JPH08217766A

JPH08217766A - 新規なビスヘテロ環誘導体又はその塩

Info

Publication number: JPH08217766A
Application number: JP2902195A
Authority: JP
Inventors: Kunihiro Niigata; 邦宏新形; Takumi Takahashi; 工高橋; Osamu Noshiro; 修野城
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1995-02-17
Publication date: 1996-08-27

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環誘導体
又はその塩【化１】（ただし、式中の各記号は下記の意味を有する。Ａ：下記一般式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）で示される
基、又は、硫黄原子で中断された低級アルキレンジオキ
シ基、【化２】【化３】【効果】インスリン感受性増強作用に基く血糖低下作
用を有し、抗糖尿病剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に血糖低下剤
（インスリン感受性増強剤）として有用な新規なヘテロ
環誘導体及びその製薬学的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、糖尿病の治療剤として臨床上使用
されている合成血糖低下剤はスルホニルウレア剤とビグ
アナイド剤である。しかし、ビグアナイド剤は、乳酸ア
シド−シスを惹起するので、その適用に制限があり、稀
にしか用いられていない。一方、スルホニルウレア剤
は、血糖低下作用が確実で副作用も非常に少いが、とき
として低血糖症をひき起こすことがあり、使用に当り充
分な注意を払う必要があった。

【０００３】近年に至り、末梢組織におけるインスリン
感受性を高めて血糖低下作用を示すインスリン感受性増
強剤が上記合成血糖低下剤に代りうるものとして注目さ
れている。

【０００４】このような情況下、本発明者等は、先にビ
スオキサ又はチアゾリジン誘導体に優れたインスリン感
受性増強作用を有することを見出し、特許出願した〔国
際公開９３／０３０２１号パンフレット（１９９３）参
照〕。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来、上記の如く種々
の研究がなされてきたが、現在においてもなお、優れた
新規インスリン感受性増強剤の創製は、医療上の重要な
課題である。そして、本発明者等は、インスリン感受性
増強作用を有する新規化合物について鋭意研究した結
果、本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記一般式（Ｉ）で示される新規なヘテロ環誘導体に関す
る。

【０００７】

【化４】

【０００８】（ただし、式中の各記号は各々下記の意味
を有する。Ａ：下記一般式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）で示される
基、又は、硫黄原子で中断された低級アルキレンジオキ
シ基

【０００９】

【化５】

【００１０】

【化６】

【００１１】以下、本発明化合物につき詳述する。本明
細書の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に
断らない限り、炭素数が１乃至１０個の直鎖又は分岐状
の炭素鎖を意味する。このうち、炭素数が４乃至８個の
直鎖又は分岐状の炭素鎖が好ましい。

【００１２】また、「硫黄原子で中断された低級アルキ
レンジオキシ基」は、２個の硫黄原始で中断されること
が好ましく、具体的には例えば、３，５−ジチアヘプタ
ン−１，７−ジイル−ジオキシ基、３，６−ジチアオク
タン−１，８−ジイル−ジオキシ基、３，７−ジチアノ
ナン−１，９−ジイル−ジオキシ基、３，８−ジチアデ
カン−１，１０−ジイル−ジオキシ基等が挙げられる。

【００１３】本発明化合物（Ｉ）中、２，４−ジオキソ
ーチアゾリジン環を有する化合物は、その環に酸性プロ
トンを有するので、塩基との塩を形成しうる。本発明に
は、化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩が包含さ
れ、かかる塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなど
のアルカリ土類金属、アルミニウムなどの三価金属など
の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、
リジン、オルニチンなどの有機塩基との塩が挙げられ
る。

【００１４】本発明化合物のＡ環基の種類によっては互
変異性体が存在する。また、置換基の種類によっては、
二重結合あるいは不斉炭素原子を有する場合があり、そ
れらの存在に基づき幾何異性体や光学異性体が存在す
る。本発明には、これら異性体の単離されたもの及び混
合物の全てが包含される。

【００１５】更に、本発明化合物（Ｉ）やその塩は、水
和物、各種の溶媒和物として、或いは結晶多形の物質と
して単離される場合があり、本発明にはこれら水和物、
エタノール和物などの製薬学的に許容される種々の溶媒
和物あるいは結晶多形の物質も含まれる。

【００１６】（製造法）本発明化合物は、その基本骨格
又は置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法
を適用して合成できる。以下にその代表的な製法を例示
する。

【００１７】第１製法

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中、Ａ¹は単結合又は式−ＮＨＮＨ−
で示される基を意味し、Ａ²は上記一般式（ＩＩ）又は
（ＩＩＩ）で示される基を意味する。Ｘは、脱離基を示
し、具体的にはハロゲン原子である。）本発明化合物（Ｉ）中、一般式（Ｉａ）で示される化合
物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物に等倍又は過剰
モルの一般式（Ｖ）で示される化合物を加えることによ
り製造できる。

