PL182806B1 - Nowe krystaliczne sole addycyjne cefemu z kwasami sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze - Google Patents
Nowe krystaliczne sole addycyjne cefemu z kwasami sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki leczniczeInfo
- Publication number
- PL182806B1 PL182806B1 PL95311326A PL31132695A PL182806B1 PL 182806 B1 PL182806 B1 PL 182806B1 PL 95311326 A PL95311326 A PL 95311326A PL 31132695 A PL31132695 A PL 31132695A PL 182806 B1 PL182806 B1 PL 182806B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- acids
- anion
- formulas
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- -1 phenolic carboxylic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 10
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BCEQKAQCUWUNML-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 BCEQKAQCUWUNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- 229930005346 hydroxycinnamic acid Natural products 0.000 claims 6
- 235000010359 hydroxycinnamic acids Nutrition 0.000 claims 6
- ONJSZLXSECQROL-UHFFFAOYSA-N salicyluric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1O ONJSZLXSECQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 4
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims 4
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims 3
- HSKBGALULOFBAM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methylidene-3h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=C)C(O)C(O)=C(C(O)=O)C2=C1 HSKBGALULOFBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KFJHIKRAIHSDKU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methylidenecyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical class OC1C(=C)C=CC(C(O)=O)=C1O KFJHIKRAIHSDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 150000005169 dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000007520 diprotic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 claims 3
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims 3
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 claims 3
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims 3
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims 3
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000005170 trihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims 3
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N hydroxycinnamic acid group Chemical group OC(C(=O)O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 claims 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 claims 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 4
- KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NCLKLKFWHLNSPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=C(O)C(C(O)=O)=C1 NCLKLKFWHLNSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-5-hydroxyphenolate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Nowe krystaliczne sole addycyjne cefe- mu z kwasami o wzorze 1, w którym n oznacza 1 albo 2, a m oznacza 0,4 - 2, 6, i przy czym X oznacza anion fenolo- kwasu karboksylowe- go o wzorach 2a, 2b, 2c, 2d, albo anion kwasu hydroksyfenylooctowego o wzorze 3, albo anion kwasu hydroksycynamonowego o wzo- rze 4, albo anion kwasu hydroksyhipurowego o wzorze 5, przy czym R i R' niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupy kar- boksylowe, hydroksylowe, nasycone grupy C1 -C5 -alkilowe albo C1 -C5 -alkoksylowe, przy czym X moze tez oznaczac X/2 w przy- padku kwasu dwuprotonowego. W ZÓR 1 WZÓR 1’ PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są więc też środki lecznicze do leczenia infekcji bakteryjnych u ssaków, zarówno ludzi jak i zwierząt, oraz u ptaków i w kulturach wodnych, zawierające substancję czynna i ewentualnie dopuszczalne fizjologicznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, które charakteryzują się zawartością skutecznej ilości fizjologicznie dopuszczalnych
182 806 soli addycyjnych z kwasami według wynalazku tj, związków o wzorze 1 jako substancji czynnej.
Można je także stosować w zestawieniu z innymi substancjami czynnymi, na przykład z szeregu penicylin, cefalosporyn lub aminoglikozydów.
Związki o ogólnym wzorze 1 można podawać podskórnie, domięśniowo, w przypadku zwierząt również jeszcze wewnątrztchawiczo albo miejscowo, jak np. do wymienia zwierząt dających mleko.
Sole addycyjne z kwasami według wynalazku w porównaniu ze znanymi już w wodzie łatwiej rozpuszczalnymi solami wykazują znaczące zalety polegające na ich trudnej rozpuszczalności i farmakokinetyce u zwierząt. Na przykład w przypadku bydła po podaniu domięśniowym (i. m.) ulęgają one opóźnionej resorpcji a końcowe okresy półtrwania /tabela 1/ oraz poziom substancji czynnej w osoczu są wyraźnie przedłużone w porównaniu ze znanymi solami. W tabeli 1 podane są dla związków według wynalazku końcowe okresy półtrwania lxml po jednorazowej injekcji /i. m./ 5 mg bateiny o wzorze 6 /n=2/ na kg wagi ciała u bydła. Na figurze 1 przedstawione są krzywe stężenia w osoczu wobec czasu u bydła po jednorazowym podaniu różnych soli cefchinomu o wzorze 1 /n=2/ /i. m., 5 mg betainy/kg wagi ciała/. Jako wzorzec stosuje się znane sole siarczan i dijodowodorek z opisu patentowego DE 3706020.
Spośród soli addycyjnych z kwasami według wynalazku przykładowo przedstawia się 6-hydroksy-l-naftoesan /przykład 1/, 2, 4-dihydroksybenzoesan cefchinomu /przykład XI/ oraz salicyluran /przykład XXIII/.
Również wyżej opisane sole, które odchylają się od stosunku 1:1, można stosować jako postacie o przedłużonym działaniu i pozwalają na nastawienie farmakokinetyki u zwierząt.
Tabela 1
Końcowe okresy półtrwania /t1/2/soli cefchinomu według wynalazku u bydła po jednorazowym podaniu i. m. 5 mg betainy/kg wagi ciała
| Przykład nr | t1/2 godziny | Przykład nr | tw godziny | Przykład nr | tw godziny |
| siarczan | 2,15 | XI | 16,20 | XVIII | 13,00 |
| dijodowodorek | 4,19 | XII | 15,20 | XIX | 7,07 |
| I | 9,20 | XIII | 9,21 | XX | 9,39 |
| II | 18,8 | XV | lU | XXI | 9,96 |
| VI | 5,87 | XVI | 9,16 | ΧΧΠ | 8,77 |
| IX | 15,6 | XVII | 17,8 | XXIII | 12,70 |
Środki lecznicze, które zawierają jeden lub kilka związków o ogólnym wzorze 1 jako substancję czynną można wytwarzać w ten sposób, że związki o wzorze 1 miesza się z jednym lub kilkoma fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub substancjami buforowymi i przeprowadza w odpowiednią postać preparatu do podawania pozajelitowego lub miejscowego.
