで洗浄した。湿潤し
た沈殿を３日間凍結乾燥した。収量：標題化合物２２５
ｇ＋６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸。
【００２３】過剰な酸を除去するために、混合物を各々
アセトン１.２リットルに３回懸濁し、１０分間撹拌
し、固体を吸引濾過し、各々アセトン２００mlで洗浄し
た。風乾した後、無色の細密な結晶性生成物として標題
化合物１７３.５ｇ（０.２４モル）を得た。分解温度：
１９０〜２１０℃1 H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ=1.65-2.0(4H, m); 2.85-
3.18(4H, m); 8シクロヘキセン-H; 3.10および3.40(2H,
AB, J=18 Hz, SCH2), 3.80(3H, s, OCH3); 5.03(1H,
d, J=5 Hz, 6-H); 5.33および5.42(2H, AB, J=15 Hz,
3′-CH2); 5.63(1H, dd, J=5.8 Hz, 7-H); 6.72(1H, s,
チアゾール-H); 7.21(4H, m, NH2および2芳香族H); 7.
43(1H, dd, J=7 Hz, 1芳香族H); 7.90(3H, m, 1 Py-Hお
よび2芳香族H); 8.26(1H, d, J=7 Hz, Py-H); 8.70(1H,
d, J=8 Hz, 1芳香族H); 9.21(1H,d, J=7 Hz, Py-H);
9.55(1H, d, J=8 Hz, CONH）
アセトン１.２リットルに３回懸濁し、１０分間撹拌
し、固体を吸引濾過し、各々アセトン２００mlで洗浄し
た。風乾した後、無色の細密な結晶性生成物として標題
化合物１７３.５ｇ（０.２４モル）を得た。分解温度：
１９０〜２１０℃1 H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ=1.65-2.0(4H, m); 2.85-
3.18(4H, m); 8シクロヘキセン-H; 3.10および3.40(2H,
AB, J=18 Hz, SCH2), 3.80(3H, s, OCH3); 5.03(1H,
d, J=5 Hz, 6-H); 5.33および5.42(2H, AB, J=15 Hz,
3′-CH2); 5.63(1H, dd, J=5.8 Hz, 7-H); 6.72(1H, s,
チアゾール-H); 7.21(4H, m, NH2および2芳香族H); 7.
43(1H, dd, J=7 Hz, 1芳香族H); 7.90(3H, m, 1 Py-Hお
よび2芳香族H); 8.26(1H, d, J=7 Hz, Py-H); 8.70(1H,
d, J=8 Hz, 1芳香族H); 9.21(1H,d, J=7 Hz, Py-H);
9.55(1H, d, J=8 Hz, CONH）
【００２４】実施例１と同様にして、表２におけるｎ＝
２のセフキノム塩Ｉ（実施例２〜２３）を硫酸セフキノ
ムおよびカルボン酸Ｘから調製した。実施例１と同様に
して、表３におけるｎ＝１のセフピロム塩１（実施例２
４〜２８）を硫酸セフピロムおよびカルボン酸Ｘから調
製した。
２のセフキノム塩Ｉ（実施例２〜２３）を硫酸セフキノ
ムおよびカルボン酸Ｘから調製した。実施例１と同様に
して、表３におけるｎ＝１のセフピロム塩１（実施例２
４〜２８）を硫酸セフピロムおよびカルボン酸Ｘから調
製した。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】実施例２９ セフキノム−２,４−ジヒドロキシベンゾエート 方法２：２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５mlを水１２５ml中
の硫酸セフキノム３.１４ｇ（５ミリモル）の溶液に室
温で添加した。形成したベタイン溶液を１５℃に冷却し
た。次にアセトン１０ml中の２,４−ジヒドロキシ安息
香酸１.３９ｇ（９ミリモル）の溶液を５分間かけて滴
加した。得られた懸濁液を５時間氷浴中で撹拌し、沈殿
を吸引濾過し、氷水５mlで洗浄し、真空下５酸化リン上
に乾燥した。粗生成物（１.９８ｇ）を２時間アセトン
４０mlと共に撹拌し、沈殿を吸引濾過し、アセトン１０
mlで洗浄し、真空下５酸化リン上に乾燥した。 収量：無色の結晶性生成物１.８７３ｇ（２.７４ミリモ
ル）、分解温度：１７５〜１８５℃ 化合物は全ての性質において実施例１１の化合物と同等
であった。
の硫酸セフキノム３.１４ｇ（５ミリモル）の溶液に室
温で添加した。形成したベタイン溶液を１５℃に冷却し
た。次にアセトン１０ml中の２,４−ジヒドロキシ安息
香酸１.３９ｇ（９ミリモル）の溶液を５分間かけて滴
加した。得られた懸濁液を５時間氷浴中で撹拌し、沈殿
を吸引濾過し、氷水５mlで洗浄し、真空下５酸化リン上
に乾燥した。粗生成物（１.９８ｇ）を２時間アセトン
４０mlと共に撹拌し、沈殿を吸引濾過し、アセトン１０
mlで洗浄し、真空下５酸化リン上に乾燥した。 収量：無色の結晶性生成物１.８７３ｇ（２.７４ミリモ
ル）、分解温度：１７５〜１８５℃ 化合物は全ての性質において実施例１１の化合物と同等
であった。
【００３２】実施例３０ セフキノム−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルベンゾ
エート 実施例２９と同様にして、硫酸セフキノム３.１４ｇ
（５ミリモル）および２,３−ジヒドロキシ−５−メチ
ル安息香酸１.５１ｇ（９ミリモル）から淡茶色の結晶
性生成物として標題化合物１.８１ｇ（２.６ミリモル）
を得た。1 H-NMR(270 MHz, DMSO-d6): δ=1.63-1.98(4H, m); 2.1
2(3H, s, CH3); 2.86-3.18(4H, m); 3.10および3.40(2
H, AB, J=18 Hz, SCH2); 3.81(3H, s, OCH3); 5.10(1H,
d, J=5 Hz, 6-H); 5.34および5.55(2H, AB, J=15 Hz,
3′-CH2); 5.75(1H, dd, J=5.8 Hz, 7-H); 6.69(1H, d,
J=2 Hz, 芳香族H); 6.72(1H, s, チアゾール-H); 7.00