【００２０】反応はクロロホルム、メチレンクロリド、
エチレンクロリド、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキ
シエタン（モノグリム）、ビス（２−メトキシエチル）
エーテル（ジグリム）、メタノール、エタノール、２−
エトキシエタノール（商品名：セロソルブ）、２−メト
キシエタノール（商品名：メチルセロソルブ）、ジメチ
ルスルホキシド、スルホラン等の反応に不活性な有機溶
媒あるいはこれらの混合溶媒中、室温乃至加温下で行う
のが有利である。

【００２１】第２製法

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中、Ａ³は硫黄原子で中断された低級
アルキレンジオキシ基を意味し、Ｒ^aはホルミル基又は
下記一般式（ＶＩ）で示される基を意味する。又、nは
Ｒ^a がホルミル基である場合は２であって、それ以外の
場合は１である。）

【００２４】

【化９】

【００２５】一般式（Ｉｂ）で示されるヘテロ環誘導体
は、一般式（ＶＩＩ）で示されるモノ又はビスアルデヒ
ド誘導体と式（ＶＩＩＩ）で示されるチアゾリジン誘導
体とを反応させる一般的な縮合反応（Knoevenagel 縮
合）により製造される。

【００２６】縮合反応は酢酸−ピペリジン混合物、β−
アラニン、アルミナ、四塩化チタン、四塩化スズ、三フ
ッ化ホウ素、フッ化カリウム、塩化アンモニウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸
アンモニウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシドなどのアルカリ金属アルコラート、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ペンチルアミン、ピリジン等
の塩基の存在下で行われる。エタノール、メタノール等
のアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、メチレンクロライド、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、酢酸、プロピオン酸等の有機
溶媒、水又はこれらの混合溶媒中で化合物（ＶＩＩ）と
化合物（ＶＩＩＩ）とをほぼ等モル若しくは２倍モル、
又は、一方をその化学当量よりもやや過剰量として使用
し、室温乃至加熱下、好ましくは加熱下に行うのが好適
である。

【００２７】このようにして製造された本発明化合物
は、遊離化合物、その塩、水和物、各種溶媒和物などと
して単離され、精製される。本発明化合物（Ｉ）の製薬
学的に許容される塩は、通常の造塩反応に付すことによ
り製造することもできる。

【００２８】単離精製は、抽出、分別結晶化、各種分画
クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわ
れる。

【００２９】互変異性体や幾何異性体は、適当な原料を
選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性
質の差を利用して分離することができる。

【００３０】また、光学異性体は、適当な原料化合物を
選択することにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分
割法〔例えば、一般的な光学活性な塩基とのジアステレ
オマー塩に導き、光学分割する方法等〕により立体化学
的に純粋な異性体に導くことができる。

【００３１】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）及びその塩などは、
インスリン感受性増強作用に基づく優れた血糖低下作用
を有し、低毒性であり、副作用の少ない糖尿病殊に非イ
ンスリン依存型真性糖尿病（ＩＩ型）や糖尿病の各種合
併症の予防治療剤、インスリンとの併用薬剤などとして
有用である。

【００３２】本発明のインスリン感受性増強作用に基づ
く優れた血糖低下作用は以下の試験法によって確認され
たものである。

【００３３】血糖低下活性４−５ｗの雄性ｋｋマウスを日本クレア（株）より入手
した。動物は高カロリー食（ＣＭＦ，オリエンタル酵母
（株））で個別飼育し体重４０ｇ前後のものを用いて試
験した。

【００３４】血糖値の測定は尾静脈より１０μｌの血液
を採取し、０．３３Ｎの過塩素酸１００μｌで除蛋白
後、遠心分離を行い上澄相のグルコースをグルコースオ
キシダーゼ法を用いて測定した。血糖が２００ｍｇ／ｄ
ｌ以上の動物６匹を１群として試験に供した。

【００３５】薬剤は０．５％メチルセルロースに懸濁し
４日間１日１回毎日経口投与を行なった。薬剤投与前お
よび５日目に尾静脈より血液を採取し上記の方法により
血糖を測定した。

【００３６】一般式（Ｉ）で示される化合物や製薬学的
に許容されるその塩の１種又は２種以上を有効成分とし
て含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の
担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐
剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。本
発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者
の症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定される
が、通常成人１日当り経口で１〜２０００ｍｇであり、
これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種
々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少い量で
十分な場合もある。

【００３７】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物
質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクト
ースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン
酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよ
い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよい。