Jako rozcieńczalniki wymienia się na przykład poliglikole, sulfotlenek dimetylowy, N-metylopirolidon, Ν,Ν-dimetyloacetamid, etanol i wodę. Substancjami buforowymi są na przykład związki organiczne, takie jak np. Ν', N'-dibenzyloetylenodiamina, dietanoloaminą etyloaminą tris/(hydroksymetylo)-aminometan, albo związki nieorganiczne, jak np. bufor fosforanowy, wodorowęglan sodowy, węglan sodowy. Do aplikowania pozajelitowego bierze się korzystnie pod uwagę zawiesiny albo roztwory w wodzie z obecnością lub bez obecności substancji buforowych.
Odpowiednie dawki związków o ogólnym wzorze 1 przy podawaniu ludziom wynoszą około 0,4 - 20g dziennie, korzystnie 0,5 - 4g dziennie dla dorosłego o wadze około 60 kg.
Można podawać dawki jednostkowe albo na ogół dawki wielokrotne, przy czym dawka jednostkowa może zawierać substancję czynną w ilości około 50 - 1000 mg, korzystnie około 1200-500 mg.
182 806
Przy podawaniu zwierzętom bierze się przede wszystkim pod uwagę wszystkie ssaki oraz ptaki i ryby, ze względu na ich znaczenie w szczególności zwierzęta domowe i użytkowe.
Dawkowanie zmienia się w zależności od poszczególnych rodzajów zwierząt i może wynosić na przykład około 1,8 - 150, korzystnie około 5-50 mg/kg wagi ciała zwierzęcia.
Następujące przykłady na wytwarzanie zgodnie z wynalazkiem związki addycyjne z kwasami cefemo-betainy o wzorze 6 /n=l: cefpirom, n=2: cefchinom/ oraz zawartość zastrzeżeń patentowych służą do dalszego wyjaśnienia wynalazku, lecz go nie ograniczają.
Przykład I. 6-hydroksy-l-naftoesancefchinomu
Sposób 1'. 188,0 g /0,3 mola/ siarczanu cefchinomu rozpuszcza się w 7,4 litra wody w temperaturze pokojowej. Chłodząc lodem wkrapla się w ciągu 30 minut roztwór 101,6 g /0,54 mola/ kwasu 6-hydroksy-l-naftoesowego w 300 ml 2N ługu sodowego i 500 ml wody. Podczas wkraplania tworzy się zawiesina, a temperatura opada do 15°C. Następnie miesza się w ciągu 45 minut w kąpieli lodowej, odsysa osad, zawiesza w 700 ml wody z lodem, ponownie odsysa i przemywa 300 ml wody z lodem. Wilgotny osad liofilizuje się w ciągu 3 dni. Otrzymuje się 225 g związku tytułowego + kwas 6-hydroksy-l-naftoesowy.
W celu usunięcia nadmiaru kwasu wytwarza się trzykrotnie zawiesinę każdorazowo w 1,2 litra acetonu, miesza w ciągu 10 minut, odsysa i przemywa porcjami po 200 ml acetonu. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje się 173,5 g /0,24 mola/ związku tytułowego w postaci bezbarwnego drobnokrystalicznego produktu o temperaturze rozkładu 190-210°C.
’H-NMR /270 MHz, DMSO-d6/ δ = 1,65-2,0 /4H, m/, 2,85-3,18 /4H, m/, 8 cykloheksan-H, 3,10 i 3,40 /2H, AB, J=18Hz, SCH2/, 3,80 /3H, s, OCH3/, 5,03 /1H, d, J=5 Hz, 6-H/, 5,33 i 5,42 /2H, AB, J=15 Hz 3'-CH2/, 5,63 /1H, dd, J=5,8 Hz, 7-H/, 6,72 /1H, s, tiazol-H/, 7,21 /4H, m, NH2 i 2 arom. H/, 7,43 /1H, dd, J=7 Hz, 1 arom, H/, 7,90 /3H, m, 1 Py-H i 2 arom. H/, 8,26 1H, d, J=7 Hz, Py-H/, 8,70 /1H, d, J=8 Hz, 1 arom. H/, 9,21 /1H, d, J=7 Hz, Py-H/, 9,55 /1H, d, J=8 Hz, CONH/
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się sole cefchinomu o wzorze 1, w którym n=2, zebrane w tabeli 2/ przykłady ΙΙ-ΧΧΙΙΙ/ z siarczanu efchinomu i kwasu karboksylowego X.
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się sole cefpiromu o wzorze 1, w którym n=l, zebrane w tabeli 3 /przykłady XXTV-XXVIII/ z siarczanu cefpiromu i kwasu karboksylowego X.
