CZ290936B6 - Nové krystalické adiční sole cefemu s kyselinami a způsob jejich výroby - Google Patents
Nové krystalické adiční sole cefemu s kyselinami a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290936B6 CZ290936B6 CZ19952933A CZ293395A CZ290936B6 CZ 290936 B6 CZ290936 B6 CZ 290936B6 CZ 19952933 A CZ19952933 A CZ 19952933A CZ 293395 A CZ293395 A CZ 293395A CZ 290936 B6 CZ290936 B6 CZ 290936B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- cephem
- anion
- acids
- Prior art date
Links
- -1 cephem salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 8
- ONJSZLXSECQROL-UHFFFAOYSA-N salicyluric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1O ONJSZLXSECQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCEQKAQCUWUNML-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 BCEQKAQCUWUNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- GCWCVCCEIQXUQU-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyhippuric acid Chemical compound OC(=O)C(O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 GCWCVCCEIQXUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229930005346 hydroxycinnamic acid Natural products 0.000 claims description 4
- 235000010359 hydroxycinnamic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims description 2
- HSKBGALULOFBAM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methylidene-3h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=C)C(O)C(O)=C(C(O)=O)C2=C1 HSKBGALULOFBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFJHIKRAIHSDKU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methylidenecyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1C(=C)C=CC(C(O)=O)=C1O KFJHIKRAIHSDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005169 dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005170 trihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 8
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-5-hydroxyphenolate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NCLKLKFWHLNSPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=C(O)C(C(O)=O)=C1 NCLKLKFWHLNSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001041669 Oryctolagus cuniculus Corticostatin 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N hydroxycinnamic acid group Chemical class OC(C(=O)O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m n se rovn 1 nebo 2 a m se rovn 0,4 a 2,6, p°i em X zna anion karboxylov kyseliny, maj antibakteri ln · innost.\
Description
Nové krystalické adiční sole cefemu s kyselinami a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických adičních solí cefemu s kyselinami, které se vyznačují obzvláště nesnadnou rozpustností, způsobu jejich výroby, jakož i jejich upotřebení jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
V německých patentových přihláškách DE 3 248 281 /US 4 609 653/ /pro n = 1/ a rovněž DE 3 706 020 /US 4 845 087/ /pro n = 2/ jsou navrženy krystalické adiční soli s kyselinami obecného vzorce A
(A).
které se používají k léčení bakteriálních infekcí. Hladiny jejich účinné látky v plazmě nejsou však, zejména pro používání ve veterinárním sektoru, uspokojivě vysoké po dostatečně dlouhou dobu.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu bylo proto nalezení takových solí, které by měly ve srovnání se známými solemi zřetelně delší terminální poločas a tím i dále trvající hladiny účinné látky v plazmě a v tkáních. Tento úkol překvapivě řeší sole obecného vzorce I
-1 CZ 290936 B6 ve kterém n se rovná 1 nebo 2 a m se rovná 0,4 až 2,6, přičemž
X značí anion fenolické karboxylové kyseliny obecných vzorců II a až lid.
(Ila)
COOH
OH
COOH
(Mc) (Hd), nebo anion hydroxyfenyloctové kyseliny obecného vzorce III
CH jCOOH (III), nebo anion hydroxyskořicové kyseliny obecného vzorce IV
CH-CH-COOH (IV),
-2CZ 290936 B6 nebo anion hydroxyhippurové kyseliny obecného vzorce V
CONHCHjCOOH (V), přičemž R a R', nezávisle na sobě, představují atom vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v obou případech s přímým nebo rozvětveným, nasyceným nebo nenasyceným řetězcem a kdy X může v případě dvouprotonové kyseliny také znamenat X/2.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují karboxylové kyseliny obecných vzorců II až V, ve kterých R a R' představují atom vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu a ve kterých m se rovná 0,5 až 2.
Obzvláště výhodné jsou například tyto kyseliny:
dihydroxybenzoové kyseliny, například 2,4-, 2,5- nebo 3,5-dihydroxybenzoová kyselina, trihydroxybenzoové kyseliny, například gallová kyselina, hydroxydikarboxylové kyseliny, například 4-hydroxyisoftalová kyselina, hydroxynaftalenkarboxylové kyseliny, například 2-hydroxynaftalen-l-karboxylová kyselina nebo 6-hydroxynafitalen-l-karboxylová kyselina, methylen-bis-hydroxybenzoové kyseliny, například 5,5'-methylen-bis-4-hydroxybenzoová kyselina, methylen-bis-hydroxynaftoové kyseliny, například embonová kyselina, hydroxyskořicové kyseliny, například ferulová kyselina, hydroxyhippurové kyseliny, například salicylurová kyselina.
Pomocí následujícího obecného vzorce Γ
X
-3CZ 290936 B6 je znázorněn zjednodušený příklad sloučeniny podle vynálezu, přičemž m= 1. Znázornění má zjednodušující charakter proto, poněvadž skutečná struktura soli a především přesná lokalizace náboje nejsou zjištěny. Sloučeniny, kde m je asi 1, jsou obzvláště výhodné.
Pojem XH ve výše uvedeném obecném vzorci I může samozřejmě zahrnovat také anion dvouprotonové kyseliny, z čehož vyplývá, že přísně vzato, by tento pojem musel potom znamenat Xi/zH.
Vynález se dále týká způsobů výroby solí obecného vzorce I, které spočívají v tom, že se
1/ ve vodě rozpustná sůl obecného vzorce I, například dihydrochlorid, dihydrojodid nebo síran, nechá reagovat se solemi karboxylových kyselin obecných vzorců II, III, IV nebo V, nebo že se betain cefemu obecného vzorce VI
O
(VI), ve kterém n má význam uvedený v obecném vzorci I, nechá reagovat s karboxylovými kyselinami obecných vzorců II, III, IV a V.
Příprava ve vodě rozpustných solí obecného vzorce I je popsána ve výše zmíněných patentových přihláškách, betain obecného vzorce VI je popsán v evropském patentovém spise EP 64740 /US 5 071 979/.
