JPH08225523A - 新規デカリンカルボン酸誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化
合物またはその塩、その製造法および用途を提供する。 【解決手段】一般式［Ｉ］ 〔式中、Ｒ¹はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ²は水素原子または置換され
ていてもよい炭化水素基を、Ｒ³は水素原子またはアシ
ル基を示し、 は単結合または二重結合を示す。］ で表される化合物またはその塩（但し式［II］で表され
る化合物は除く）、並びにそれらを含有してなるファル
ネシルタランスフェラーゼ阻害剤、抗腫瘍剤。 【効果】本発明の化合物またはその塩は、低毒性で、優
れたファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有し、
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗腫瘍剤とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ファルネシルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤として有用な新規オクタまたはデ
カヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸誘導体、その製造
法および用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】ras（ラス）遺伝子は、真核細胞に広く
保存されており、最近の研究からras遺伝子産物（Rasタ
ンパク質）が細胞の分化や増殖制御におけるシグナル伝
達因子として重要な働きをしていることが明らかにされ
つつある。また、種々の腫瘍において、ras系遺伝子の
点突然変異が高頻度に認められており、その機序は、変
異Rasタンパク質が常時ＧＴＰ結合活性化型にとどまる
ことにより増殖促進シグナルが常に伝わっていることに
あるとされる〔キャンサー・リサーチ（CancerResearc
h）４９，４６８２（１９８９）〕。該Rasタンパク質
は、分子量が約２１，０００のＧＴＰ結合タンパク質
で、そのＣ末端システイン残基には３段階の翻訳後修飾
によりファルネシルイソプレノイドが付加されており、
これをアンカーにして細胞質膜に局在して初めてシグナ
ルを伝えると考えられている〔ネイチャー（Nature）３
１０，５８３（１９８４）、プロシーディングス・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Pr
oceedings of the National Academy of Science, ＵＳ
Ａ）８６，６６３０（１９８９）等〕。従って、Rasタ
ンパク質のファルネシル化を抑えることによりRasタン
パク質の機能を抑制し、ひいてはras変異を有する腫瘍
の増殖をも抑制できると期待されている。一方、Rasタ
ンパク質のＣ末端領域には、ユニークなアミノ酸配列モ
チーフＣＡＡＸ（Ｃはシステイン、Ａは脂肪族アミノ
酸、Ｘは通常セリンまたはメチオニンを示す）が認めら
れる〔アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリ
ー（Annual Review of Biochemistry）６１，３５５
（１９９２）、アニュアル・レビュー・オブ・ジェネテ
ィクス（Annual Review of Genetics）３０，２０９
（１９９２）等〕。ファルネシルトランスフェラーゼ
は、このRasタンパク質のＣＡＡＸモチーフを認識して
コレステロール生合成中間体であるファルネシルピロリ
ン酸をシステイン残基へ転移する酵素として、ラット脳
より単離された〔セル（Cell）６２，８１（１９９
０）〕。

【０００３】微生物由来のファルネシルトランスフェラ
ーゼ阻害作用を有する物質として、１０’−デスメトキ
シストレプトニグリン（desmethoxystreptonigrin）、
グリオトキシン（gliotoxin）類、ペプチシンナミン（p
epticinnamin）類、マニュマイシン（manumycin）類、
ザラゴジックアシッド（zaragozic acid）類、ケトメ
リックアシッド（chaetomellic acid）類〔いずれもト
レンズ・イン・バイオケミカル・サイエンス（Trends i
n Biochemical Sciences）１８，３４９（１９９３）参
照〕、パツリン（patulin）〔フェブス・レターズ（FEB
S Letters）３１８，８８（１９９３）〕等がある。ま
た、テトラペプチドＣＡＡＸのアナログである合成ペプ
チド〔サイエンス（Science）２６０，１９３４−１９
４２（１９９３）等〕、また、もう一つの基質であるフ
ァルネシルピロリン酸の合成アナログ〔リピド（Lipi
d）２８，９６９（１９９３）等〕などもファルネシル
トランスフェラーゼ阻害物質として報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上述した種々のファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害物質は、代謝的に不安定
である、細胞に対して不活性であるといった欠点、ある
いはファルネシルトランスフェラーゼの阻害以外にも別
の生物活性を有し特異性に乏しいことなどの副作用につ
ながる懸念がある。したがって、生体内でも安定で特異
性の高い新たなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
を開発することが望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記のごと
き課題を解決すべく、新規なファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害物質を微生物代謝産物の中に求め鋭意探索し
た結果、新規オクタまたはデカヒドロナフタレン−２−
カルボン酸誘導体がファルネシルトランスフェラーゼ阻
害作用、細胞増殖阻害作用および抗腫瘍作用を有するこ
とを見いだした。これらの知見に基づき、更に検討した
結果、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）一般式

【化１１】 〔式中、Ｒ¹はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ²は水素原子または置換され
ていてもよい炭化水素基を、Ｒ³は水素原子またはアシ
ル基を示し、

【化１２】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
はその塩。ただし式

【化１３】 で表される化合物を除く、（２）Ｒ¹が式 −ＣＯＯＲ⁴ 〔式中、Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよいＣ
_1-20炭化水素基を示す〕 または式 −ＣＯＸ 〔式中、Ｘは式

【化１４】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原
子、置換されていてもよいＣ_1-20炭化水素基または４な
いし７員複素環基を示すか、またはこれらが結合してい
る窒素原子とともに３ないし８員複素環基を示す）で表
される基または保護基を有していてもよい１から４個の
アミノ酸残基からなるアミノ酸配列を示す〕で表される
（１）記載の化合物、（３）Ｒ²で表される炭化水素基
がＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アル
キニル基、Ｃ_7-10アラルキル基またはＣ_3-6シクロアル
キル−Ｃ_1-4アルキル基である（１）記載の化合物、
（４）Ｒ²で表される置換されていてもよい炭化水素基
における置換基がハロゲン原子である（１）記載の化合
物、（５）Ｒ³で表されるアシル基がＣ_1-7アルカノイル
基、Ｃ_3-7アルケノイル基、Ｃ_7-15アロイル基またはＣ
_6-14アリール−Ｃ_2-7アルカノイル基である（１）記載
の化合物、（６）Ｒ⁴で表される置換されていてもよい
Ｃ_1-20炭化水素基における置換基が、Ｃ_1-6アルコキ
シ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、シア
ノ、ニトロ基またはハロゲン原子である（２）記載の化
合物、（７）Ｒ⁵またはＲ⁶で表される置換されていても
よいＣ_1-20炭化水素基における置換基が、Ｃ_1-6アルコ
キシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、水酸基、モルホリノ基また
は保護されていてもよいアミノ基である（２）記載の化
合物、（８）Ｒ²およびＲ³が水素原子である（１）記載
の化合物、（９）Ｎ−(２−エトキシエチル)−５−
〔２,５−ジヒドロ−４−(１−オクテン−３−イル）−
２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル〕
−８ａ−ヒドロキシ−４,６−ジメチル−１,２,３,４,
４ａ,５,６,８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸アミドである（１）記載の化合物、（１０）一般
式

【化１５】 〔式中、Ｒ²は水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を、Ｒ³は水素原子またはアシル基を示し、

【化１６】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
はその塩をエステル化またはアミド化反応に付すか、一
般式

【化１７】 〔式中、Ｒ¹はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ³は水素原子またはアシル基
を示し、

【化１８】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
はその塩をＮ−置換反応に付すかまたは一般式

【化１９】 〔式中、Ｒ¹はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ²は水素原子または置換され
ていてもよい炭化水素基を、

【化２０】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
はその塩をアシル化反応に付すことを特徴とする（１）
記載の化合物またはその塩の製造法、（１１）（１）記
載の化合物またはその塩を含有してなるファルネシルト
ランスフェラーゼ阻害剤、および（１２）（１）記載の
化合物またはその塩を含有してなる抗腫瘍剤に関する。