182 806
| 1H-NMR δ (DMSO-d6) J ω Hz | “(Η X) | 22 | 6.92 (2H, s) | 6 75 (2H, m) 7.92 (1H, dd, J=2.8) 7.70 (1H, dd, J=2,8) | 6.82, 7 78 (4H, AB, J=8) | 2.12 (3H, s,CH3) 6 63 (lH,dd,J=8) 7.20 (IH, dd, >2,8) 7.58 (IH, dd, J=2,8) | 2 00 (3H, s,CH3) 6.63 (IH, d,J=8) 7O8(1H, dd, J=2,8) 7.52 (IH, d, J=2,8) | 3.80 (3H, s,OCH3) 6.86 (IH, d, J=8) 7.45 (2H, m) |
| ! Cykloheksyna | CN | 1.70-2.0 (4H, m) 2 85-3.15 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H, m) 2.9-3.15 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H, m) 2 8-3.2 (4H, m) i | 1 65-2.0 (4H, m) 2.85-3.18 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H,m) 2.85-3.2 (4H,m) 1 | 1 1.7-2.0 (4H,m) : 2.9-3 2 (4H,m) | |
| os c: Ό .i a< | — | 7 9O(1H, dd, J=7) 8.26 (1H, d, J=7) 9.20 (1H, d, J=7) | 7.90 (1H, dd, J=7) 8.32 (lH,d, J=7) 9.00 (1H, d, J=7) | 7.88 (1H, dd, J=7) 8 25 (1H, d, J=7) 9.20 (1H, d, J=7) | 7.95 (IH, dd, J=7) 8.33 (IH, d, J=7) 9.02 (IH, d, J=7) | 7.90 (IH, dd, J=7) 8.28 (IH, d, J=7) 9 08 (lH, d, J=7) | 7.88 (IH, dd, J=7) 8 25 (lH,d, J=7) 9.12 (IH, d, J=7) | |
| 3’-CH2 (2H, AB) J=15 | o | o | oo | 5.35 5.45 | 5.35 5.52 | 00 o | 5.32 5.45 | |
| 2-CHo (2H, AB) J=18 | Os | 3.25 3.40 | 321 3.40 | 3.25 3.42 | 3.20 3 40 | m o | 3 20 3 40 | |
| 7-H (IH, dd) J=5,8 | oo | 5.66 | 5.75 | 5.65 | 5.73 | 5.72 | 5.66 | |
| 6-H (lH,d) J=5 | r- | 5.05 | 5.12 | 5.05 | 00 o | oo O | 5.05 | |
| OCHj (3H,s) | 3 80 | 3 80 | 3.80 | 3.80 | 3.80 | o oo | ||
| tiazol H (IH, s) | •n | 6.71 | 6.65 | SO | 6.72 | 6.72 | ||
| CONH W | 9.55 | 9.58 | 9.55 1______ | 9.55 | 9.58 | 9.55 | ||
| X™ z | cn | 7.21 | 7.22 | 7.22 | 7.22 | 721 | 7.20 | |
| X | (N | wzór 8 | wzór 9 | wzór 10 | wzór 11 | wzór 12 | wzór 13 | |
| JU | — | > | > | > | ΙΙΛ |
182 806
| 22 | 3.72 (3H, s,OCH3) 6.62 (IH, dd, >8) 6.93 (IH, dd, >2,8) 7.30 (IH, dd, >2,8) | 7.55 (2H, d, >2) 7.95 (IH, d, >2) | 6.70 (IH, d, >8) 7.79 (IH, dd, >2,8) 8 31 (IH, d, >2) | 6.20 (IH, d, >2) 6.25 (IH, dd, >2,8) 7.55 (IH, d,>8) | 6.40 (IH, d, >2) 6.80 (IH, d, >2) | 6 62 (lH,d, >8) 6.81 (IH, dd, >2,8) ! 7 15 (IH, d, >2) | 5 92(1H, d, >8) 6.05 (IH, d, >8) 6.90(lH,dd,>8) | 3.8 (2H, m, CH2) 6.78 (2H, d, >8) 7.20 (2H, m) 7 60 (2H, dd, >2,8) |
| CM | 1.66-1 95 (4H, m) 2.88-3.18 (4H, m) 1 | 1.6-2.0 (4H, m) 2.86-3.2 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H, m) 2.9-3.1 (4H, m) | 1.63-2.05 (4H,m) 2.85-3.2 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H, m) 2 88-3.2 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H,m) 2.85-3.2 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H, m) 2.85-3.1 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H,m) 2.85-3.12 (4H,m) |
| 7.90 (IH, dd, >7) ; 8 31 (IH, d, >7) 8 99 (IH, d, >7) | 7 88 (IH, dd, >7) 8.28 (IH, d, >7) 9.20 (IH, d, >7) | 7.93 (IH, dd, >7) i 8.33 (1H, d, >7) 8.81 (1H, d, >7) ! | 7.85 (IH, dd, >7) 8.28 (IH, d, >7) 9.10 (IH, d, >7) | 7.88 (IH, dd, >7) 8 26(lH,d, >7) 9.21 (IH, d, >7) | 7.90 (IH, dd, >7) 8.28 (IH, d, >7) 9.05 (IH, d, >7) | 7.92 (IH, dd, >7) 8 35 (1H, d, >7) 8.73 (IH, d, >7) | 7.90 (IH, dd, >7) 8.28 (IH, d, >7) 8.93 (IH, d, >7) | |
| © | oo m CQ s© | o «© | 5.40 5.62 | oo o | oo CM | \ 5.43 5.66 1 | Os J© | |
| Os | 3.20 3.40 | 3.10 3.40 | oo o CM TT | 3.15 3.40 | CM O | OO o | 3.38 1 (bs) 1_________ | 3.22 3.38 |
| oo | 5.75 _____ | 5.66 | 5 82 _ J | 5.68 | 5.64 | O | OO | 5.75 |
| r- | 5.11 i______________________________________________ | 5.03 | 5.16 | 00 o | 5.02 | 5.09 | O CM | 5.11 |
| \O | 3 82 | o oo | 3.81 | 3.80 | 3.80 | 3.81 | 3 82 | 3 82 |
| 6.72 | 6.71 | o | ZL'9 | 6 72 | 6.72 | 6.73 | 6.72 | |