Podle způsobu 1/ se k vodnému roztoku některé z uvedených solí obecného vzorce I přidává ve vodě rozpustná sůl karboxylových kyselin obecných vzorců II, III, IV nebo V, například sůl sodná, draselná nebo hořečnatá, přičemž příslušný anion vytvoří ve vodě nesnadno rozpustnou adiční sůl s kyselinou. Zmíněné sole lze přidávat jako pevné látky nebo ve vodném roztoku nebo ve směsích vody s organickými rozpouštědly, mísitelnými s vodou, jako je například methanol, ethanol, isopropylalkohol, aceton, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid.
Tvorba solí obecného vzorce I se uskutečňuje při teplotách v rozmezí od -10 až do +60 °C, s výhodou v rozmezí od +5 až do +30 °C. Krystalizace solí nastává spontánně v průběhu přidávání solí karboxylových kyselin obecných vzorců II až V, které se používají od ekvimolárního množství až asi do 2,6 násobného přebytku.
Způsob podle vynálezu lze realizovat také tak, že se předloží sole karboxylových kyselin obecných vzorců II až V přidá se ve vodě rozpustná adiční sůl s kyselinou obecného vzorce I.
Sole obecného vzorce I podle vynálezu se izolují filtrací nebo odstřeďováním a suší se obvyklým způsobem, například lyofilizací nebo s pomocí činidla odnímajícího vodu, jako je například hydroxid draselný nebo oxid fosforečný. Příměsi, například přebytečných karboxylových kyselin obecných vzorců II až V, mohou být popřípadě odstraněny vymícháním s některým organickým, s vodou mísitelným rozpouštědlem, jako je aceton, ethanol a isopropylalkohol.
Je také možno, samozřejmě při vhodné volbě výchozích komponent, získávat i nesnadno rozpustné sole, které obsahují stechiometrický přebytek nebo nedostatek karboxylové kyseliny,
-4CZ 290936 B6 například 0,4 mol až 2,6 mol kyseliny na 1 mol betainu obecného vzorce VI. Je například možné v soli z příkladu 1 působením organickými rozpouštědly, jako je například aceton nebo ethanol, snížit podíl kyseliny.
Při způsobu 2/ se vodný roztok sloučeniny obecného vzorce VI uvádí do reakce s karboxylovými kyselinami obecných vzorců II až V. Tyto kyseliny lze přidávat v podobě pevné látky nebo roztoku, například v organických, s vodou mísitelných rozpouštědlech, jako je aceton, ethanol nebo isopropylalkohol. Průběh reakce a krystalizace jsou stejné, jak je to popsáno u způsobu 1/.
Sloučeniny obecného vzorce I, získá způsobem podle vynálezu, projevují velmi dobrou antibakteriální účinnost jako proti grampozitivním tak i proti gramnegativním zárodkům, včetně těch, které produkují penicilinázu a cefalosporinázu. Poněvadž zároveň vykazují příznivé toxikologické a farmakologické vlastnosti, představují cenná chemoterapeutika.
Vynález se tedy rovněž týká léčiv k terapii mikrobiálních infekcí u savců, a to jak u člověka tak i u zvířat, jakož i u ptáků a ve vodních kulturách; tato léčiva jsou charakterizována obsahem fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami podle vynálezu. Mohou být také používána v kombinaci s jinými účinnými látkami, například ze skupiny penicilinů, cefalosporinů nebo aminoglykosidů.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány buď subkutánně nebo intramuskulámě, zvířatům též navíc intratracheálně nebo lokálně, jako například do vemene zvířat, která produkují mléko.
Přitom vykazují adiční soli s kyselinami podle vynálezu ve srovnání se solemi, které jsou již známé a ve vodě snadněji rozpustné, pozoruhodné výhody, které spočívají v jejich obtížné rozpustnosti a farmakokinetice u zvířat. Například u skotu se po intramuskulámí /i. m./ aplikaci resorbují pomaleji, terminální poločasy /tabulka 1/ a hladiny účinné látky v plazmě jsou ve srovnání se známými solemi zřetelně delší. V tabulce 1 jsou shrnuty terminální poločasy /tt/2/ sloučenin podle vynálezu po jednorázové injekci /i. m./ dávky 5 mg betainu obecného vzorce VI /n = 2/ na 1 kg tělesné hmotnosti u skotu. Na obr. 1 jsou znázorněny křivky závislosti koncentrace v plazmě na čase u skotu po jednorázové aplikaci různých solí cefchinomu obecného vzorce I /n = 2/, a to i. m., dávka 5 mg betainu/kg tělesné hmotnosti; jako standard slouží známé sole síran a dihydrojodid z patentového spisu DE 3 706 020. Význam jednotlivých křivek: 1/síran, 2/ dihydrojodid, 3/ salicylurát, 4/ 6-hydroxy-l-naftoát, 5/ 2,4-dihydroxybenzoát. Z adičních solí s kyselinami podle vynálezu byly pro názornost připraveny 6-hydroxy-l-naftoát /příklad 1/ a 2,4-dihydroxybenzoát cefchinomu /příklad 11/, jakož i salicylurát /příklad 23/.
Také výše popsané sole, které se odchylují od poměru 1 : 1, jsou použitelné jako depotní formy a dovolují nastavení farmakokinetiky u zvířete.
Tabulka 1
Terminální poločasy /W solí cefchinomu podle vynálezu u skotu po jednorázové i.m. aplikaci dávky 5 mg betainu/kg tělesné hmotnosti
| Příklad č. | ti/2 h | Příklad č. | t|/2 h | příklad č. | tl/2 h |
| Sulfát | 2,15 | 11 | 16,20 | 18 | 13,00 |
| Dihydrojodid | 4,19 | 12 | 15,20 | 19 | 7,07 |
| 1 | 9,20 | 13 | 9,21 | 20 | 9,39 |
| 2 | 18,8 | 15 | 11,1 | 21 | 9,96 |
| 6 | 5,87 | 16 | 9,16 | 22 | 8,77 |
| 9 | 15,6 | 17 | 17,8 | 23 | 12,70 |
-5CZ 290936 B6
Léčiva, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I jako účinnou látku a která patří rovněž k předmětu tohoto vynálezu, lze připravovat tak, že se sloučeniny obecného vzorce I mísí s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči, zřeďovaly nebo pufrovacími látkami a upravují do aplikační formy vhodné k parenterální nebo lokální aplikaci.