【００３８】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。

【００３９】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベ
ート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さ
らに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定
化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤の
ような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリ
ア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射に
よって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【００４０】

【実施例】以下実施例により、本発明を更に詳細に説明
する。

【００４１】（実施例１）α−ブロモ−４’−［（２，
４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］アセトフ
ェノン３．２８ｇ，ルベアン酸０．６ｇ，エタノー
ル２０ｍｌを室温にて３時間撹拌した。更に７０℃で
３時間撹拌した後、Ｎ−塩酸を加えてｐＨ１とした後、
結晶を炉取し、水洗エタノール洗浄後乾燥して、４，
４’−ビス［４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリ
ジニル）メチル］フェニル］−２，２’−ビチアゾリル
１．５ｇを得た。

【００４２】融点３００℃ 以上元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ₄として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値５３．９６３．１４９．６８２２．１６実験値５３．４７３．１８９．５０２２．１４質量分析値（ｍ／ｚ）：５７７［（Ｍ−Ｈ）^-］ＦＡＢ核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．１０（２Ｈ，ｄｄ），３．４４（２Ｈ，ｄ
ｄ），４．９７（２Ｈ，ｄｄ），７．３６（４Ｈ，ｄ
ｄ），７．９６（４Ｈ，ｄｄ）、８．３１（２Ｈ，
ｓ），１２．０５（２Ｈ，ｂｓ）（実施例２）α−ブロモ−４’−［（２，４−ジオキソ
−５−チアゾリジニル）メチル］アセトフェノン３．
２８ｇ，２，５−ジチオビウレア０．７５ｇ，エタノ
ール２０ｍｌを室温で３時間撹拌した。更に５０℃にて
３時間撹拌した後、結晶を炉取し、エタノール洗浄し
て、１，２−ビス［４−［４−［（２，４−ジオキソ−
５−チアゾリジニル）メチル］フェニル］−２−チアゾ
リル］ヒドラジン臭化水素酸塩１．２ｇを得た。

【００４３】分解点１７０℃ 以上元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ₄＋ＨＢｒとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値４５．２８３．０７１２．１９１８．６０実験値４５．０２３．２１１１．８８１８．３３質量分析値（ｍ／ｚ）：６０９［（Ｍ＋Ｈ）⁺］ＦＡＢ
／Ｐｏｓ．核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．１５（２Ｈ，ｄｄ），３．４４（２Ｈ，ｄ
ｄ），４．９５（２Ｈ，ｄｄ），７．３０（４Ｈ，ｄ
ｄ），６．７５３（２Ｈ，ｂ），７．７７（４Ｈ，ｄ
ｄ），９．５〜１０．０５（１Ｈ，ｂ），１２．０５
（２Ｈ，ｂｓ）（実施例３）１，８−ジクロロ−３，６−ジチアオクタ
ン１．８ｇ，無水炭酸カリウム２．２ｇ，４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド２ｇ及びジメチルホルムアミド
２０ｍｌを７０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水
２０ｍｌを加え、結晶を炉取し、水５０ｍｌ，メタノ
ール１０ｍｌで洗浄して、１，８−ビス（４−ホルミ
ルフェノキシ）−３，６ージチアオクタン２ｇを得
た。

【００４４】上記で得た１、８−ビス（４−ホルミルフ
ェノキシ）−３，６−ジチアオクタン１ｇ，２，４−
チアゾリジンジオン０．５ｇ，酢酸アンモニウム１
０ｍｇ，酢酸５０ｍｌを２４時間加熱還流した。熱時
結晶を炉取し、水５０ｍｌ，メタノール５０ｍｌで洗
浄して、１，８−ビス［４−［（２，４−ジオキソ−５
−チアゾリニジデン）メチル］フェノキシ］−３，６−
ジチアオクタン０．５ｇを得た。

【００４５】Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値５３．０４４．１１４．７６２１．７９実験値５３．１４４．１１４．４６２１．９７質量分析値（ｍ／ｚ）：５８７［（Ｍ−Ｈ）^-］ＦＡＢ
／Ｎｅｇ．核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．８６（４Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｔ），
３．３２（４Ｈ，ｔ），４．２２（４Ｈ，ｔ），７．１
０（４Ｈ，ｄｄ），７．５３（４Ｈ，ｄｄ），７．７３
（２Ｈ，ｓ），１２．４８（２Ｈ，ｂｓ）表１に上記実施例により得られた化合物の化学構造式を
掲記する。

【００４６】

【表１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるビスヘテロ
環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。【化１】（ただし、式中の各記号は各々下記の意味を有する。Ａ：下記一般式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）で示される
基、又は、硫黄原子で中断された低級アルキレンジオキ
シ基【化２】【化３】