(1H, d, J=2 Hz, 芳香族H); 7.20(2H, bs, NH2); 7.90
(1H, dd, J=7 Hz, Py-H); 8.30(1H, d, J=7 Hz, Py-H);
9.00(1H, d, J=7 Hz, Py-H); 9.58(1H, d, J=8 Hz, CO
NH)
エート 実施例２９と同様にして、硫酸セフキノム３.１４ｇ
（５ミリモル）および２,３−ジヒドロキシ−５−メチ
ル安息香酸１.５１ｇ（９ミリモル）から淡茶色の結晶
性生成物として標題化合物１.８１ｇ（２.６ミリモル）
を得た。1 H-NMR(270 MHz, DMSO-d6): δ=1.63-1.98(4H, m); 2.1
2(3H, s, CH3); 2.86-3.18(4H, m); 3.10および3.40(2
H, AB, J=18 Hz, SCH2); 3.81(3H, s, OCH3); 5.10(1H,
d, J=5 Hz, 6-H); 5.34および5.55(2H, AB, J=15 Hz,
3′-CH2); 5.75(1H, dd, J=5.8 Hz, 7-H); 6.69(1H, d,
J=2 Hz, 芳香族H); 6.72(1H, s, チアゾール-H); 7.00
(1H, d, J=2 Hz, 芳香族H); 7.20(2H, bs, NH2); 7.90
(1H, dd, J=7 Hz, Py-H); 8.30(1H, d, J=7 Hz, Py-H);
9.00(1H, d, J=7 Hz, Py-H); 9.58(1H, d, J=8 Hz, CO
NH)
【図１】種々のセフキノム塩Ｉ（ｎ＝２）の単回投与後
のウシにおける血漿中濃度ｖｓ時間の曲線を示す図。
のウシにおける血漿中濃度ｖｓ時間の曲線を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 65/05 9450−4Ｈ 65/10 9450−4Ｈ 65/11 9450−4Ｈ 235/52 9547−4Ｈ
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中ｎは１または２であり、ｍは０.４〜２.６であ
り、そして、Ｘは下記式IIａ−ｄ: 【化２】 のフェノール性カルボン酸のアニオンであるか、また
は、下記式III： 【化３】 のヒドロキシフェニル酢酸のアニオンであるか、また
は、下記式IV： 【化４】 のヒドロキシケイヒ酸のアニオンであるか、または、下
記式Ｖ： 【化５】 のヒドロキシ馬尿酸のアニオンであり、 ここで、ＲおよびＲ′は相互に独立して水素、カルボキ
シル、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分枝鎖の飽
和、または不飽和の脂肪族Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基または
Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ基であり、そして、Ｘは、ジプロ
トン酸の場合はＸ／２であることもできる〕の化合物。 - 【請求項２】 Ｘが式II〜Ｖのカルボン酸のアニオンで
あり、ＲおよびＲ′は相互に独立して、水素、カルボキ
シル、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシであり、そ
してｍは０.５〜２であるような請求項１記載の式Ｉの
化合物。 - 【請求項３】 Ｘが下記の酸：２,４−、２,５−または
３,５−ジヒドロキシ安息香酸のようなジヒドロキシ安
息香酸、 没食子酸のようなトリヒドロキシ安息香酸、 ４−ヒドロキシイソフタル酸のようなヒドロキシジカル
ボン酸、 ２−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸または６−
ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸のようなヒドロ
キシナフタレンカルボン酸、 ５,５′−メチレンビス−４−ヒドロキシ安息香酸のよ
うなメチレンビスヒドロキシ安息香酸、 エボニック酸（embonic acid）のようなメチレンビスヒ
ドロキシナフトエ酸、フェルラ酸のようなヒドロキシケ
イヒ酸、 サリチル尿酸のようなヒドロキシ馬尿酸、 よりなる群から選択される化合物のアニオンであるよう
な、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 下記段階：式Ｉの水溶性の塩、例えば２
塩酸塩、２ヨウ化水素酸塩、または硫酸塩を、式II、II
I、IVまたはＶのカルボン酸の塩と反応させること、ま
たは、 下記式VI： 【化６】 〔式中ｎは式Ｉで記載した意味を有する〕のセフェムベ
タインを、式II、III、IVまたはＶのカルボン酸と反応
させること、を包含する請求項１〜３の１つ以上に記載
の式Ｉの化合物の調製方法。 - 【請求項５】 薬剤として使用するための請求項１〜３
の１つ以上に記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項６】 細菌感染症の治療のための薬剤の製造の
ための式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項７】 請求項１〜３の１つ以上に記載の式Ｉの
化合物の有効量を含有する薬剤。 - 【請求項８】 請求項１〜３の１つ以上に記載の式Ｉの
化合物を、適切には適当な賦形剤、希釈剤または緩衝物
質を用いて適当な投与形態とすることを包含する請求項
７記載の薬剤の調製方法。
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|---|---|---|---|
| DE4440141A DE4440141A1 (de) | 1994-11-10 | 1994-11-10 | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4440141:8 | 1994-11-10 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208662A true JPH08208662A (ja) | 1996-08-13 |