Jako zřeďovadla lze uvést například polyglykoly, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, N,Ndimethylacetamid, ethanol a vodu. Pufrovací látky jsou například organické sloučeniny, jako je například Ν',Ν'-dibenzylethylendiamin, diethanolamin, ethylamin, tris/hydroxymethyl/aminomethan, popřípadě anorganické sloučeniny, jako je například fosfátový pufr, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu s výhodou vodné suspenze nebo roztoky s pufrovacími látkami nebo bez nich.
Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce I se při podávání lidem pohybují v rozmezí asi od 0,4 až do 20 g/den, s výhodou od 0,5 až do 4 g/den u dospělého jedince s tělesnou hmotností asi 60 kg.
Je možno podávat jednorázové nebo obecně vícenásobné dávky, přičemž jednorázová dávka může obsahovat účinnou látku v množství asi od 50 až do 1000 mg, s výhodou asi od 1200 až do 500 mg.
Při aplikaci zvířatům přicházejí principiálně v úvahu všichni savci, jakož i ptáci a ryby, s přihlédnutím k jejich významu jako domácích a užitkových zvířat. Dávkování u jednotlivých zvířecích druhů se mění a může být například v rozmezí asi od 1,8 až do 150 mg, s výhodou v rozmezí asi od 5 až do 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.
Následující příklady provedení pro přípravu adičních sloučenin betainu cefemu obecného vzorce VI /η = 1 : cefpirom; n - 2 : cefchinom/ podle vynálezu, jakož i obsah nároků, slouží k dalšímu objasnění vynálezu, aniž by jej však jakkoliv omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6-hydroxy-l-naftoát cefchinomu
Způsob 1
188,0 g /0,3 mol/ síranu cefchinomu se rozpustí při teplotě místnosti v 7,4 litru vody. Za chlazení ledem se v průběhu 30 min přikape roztok 101,6 g /0,54 mol/ 6-hydroxy-l-naftoové kyseliny ve 300 ml 2N hydroxidu sodného a 500 ml vody. Při přikapávání se tvoří suspenze, teplota klesne na 15 °C. Potom se ještě 45 min míchá v ledové lázni, sraženina se odsaje, suspenduje v 700 ml ledové vody, opět odsaje a promyje 300 ml ledové vody. Vlhká sraženina se lyofilizuje 3 dny.
Výtěžek: 225 g titulní sloučeniny s 6-hydroxy-l-naftoovou kyselinou.
Aby se odstranila přebytečná kyselina, suspenduje se surový produkt třikrát vždy v 1,2 litru acetonu, 10 min se míchá, odsaje a promývá vždy po 200 ml acetonu. Po vysušení na vzduchu se získá 173,5 g /0,24 mol/ titulní sloučeniny v podobě bezbarvého, jemně krystalického produktu.
Rozklad: 190 až 210 °C.
’Η-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ = 1,65-2,0 (4H, m); 2,85-3,18 (4H, m); 8 Cyclohexen-H;
3,10 a 3,40 (2H, AB, J=18Hz, SCH2), 3,80 (3H, s, OCH3); 5,03 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H);
-6CZ 290936 B6
5,33 a 5,42 (2H, AB, J = 15 Hz 3'-CH2); 5,63 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 7-H); 6,72 (1H, s, Thiazol-H); 7,21 (4H, m, NH2 a 2 arom. H); 7,43 (1H, dd, J = 7 Hz, 1 arom. H); 7,90 (3H, m, 1 Py-H a 2 arom. H); 8,26 (1H, d, J = 7 Hz, Py-H); 8,70 (1H, d, J = 8Hz, 1 arom. H); 9,21 (1H, d, J = 7 Hz, Py-H); 9,55 (1H, d, J = 8 Hz, CONH)
Analogicky jako v příkladu 1 se připraví sole cefchinomu obecného vzorce I, N= 2, uvedené v tabulce 2 /příklady 2 až 23/, a to ze síranu cefchinomu a karboxylové kyseliny obecného vzorce X.
Analogicky jako v příkladu 1 se připraví sole cefchinomu obecného vzorce I, n= 1, uvedené v tabulce 3 /příklady 24 až 28/, a to ze síranu cefpiromu a karboxylové kyseliny obecného vzorce X.
CM
| M Z > -> *e ό (Λ s □ c S z X | J X X | *ίΛ z“ CN 04 O to* | £ co rq· cm 3 n n e -» -> X t> o «no m i’ X* Γ* r- »— “íí© |f rf | co tt n CD < Z* CD > 04 00 uf |
| o c Q X O JZ o 32 > υ | ε ε f I o í <> r+ 2 *“ OM* | EG Z Z S. Z O tn 04* *\ ώ9 ID 0) *-* rf | ΕΪ s5 ©N <? rT Í3« ^<n | |
| c ř | Ί? 11 II II “> -> -> x Ξ Ξ O o o r/to Cí | 'it 11 II II ->->-> ? o' O* X í S qN O °<T.O <« « | 7 Λ U li “ -> ~> ? o -c x· I x' w Λ ° r? ® 01 | |
| r\C U) X < 9_· n ώ ín -» | o tn r^ xř uf uf | CO U) r> m uf iA | LA LA 09 uf uf | |
| r,3 ® x < V x « Š | m o rf of | — O CN^^T rf rf | tA 04 04 rf rf | |
| 0 *0 χ *5 lA fi. χ' H X *> | to lO^ Lfi' | lA r* uf | in (O tff | |