| 9.58 | 9.56 | 9.60 | 9.58 | 9.52 | 9.58 1 | 9.62 | 9.60 | |
| cn | 1 7 20 | o CM | cm | 7.20 | 7.21 | 7.20 | o CM | |
| CM | ! wzór 14 | i , .. wzór 15 | wzór 16 | wzór 17 | OO S £ | wzór 19 | wzór 20 | wzór 21 |
| —< | VIII | XI | X | 1 IX | ΧΠ | ΙΙΙΧ | XIV | XV |
182 806 ciąg dalszy tabeli 2
| en | 3.8 (2H, m,CH2) 6.75 (1H, d, J=8) 6.88 (1H, d, J=8) 7.5-7 72 (4H, m) | 7.01 (1H, s); 7.20 (1H, d) 7.38 (1H, dd, J=8) 7.61 (1H, d, J=8) 7.80 (1H, d, J=8) 8.32 (1H, s) | 7.00 (1H, d, J=8) 7.18 (1H, dd, J=8); 7.40 (1H, dd, J=8) 7.68 (1H, d, >8) 7.75 (1H, d, J=8); 9.20 (IHd, J=8) | oo OO* Λ Λ ? T 73 73' 7. 2 O Ό O Ό m X X X X !X O CS CS Ci CS O ko oo oo en CM ; en > r- oo oo | 6,40, 7,48 (2H, HB, J=15) s 6.82 (1H, d, J=2) 7.0-7.25 (3H, m) |
| CM | 1 1.65-2.0 (4H, m) 2.85-3.2 (4H, m) | 1.65-2.0 (4H,m) 2.83-3.15 (4H,m) | 1.62-2.0 (4H, m) 2.82-3.13 (4H, m) 1 „ | 1.66-1.98 (4H, m) 2.85-3.10 (4H,m) | 1.63-2.0 (4H, m) 2.85-3.2 (4H, m) |
| — | 7 88 (1H, dd, J=7) 8.28 (1H, d, J=7) 9.18 (1H, d, J=7) | 7.90 (1H, dd, J=7) 8.30 (1H, d, J=7) 8 98 (1H, d, J=7) | Λ f f •a T. Ό Ό Ό 5 5 5 CM (N —' O\ en O\ > oo oo | 7.92 (1H, dd, J=7) 8.35 (1H, d, J=7) 8.81 (lH,d, J=7) | 7.88 (1H, dd, J=7) 8.28 (1H, d, J=7) 9.22 (1H, d, J=7) |
| o | 5 36 5.45 | 5.38 5.52 | 5 40 5.58 | 5.42 5.62 | 5.32 5.45 |
| O\ | 3.38 (bs) L___ | 3 22 1 3.40 | 3.22 3.38 | 3.30 3.40 | 3.10 1 3.40 |
| 00 | 5.66 | 5.78 | (N oo | s | |
| r- | 5.05 | 5.10 | un | oo | s |
| KO | o oo | o oo | 3.80 | 3.82 | o oo |
| 6.72 | 6.70 | 6.72 | 6.72 | 6.70 | |
| 9.52 | 9.58 | 9.60 | KO oś | oś | |
| en | o CM | O ci | cm | o CM | o CM |
| CM | wzór 22 | wzór 23 | wzór 24 | wzór 25 | wzór 26 |
| XVI | XVII | ΙΙΙΛΧ | XIX | X X |
182 806
| — | 3.80 (3H, s) 6.36, 7.48 (2H, AB, J=15) 6.80 (1H, d, J=8) 7.08 (1H, dd, J=2,8) 7.22 (1H, dd, J=2,8) | 3.40 (2H, s,CH2) 6.68, 7.05 (4H, AB, J=8) 12.25 bs, COOH | 3.98 (2H, d,CH2) 6.92 (2H, m) 7.40 (1H, dd, >2,8) 7.86 (1H, d, >8) |
| CN | 1.65-2.0 (4H,m) 2.88-3 2 (4H, m) | 1.65-2 0 (4H, m) 2.85-3.2 (4H, m) | 1.70-2.0 (4H, m) 2.88-3 2 (4H, m) |
| -- | 7.90 (1H, dd, J=7) 8.28 (1H, d, J=7) 9.22 (!H,d, J=7) | 7.88 (1H, dd, J=7) 8.28 (1H, d, J=7) 9.21 (lH,d, J=7) | 7.88 (1H, dd, J=7) 8.28 (1H, d, J=7) 9.25 (1H, d, J=7) |
| o | 5 33 5.43 | CN ζΙ | O CN cn |
| o | 3.08 3.38 1_________ | 3.08 3.40 | ' 3.10 3.40 |
| oo | 5 64 | 5.66 | 1 ! 5.64 |
| r- | 5.03 | 5.02 | o |
| Ό | 3.80 1____ | CN OO | o oo |
| VI | 6.71 | o NO | 6.72 |
| Tt | 9.53 | 9.53 | co oś |
| cn | o CN | 7.22 | 7.21 |
| CN | wzór 27 | wzór 28 | wzór 29 |
| —' | XXI | XXII | XXIII |
182 806
Tabela 3
| ____________________________________________________1H-NMR δ (DMSO-cU) J ω Hz | m(H X) | 6.20 (1H, d, J=2) 6.25 (1H, dd, J=2,8) 7.56 (1H, d, J=8) | 6.62 (1H, d, J=8) 7.82 (1H, dd,J=2.8) 8.30 (1H, d, J=2) | 6.92 (2H, s) | AA S ? E o X X X X Cl O Cl· O O CM O O cm αχ r- r- oo' | ; 3.80 (3H,s,) : 6.38; 7.48 (2H, HB, J=15) 6.80 (1H, d, J=8) 7.08 (1H, dd, J=2,8) 7.22 (lH,dd,J=2,8) | |
| Cykloheksyna i | cm | 2.1-2 3 (2H,m) 3.05-3.17 (2H, m) 3.2-3.35 (2H,m) | 2.1-2.3 (2H, m) 3 02-3 2 (2H, m) 3 25-3.35 (2H, m) | 2.1-2.3 (2H, m) 3.0-3.2 (2H, m) 3.25-3.5 (2H, m) | 2.1-2.3 (2H, m) 3.03-3.22 (2H, m) 3.3-3.45 (2H, m) 1________________ | 1 2 1-2.3 (2H,m) 3.0-3.2 (2H, m) 3.2-3.45 (2H, m) | |
| Pirydyna | 7.90 (1H, dd, J=7) 8.38 (1H, d, J=7) 9.15 (1H, d, J=7) | 7.92 (1H, dd, J=7) 8.38 (1H, d, J=7) 9.03 (lH,d, J=7) | 7.88 (1H, dd, J=7) 8.36 (1H, d, J=7) 9.22 (1H, d, J=7) | 7.88 (1H, dd, J=7) 8.33 (1H, d, J=7) 9 23 (lH,d, J=7) | 7.90 (1H, dd, J=7) I 8 37 (lH,d, J=7) 9.26 (1H, d, J=7) | ||