【０００７】一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹で表されるエ
ステル化されたカルボキシル基としては、例えば合成中
間体として用いられるもの、薬理学的に享受し得るもの
等が用いられる。エステル化されたカルボキシル基は、
好ましくは式−ＣＯＯＲ⁴'〔式中、Ｒ⁴'は置換されてい
てもよいＣ_1-20炭化水素基を示す〕で表される基であ
る。ここにおいて炭化水素基は、具体的には例えば直鎖
もしくは分枝状の炭素数１から２０のアルキル基（例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、sec-ペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチ
ル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１,２-ジメチ
ルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキ
シル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メ
チルペンチル、１,１-ジメチルブチル、１,２-ジメチル
ブチル、２,２-ジメチルブチル、３,３-ジメチルブチ
ル、１,３-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、１
-エチルブチル、２-エチルブチル、１,１,２-トリメチ
ルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル
-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル、
ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、デ
シル、イソデシル等）、炭素数３から８のシクロアルキ
ル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル等）、直鎖もしくは分枝状の炭素数２から２０のアル
ケニル基（例、ビニル、アリル、２-メチルアリル、イ
ソプロペニル、１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテ
ニル、３-ブテニル、１-メチル-１-プロペニル、１-メ
チル-２-プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、２-メ
チル-２-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、
３-ペンテニル、４-ペンテニル、１-メチル-１-ブテニ
ル、２-メチル-１-ブテニル、３-メチル-１-ブテニル、
１-メチル-２-ブテニル、２-メチル-２-ブテニル、３-
メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、
３-ヘキセニル、４-ヘキセニル、５-ヘキセニル、１-メ
チル-１-ペンテニル、２-メチル-１-ペンテニル、４-メ
チル-３-ペンテニル、２-エチル-１-ブテニル、２−ヘ
プテニル、３−オクテニル、２−デセニル、ゲラニル、
ファルネシル等）、炭素数３から１０のシクロアルケニ
ル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シ
クロオクテニル、シクロデセニル等）、直鎖もしくは分
枝状の炭素数２から１０のアルキニル基（例、エチニ
ル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-
ブチニル、３-ブチニル、１-メチル-２-プロピニル、１
-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペン
チニル、１-メチル-３-ブチニル、２-メチル-３-ブチニ
ル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、
４-ヘキシニル、５-ヘキシニル、２-ヘプチニル、２-オ
クチニル、２-デシニル等）、炭素数６から１４のアリ
ール基（例、フェニル、ビフェニリル、アントリル、１
-または２-ナフチル、１-、２-、４-、５-または６-ア
ズレニル等）、炭素数７から２０のアラルキル基〔例、
ベンジル、フェネチル、３-フェニルプロピル、ベンズ
ヒドリル、トリチル、トリフェニルエチル、（１-ナフ
チル）メチル、（２-ナフチル）メチル等〕、炭素数３
から８のシクロアルキル−炭素数１から４のアルキル基
（例、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルブチル等）等を
示す。

【０００８】これらの中では、さらに好ましくは、炭素
数１から１０のアルキル基（好ましくは、Ｃ_1-6アルキ
ル基）、炭素数３から８のシクロアルキル基、炭素数２
から２０のアルケニル基、炭素数３から１０のシクロア
ルケニル基、炭素数２から１０のアルキニル基、炭素数
６から１０のアリール基、炭素数７から１０のアラルキ
ル基、炭素数３から６のシクロアルキル−炭素数１から
４のアルキル基等が挙げられる。特に好ましくは、炭素
数１から１０のアルキル基、炭素数２から２０のアルケ
ニル基、炭素数７から１０のアラルキル基、炭素数６か
ら１０のアリール基である。

【０００９】このような炭化水素基は置換可能な位置
に、例えば（１）ニトロ、（２）水酸基、（３）オキ
ソ、（４）チオキソ、（５）シアノ、（６）カルバモイ
ル、（７）カルボキシル、（８）炭素数１から６のアル
コキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、（９）
スルホ、（１０）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、（１１）炭素数１から６のアルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブ
トキシ等）、（１２）ハロゲン化されていてもよいアリ
ールオキシ、（１３）炭素数１から６のアルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、n-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）、
（１４）炭素数６から１４のアリールチオ（例、フェニ
ルチオ、ビフェニリルチオ、アントリルチオ、１-また
は２-ナフチルチオ、１-、２-、４-、５-または６-アズ
レニルチオ等）、（１５）炭素数１から６のアルキルス
ルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル等）、（１６）炭素数１から６のアルキルスルホニ
ル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（１７）アミノ、（１８）炭素数１から６のアシルアミ
ノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、
（１９）モノ-またはジ-Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メ
チルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、n-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ等）、（２０）炭素数１から６のアルカノイ
ル（例、ホルミル、アセチル等）、（２１）アリールカ
ルボニル（例、フェニルカルボニル、ビフェニリルカル
ボニル、アントリルカルボニル、１-または２-ナフチル
カルボニル、１-、２-、４-、５-または６-アズレニル
カルボニル等）、（２２）ハロゲン（例、臭素、塩
素、フッ素等）、炭素数１から６のアルキル（例、エ
チル、プロピル、イソプロピル等）、o-、m-またはp-
ブロモフェノキシ等のハロゲンフェノキシ、水酸基、
シアノ基、アルコキシ基等から選ばれる１〜４個の
置換基を有していてもよい、炭素原子以外に酸素、硫
黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む４な
いし７員複素環基（例、アゼチニル、ピロリル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホニル、チオモルホニル、
ヘキサメチレンイミン、チエニル、フリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、イミダゾリル、１，２，３-または１，
２，４-トリアゾル、１Ｈまたは２Ｈ-テトラゾリル、ピ
リジル、ピリミジル、ピリダニジル、キノリル、イソキ
ノリル、インドリル等）、及び（２３）ハロゲノＣ_1-10
アルキル基（例、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等）等から
選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよく、また炭
化水素基がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリー
ルまたはアラルキル基である場合はＣ_1-6のアルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）を
置換基として１〜４個有していてもよい。これらの中で
ハロゲン、炭素数１から６のアルコキシ、炭素数１から
６のアルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、カルバ
モイルなどが好ましい。Ｒ⁴'は特に好ましくは、ハロゲ
ン、炭素数１から６のアルコキシ、炭素数１から６のア
ルコキシカルボニル、シアノ、ニトロもしくはカルバモ
イルで置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキ
ル基、炭素数２から２０のアルケニル基、炭素数７から
１０のアラルキル基、炭素数６から１０のアリール基で
ある。

【００１０】一般式〔Ｉ〕においてＲ¹で表されるアミ
ド化されたカルボキシル基としては、例えば合成中間体
として用いられるもの、薬理学的に享受し得るもの等が
用いられる。好ましくはアミド化されたカルボキシル基
は、一般式 −ＣＯＸ 〔式中、Ｘは式

【化２１】 （式中Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原子、
置換されていてもよいＣ_1-20炭化水素基または４ないし
７員複素環基を示すか、またはこれらが結合している窒
素原子とともに３ないし８員複素環基を示す）で表され
る基または保護基を有していてもよい１から４個のアミ
ノ酸残基からなるアミノ酸配列を示す〕で表される基で
ある。Ｘで表される式〔II〕においてＲ⁵、Ｒ⁶で示され
る置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基
は、上記Ｒ⁴'で定義されものと同様な炭化水素基が用い
られ、なかでもＣ_1-10アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、
Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アル
キル基などが好ましい。これらの炭化水素基の置換基と
しては水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6アルキルチオ、
保護されていてもよいアミノ基（例、Ｃ_1-6アシルアミ
ノ等）、炭素原子以外にＯ，Ｓ，Ｎ等から選ばれたヘテ
ロ原子を１から４個含む４ないし７員複素環基（例、モ
ルホリノ等）などが好ましい。Ｒ⁵、Ｒ⁶で示される置換
されていてもよい複素環基における複素環基としては、
炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ
原子を１〜４個含む４ないし７員複素環基（例、アゼチ
ニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
ニル、チオモルホニル、ヘキサメチレンイミノ、チエニ
ル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、
１，２，３-または１，２，４-トリアゾル、１Ｈまたは
２Ｈ-テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダニ
ジル、キノリル、イソキノリル、インドリル等）等が挙
げられる。これらの複素環基の置換基としては、前記の
Ｒ⁵、Ｒ⁶で示される置換されていてもよい炭化水素基の
置換基と同様のものが用いられる。Ｒ⁵およびＲ⁶はこれ
らが結合している窒素原子ともに複素環基を形成してい
る場合、このような環状アミンとしては、具体的には置
換されていてもよい、窒素原子を１〜２個含む３ないし
８員複素環（例、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、
ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラ
ジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン
等）が挙げられる。なかでもアゼチジン、ピロリン、ピ
ロリジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられ
る。このうち４から７員の環状アミンが好ましい。置換
基としては、例えばハロゲン（例、臭素、塩素、フッ
素等）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等）、o-，m-またはp-
ブロモフェノキシ等のハロゲンフェノキシ、水酸基、
炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、シアノ基等が
挙げられる。なかでも水酸基が好ましい。