| _ *0 in ώ X 11 X Ί | tn uf | 04 uf | m uf | |
| O L0 Z , o x o π | o CO rf | O 09 rf | o GO rf | |
| Z _ O |x P — | <o* | m <0 uf | 04 O* to | |
| X Ό <0 o X 11 O Z. | m u^ cf | 00 tn cf | tn in CD | |
| £š Z vf £ | O4~ rf | if | n r* | |
| X | Λ o X | X O O O | X o o u Φ o | |
| 04 | r> |
-8CZ 290936 B6
| E X X | -S © co * * r> |j fN IN 5 Λ « ” S -O -o X . ·° ·° 2 5 11 <n r-~ rtS o co Ν <O r·. r- | — — TO χ’ΐ 7 ~ u->4^ ra 5 x' x o « C — o <O 05 <N to © ^f-' | xs δ JI p o b « O' X- . ΓΜ O g r> ra ° ra“1 | _ - ® 5 3? 7 w’ 0 4 ii ii O » i . *o 0 Ό Ό Ό -θ’0*3 ra Ϊ X X <N CN ** X r·. to co O «ώ·Λ <0 r* | CM Π 1! “O “> O Ό z' x CN ~ 10 L0 10 Φ | |
| > **c *o Ó ω o ό a S Z X | o c ω X o JZ o ÍU > | ε e £Í o « “7 ra 2_s *“ CN* | E ? x” x” X S. O cn cn“ CO* ι0 ιό ID-CO CN* | ε e x‘ x’ X x o CN cn cz fs. Ó CN* | E E X X S X 10 CO ** «γ* Γ3 ó ώ CD 09 <-* ÍN* | X -T *σ· — *-* CN 3.0* > o CO*® CN** |
| c t5 Λ | JI ii ii ~* ”3 Ό ? = ·ο x Ξ x íňq ™ c: 2°, <<= o | p> fK rII II II “5 «5 ť ť X X x O CO 00 σι O, rTcd“ cn | ř* P JT 444 5 -α -οΧ X X CO ΙΛ CN co CN rr*T aj“ cr? | ~ —- II 4 ii ii . “1 “3 Ό - · Ό T9 Ό X X X o ·- cn ci. co* o* r* a? co* | II II ·ο τ> x X X CD CO O 09 <\(N r-~ ra cn | |
| ÍNiS Úl x < £x CO <N *“) | id cn co_i0^ cn irT | ca O co in in i0~ | cn m Π» ’ν in* uT | co n n cd 10* ď? | O 10 «*«· lí? 10* | |
| <·.£ ra x < 0 II 04 £1 ~1 | o o cz rí* | in O cz cT | O O CM co cž' | O o cn cz o | O O r? cn* | |
| =5 o = Ό 10 A χ1 ii — | ΓΊ P*. ďT | C4 r* ώ~ | ID CDin’ | 10 r*. ir? | <0 10 10* | |
| xV ό X 11 ΣΣ. —> | CD o_ ifT | CD O_ u? | ď) O* 10* | L0* | CO o 10* | |
| 0 x‘ O ra | o co r? | o CD CZ | O CD* r? | CN CZ | O ® (Ώ | |
| X _ 'Ó M Ξ Ξ P | CN r» o* | CN co* | CN <ď | CN r<x? | p*. IO | |
| I So o x’ 11 0 x -> | m in σ7 | CD in^ σΓ | in 10^ σ? | co 10 σΐ* | C0 10^ tn | |
| Ci ΓΝ X ™ Z V) X) | CN CN ř*? | CN r? | O CN fC | o CN r** | CN CN | |
| X | z Q O O 5ó u rt | 4,- | Z O O u φύ( o z | X o o o :ώ rt Z | Φ-! O z | |
| >£* · řL>o | 10 | CD | p- | co | σ> |
-9CZ 290936 B6
| (Η XI | ro ro rí H U II 7->7 ’ τί ’ X ^X O S — ^σι “τ <0 ř. ro | —* CO _ cn rj co U II R -> -n i T> T3 ÍJÍ O U3 cn m in cď™' rP co | CN CN II II n -> ό *d X* x‘ v— CN O o v co cďcd | „ « — ® M 11 i 11 -> ΐ =* -o -c fS x -“· ·—· CN U> ω z: «o ^r· o | |
| O c ω X c JZ o X O | !? 5 z ** O * CN* ”l· ώ 9 CD^ ÍN* | ε _ z ε 3 I* in S. °.M «γ rf η ιλ to ro r—' r\Í“ | E Ϊ X X S· s O m rf rf ιή có CD co r-W . | ? E X X s s O CN rP rf ΙΛ tf> co co / | |
| N X Ό t o ΙΛ S a -o E s z ± | .£ Í2 ř | U tt U i ”*) c *d *ď •e . . x'í Ξ rf co ·O_r^eo Pv” co cd | ' “ 11 11 '11 x 5 ř m co o co cn ·r-P co* o | 21. « » ~e ~5 ξ o -o z ϊ Ξ CO φ ·— ffl <N_CN rP of cT | \ ® μ n ^11 ξ -o 1 x X =' © ® tO Ο «\Ο^ r*** ® o |
| (Ntí in X < ” o . M <*> <N —) | O CN CO^ uP uf | to o r> m uf uf | m cn co ^r uf uf | 03 CN r^ďi uf uf | |
| cg = X < ·“ <? -r » M -> | eo O rf rP | ui O *“ N1 rf rf | CN o rf rp | co O «”__ rf rp | |
| 3« I -O Λ t-. X* II — —> | CN eo ďT | co co uf* | uf | O uP | |
| X - - ó X 11 X. -> | uj uf | CO o uf | CN O uf | o O. uf | |
| n*0 O x o □ | go_ rf | O CO rf* | o co rf | o rP | |
| z „ o |i | O r<rT | <N r*· cd | CN r·^ cd* | <N r* uP | |
| Z =o « o z' 11 u C”> | o CO of | co σΡ | CN in^ σΓ | co tO cf | |
| z~S Z (Λ £ | o CN ř-P | o CN f-P | o r*P | r“ CN^ rP | |
| X | o | O e o a o | A X X | X o o x 7 X | |
| ♦ ’F< · CMX) | o | ·“ | CN r“ | n |
- 10CZ 290936 B6
| _E X X | S S ® | x' cn CD Γ*· <£> X o ř x‘ CN CD CO | E co x’^ CN II ~ n CN -O CO £ £ o o R | 3,® CD x n ii U -n “) E X> *O x-E i CN. C C m CO “.r* ω tt jq· | E 3. CN r* s r» b R | •o x*« — II o > °1·ο Γ*» Ό ΐ>' x‘ x' ~ C <o ro oR R | o CD » S. T ž. co co *O S X i n ~ 10 | ® z’ - - X Ό | co n co | |||||||
| II Ό X CN ift | -S Ξ x δ o θ.σ> o | co II n *a X 8 | r*s o • : ω » R II ·> ω •o ll Ό O x’ *© XJ | X5 x’ 10 r». R Φ ϋ η | N -) c X o <N σΓ | |||||||||||
| o | _ | E | ,_ ___ | «·» | ||||||||||||
| c | F | E | F | E E | F . | E | • | |||||||||
| X* | . Z | . | X | |||||||||||||
| «3 | z | z | x' | *σ | x z | X | X | |||||||||
| Γ | σ •ř | — | •c | |||||||||||||