| 3’-CH2 (2H, AB) J=15 | o | OO 00 CM | 5.25 5.48 | 5.22 5.45 | 5.22 5.47 | 5.20 1 5.45 1 | |
| 2-CH2 (2H, AB) J=18 | αχ | OO O O Ti | o o CM | O CM | 3.35 3.42 | 3 10 3 40 | |
| (PP HI) H-Z. | oo | 5.68 | 5.72 | 5.65 | 5.63 | 5.62 | |
| (PHI) H-9 | r- | 5.05 | oo o | 5.02 | 5.05 | 5.02 | |
| OCH, (3H, s) | XO | o 00 | 3.80 | o oo | o oo | 3.80 | |
| tiazol H (1H.S) | 6.71 | 6.72 | 6.72 | 6.72 | 6.70 | ||
| (PHI) HNO3 | Tt | 9.54 | oo <s | 9.55 | 9.55 | 9.52 | |
| nh2 (bs,2H) | m | 7.21 | o CM | 7.20 | o CM | 7.20 | |
| X | CM | wzór 30 | wzór 31 | wzór 32 | wzór 33 | wzór 34 | |
| iu | XXIV | XXV | XXVI | XXVII | ΙΙΙΛΧΧ |
182 806
Przykład XXIX. 2,4-dihydroksybenzoesan cefchinomu
Sposób 2. Do roztworu 3,14 g /5 mmoli/ siarczanu cefchinomu w 125 ml wody dodaje się w temperaturze pokojowej 5 ml 2N ługu sodowego. Otrzymany roztwór betainy chłodzi się do temperatury 15°C. Następnie w ciągu 5 minut wkrapla się roztwór 1,39 g /9 mmoli/ kwasu 2,4-dihydroksybenzoesowego w 10 ml acetonu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w ciągu 5 godzin w kąpieli lodowej, osad odsysa się, przemywa 5 nil wody z lodem i suszy nad pięciotlenkiem fosforu w próżni. Surowy produkt /1,98 g/ miesza się z 40 ml acetonu w ciągu 2 godzin, osad odsysa się, przemywa 10 ml acetonu i suszy nad P205 w próżni. Otrzymuje się 1,873 g /2,74 mmoli/ bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze rozkładu 175-185°C.
Związek pod względem wszystkich właściwości jest identyczny ze związkiem z przykładu XI.
Przykład XXX. 2,3-dihydroksy-5-metylobenzoesan cefchinomu
Analogicznie do przykładu XXIX z 3,14 g /5 mmoli/ siarczanu cefchinomu i 1,51 g /9 mmoli/ kwasu 2,3-dihydroksy-5-metylobenzoesowego otrzymuje się 1,81 g /2,6 mmoli/ związku tytułowego w postaci jasnobrązowego krystalicznego produktu.
Ή-NMR /270 MHz, DMSO-d6/: δ = 1,63-1,98 /4H, m/, 2,12 /3H, s, CH3/, 2,86-3,18 /4H, m/, 3,10 i 3,40 /2H, AB, J=18Hz, SCH2/, 3,81 /3H, s, OCH3/, 5,10 /1H, d, J=5 Hz, 6-H/, 5,34 i 5,55 /2H, AB, J=15 Hz, 3'-CH2/, 5,75 /1H, dd, J=5,8 Hz, 7-H/, 6,69 /1H, d, J=2 Hz, arom. H/, 6,72 /1H, s, tiazol-H/, 7,00 /1H, d, J=2 Hz, arom. H/, 7,20 /2H, bs, NH2/, 7,90 /1H, dd,
J=7 Hz, Py-H/, 8,30 /1H, d, J = 7 Hz, Py-H/, 9,00 /1H, d, J = 7 Hz, Py-H/, 9,58 /1H, d, J = 8 Hz, CONH/.
182 806
WZÓR ϊ
182 806
R OH
WZÓR 2α
COOH
WZÓR 2c
182 806
WZÓR 2d
WZÓR 3
CH=CH~COOH
HO
WZÓR 4
182 806
WZÓR 7
182 806
| HO—( V- HO WZÓR i WZÓR 9 HO | ‘COOH )H -COOH 'COOH |
WZÓR 10
182 806 h 3C oh (y-cooh
WZÓR 11
OH
ch3
WZÓR 12
WZÓR 13
182 806
CHO 0H
COOH
WZÓR 14
HO
COOH
COOH
WZÓR 15
COOH
COOH
WZÓR 16
182 806
OH
WZÓR 17
HO
WZÓR 19
182 806
OH
OH
WZÓR 20
COOH .COOH
HO~?ZyCH2^C/ OH
WZÓR 21
WZÓR 22
182 806
COOH
OH
WZÓR 23
COOH
WZÓR 24
COOH
WZÓR 25
182 806
Ο^0Η=0Η©00Η
OH
WZÓR 26
ΗΟ—^^ΟΗΐΗ-ΟΟΟΗ 0CM3WZÓR 27
HO CH2COOH
WZÓR 28
182 806
WZÓR 29
CONHCI-LCOOH
HO —COOH
OH
WZÓR 30 H°5=/ COOH
COOH
WZÓR 31
182 806
HO
WZÓR 32
WZÓR 33
OCH3
WZÓR 34
182 806
(Ί/6ω)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe krystaliczne sole addycyjne cefemu z kwasami o wzorze 1, w którym n oznacza 1 albo 2, a m oznacza 0,4 - 2, 6, i przy czym X oznacza anion fenolo- kwasu karboksylowego o wzorach 2a, 2b, 2c, 2d, albo anion kwasu hydroksyfenylooctowego o wzorze 3, albo anion kwasu hydroksycynamonowego o wzorze 4, albo anion kwasu hydroksyhipurowego o wzorze 5, przy czym R i R' niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, hydroksylowe, nasycone grupy CrC5-alkilowe albo Ci-C5-alkoksylowe, przy czym X może też oznaczać Χ/2 w przypadku kwasu dwuprotonowego.