【００１１】さらに、ＸはＮ−末端で結合する保護基を
有していてもよいアミノ酸残基よりなるアミノ酸配列で
あってもよい。保護基を有していてもよいアミノ酸残基
よりなるアミノ酸配列におけるアミノ酸とは、分子内に
アミノ基と酸性基（例、カルボキシル基、スルホ基等）
を有する化合物を意味する。具体的には該アミノ酸とし
ては、例えば蛋白質を構成するアミノ酸〔例、グリシ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンなどの
脂肪族モノアミノモノカルボン酸、セリン、スレオニン
などの脂肪族オキシアミノ酸、アスパラギン酸、 グル
タミン酸などのモノアミノジカルボン酸、アスパラギ
ン、グルタミンなどのモノアミノジカルボン酸アミド、
フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンなどの芳
香族アミノ酸、プロリン、ヒドロキシプロリンなどのイ
ミノカルボン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンなど
のジアミノモノカルボン酸、メチオニン、シスチン、シ
ステインなどの含硫アミノ酸等〕、例えば微生物代謝産
物あるいは動植物成分として天然界から得られるアミノ
酸〔例、L-α-アミノ酪酸、γ-アミノ酪酸、β-アミノ
イソ酪酸、β-アラニン、ホモセリン、α-メチル-D-セ
リン、 O-カルバミル-D-セリン、δ-ハイドロキシ-γ-
オキソ-ノルバリンなどの脂肪族モノアミノモノカルボ
ン酸、L-α-アミノアジピン酸、L-β-アミノアジピン
酸、L-テアニン、L-γ-メチレングルタミン酸、L-γ-メ
チルグルタミン酸などのモノアミノジカルボン酸、L-オ
ルニチン、β-リシン、α,β-ジアミノプロピオン酸、L
-α,γ-ジアミノ酪酸などのジアミノモノカルボン酸、
ジアミノピメリン酸などのジアミノジカルボン酸、シス
テイン酸などのスルホン酸含有モノアミノモノカルボン
酸、タウリンなどの含アミノスルホン酸、キヌレニン、
３,４-ジオキシフェニル-L-アラニンなどの芳香族アミ
ノ酸、２,３-ジカルボキシアジリジン，〔S〕-２-アミ
ノ-３-(イソキサゾリン-５-オン-４-イル)-プロピオン
酸、アンチカプシンなどの複素環アミノ酸、L-４-オキ
サリシン、L-４-オキソリシン、〔3R,5R〕-３,６-ジア
ミノ-５-ヒドロキシヘキサン酸などの２個以上のアミノ
基を有するカルボン酸、ランチオニン、S-メチル-L-シ
ステインなどの含硫アミノ酸、ピペコリン酸、アゼチジ
ン-２-カルボン酸、〔1R,2S〕-２-アミノシクロペンタ
ン-１-カルボン酸などの環状アミノ酸、シトルリン、ア
ラノシン、L-アザセリンなどの特殊官能基置換アミノ酸
等〕、有機合成法によって得られるアミノ酸〔例、６-
アミノヘキサン酸、８-アミノオクタン酸、１２-アミノ
ドデカン酸、４-アミノ安息香酸、４-（アミノメチル）
安息香酸、４-（Ｎ-（カルボキシメチル）アミノメチ
ル）安息香酸等）などが用いられる。Ｘのアミノ酸残基
よりなるアミノ酸配列とは具体的には、１から４個のア
ミノ酸残基からなるアミノ酸配列が好ましく、例えば、
D-Glu、Met、Leu、Val、Pro、Lys、Cys、Ser、CysValPh
eMet（配列番号：１）、CysValIleMet（配列番号：
２）、CysValLeuSer（配列番号：３）、CysValValMet
（配列番号：４）、CysIleIleSer（配列番号：５）など
が用いられる。

【００１２】上記Ｘにおいて保護基を有していてもよい
アミノ酸残基よりなるアミノ酸配列における保護基とし
ては、ペプチド合成においてアミノ基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基またはチオール基の保護のために用
いられるもので、例えば加水分解、加水素分解、アミノ
リシスまたはヒドラジノリシスなどによって脱離される
保護基である。

【００１３】アミノ基の保護基としては、ウレタン型保
護基（例、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブチルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、tert-アミ
ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
４-メトキシベンジルオキシカルボニル、２-クロルベン
ジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル、２,２,
２-トリクロロエチルオキシカルボニルなど）、アシル
型保護基（例、ホルミル、アセチル、プロピル、トリフ
ルオロアセチル、クロロアセチルなどの炭素数１から６
までの置換基を有していてもよい低級脂肪酸残基、フタ
リル、トシル、２-ニトロスルフェニル、４-メトキシ-
２-ニトロスルフェニル、ベンゾイルなど）、アラルキ
ル型保護基（例、トリチル、ベンツヒドリル、ベンジル
など）などが用いられる。これらの中でウレタン型保護
基が特に好ましい。

【００１４】カルボキシル基は、例えばアミド化、ヒド
ラジド化又はエステル化することによって保護される。
アミド基又はヒドラジド基は置換されているのが好まし
い。アミド基は例えばアルコキシ基で置換されていても
よいＣ_7-19アラルキル基（例、３,４-ジメトキシベンジ
ル基又はビス-（p-メトキシフェニル）-メチル基など）
で置換されているのが好ましい。ヒドラジド基は例えば
ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素など）またはＣ_6-12
アリール基（例、フェニル、p-ビフェニリルなど）で置
換されていてもよいＣ_1-6アルキルオキシカルボニル基
〔例、ベンジルオキシカルボニル基，トリクロロエチル
オキシカルボニル基，tert-ブチルオキシカルボニル
基，２-（p-ビフェニリル）-イソプロピルオキシカルボ
ニル基など〕、ハロゲン化Ｃ_2-6アルカノイル基（例、
トリフルオロアセチル基など）、Ｃ_7-19アラルキル基
（例、トリチル、ベンツヒドリル、ベンジル基など）な
どで置換されているのが好ましい。カルボキシル基は、
例えば低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子によって
置換されていてもよい低級アルコール（例、メタノー
ル、エタノール、シアノメチルアルコール、ベンゾイル
メチルアルコール、tert-ブタノールなど）、アラルカ
ノール〔例、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしく
はハロゲン原子によって置換されていてもよいベンジル
アルコール又はベンズヒドロール類（例、ベンズヒドロ
ール、p-ニトロベンジルアルコール、p-メトキシベンジ
ルアルコール、２,４,６-トリメチルベンジルアルコー
ルなど）など〕、電子吸引性置換基で置換されていても
よいフェノール及びチオフェノール（例、チオフェノー
ル、チオクレゾール、p-ニトロチオフェノール、２,４,
５-及び２,４,６-トリクロロフェノール、p-シアノフェ
ノール、p-メタンスルホニルフェノールなど）、更にＮ
-ヒドロキシイミド（例、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドなど）、Ｎ-ヒドロキシ
ピペリジン、８-ヒドロキシキノリンなどによりエステ
ル化されていることが好ましい。中性条件下で脱離しう
るカルボキシル基の特別の保護基はドイツ連邦共和国特
許出願公開第２７０６４９０号に記載されているヒドロ
カルビル-シリル-エチル基（例、２-（トリメチルシリ
ル）-エチル基等）である。

【００１５】Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、炭素数１から
１０のアルキル基、炭素数３から８のシクロアルキル
基、炭素数２から１０のアルケニル基、炭素数３から１
０のシクロアルケニル基、炭素数２から１０のアルキニ
ル基、炭素数６から１０のアリール基（例、フェニル、
アントリル、１-、２-、４-、５-または６-アズレニル
等）、炭素数７から１５のアラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチル、３-フェニルプロピル等）、炭素数３
から６のシクロアルキル−炭素数１から４のアルキル基
（例、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルブチル等）、窒
素原子１〜２個含む４ないし７員複素環基（モルホリノ
等）またはこれらが結合している窒素原子ともに窒素原
子１〜２個含む３または８員複素環基を形成している場
合が好ましい。特に、Ｒ⁵またはＲ⁶の一方が水素原子
で、もう一方が水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキ
ルチオ、保護されていてもよいアミノ基、モルホリノ基
で置換されていてもよいＣ_1-10アルキル基である場合ま
たはＲ⁵とＲ⁶が結合している窒素原子ともに水酸基など
で置換されていてもよい４から７員の複素環基である場
合が好ましい。