| r> | CN | — uO | eo | |||||||||||||
| Š O | O cn' | co* | o cn | co* | O_CN cn co* | cn' eo' | o_ r? | T“ | ||||||||
| ir> | 10 | 10 | ώ | iň tn | ΙΛ eo | CŇ | <N | |||||||||
| <0 | co | <0 | co | <0 CO | co co | <0 | CO | |||||||||
| CN | CN | ·-“ cn' | <- | CN | ||||||||||||
| R | R R | fZ | R R | R II | R R | |||||||||||
| II | II II | ll | II II | n ii | II | II | II II | |||||||||
| n | 1 | *O *1 | -> | “) | “1 “> | |||||||||||
| c *5 | 'O Ό | o’ O | o‘ “O | Ό Ό* | S ·ο ·ο | T) -/ *o | o •o | •o C | ||||||||
| I | ř | x‘ | z' z' ·*» | X* | z’ z* r— v· | lí £ | = í | R· | z' | χ-χ· | ||||||
| CN | m co | o | CO CO | CO CO 00 | O O | G0 | CN | CN »— | ||||||||
| o | co r*» | ω | CN CD | co CN ·“ | o n | O | cn | |||||||||
| řN | co co | r* | eo eo | r> co o | r* eo | co | r*. | co co | ||||||||
| ó | ώ | in | ||||||||||||||
| X | 7 | co ω | o o | Φ U0 | co | CN | O eo | |||||||||
| s Q | o | Z | II | ι/Γ ιτΓ | co LO lo ck | Π.v 10* 10 | co 10 | ζΩ_ 10* | Xf ď> 10 10* | |||||||
| rO | CN | —3 | ||||||||||||||
| X | _ | |||||||||||||||
| s | CN | CO < | CO | co — | cn eo | CO | fN | O | CN CO | |||||||
| ω | η « | CN (O | n * | CN | (N CO | |||||||||||
| X | •y | II | co — | eo ro | « - | CO | eo | eo ri | ||||||||
| CN | “J | |||||||||||||||
| ΊΟ | co | co | ||||||||||||||
| 10 | uo | uo | CO | |||||||||||||
| co | Γ>. | o | r* | |||||||||||||
| A | X | II | irT | ΰΐ | 10 | •jS | 10* | |||||||||
| *— | “) | |||||||||||||||
| I | TÍ | ío | O | 10 | Φ | |||||||||||
| II | CN | τ— | o | |||||||||||||
| ó | X | LfT | LfT | ďT | 10* | 10 | ||||||||||
| — | n | |||||||||||||||
| n | CN | CN | o | o | o | |||||||||||
| U O | CO | co | co | CO | CO | |||||||||||
| X £2 | co | rT' | eo | CO | CO | |||||||||||
| X | ||||||||||||||||
| (Λ | co | CN | CN | O | ΓΝ | |||||||||||
| - | Γ | Γ | Γ* | r* | ||||||||||||
| .s | X | cd | to- | 10* | uT | CD* | ||||||||||
| z | S | CO | CN | o | CN | 07 | O | |||||||||
| z | * | <0 | co | 10 | 10 | <D | ||||||||||
| o | X | σΓ | σΓ | σΓ | cT | |||||||||||
| o | c. | |||||||||||||||
| ÍN | 5 ví | o | o | o | o | |||||||||||
| X z | CN R | R | CN R | CN rT | ΓΝ R* | |||||||||||
| Λ | ||||||||||||||||
| X | o o | X o 1 | 3 O | O | z | |||||||||||
| o | ull | O z' | O | X | o | |||||||||||
| o — o | V | <0 | O | e e | \ | |||||||||||
| Y | —· | | X | c | |||||||||||||
| o 1 | s | // | \ | |||||||||||||
| Τ' Tt | * Y | 7 | /-—\ | |||||||||||||
| k · | O | JO | °Ί0 | X | /~\ | \\ | // | |||||||||
| T | L 1 | o | JJ | |||||||||||||
| o | N° | \\ | ||||||||||||||
| X | V | |||||||||||||||
| « | M· | (0 | Γ* | co | ||||||||||||
| P4>O |
| z X | <3 -~ ÍN _- co < § JI © z X • ,ϋ CM CM *©..©© n £ *\© «* Ό J_J 0 *° © Sx f' CM T | © O © -r? τ X o< -r © Í 04 5rf <S< 5ř ©“ | Φ í\X - ? 0 . » tn T © © <f © g H rf « ?® ~ 9 M §<-> «g-o· | o’ Ό Z T~ ΓΜ ® N CS | « n “* X nffflO 0 < 0 -1°. — © © O 0,04 X. r* oT ro . w« ID | “ — 3« rí® i Έ II “ 0 C -1 -> •O 1* -o -u X* — X* rs CS I r~ m r* ff> O co cd* V fC rf | ||||||||
| r* S CM II -> | II 0 | |||||||||||||
| o c | é E | ε ε | ? E | ? E | E Ě | |||||||||
| X | X X v ^ř | z' x‘ | I z' | X X | I* i' | |||||||||
| X o Λ*Ι > | CO O CD · ·* fd* | X X 0 CM rf rf | X X 0 04 ofcd“ | X X O CM of rf | X X 0 CM rl*rf | |||||||||
| O | © © | © © | © © | © © | ó ® | |||||||||
| © © | © © | Φ © | © © | r* © | ||||||||||
| *·* rf | -'r4 | e- 04 | «“*04* | |||||||||||
| Ft | Γ? f~- | r* c* | κ r* r* | |||||||||||
| 4 II 11 -I -i | ” 11 Π * n © | Λ 11 11 | 2 η π ; -o | Π II ; -0 © | ||||||||||
| N Z | c [6 ř | § = ·= -· Ξ = | ξ -O -O x X X | ξ t> O = = s | •u * · •O Ό Ό Z x x | •S Ό -O x' x‘ x‘ | ||||||||
| > | *-* ·*· | X ·-* ·-* | ·«* | w w v | *·* *** | |||||||||
| ® © 04 | 0 © CM | © © *· | © © © | |||||||||||
| **c 15 | co © co .** ©* ed* | CQ CM 04 rf ed* cf | CD CM 04 O? «* cf | CO <N_CS r-» αΓ cn | © CM CM rf ©* cf | |||||||||
| Ó © | fS | 5r | © | CM 04 | 04 © | CO co | 04 04 | O CM | ||||||
| s o | o | z | II | co ©* ©* | © <t © ©“ | CO ©* ©* | © '«r © © | © xř ©* © | ||||||
| řo | ΓΝ | © | ||||||||||||
| Z | ||||||||||||||