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ID=6532953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0711774B1 (ja) |
| JP (1) | JP3920939B2 (ja) |
| KR (1) | KR100449191B1 (ja) |
| CN (1) | CN1066452C (ja) |
| AR (1) | AR002246A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2172549T3 (ja) |
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| MA (1) | MA23709A1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ280424A (ja) |
| OA (1) | OA10242A (ja) |
| PL (1) | PL182806B1 (ja) |
| PT (1) | PT711774E (ja) |
| RU (1) | RU2161619C2 (ja) |
| SK (1) | SK282545B6 (ja) |
| TR (1) | TR199501392A2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006510607A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-03-30 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 持続放出性医薬組成物 |
| JP2009513665A (ja) * | 2005-10-29 | 2009-04-02 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | セフキノム組成物およびその使用方法 |
| JP2012533596A (ja) * | 2009-07-20 | 2012-12-27 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | セフキノム粒子を製造する方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0980350A4 (en) * | 1997-04-29 | 2003-01-02 | Univ New Mexico | ASYMMETRICAL SYNTHESIS OF BENZOXAZINOES ON NEW INTERMEDIATE PRODUCTS |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| WO2013049294A1 (en) * | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Alere San Diego, Inc. | 2-hydroxyhippuric acid analogs, and methods for their synthesis and use |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US20140275000A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
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| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
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|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| JPH064643B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1994-01-19 | ファイザー製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物 |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
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-
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- 1995-11-01 MA MA24054A patent/MA23709A1/fr unknown
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006510607A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-03-30 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 持続放出性医薬組成物 |
| JP2009513665A (ja) * | 2005-10-29 | 2009-04-02 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | セフキノム組成物およびその使用方法 |
| JP2012533596A (ja) * | 2009-07-20 | 2012-12-27 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | セフキノム粒子を製造する方法 |
| JP2016047827A (ja) * | 2009-07-20 | 2016-04-07 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | セフキノム粒子を製造する方法 |
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