【００１６】一般式〔Ｉ〕中、Ｒ²で示される置換基を
有していてもよい炭化水素基は、前記Ｒ⁴'において定義
された置換されていてもよい炭化水素基と同意義を有す
る。Ｒ²は好ましくは、水素原子またはハロゲンで置換
されていてもよい炭素数１から１０の炭化水素基（例、
Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキ
ニル基、Ｃ_7-10アラルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル−
Ｃ_1-4アルキル等）である。Ｒ²は、特に好ましくは水素
原子である。

【００１７】一般式〔Ｉ〕中、Ｒ³で表されるアシル基
としては、カルボン酸から誘導されるアシル基、例えば
アルカノイル基、アルケノイル基等の脂肪族アシル基、
アロイル基等の芳香族アシル基、アリールアルカノイル
基、アリールアルケノイル基等のアリール基置換脂肪族
アシル基が用いられ、これらは適当な置換基で置換され
ていてもよい。 アルカノイル基の好ましい例として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなどの炭素数１から７のアルカノイル
基が用いられる。アルケノイル基とはアルケニルカルボ
ニル基を意味し、その好ましい例としては、例えばアク
リロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロト
ノイルなどの炭素数３から７のアルケノイル基が用いら
れる。アロイル基の好ましい例としては、例えばベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素数７から１５
のアロイル基が用いられる。アリールアルカノイル基の
好ましい例としては、例えばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリ
ルなどの炭素数６から１４のアリール基で置換された２
から７のアルカノイル基が用いられる。アリールアルケ
ノイル基とは、アリール基で置換されたアルケニルカル
ボニル基を意味し、その好ましい例としては、例えばシ
ンナモイル、アトロポイルなどの炭素数６から１４のア
リール基で置換された炭素数３から７のアルケノイル基
が用いられる。

【００１８】置換基としては、前記Ｒ⁴において定義し
た炭化水素基における置換基と同様なものが用いられ
る。Ｒ³は好ましくは、水素原子、Ｃ_1-7アルカノイル
基、Ｃ_3-7アルケノイル基、Ｃ_7-15アロイル基、Ｃ_6-14
アリール−Ｃ_2-7アルカノイル基である。特に好ましく
は水素原子である。

【００１９】化合物〔Ｉ〕において、

【化２２】 は単結合または二重結合を示し、化合物〔Ｉ〕は例え
ば、

【化２３】

【化２４】

【化２５】 及び、

【化２６】 等が挙げられる。このうち好ましくは（Ia）および（I
i）である。本発明の化合物において、異性体が多数存
在し得るが、それらの各異性体およびそれらの混合物も
本発明に含まれる。化合物〔I〕において、Ｒ¹がカルボ
キシル基である化合物は、例えばナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属、アンモニウム等の無機塩基との塩、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ブチルアミン、tert-ブチルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ-ジベ
ンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類との塩、リ
シン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸等との塩などの
薬理学的に許容される塩を形成してもよい。

【００２０】合成原料化合物ＴＡＮ−１８１３はフォー
マ属に属し、化合物ＴＡＮ−１８１３を生産する能力を
有する微生物を培地に培養し、培養物中に化合物ＴＡＮ
−１８１３を生成蓄積せしめ、これを採取することによ
り製造される。該製造法に用いることができる微生物と
しては、フォーマ（Phoma）属に属しＴＡＮ−１８１３
を生産する菌であればいずれでもよい。例えば、福島県
の植物から分離された糸状菌フォーマ・エスピー ＦＬ
−４１５１０株（ＦＥＲＭ ＢＰ−４６３２）が使用し
うる例としてあげられる。ＦＬ−４１５１０株は以下の
ような性質を示す。 （ａ）形態的特徴 気生菌糸 ：隔壁を有する。表面は滑面または粗面で、
菌糸の巾は１〜１.５μm、所々で多数集まってループ状
に重なり、また縄状を呈する。 分生子殻 ：埋没性。球形〜亜球形。一個の孔口を持
つ。暗褐色。直径１５０〜２００μm。 分生子 ：一細胞。無色で表面は滑面を示す。楕円形
〜卵円形。３〜５×１.５〜２μm。

【００２１】（ｂ）寒天培地上の性状 １）麦芽エキス寒天培地 生育は中程度で培地上での拡がりは遅く、２４℃２週間
後のコロニーの直径は２０〜２２mmであった。表面は盛
り上がった羊毛状の菌糸体よりなり、外縁はやや不規則
に縁どられている。中央部から周辺部にかけて、淡灰色
から灰白色を呈する。裏面の中央部から中間部にかけ
て、暗灰黒色から暗灰色を呈し、周辺部は淡灰色を呈す
る。可溶性色素の生成は認められない。 ２）バレイショ・ブドウ糖寒天培地 生育は中程度で培地上での拡がりはやや遅く、２４℃２
週間後のコロニーの直径は３３〜３５mmであった。表面
は盛り上がった羊毛状の菌糸体よりなり、外縁は規則正
しく縁どられている。中央部から周辺部にかけて暗灰色
から淡灰色を呈する。裏面の中央部から周辺部にかけ
て、暗茶褐色から淡茶褐色を呈する。可溶性色素の生成
が認められた。

【００２２】３）ツアペック寒天培地 生育は中程度で、２４℃２週間後のコロニーの直径は３
２mmであった。表面はやや盛り上がった羊毛状の菌糸体
よりなり、外縁は規則正しく縁どられている。中央部か
ら中間部にかけて暗黒灰色から淡黒灰色を呈し、周辺部
は淡灰色を呈する。裏面の中央部から周辺部にかけて、
暗黒褐色から淡黒褐色を呈する。可溶性色素の生成は認
められない。 ４）オートミール寒天培地 生育は中程度で、２４℃２週間後のコロニーの直径は４
２mmであった。表面は盛り上がった羊毛状の菌糸体より
なり、外縁は規則正しく縁どられている。中央部から周
辺部にかけて暗灰色から淡灰色を呈する。裏面の中央部
から周辺部にかけて、茶褐色から淡茶褐色を呈する。可
溶性色素の生成は認められない。

【００２３】（ｃ）生理学的性状 本菌株の生育条件をバレイショ・ブドウ糖寒天培地で調
べると、pＨ３〜１２のいずれでも生育し、生育温度範
囲は６〜３２℃であり、至適生育温度は２５〜２９℃で
ある。３５℃では生育しない。以上の諸性質を、ディー
・マロチ（Ｄ．Ｍalloch）著、宇田川俊一訳「かびの分
離・培養と同定」（昭和５８年、医歯薬出版株式会社）
５１頁記載の同定検索表と照合すると、本菌は、胞子は
１細胞からなり、コロニー、分生子及び他の器官は暗色
で、分生子は連鎖せず分生子殻内部に形成し、菌糸は隔
壁を有することから、フォーマ（Phoma）属に属するこ
とが明らかであり、本菌株をフォーマ・エスピー（Phom
a sp.） ＦＬ−４１５１０と同定した。本菌株は、平
成６年３月１日に財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託
番号ＩＦＯ ３２６１３として、また平成６年４月１１
日に通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（Ｎ
ＩＢＨ）にブタペスト条約に基づき、寄託番号ＦＥＲＭ
ＢＰ−４６３２としてそれぞれ寄託されている。化合物
ＴＡＮ−１８１３またはその塩は、これらの菌株に限ら
ず、遺伝子操作技術を含め、自体公知の方法（例、Ｘ
線、ガンマー線、紫外線等の放射線の照射、薬剤処理、
薬剤含有培地上での培養等）により、これらの菌株から
誘導される本化合物の生産能を有する変異株をはじめ、
当該生産能を有する微生物を培地中で培養し、本化合物
を培地中に生成蓄積せしめ、それを採取することにより
製造できる。