- 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że X oznacza anion kwasu karboksylowego o wzorach 2 - 5, w których to wzorach R i R' niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, hydroksylowe, metylowe albo metoksylowe, przy czym m oznacza 0,5 - 2.
- 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że X oznacza anion związku wybranego z następującej grupy kwasów:kwasy dihydroksybenzoesowe, takie jak kwas 2,4-, 2,5- albo 3,5-dihydroksybenzoesowy, kwasy trihydroksybenzoesowe, takie jak kwas galusowy, kwasy hydroksydikarboksylowe, takie jak kwas 4-hydroksyizoftalowy, kwasy hydroksynaftalenokarboksylowe, takie jak kwas 2-hydroksy-naftaleno-l -karboksylowy albo kwas 6-hydroksy-naftaleno-l-karboksylowy, kwasy metyleno-bis-hydroksybenzoesowe, takie jak kwas 5,5'-metyleno-bis-4-hydroksybenzoesowy, kwasy metyleno-bis-hydroksynaftoesowe, takie jak kwas embonowy, kwasy hydroksy cynamonowe, takie jak kwas feruło wy, kwasy hydroksyhipurowe, takie jak kwas salicylurowy.
- 4. Sposób wytwarzania nowych krystalicznych soli addycyjnych cefemu z kwasami, o wzorze 1, w którym n oznacza 1 albo 2, a m oznacza 0,4 - 2,6, i przy czym X oznacza anion fenolokwasu karboksylowego o wzorach 2a, 2b, 2c, 2d, albo anion kwasu hydroksy fenylooctowego o wzorze 3, albo anion kwasu hydroksycynamonowego o wzorze 4, albo anion kwasu hydroksyhipurowego o wzorze 5, przy czym R i R' niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, hydroksylowe, nasycone grupy CpCj-alkilowe albo Ć]-C5-alkoksylowe, przy czym X może też oznaczać Χ/2 w przypadku kwasu dwuprotonowego, znamienny tym, że rozpuszczalną w wodzie sól o wzorze 1, korzystnie dichlorowodorek, dijodowodorek albo siarczan, poddaje się reakcji z solami kwasów karboksylowych o wzorach 2, 3, 4 albo 5, albo cefemobetainę o wzorze 6, w którym n ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasami karboksylowymi o wzorach 2, 3,4 albo 5.
- 5. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz ewentualnie dopuszczalne fizjologicznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienne tym, że zawierają skuteczną ilość substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze 1, w którym n oznacza 1 albo 2, a m oznacza 0,4 - 2, 6, i przy czym X oznacza anion fenolokwasu karboksylowego o wzorach 2a, 2b, 2c, 2d, albo anion kwasu hydroksyfenylooctowego o wzorze 3, albo anion kwasu hydroksycynamonowego o wzorze 4, albo anion kwasu hydroksyhipurowego o wzorze 5, przy czym R i R' niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, hydroksylowe, nasycone grupy CpCj-alkilowe albo C^Cj-alkoksylowe, przy czym X może też oznaczać Χ/2 w przypadku kwasu dwuprotonowego.
- 6. Środek leczniczy według zastrz. 5, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym X oznacza anion kwasu karboksylowego o wzorach 2-5,182 806 w których to wzorach R i R' niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, hydroksylowe, metylowe albo metoksylowe, przy czym m oznacza 0,5 - 2.
- 7. Środek leczniczy według zastrz. 5 lub 6, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym X oznacza anion związku wybranego z następującej grupy kwasów:kwasy dihydroksybenzoesowe, takie jak kwas 2,4-, 2,5- albo 3,5-dihydroksybenzoesowy, kwasy trihydroksybenzoesowe, takie jak kwas galusowy, kwasy hydroksydikarboksylowe, takie jak kwas 4-hydroksyizoftalowy, kwasy hydroksynaftalenokarboksylowe, takie jak kwas 2-hydroksy-naftaleno-1 -karboksylowy albo kwas 6-hydroksy-naftaleno-l-karboksylowy, kwasy metyleno-bis-hydroksybenzoesowe, takie jak kwas 5, 5'- metyleno-bis-4-hydroksybenzoesowy, kwasy metyleno-bis-hydroksynaftoesowe, takie jak kwas embonowy, kwasy hydroksy cynamonowe, takie jak kwas feruło wy, kwasy hydroksyhipurowe, takie jak kwas salicylurowy.* * *Wynalazek dotyczy nowych krystalicznych soli addycyjnych cefemu z kwasami, które odznaczają się szczególnie trudną rozpuszczalnością, sposobu ich wytwarzania oraz zawierających je środków leczniczych.W niemieckich zgłoszeniach patentowych DE 3248281 /US 4609653/ /dla n=l/ oraz DE 3706020 /US 4845087/ /dla n=2/ zaproponowano krystaliczne sole addycyjne z kwasami o wzorze 7, które stosuje się do leczenia infekcji bakteryjnych. Ich poziom substancji czynnej w osoczu nie jest jednak zadowalająco długi, zwłaszcza w przypadku stosowania w dziedzinie weterynarii.Zadaniem wynalazku jest więc znalezienie soli o wyraźnie przedłużonym w porównaniu ze znanymi solami końcowym okresie półtrwania i w związku z tym o dłużej utrzymujących się poziomach substancji czynnej w osoczu i tkankach.Niespodziewanie zadanie to rozwiązują sole o wzorze 1, w którym n oznacza 1 albo 2, a m oznacza 0,4 - 2,6 a X oznacza anion fenolokwasu karboksylowego o wzorach 2a, 2b, 2c, 2d, albo anion kwasu hydroksyfenylooctowego o wzorze 3, albo anion kwasu hydroksycynamonowego o wzorze 4, albo anion kwasu hydroksyhipurowego o wzorze 5, przy czym R i R' niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, hydroksylowe, nasycone grupy Ct-C5-alkilowe albo grupy C]-Cs-alkoksylowe, przy czym X może również oznaczać Χ/2 w przypadku dwuprotonowego kwasu.Korzystne związki o wzorze 1 zawierają kwasy karboksylowe o wzorach 2-5, w których R i R' oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, hydroksylowe, metylowe lub metoksylowe, i w których m oznacza 0,5 - 2.Szczególnie korzystne są na przykład następujące kwasy:kwasy dihydroksybenzoesowe, takie jak kwas 2,4-, 2,5- albo 3,5-dihydroksybenzoesowy, kwasy trihydroksybenzoesowe, takie