| s | C < | co | o 0 | O O | « © | © 0 | 0 0 | |||||||
| z | II | © xr | ·“ V | O ro | 0 | *- | ||||||||
| i | 7 | r? cd* | ©© | co co | ró ri | © © | ||||||||
| 04 | © | |||||||||||||
| 09 | ||||||||||||||
| _ | *5 | ©' | 04 | © | <c | © | ||||||||
| © | © | © | © | © | ||||||||||
| r- | II | ©“ | © | ©' | ©** | ©“ | ||||||||
| © | ||||||||||||||
| X | © | o | ro | © | 04 | © | ||||||||
| « | O | 0 | 0 | O | ||||||||||
| © | II | líf | ©* | ďf | ©* | ©* | ||||||||
| — | © | |||||||||||||
| n «/) | 04 | O | 0 | 04 | O | |||||||||
| © | o | © | © | © | ||||||||||
| O | © | ©* | cd | cď | rf | rf | ||||||||
| X | ||||||||||||||
| V> | 04 | 0 | p. | 0 | CM | |||||||||
| * | r* | r- | ř* | Fs. | r» | |||||||||
| .2 | i | cd* | ©** | cď | ©“ | ©* | ||||||||
| b* | ||||||||||||||
| z | CO | © | © | © | © © | |||||||||
| z | , | II “i | © | © | © | © | ® 0 | |||||||
| o u | X | cf | ώ* | of | cf | CD Φ | ||||||||
| n | X CM | O | 0 | 0 | 04 | |||||||||
| T | CM | 04 | 04 | 04 | CM | |||||||||
| z | ΙΛ | r* | r* | r* | rf | |||||||||
| © | ||||||||||||||
| X | X | M | X | X | ||||||||||
| 0 | 0 | 0 | ||||||||||||
| O | 0 | O | 0 | 0 | ||||||||||
| 5; | z | O | <_» | γ | o | 0 | ||||||||
| X 0 | 0 | u | I X | X v | X | X | ||||||||
| X | Q \__ Sv5 | fM X -□H | 7 | v | 0 t X 0 | X v a - | u A | V» X M O | ||||||
| k — / | 1 | Y r. | ||||||||||||
| /“\ | Λ | V-s | Y | Ay* | ||||||||||
| \U/ | Λ | X | 0 X | u | ||||||||||
| • | σ> | 0 | ·— | CM | © | |||||||||
| 04 | 04 | 04 | CM | |||||||||||
| PU>U |
-12CZ 290936 B6 rH II ϋ *
M
Tabulka 3, vzorec
| *<r T Ό ó (Λ Σ o -o X S z i | E z X | _ co . ™ CN ® II li 11 ? 7 TO S Ό x 3 * o o cn 10 cď^r·? ω | £ _ ω n <N H π n 7 * 7 TD ό' *U ϊ’ζ - Z C. <N “ O <O ts r, co ^cd Γ* | V) Z (N CN CD Ιθ” | T « CN E ® r _· <5 2 ? ° c CD X X* CN , r ° 7 CN « | 25 ® 5, -> tt> CN CN „ . II 1 « e ϊί·’?? č-xωοΣίϊ <n r o CC c- CO co CN w <0 O CO ο?|Ν o |
| Q C ω X o -C o Λ >» U | _^.E ε5ζ —' — ΓΝ ηir-r”-. «— O cn cn” rďcď* | Ě1. Sťí -,- CN — ώ — in — <n ra cn, ra cn ™ CN ΙΛ •~ °t oř cn cn | - E E C.Z Z ™-ua cn 'í, rn Λ O CN oř «“cn | _J.E EŠx S ” — ot ua cn ™ cň O r- O CO cn” co” cď | ÉT.zz* x £5 Jr ΓΝ £1-10 r> 'tX. ρ4* co n Λ Ó CN cn* r? cd* | |
| c Έ ř | 7 “ 11 1! n -> ? o'-οχ·· X x' í— x x q cd m co_ c·^ r*~ gT gT | “ II II 1 -> T ? -O -O ĚCC rq 03 d CD <7,0 rď <ď cď | řC — —« u Λ 1! II „ *0 § ΊΟ Τ3 X x x ffl 0 <N CO CO CN pď co* σΓ | 21 n ii 1 -a *a T3 ·°’ ·°’ ζ x i CO f*5 CO co CO CN fs? ed” cd” | 7 F* 21 ii o 1 -a -> ? ·© -o X Z Z r· . . X o <3 OD CO^CN /< eo” c? | |
| rsča ua Z < S> _· ii O <N | CO CD CN rf ďT tfď | L0 CD CN rf uď uď | CN uO CN rf iď uď | CN fs. CN ςο in* | O uo ΓΝ r10* 10* | |
| ^Ξ- ω X < Vf ii Μ É -> | co O O rf cd”rď | O O CN rf cn* cď | O cn CO^rf cď rď | 10 ΓΝ co rr co” cd“ | O O »- rf co cd* | |
| z: — 5 irí r*> “f !l X D | co uď | CN fx uď | UO <D_ uď | co o 10* | CN Φ uď | |
| z ώ - 11 C “D | in o uď | co o uď | CN O in” | 10 O, LD* | CN O uď | |
| Γ) i/j Z . o z O n | O co cď | O CO cď | o co cn” | O r? | O co cď | |
| π· o « x íc ZZ H | Γ“ CD | CN r. o* | CN <ď | ΓΝ h* íď | o K o* | |
| X Ξ « §z· ·· cj C -> | rin cď | CD Ιίξ σΓ | 10 10 <n | 10 10 σΓ | CN 10 σΓ | |
| Z w Λ | CN | O CN rď | O CN r** | o CN^ | O CN rď | |
| X | X Φ O O X i Φ | ii o | 4 o | o X O = X | X o 2_^O V_7 o X | o L> Z L> Z M o X | |
| Ph>O | CN | 10 CN | <J0 CN | Γ* CN | CO CN |
13CZ 290936 B6
Příklad 29
2,4-dihydroxybenzoát cefchinomu
Způsob 2:
K roztoku 3,14 g /5 mmol/ síranu cefchinomu ve 125 ml vody se při teplotě místnosti přidá 5 ml 2N louhu sodného. Vzniklý roztok betainu se ochladí na teplotu 15 °C. V průběhu 5 min se potom přikape roztok 1,39 g /9 mmol/ 2,4-dihydroxybenzoové kyseliny v 10 ml acetonu. Získaná suspenze se míchá po dobu 5 h v ledové lázni, sraženina se odsaje, promyje 5 ml ledové vody a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Surový produkt /1,98 g/ se míchá po dobu 2 h ve 40 ml acetonu, sraženina se odsaje, promyje 10 ml acetonu a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 1,873 g /2,74 mmol/ bezbarvého krystalického produktu.