【００２４】化合物ＴＡＮ−１８１３の生産菌の培養に
用いる培地は、該菌が利用しうる栄養源を含むものなら
液状でも固状でもよいが、大量に処理するときには液体
培地を用いるのが適当である。培地には、該化合物生産
菌が同化しうる炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源
を適宜配合する。炭素源としては、例えばブドウ糖、乳
糖、ショ糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、グリセリ
ン、マンニトール、ソルビトール、油脂類（例、大豆
油、ラード油、チキン油など）、n−パラフィンなどが
用いられる。窒素源としては、例えば肉エキス、酵母エ
キス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティープ・リカ
ー、ペプトン、 綿実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム
塩類（例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸
アンモニウム、酢酸アンモニウムなど）が用いられる。
さらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムなどを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、
ニッケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類、
酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩類などを適宜用い
てもよい。その他、アミノ酸類（例、グルタミン酸、ア
スパラギン酸、アラニン、リシン、メチオニン、プロリ
ンなど）、ペプチド類（例、ジペプチド、トリペプチド
など）、ビタミン類（例、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、
ニコチン酸、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣなど）、核酸類
（例、プリン、ピリミジン、その誘導体など）などを含
有させてもよい。培地のpHを調節する目的で、無機また
は有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤などを加え、ある
いは消泡の目的で油脂類、界面活性剤などの適量を添加
しても差し支えない。液体培養に際しては、培地のpHは
中性付近、ｐＨ６〜８が好ましい。培養温度は約２０〜
３０℃、培養時間は約４８〜１６８時間が好ましい。培
養の手段は、静置培養、振盪培養または通気撹拌培養法
等の自体公知の方法に従えばよい。大量の処理には通気
撹拌培養法が好ましい。通常、４〜６日の培養でＴＡＮ
−１８１３の生産量は最高に達する。

【００２５】培養物から目的とする化合物ＴＡＮ−１８
１３を採取する方法を以下に述べる。該化合物は酸性で
脂溶性を示すため、この性質を利用する一般的手段を採
用すれば良い。培養液中、ＴＡＮ−１８１３は、菌体お
よび培養上清中に含まれるため、まず培養液をｐＨ２〜
７、好ましくはｐＨ２.５〜４.０に調整後、水と混和し
ない有機溶媒、例えばクロロホルム、酢酸エチル、メチ
ルイソブチルケトンあるいはブタノールなどを加え、約
１０分から２０時間、好ましくは約２０分から４時間撹
拌混和し、瀘過助剤を加えて瀘過するか、または遠心分
離して有機層を分離する。このようにして得られた有機
層を水で洗浄後、濃縮することによってＴＡＮ−１８１
３を含有する粗物質が得られる。あるいは得られた有機
層から適当な塩基性塩、例えば重曹、炭酸ナトリウムな
どの水溶液などにより水層へ転溶して有機層と分離後、
水層をｐＨ２〜７、好ましくはｐＨ２.５〜４に調整
し、水と混和しない前述の有機溶媒で再び抽出後、抽出
液を濃縮することによってもＴＡＮ−１８１３を含有す
る粗物質が得られる。

【００２６】粗物質をさらに精製し、純粋なＴＡＮ−１
８１３を得るには種々のクロマトグラフィー法が有利に
用いられる。担体としては、シリカゲル、結晶性セルロ
ース、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製、
スウェーデン）など、または吸着性樹脂、陰イオン交換
樹脂などが用いられる。これらは通常カラムクロマトグ
ラフィー法で行なわれる。担体から活性物質を溶出する
には適当な有機溶媒、例えばヘキサン、クロロホルム、
トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、ア
セトニトリル、メタノール、酢酸、ギ酸などの単独ある
いはこれらの混合溶媒が用いられる。これらの溶媒に水
を混和させた溶媒も用いることができる。

【００２７】さらに、分取高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）によってもＴＡＮ−１８１３を精製しても
よい。担体としてはオクタデシルシラン（ＯＤＳ）系お
よびシリカゲル系のものが有利に用いられる。例えばＯ
ＤＳの場合、メタノールあるいはアセトニトリルと塩類
含有水溶液の混合溶液が溶出液として有利に用いられ
る。溶出液を濃縮することによって粗粉末が得られる
が、あるいは溶出液が水溶液の場合には水と混和しない
適当な有機溶媒で抽出し、濃縮すると粗粉末が得られ
る。粗粉末を適当な溶媒、例えば石油ベンジン、石油エ
ーテル、ヘキサン、トルエン、エーテル、クロロホル
ム、酢酸エチル、エタノール、メタノールあるいはこれ
らの混合液に溶解し、冷所で放置して粉末化するとＴＡ
Ｎ−１８１３の精製粉末が得られる。このようにして得
られた化合物ＴＡＮ−１８１３は、自体公知の方法に従
いエタノールなどのアルコール類に溶解し、これに水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の水溶液を加
え、ＴＡＮ−１８１３の塩基塩とすることができる。

【発明の実施の形態】

【００２８】以下に、ＴＡＮ−１８１３から誘導される
本発明化合物〔Ｉ〕またはその塩の製造法を示す。例え
ば、下記１）、２）、３）、４）に示す方法により本発
明化合物〔Ｉ〕またはその塩は製造できる。

【化２７】 尚、化合物(Ia²)、(Ia³)及び(Ib¹)を、必要により塩基
または酸を用いた加水分解反応に付すことにより、それ
ぞれの化合物においてＲ¹がカルボキシル基である化合
物が得られる。

【００２９】

【化２８】 尚、化合物(Ic²)〜(Ic⁴)、(Ie²)〜(Ie⁴)、(Ig²)〜(I
g⁴)、(Ii²)〜(Ii⁴)、(Ij²)〜(Ij⁴)、(Ik²)〜((Ik⁴)、(I
l²)〜(Il⁴)、(Id¹)、(If¹)及び(Ih¹)を、必要により塩
基または酸を用いた加水分解反応に付すことにより、そ
れぞれの化合物においてＲ¹がカルボキシル基である化
合物が得られる。

【００３０】

【化２９】 〔上記式で表される化合物は、それぞれ式(Ic)、(Ie)、
(Ig)、(Ii)、(Ij)及び(Ik)中、Ｒ¹はエステル化または
アミド化されたカルボキシル基を、Ｒ²は置換されてい
てもよい炭化水素基を、Ｒ³はアシル基を示す化合物〕 尚、化合物(Ia⁴)〜(Ia⁶)、(Ic⁵)、(Ie⁵)、(Ig⁵)、(I
j⁵)、(Ii⁵)、(Ik⁵)及び(Ih²)を、必要により塩基または
酸を用いた加水分解反応に付すことにより、それぞれの
化合物においてＲ¹がカルボキシル基である化合物が得
られる。

【００３１】

【化３０】 等が挙げられる。

【００３２】具体的には式（Ia¹）〔式（Ia）中、Ｒ¹が
エステル化されたカルボキシル基を、Ｒ²及びＲ³がそれ
ぞれ水素原子を示す〕で表される化合物またはその塩
は、ＴＡＮ−１８１３またはその塩をエステル化反応に
付すことにより製造される。エステル化反応は、自体公
知の方法、例えば次の方法により行われる。 （１）ＴＡＮ−１８１３をジアゾアルカン（例、ジアゾ
メタン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタ
ン等）と反応を阻害しない溶媒（例、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエス
テル類、アセトニトリル等のニトリル類など）との混合
溶液中で反応させる。反応温度は約０℃ないし還流温度
である。反応時間は約２分から約２時間である。 （２）ＴＡＮ−１８１３のアルカリ金属塩（例、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）を活性化アルキル
ハライド（例、ヨウ化メチル、ベンジルブロミド、p-ブ
ロモ-ベンジルブロミド、m-フェノキシベンジルブロミ
ド、p-tert-ブチルベンジルブロミド、ピバロイルオキ
シメチルクロリド等）と反応させる。本反応は、反応を
阻害しない溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド
類）中で実施される。反応温度は、約０℃ないし約６０
℃である。反応時間は、約２分から約４時間である。 （３）ＴＡＮ−１８１３をアルコール（例、メタノー
ル、エタノール、ベンジルアルコール等）と反応させ
る。この反応は、カルボジイミド縮合剤〔例、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイ
ミド・塩酸塩（ＷＳＣ）等〕の存在下で行われる。反応
温度は、約０℃ないし還流温度である。反応時間は、約
１５分ないし約１８時間である。溶媒としては、反応を
阻害しない溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類が用いられる。