jak kwas galusowy, kwasy hydroksydikarboksylowe, takie jak kwas 4-hydroksyizoftalowy, kwasy hydroksynaftalenokarboksylowe, takie jak kwas 2-hydroksynaftaleno-1 -karboksylowy albo kwas 6-hydroksynaftaleno-l-karboksylowy, kwasy metyleno-bis-hydroksybenzoesowe, takie jak kwas 5, 5'-metyleno-bis-4-hydroksybenzoesowy, kwasy metyleno-bis-hydroksynaftoesowe, takie jak kwas embonowy, kwasy hydroksy cynamonowe, takie jak kwas feruło wy, kwasy hydroksyhipurowe, takie jak kwas salicylurowy.182 806Na podstawie wzoru 1' przedstawia się przykładowo w sposób uproszczony związek według wynalazku, w którym m=l. Przedstawia się go w uproszczony sposób, ponieważ rzeczywista budowa soli, a przede wszystkim dokładna lokalizacja ładunku nie są określone.Szczególnie korzystne są związki, w których m oznacza około 1.Określenie XH we wzorze 1 może oczywiście obejmować tez anion dwuprocentowego kwasu, z czego wynika, że ściśle biorąc określenie to powinno oznaczać wtedy X1/2H.Wynalazek obejmuje ponadto sposób wytwarzania soli o wzorze 1, w którym n, m, X, R i R' mają wyżej podane znaczenia, który polega na tym, że 1) rozpuszczalną w wodzie sól o wzorze 1, korzystnie dichlorowodorek, dijodowodorek albo siarczan, poddaje się reakcji z solami kwasów karboksylowych o wzorach 2, 3 i 4 albo 5, w których R i R1 mają wyżej podane znaczenia albo 2) betainę cefemu o wzorze 6, w którym n ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z kwasami karboksylowymi o wzorach 2, 3, 4 albo 5.Wytwarzanie rozpuszczalnych w wodzie soli o wzorze 1 jest opisane w wyżej cytowanych opisach patentowych, a betainy o wzorze 6 w europejskim opisie patentowym EP 64740 (US 5071979).Według sposobu 1) do roztworu jednej z tych soli o wzorze 1 w wodzie dodaje się rozpuszczalną w wodzie sól kwasów karboksylowych o wzorach 2, 3, 4 albo 5, na przykład sól sodową, potasową lub magnezową, przy czym stanowiący podstawę anion tworzy trudno rozpuszczalną w wodzie sól addycyjną z kwasami o wzorze 1. Sole te można dodawać w postaci substancji albo w postaci roztworów wodnych albo w mieszaninach wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych, takich jak np. metanol, etanol, izopropanol, aceton, tetrahydrofuran, DMSO.Sole o wzorze 1 wytwarza się w temperaturze od -10° do +60°C, korzystnie od +5° do +30°C. Krystalizacja soli zachodzi spontanicznie podczas dodawania soli kwasów karboksylowych o wzorach 2-5, które stosuje się w ilości równomolowej do około 2,6-krotnego nadmiaru.Sposób można też prowadzić tak, że wprowadza się sole kwasów karboksylowych o wzorach 2-5 i dodaje rozpuszczoną w wodzie sól addycyjną z kwasem o wzorze 1.Sole według wynalazku o wzorze 1 wyodrębnia się drogą sączenia albo odwirowania i suszy w znany sposób, na przykład droga liofilizacji albo za pomocą środka odciągającego wodę, takiego jak np. wodorotlenek potasu albo pięciotlenek fosforu. Domieszki, np. z nadmiaru kwasów karboksylowych o wzorach 2-5, można usuwać ewentualnie przez wymieszanie z mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak aceton, etanol i izopropanol.Oczywiście przez odpowiedni dobór składników wyjściowych można otrzymać trudnorozpuszczalne sole, które zawierają stechiometryczny nadmiar lub niedomiar kwasu karboksylowego, np. 0,4 mola do 2,6 moli kwasu na mol betainy o wzorze 6. Przykładowo w soli z przykładu I przez traktowanie rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak np. aceton lub etanol, można zmniejszyć udział kwasu.Według sposobu 2) roztwór związku o wzorze 6 w wodzie traktuje się kwasami karboksylowymi o wzorach 2-5. Kwasy te można dodawać w postaci substancji albo w roztworze, np. w mieszających się z wodą rozpuszczalnikach organicznych, takich jak aceton, etanol lub izopropanol. Reakcję i krystalizację prowadzi się w sposób opisany dla sposobu 1.Związki o ogólnym wzorze 1 otrzymane zgodnie z wynalazkiem wykazują bardzo dobre działanie przeciwbakteryjne zarówno wobec bakterii gram dodatnich jak i gram ujemnych, włącznie z działaniem przeciwko mikroorganizmom wytwarzającym penicylinazę i cefalosporynazę. Ponieważ równocześnie wykazują korzystne właściwości toksykologiczne i farmakologiczne, stanowią cenne środki chemoterapeutyczne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4440141A DE4440141A1 (de) | 1994-11-10 | 1994-11-10 | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311326A1 PL311326A1 (en) | 1996-05-13 |
| PL182806B1 true PL182806B1 (pl) | 2002-03-29 |
Family
ID=6532953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95311326A PL182806B1 (pl) | 1994-11-10 | 1995-11-09 | Nowe krystaliczne sole addycyjne cefemu z kwasami sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747484A (pl) |
| EP (1) | EP0711774B1 (pl) |
| JP (1) | JP3920939B2 (pl) |
| KR (1) | KR100449191B1 (pl) |
| CN (1) | CN1066452C (pl) |
| AR (1) | AR002246A1 (pl) |
| AT (1) | ATE213248T1 (pl) |
| AU (1) | AU707730B2 (pl) |
| BR (1) | BR9505132A (pl) |
| CA (1) | CA2162530C (pl) |
| CZ (1) | CZ290936B6 (pl) |
| DE (2) | DE4440141A1 (pl) |
| DK (1) | DK0711774T3 (pl) |
| ES (1) | ES2172549T3 (pl) |
| FI (1) | FI120263B (pl) |
| HU (1) | HU219475B (pl) |
| IL (1) | IL115914A (pl) |
| MA (1) | MA23709A1 (pl) |
| NO (1) | NO311891B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ280424A (pl) |
| OA (1) | OA10242A (pl) |
| PL (1) | PL182806B1 (pl) |
| PT (1) | PT711774E (pl) |
| RU (1) | RU2161619C2 (pl) |
| SK (1) | SK282545B6 (pl) |
| TR (1) | TR199501392A2 (pl) |
| TW (1) | TW422847B (pl) |