Rozklad: 175 až 185 °C.
Tato sloučenina je všemi svými vlastnostmi identická se sloučeninou z příkladu 11.
Příklad 30
2,3-dihydroxy-5-methylbenzoát cefchinomu
Analogicky jako v příkladu 29 se ze 3,14 g /5 mmol/ síranu cefchinomu a 1,51 g /9 mmol/ 2,3dihydroxy-5-methylbenzoové kyseliny získá 1,81 g /2,6 mmol/ titulní sloučeniny v podobě světlehnědého krystalického produktu.
‘H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,63-1,98 (4H, m); 2,12 (3H, s, CH3); 2,86-3,18 (4H, m);
3,10 a 3,40 (2H, AB, J = 18 Hz, SCH2); 3,81 (3H, s, OCH3); 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H); 5,34 a5,55(2H, AB, J = 15Hz, 3'-CH2); 5,75 (1H, dd, J = 5,8Hz, 7-H); 6,69 (1H, d, J = 2Hz, arom.H); 6,72 (1H, s, Thiazol-H); 7,00 (1H, d, J=2Hz, arom. H); 7,20 (2H, bs, NH2); 7,90 (1H, dd, J = 7 Hz, Py-H); 8,30 (1H, d, J = 7 Hz, Py-H); 9,00 (1H, d, J = 7Hz, Py-H); 9,58 (1H, d, J = 8 Hz, CONH)
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu, tj. krystalické adiční soli cefemu s kyselinami, mohou sloužit jako antimikrobiálně účinná léčiva v humánní i veterinární medicíně, zejména při terapii bakteriálních infekcí, přičemž jejich hlavní výhodou je nízká rozpustnost, jejímž důsledkem je poměrně vysoká koncentrace účinné látky po značně dlouhou dobu v plazmě léčeného subjektu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Adiční soli cefemu s kyselinami, obecného vzorce I (I), ve kterém n se rovná 1 nebo 2 m se rovná 0,4 až 2,6, přičemžX znamená anion fenolické karboxylové kyseliny obecných vzorců Ha a lid (lib) (Uč) (Hd),- 15CZ 290936 B6 nebo anion hydroxyfenyloctové kyseliny obecného vzorce III (ΠΙ), nebo anion hydroxyskořicové kyseliny obecného vzorce IV (IV), nebo anion hydroxyhippurové kyseliny obecného vzorce VCONHCHjCOOH (V), přičemž R a R', nezávisle na sobě, představují atom vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo přítomnou nebo rozvětvenou nasycenou nebo nenasycenou alifatickou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku či alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a přičemžX v případě dvousytné kyseliny může znamenat také X/2.
- 2. Adiční soli cefemu s kyselinami podle nároku 1, obecného vzorce I, kdeX znamená anion některé z karboxylových kyselin obecných vzorců II až V, ve kterýchR a R', nezávisle na sobě, představují atom vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, a m se rovná 0,5 až 2.
- 3. Adiční soli cefemu s kyselinami, podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kdeX znamená anion sloučeniny vybrané ze skupiny kyselin zahrnující dihydroxybenzoové kyseliny, jako 2,4-, 2,5- nebo 3,5-dihydroxybenzoovou kyselinu, trihydroxybenzoové kyseliny, jako gallovou kyselinu, hydroxydikarboxylové kyseliny, jako 4-hydroxyisoftalovou kyselinu, hydroxynaftalenkarboxylové kyseliny, jako 2-hydroxynaftalen-l-karboxylovou kyselinu nebo 6-hydroxynaftalen-l-karboxylovou kyselinu,-16CZ 290936 B6 methylen-bis-hydroxybenzoové kyseliny, jako 5,5'-methylen-bis-4-hydroxybenzoovou kyselinu, methylen-bis-hydroxynaftoové kyseliny, jako embonovou kyselinu, hydroxyskořicové kyseliny, jako ferulovou kyselinu, a hydroxyhippurové kyseliny, jako salicylurovou kyselinu.
- 4. Způsob výroby adičních solí cefemu s kyselinami, obecného vzorce I, podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustná sůl cefemu obecného vzorce I, například dihydrochlorid, dihydrojodid nebo síran, nechá reagovat se solemi karboxylových kyselin obecných vzorců II, III, IV nebo V, nebo se betain cefemu obecného vzorce VINOT), ve kterém n má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s karboxylovými kyselinami obecných vzorců II, III, IV nebo V.
- 5. Adiční soli cefemu s kyselinami, obecného vzorce 1, podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, k použití jako léčiva.
- 6. Použití adičních solí cefemu s kyselinami, obecného vzorce, podle nároku 1 až 3 pro výrobu léčiv k léčení bakteriálních infekcí.