【００３３】（４）ＴＡＮ−１８１３を酸ハロゲン化物
（例、エチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメ
ート等）と反応させ、酸無水物を形成させ、次いでアル
コールと反応させる。ＴＡＮ−１８１３と酸ハロゲン化
物との反応は、反応を阻害しない溶媒（例、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類等）の中で実施される。反応温度は、
約２５℃ないし還流温度である。反応時間は、約１５分
ないし約１０時間である。このようにして得られた酸無
水物とアルコールとの反応は、上記（３）に記載の反応
と同様に行われる。

【００３４】これらのエステル化反応は、触媒を用いる
ことにより、さらに有利に進行する。そのような触媒と
しては、例えば塩基性触媒が用いられる。塩基性触媒と
しては、例えば三級アミン〔例、トリエチルアミン等の
脂肪族三級アミン、ピリジン、α-、β-またはγ-ピコ
リン、２,６-ルチジン、４-ジメチルアミノピリジン、
４-（1-ピロジニル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジ
エチルアニリン等の芳香族三級アミン等〕、ハロゲン化
アルカリ金属（例、フッ化カリウム、無水ヨウ化リチウ
ム等）、有機酸塩（例、酢酸ナトリウム等）などが用い
られる。これらの中で４-ジメチルアミノピリジンが好
ましい。触媒の使用量は、通常１モルの原料化合物ＴＡ
Ｎ−１８１３またはその塩に対して約０．００１ないし
約１０モル、好ましくは約０．０１ないし約１モルであ
る。尚、本エステル化反応において、化合物（Ia²）を
同時に製造することもできる。

【００３５】式（Ia¹）〔式（Ia）中、Ｒ¹がアミド化さ
れたカルボキシル基を、Ｒ²及びＲ³がそれぞれ水素原子
を示す〕で表される化合物またはその塩は、ＴＡＮ−１
８１３またはその塩をアミド化反応に付すことにより製
造される。アミド化反応は、自体公知の方法により行わ
れる。例えばＴＡＮ−１８１３またはその塩にアミン類
を反応させることにより製造される。アミン類として
は、例えば一般式

【化３１】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義を示す〕で表され
るアミンが挙げられる。本反応の際、ＴＡＮ−１８１３
またはその塩のカルボン酸を反応性誘導体とするのが望
ましい。このような反応性誘導体としては、酸ハライ
ド、酸無水物、活性エステル、活性チオエステル等が挙
げられる。このような反応性誘導体を具体的に述べると
次の通りである。 （１）酸ハライド 例えば酸クロリド、酸ブロミドなどが挙げられる。 （２）混合酸無水物 例えば脂肪族カルボン酸（例、酢酸、吉草酸、ヘキサン
酸など）との混合酸無水物、芳香族カルボン酸（例、安
息香酸など）との混合酸無水物などが挙げられる。 （３）活性エステル 例えば４-ニトロフェニルエステル、２,４-ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステルなど
のエステルの他、シアノリン酸ジエチル、１-ヒドロキ
シ-１Ｈ-２-ピリドン、N-ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ-ヒドロキシフタルイミド、１-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢＴ）などとのエステルが挙げられる。 （４）活性チオエステル 例えば２-ピリジンチオール、２-ベンゾチアゾリルチオ
ールなどの複素環チオール等とのチオエステルが挙げら
れる。

【００３６】本アミド化反応は、カルボジイミド縮合剤
〔例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水
溶性カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）等〕の存在下実
施してもよい。カルボジイミド縮合剤の使用量は用いら
れる原料化合物、カルボン酸の反応性誘導体の種類、反
応温度、反応時間などによって異なるが、原料化合物に
対して通常０.１モルないし２０モル、好ましくは約１
モルないし約１０モルである。また本アミド化反応は塩
基の存在下実施してもよい。用いられる塩基としては前
記エステル化反応で用いられる塩基性触媒と同様なもの
が挙げられる。塩基を用いる場合、塩基の使用量は、用
いられる原料化合物ＴＡＮ−１８１３またはその塩、カ
ルボン酸の反応性誘導体の種類、反応温度、反応時間な
どによって異なるが、ＴＡＮ−１８１３またはその塩に
対して通常約１モルないし約３０モル、好ましくは約１
モルないし約１０モルである。本アミド化反応におい
て、ＴＡＮ−１８１３またはその塩１モルに対して、ア
ミン類を通常約１〜約１００モル用いるが、反応に支障
のない限り過剰に用いることもできる。

【００３７】本アミド化反応は、通常反応を阻害しない
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、ギ酸エ
チルなどのエステル類；クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,２-ジクロロエタン、１,１,１-トリクロルエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
ｎ-ヘキサンなどの炭化水素類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニト
リルなどのニトリル類など通常の有機溶媒が単独または
混合して用いられる。反応温度は、反応が進行する限り
特に限定されないが、通常約−５０℃ないし約１５０
℃、好ましくは−３０℃ないし５０℃である。反応時間
は通常数十分から数十時間である。さらに、原料化合物
ＴＡＮ−１８１３をアミノ酸あるいはペプチド化合物と
の縮合反応によりアミド化してもよい。該縮合反応は、
上記したアミド化反応と同様の方法により行われる。例
えば該縮合反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶
媒としては、ペプチド縮合反応に使用し得ることが知ら
れているものから適宜選択され得る。例えば無水または
含水のホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチル
ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキサイドな
どのスルホキシド類、ピリジンなどの芳香族アミン類、
クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸エチル、ギ
酸エチルなどのエステル類、あるいはこれらの適宜の割
合の混合物などが挙げられる。反応温度は、ペプチド結
合形成反応に使用されうることが知られている範囲から
適宜選択される。具体的には、例えば通常約−２０℃か
ら約４０℃の範囲から適宜選択される。反応時間は、ペ
プチド結合形成反応に要することが知られている範囲か
ら適宜選択される。具体的には、例えば数分から４８時
間程度反応させる。

【００３８】式（Ia²）〔式（Ia）中、Ｒ¹がエステル化
またはアミド化されたカルボキシル基を、Ｒ²が置換さ
れていてもよい炭化水素基を、Ｒ³が水素原子を示す〕
で表される化合物またはその塩は、例えば前記した化合
物（Ia¹）またはその塩をＮ−置換反応に付すことによ
り製造することができる。本反応は、通常反応を阻害し
ない溶媒中で行われる。本Ｎ-置換反応は、該溶媒に化
合物（Ia¹）を溶解もしくは懸濁させ、これに例えばア
ルキル化剤、アルケニル化剤、アルキニル化剤、アラル
キル化剤などを加えて行われる。その方法は例えば以下
の通りである。 （１）化合物（Ia¹）をジアゾアルカン（例、ジアゾメ
タン等）等と溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、メタノール等）の中で反応させ
る。反応温度は約０℃ないし還流温度である。反応時間
は約２分ないし約１０時間である。 （２）化合物（Ia¹）を活性化アルキルハライド（例、
ヨウ化メチル、ｎ-ブチルクロリド等）、活性化アルケ
ニルハライド（例、アリールブロミド、ビニルブロミド
等）、活性化アルキニルハライド（例、プロパルギルブ
ロミド等）、活性化アラルキルハライド（例、4-ブロモ
ベンジルブロミド等）等と反応させる。本反応は溶媒
（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）中で実施される。反応温度は約０℃ないし約６０℃
である。反応時間は約２分から約２０時間である。この
反応液にアルカリ金属塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど）あるいはアンモニア、トリエチルアミンな
どを共存させても反応の進行には差し支えない。