| ZA (1) | ZA959510B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998049130A2 (en) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | The University Of New Mexico | Hydroxynaphthoic acids and derivatives |
| ES2265590T3 (es) * | 2002-10-25 | 2007-02-16 | Intervet International Bv | Composicion farmaceutica de liberacion prolongada. |
| JP5322649B2 (ja) * | 2005-10-29 | 2013-10-23 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | セフキノム組成物およびその使用方法 |
| AR077320A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-08-17 | Intervet Int Bv | Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| MX352760B (es) | 2011-09-09 | 2017-12-07 | Merck Sharp & Dohme Corp Star | Metodos para tratar infecciones intrapulmonares. |
| US20140234365A1 (en) * | 2011-09-29 | 2014-08-21 | Alere San Diego, Inc. | 2-hydroxyhippuric acid analogs, and methods for their synthesis and use |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| DK2893929T3 (da) | 2013-03-15 | 2025-07-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Antibiotisk ceftolozansammensætninger |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274993A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| JPH064643B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1994-01-19 | ファイザー製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物 |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1994
- 1994-11-10 DE DE4440141A patent/DE4440141A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-10-27 TW TW084111318A patent/TW422847B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 US US08/551,480 patent/US5747484A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-01 MA MA24054A patent/MA23709A1/fr unknown
- 1995-11-06 ES ES95117409T patent/ES2172549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 AT AT95117409T patent/ATE213248T1/de active
- 1995-11-06 EP EP95117409A patent/EP0711774B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 DE DE59510048T patent/DE59510048D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-06 DK DK95117409T patent/DK0711774T3/da active
- 1995-11-06 PT PT95117409T patent/PT711774E/pt unknown
- 1995-11-08 AR ARP950100095A patent/AR002246A1/es unknown
- 1995-11-08 CZ CZ19952933A patent/CZ290936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 NZ NZ280424A patent/NZ280424A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 AU AU37728/95A patent/AU707730B2/en not_active Expired
- 1995-11-08 SK SK1397-95A patent/SK282545B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 TR TR95/01392A patent/TR199501392A2/xx unknown
- 1995-11-08 IL IL11591495A patent/IL115914A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 CN CN95118555A patent/CN1066452C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-08 FI FI955382A patent/FI120263B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 CA CA002162530A patent/CA2162530C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 NO NO19954511A patent/NO311891B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 ZA ZA959510A patent/ZA959510B/xx unknown
- 1995-11-09 RU RU95119433/04A patent/RU2161619C2/ru active
- 1995-11-09 BR BR9505132A patent/BR9505132A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 HU HU9503213A patent/HU219475B/hu unknown
- 1995-11-09 KR KR1019950040388A patent/KR100449191B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PL PL95311326A patent/PL182806B1/pl unknown
- 1995-11-09 JP JP29142795A patent/JP3920939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-10 OA OA60734A patent/OA10242A/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182806B1 (pl) | Nowe krystaliczne sole addycyjne cefemu z kwasami sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| US3573287A (en) | Substituted p-hydroxyphenyl-hydrazones and process for their manufacture | |
| RU2058307C1 (ru) | Соли 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадиазина и 4,7-дигидро-6-нитро-7-оксо-[1,2,4]-триазоло [5,1-с] [1,2,4]-триазинов, обладающие бактерицидной активностью в отношении возбудителя микоплазмоза | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| US4751220A (en) | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid | |
| CA1159834A (en) | Chlorhexidine salts and compositions of same | |
| AU2001283959B8 (en) | Novel coumarin derivatives and the salts thereof, a process for the preparation thereof and their use in the pharmaceutical field | |
| SU1028249A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина | |
| JPH0751572B2 (ja) | 複素環式ジスルフイツド | |
| JPH029869A (ja) | 新規化合物 | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
| KR830002533B1 (ko) | 수용성 3-포르밀리파미이신 sv 하이드라존의 제조방법 | |
| JPS6026381B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゾフエノン類の塩基性エ−テルおよびその製法 | |
| US3574209A (en) | Quaternary ammonium salts of methenamine | |
| CA1148863A (en) | Chlorhexidine salts and compositions of same | |
| CA1166155A (en) | Method for inhibiting the growth of a microorganism on an inanimate substrate | |
| US5250725A (en) | Aromatic acid intermediates | |
| GB2110209A (en) | Chlorhexidine salt | |
| SU1213726A1 (ru) | 3-Диметиламинопропиламид бензтиазино[2,3-в]фенотиазин-6-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью | |
| US4121041A (en) | 7-(Amidinothio)acetamido-7-methoxy cephalosporins | |
| CS199297B2 (cs) | Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové | |
| HU176077B (en) | Process for preparing terephtalic acid monoamide derivatives |