- 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství adiční soli cefemu s kyselinou, obecného vzorce I, podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4440141A DE4440141A1 (de) | 1994-11-10 | 1994-11-10 | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293395A3 CZ293395A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ290936B6 true CZ290936B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=6532953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952933A CZ290936B6 (cs) | 1994-11-10 | 1995-11-08 | Nové krystalické adiční sole cefemu s kyselinami a způsob jejich výroby |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747484A (cs) |
| EP (1) | EP0711774B1 (cs) |
| JP (1) | JP3920939B2 (cs) |
| KR (1) | KR100449191B1 (cs) |
| CN (1) | CN1066452C (cs) |
| AR (1) | AR002246A1 (cs) |
| AT (1) | ATE213248T1 (cs) |
| AU (1) | AU707730B2 (cs) |
| BR (1) | BR9505132A (cs) |
| CA (1) | CA2162530C (cs) |
| CZ (1) | CZ290936B6 (cs) |
| DE (2) | DE4440141A1 (cs) |
| DK (1) | DK0711774T3 (cs) |
| ES (1) | ES2172549T3 (cs) |
| FI (1) | FI120263B (cs) |
| HU (1) | HU219475B (cs) |
| IL (1) | IL115914A (cs) |
| MA (1) | MA23709A1 (cs) |
| NO (1) | NO311891B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ280424A (cs) |
| OA (1) | OA10242A (cs) |
| PL (1) | PL182806B1 (cs) |
| PT (1) | PT711774E (cs) |
| RU (1) | RU2161619C2 (cs) |
| SK (1) | SK282545B6 (cs) |
| TR (1) | TR199501392A2 (cs) |
| TW (1) | TW422847B (cs) |
| ZA (1) | ZA959510B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0980350A4 (en) * | 1997-04-29 | 2003-01-02 | Univ New Mexico | ASYMMETRICAL SYNTHESIS OF BENZOXAZINOES ON NEW INTERMEDIATE PRODUCTS |
| WO2004037265A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Akzo Nobel N.V. | Prolonged release pharmaceutical composition |
| PL1945223T3 (pl) * | 2005-10-29 | 2010-12-31 | Intervet Int Bv | Kompozycje cefchinomu i sposoby ich stosowania |
| TWI400243B (zh) * | 2009-07-20 | 2013-07-01 | Intervet Int Bv | 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法 |
| PT3616695T (pt) | 2011-09-09 | 2024-11-18 | Merck Sharp & Dohme | Ceftolozano/tazobactam para tratar infeções intrapulmonares |
| EP2750706A4 (en) * | 2011-09-29 | 2015-04-15 | Alere San Diego Inc | 2-HYDROXYHIPPURIC ACID ANALOGUES AND METHODS FOR THEIR SYNTHESIS AND USE |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| PE20160048A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-02-12 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones antibioticas de ceftolozano |
| US20140274996A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| JPH064643B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1994-01-19 | ファイザー製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物 |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1994
- 1994-11-10 DE DE4440141A patent/DE4440141A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-10-27 TW TW084111318A patent/TW422847B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 MA MA24054A patent/MA23709A1/fr unknown
- 1995-11-01 US US08/551,480 patent/US5747484A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 DE DE59510048T patent/DE59510048D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 AT AT95117409T patent/ATE213248T1/de active
- 1995-11-06 ES ES95117409T patent/ES2172549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 PT PT95117409T patent/PT711774E/pt unknown
- 1995-11-06 EP EP95117409A patent/EP0711774B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 DK DK95117409T patent/DK0711774T3/da active
- 1995-11-08 TR TR95/01392A patent/TR199501392A2/xx unknown
- 1995-11-08 AU AU37728/95A patent/AU707730B2/en not_active Expired
- 1995-11-08 CZ CZ19952933A patent/CZ290936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 SK SK1397-95A patent/SK282545B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 IL IL11591495A patent/IL115914A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 FI FI955382A patent/FI120263B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 NZ NZ280424A patent/NZ280424A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 AR ARP950100095A patent/AR002246A1/es unknown
- 1995-11-08 CN CN95118555A patent/CN1066452C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 JP JP29142795A patent/JP3920939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 KR KR1019950040388A patent/KR100449191B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 BR BR9505132A patent/BR9505132A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 HU HU9503213A patent/HU219475B/hu unknown
- 1995-11-09 PL PL95311326A patent/PL182806B1/pl unknown
- 1995-11-09 ZA ZA959510A patent/ZA959510B/xx unknown
- 1995-11-09 NO NO19954511A patent/NO311891B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 RU RU95119433/04A patent/RU2161619C2/ru active
- 1995-11-09 CA CA002162530A patent/CA2162530C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-10 OA OA60734A patent/OA10242A/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1588282A3 (ru) | Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира | |
| CS235502B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production | |
| RU1776259C (ru) | Способ получени замещенных индол-(2,3-в)хиноксалина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JP2011148804A (ja) | 改善された水溶性を有するフロルフェニコールプロドラッグ | |
| JP2000504734A (ja) | 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体 | |
| EP2686320A1 (en) | Tricyclic gyrase inhibitors | |
| HU188181B (en) | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity | |
| JP3920939B2 (ja) | 新規な結晶性セフェム酸付加塩およびその調製方法 | |
| WO2004104010A1 (en) | Crystalline form of cefdinir | |
| JPS59225189A (ja) | キノナミン誘導体およびその製造法 | |
| JP2625937B2 (ja) | 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類 | |
| PT88837B (pt) | Processo para a preparacao de acidos e esteres azetidinil-quinolono-carboxilicos | |
| JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| RU2058307C1 (ru) | Соли 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина и 4,7-дигидро-6-нитро-7-оксо-[1,2,4]-триазоло [5,1-с] [1,2,4]-триазинов, обладающие бактерицидной активностью в отношении возбудителя микоплазмоза | |
| SU1028249A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина | |
| JP5357335B2 (ja) | Ｒ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシル酸ｌ−アスパラギン酸塩、その製造方法及びこれを含む抗菌用薬学的組成物 | |
| JPH029869A (ja) | 新規化合物 | |
| CY1316A (en) | Chlorhexidine salts and compositions of same | |
| CN1116301C (zh) | 四环氟喹诺酮羧酸,其制备方法及其为活性成份的药物组合物 | |
| US3574209A (en) | Quaternary ammonium salts of methenamine | |
| DK174984B1 (da) | Anvendelse af quinolinderivatrer, deres salte eller hydrater til fremstilling af antibakterielle medikamenter til fisk | |
| SU1213726A1 (ru) | 3-Диметиламинопропиламид бензтиазино[2,3-в]фенотиазин-6-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью | |
| US3609151A (en) | 2-amino-3-carbamido-quinoxaline-di-n-oxides and their production | |
| JPS6348877B2 (cs) | ||
| KR960005146B1 (ko) | 어류용 항균제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20151108 |