【００３９】式（Ia³）〔式（Ia）中、Ｒ¹がエステル化
またはアミド化されたカルボキシル基を、Ｒ²が置換さ
れていてもよい炭化水素基を、Ｒ³がアシル基を示す〕
で表される化合物またはその塩は、例えば前記した化合
物（Ia²）またはその塩をアシル化反応に付すことによ
って製造される。アシル化反応は、自体公知の方法によ
り行われる。アシル化反応は、例えばアシル化剤を用い
て行われる。アシル化剤としては、例えばカルボン酸ま
たはカルボン酸の反応性誘導体が挙げられる。カルボン
酸の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混
合酸無水物、活性エステルなどが用いられ、具体的に述
べると次の通りである。 １）酸ハライド 例えば、酸クロリド、酸ブロミド等が挙げられ、例えば
アセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルク
ロリド、ブチリルクロリド、イソブチリルクロリド、ベ
ンゾイルクロリドなどが挙げられる。 ２）酸無水物、混合酸無水物 例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸などの対称型酸無
水物、あるいは無水ギ酸酢酸、無水ギ酸プロピオン酸、
無水ギ酸安息香酸、無水酢酸トリクロロ酢酸などの混合
酸無水物などが挙げられる。 ３）活性エステル 例えば、４-ニトロフェニルエステル、２,４-ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステルな
どのエステルの他、シアノリン酸ジエチル、１-ヒドロ
キシ-１Ｈ-２-ピリドン、Ｎ-ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ-ヒドロキシフタルイミド、ＨＯＢＴなどとのエ
ステルが挙げられる。

【００４０】化合物（Ia²）とカルボン酸とを直接反応
させる場合には、例えばＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣなどの
縮合剤が用いられる。これらの縮合剤は、さらに上述の
活性エステル、例えば１-ヒドロキシ-１Ｈ-２-ピリド
ン、Ｎ-ヒドロキシサクシンイミド、N-ヒドロキシフタ
ルイミド、ＨＯＢＴなどを用いてもよい。アシル化反応
は、通常反応を阻害しない溶媒中で行われる。該溶媒と
しては、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
Ｎ-メチルピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホ
キサイドなどのスルホキシド類、ピリジンなどの芳香族
アミン類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸
エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸、あるいはこれらの適宜の割合の混合
物などが挙げられる。本反応において、化合物（Ia²）
１モルに対してカルボン酸の反応性誘導体を通常１モル
用いるが、反応に支障のない限り過剰に用いることもで
きる。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されな
いが、通常約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約
−３０℃ないし約８０℃で行われる。反応時間は、用い
られる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類により異なる
が、通常数十分から数十時間である。

【００４１】アシル化反応は、酸の存在下に行ってもよ
い。該酸としては、例えば塩化水素、硫酸などの無機
酸、１０-カンファースルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、クロロスルホン酸などのスルホン酸類などが挙げら
れる。アシル化反応は、塩基の存在下に行ってもよい。
該塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、Ｎ-メチルピペリジン、N
-メチルピロリジン、シクロヘキシルジメチルアミン、
Ｎ-メチルモルフォリンなどの第三アミン、ジ-n-ブチル
アミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
などの第二アミン、ピリジン、ルチジン、コリジンなど
の芳香族アミン、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物またはそれらの塩基性塩、カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸
化物またはそれらの塩基性塩などが挙げられる。塩基の
使用量は、用いられる化合物（Ia²）、カルボン酸の反
応性誘導体の種類、その他の反応条件によって異なる
が、化合物（Ia²）１モルに対して通常約１ないし約５
モル、好ましくは約１ないし約３モルである。

【００４２】化合物（Ib¹）またはその塩は、化合物（I
a³）またはその塩を異性化反応に付すことによって製造
される。異性化反応は、自体公知の方法により行われ
る。異性化反応は、例えば有機溶媒に化合物（Ia³）ま
たはその塩を溶解することによって得られる。上記溶媒
としては、例えば酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ピリジン、ルチジン、コ
リジンなどの芳香族アミン類など、通常の有機溶媒が単
独または２種類以上を適宜の割合に混合して用いられ
る。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されない
が、通常約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約２
０℃ないし約１００℃で行われる。反応時間は、数分か
ら数十時間である。化合物（Ib¹）またはその塩は、化
合物（Ia²）またはその塩を上記した異性化反応に付し
た後に、前記したアシル化反応に付すことにより製造す
ることもできる。

【００４３】尚、化合物（Ia²）、（Ia³）及び（Ib¹）
またはその塩を加水分解反応に付すことにより、それぞ
れの化合物においてＲ¹がカルボキシル基である化合物
を製造することができる。加水分解反応は、酸また塩基
の存在下に行われる。加水分解反応は、水あるいは水の
存在下に反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。該
溶媒としては、例えばアルコール類（例、メタノール、
エタノールなど）、環状エーテル類（例、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなど）、水等が挙げられる。これら
の溶媒は、適宜の割合で混合してもよい。酸としては、
例えば塩酸、硫酸、三フッ化ホウ酸等の無機酸または酢
酸等の有機酸が用いられる。塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属塩等が用いられる。塩基は、好ましくは、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属
である。上記塩基の使用量は、通常上記した化合物１モ
ルに対して約０．００１ないし約１０モル、好ましくは
約０．１ないし約２モルである。反応温度は、反応が進
行する限り特に限定されないが、通常約−５０℃ないし
約１５０℃、好ましくは約−３０℃ないし約６０℃で行
われる。反応時間は、用いられる化合物、酸、塩基、反
応温度、溶媒の種類により異なるが、通常数十分から数
十時間である。

【００４４】原料化合物ＴＡＮ−１８１３またはその塩
を前記したエステル化、アミド化及びアシル化反応に付
す場合、ＴＡＮ−１８１３のピロール環の窒素原子は保
護されていてもよく、該保護基としては例えば加水分
解、アミノリシスまたはヒドラジノリシスなどによって
脱離される保護基が用いられる。ＴＡＮ−１８１３のピ
ロール環の窒素原子の保護ならびにその保護基の脱離な
どは、自体公知のものあるいは自体公知の手段から適宜
選択しうる。該保護基としては、例えばウレタン型保護
基（例、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブチルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニル、tert-アミル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４
-メトキシベンジルオキシカルボニル、２-クロルベンジ
ルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、
９-フルオレニルメチルオキシカルボニル、２,２,２-ト
リクロロエチルオキシカルボニルなど）、アシル型保護
基（例、ホルミル、アセチル、プロピル、トリフルオロ
アセチル、クロロアセチルなどの炭素数１から６までの
置換基を有していてもよい低級脂肪酸残基、フタリル、
トシル、２-ニトロスルフェニル、4-メトキシ-２-ニト
ロスルフェニル、ベンゾイルなど）、アラルキル型保護
基（例、トリチル、ベンツヒドリル、ベンジルなど）な
どが用いられる。これらの中でウレタン型保護基が好ま
しい。

【００４５】化合物（Ic¹）、（Ie¹）、（Ii¹）、（I
j¹）、（Ik¹）及び（Il¹）またはそれらの塩は、ＴＡＮ
−１８１３またはその塩を水素気流下、触媒を用い接触
還元に付すことによって製造される。接触還元に用いら
れる触媒としては、例えばパラジウム触媒（例、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウムなど）、白金
触媒（例、酸化白金、白金黒など）等の通常接触還元に
用いられる触媒が挙げられる。本反応は、通常反応を阻
害しない溶媒に二重結合を有する化合物もしくはその塩
を溶解もしくは懸濁させ、これに上記触媒を加え、水素
気流下で行われる。上記溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、ギ酸
エチルなどのエステル類など通常の有機溶媒が単独また
は２種類以上を適宜の割合に混合して用いられる。本反
応においては、触媒を通常使用量用いる。その使用量は
触媒の種類、他の反応条件によって異なるが、上記した
化合物１重量部に対し約０.００１から約５０重量部、
好ましくは約０.０１から約３０重量部が用いられる。
反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されない
が、通常約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−
３０℃ないし約８０℃で行われる。反応時間は、数分か
ら数十時間程度（例、約５分から約３０時間程度）であ
る。

【００４６】化合物（Ig¹）、（Ij¹）、（Ik¹）及び（I
l¹）またはそれらの塩は、（Ia¹）、（Ic¹）、（Ie¹）
及び（Ii¹）またはそれらの塩をそれぞれ水素化ホウ素
ナトリウム、水素化リチウムナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムな
どの還元剤と反応させることによっても得られる。すな
わち、（Ia¹）、（Ic¹）、（Ie¹）及び（Ii¹）またはそ
れらの塩を約１ないし約１００ｍｇ／ｍｌ好ましくは約
５ないし約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でメタノール、エタノ
ールあるいはテトラヒドロフランに溶かし、例えば水素
化ホウ素ナトリウムを約０.２ないし約１０モル好まし
くは約０.５ないし約５モル加え、反応温度約４℃ない
し約８０℃、好ましくは約１０℃ないし約４０℃で約３
０秒ないし約５時間、好ましくは約５分ないし約１時間
反応させればよい。上記反応で得られた化合物（I
g¹）、（Ij¹）、（Ik¹）及び（Il¹）またはそれらの塩
を、前記と同様なエステル化またアミド化反応、Ｎ−置
換反応及びアシル化反応に順次付すことにより、化合物
（Ig²）〜（Ig⁴）、（Ij²）〜（Ij⁴）、（Ik²）〜（I
k⁴）及び（Il²）〜（Il⁴）またはそれらの塩がそれぞれ
得られる。

【００４７】このようにして製造された化合物〔I〕ま
たはその塩は反応終了後、自体公知の方法、例えば、濃
縮、抽出、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結晶化、再結
晶、各種クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフ
ィーなどによって採取される。

【００４８】上述の製造法によって得られる化合物を
〔表１〕〜〔表５〕に示す（〔表２〕〜〔表５〕の化合
物の一般式は〔表１〕のものと同様である）。

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】化合物〔Ｉ〕またはその塩は低毒性であ
り、これらを有効成分とするファルネシルトランスフェ
ラーゼ阻害剤は、哺乳動物（例、ラット、マウス、ウ
シ、ウマ、サル、ヒト等）に投与して、ファルネシルト
ランスフェラーゼ阻害剤として有用であり、例えば哺乳
動物の腫瘍の治療あるいは転移防止に用いることができ
る。該薬剤は、化合物〔Ｉ〕またはその塩を、自体公知
の方法により、薬理学的に許容される担体と混合するこ
とにより得られる。本剤は、非経口剤として、例えば注
射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤な
ど）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、経口剤とし
て、例えばカプセル剤、錠剤、シロップ剤、散剤および
顆粒剤またはそのほかの医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。

【００５４】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、経口投与製剤にするには、自体公知の方
法に従い、化合物〔Ｉ〕またはその塩を、例えば賦形剤
（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デン
プン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）ま
たは滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して
圧縮成形し、次いで必要に応じ、味のマスキング、直溶
性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーテ
ィングすることにより経口投与製剤とすることができ
る。該コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リオキシエチレングリコール、ツィーン８０、プルロニ
ックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギ
ット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル
酸共重合）及び酸化チタン、ベンガラ等の色素が用いら
れる。非経口剤、例えば注射剤を製造する際には、化合
物〔Ｉ〕またはその塩を分散剤（例、ツィーン(Tween)
８０(アトラスパウダー社製、米国）、HCO60（日光ケミ
カルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩
化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などと共に水性注射剤に成形する。または、例えば
オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油
などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁
あるいは乳化して油性注射剤に成形すればよい。

【００５５】例えば、外用剤とするには、自体公知の方
法に従い、化合物〔Ｉ〕またはその塩を固状、半固状ま
たは液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上
記固状のものとしては、化合物〔Ｉ〕またはその塩をそ
のまま、あるいは賦形剤（例、マンニトール、デンプ
ン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ゴム
類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを
添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものと
しては、注射剤の場合と同様で、油性あるいは水性懸濁
剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、
あるいは軟膏状のものと混合すればよい。また、これら
はいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン
酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベ
ンザルコニウムなど）などを加えても良い。例えば、坐
剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物
〔Ｉ〕またはその塩を油性または水性の固状、半固状あ
るいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用
いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド
〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベ
ル社製）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダ
イナマイトノーベル社製）〕あるいは植物油（例、ゴマ
油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水
性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プ
ロピレングリコールなどが、水性ゲル基剤としては、例
えば天然ゴム類、セルロースおよびその誘導体、ビニル
重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００５６】これらの製剤は経口的または非経口的に投
与され、例えばヒトに経口的に用いる場合の投与量は対
象疾病の種類、程度、患者の年齢などで変動し得るが、
通常、化合物〔I〕またはその塩の含量として、１日成
人（体重５０kｇ）１人当たり約１から約４０ｍｇ、好
ましくは約２から約３０ｍｇが疾患の治療に用いられ
る。これらの製剤は、１日１〜３回に分けて投与するこ
とができる。例えば化合物〔I〕またはその塩を、注射
剤として非経口的に皮下、静脈内または筋肉内に投与す
る場合、その投与量は成人（体重５０ｋｇ）１人当たり
約０.５から約５０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは約１から
約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００５７】

【実施例】以下に参考例、実施例、試験例、製剤例を挙
げて本発明を更に詳しく説明するが、これによって本発
明が限定されるものではない。参考例および実施例にお
けるパーセント（％）は、特に断りのない限り、重量／
容量パーセントである。また、溶媒の混合比率は、特に
断りのない限り、容量混合比である。また参考例中で用
いる記号は次の意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，
q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，ddd：ダブル
ダブルダブレット，m：マルチプレット，br：幅広い，
J：カップリング定数

【００５８】

【参考例１】 化合物１；５−〔２,５−ジヒドロ−４−（１−オクテ
ン−３−イル）−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−
３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４,６−ジメチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,８ａ−オクタヒドロ−２
−ナフタレンカルボン酸（ＴＡＮ−１８１３）の製造 ポテト・デキストロース・ブロス（ディフコ社製、米
国）２４ｇ、寒天２０ｇ及び水１リットルからなる斜面
培地上で、２８℃で、７日間培養したフォーマ・エスピ
ー ＦＬ−４１５１０株（ＦＥＲＭ ＢＰ−４６３２）
を２％ブドウ糖、３％麦芽糖、１.５％生大豆粉、１％
コーン・スティープ・リカー、０.５％ペプトン、０.３
％酵母エキス、０.３％塩化ナトリウムおよび０.０５％
アクトコール（商品名、消泡剤、武田薬品工業（株）
製）を含む５００mlの種培地（pH６.０）に接種し、２
リットル容坂口フラスコ中で、２４℃、４８時間往復振
盪培養を行った。得られた培養液１リットルを上記種培
地３０リットルを入れた５０リットル容タンクに移植し
２４℃で更に４８時間通気撹拌培養（通気量３０リット
ル／分、撹拌毎分２８０回転）を行うことによって得ら
れた種培養液６リットルを、１％ブドウ糖、４％デキス
トリン、０.５％生大豆粉、０.５％麦芽エキス、０.５
％ペプトン、０.２％酵母エキス、０.０５％硫酸第一鉄
（７水和物）、０.０５％硫酸マグネシウム（７水和
物）、０.０５％硫酸マンガン（４水和物）、０.１％燐
酸二水素カリウム、０.５％炭酸カルシウムおよび０.０
５％アクトコールからなる主培養培地（pH７.５）１２
０リットルを入れた２００リットル容タンクに接種し２
４℃で１１４時間通気撹拌培養（通気量１２０リットル
／分、撹拌毎分１５０回転）を行ない、培養液を得た。

【００５９】得られた培養液１０５リットルをｐＨ２．
６に調整し、酢酸エチル１００リットルを加えて３０分
間撹拌した。混合物にラジオライト６００（昭和化学工
業社製）を加えてろ過し、得られた有機層８０リットル
を水３０リットルにて２度洗浄後、濃縮すると粗油状物
７８ｇが得られた。この油状物を少量のクロロホルム−
酢酸エチル混合液に溶解し、シリカゲル（１．３リット
ル、シリカゲル６０、７０−２３０メッシュ、イー・メ
ルク社、ドイツ）のカラムクロマトグラフィーに付し
た。カラムをヘキサン２リットル、ヘキサン−アセトン
（９：１）２リットルおよびヘキサン−アセトン（８：
２）５リットルにて順次洗浄後、活性物質をヘキサン−
アセトン（６：４）２リットルにて溶出した。溶出液を
濃縮すると褐色粉末８．９ｇが得られた。この粉末を５
等分し、それぞれを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）（カラム、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｓ−３６３−１
５、Ｉ−１５、ＯＤＳ、ワイエムシー社製；溶媒、５８
％アセトニトリル−１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ３．
０）；流速、２０ｍｌ／分）に付し、２０ｍｌづつ分画
した。各回についてフラクション番号２２から３２を集
め（合計１．１リットル）、４００ｍｌになるまで濃縮
後、ｐＨを３．０に補正し、酢酸エチルにて抽出した
（２×２００ｍｌ）。酢酸エチル層を合わせ、水洗（２
×１５０ｍｌ）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃
縮した。得られた残渣を、少量のエーテルに溶解しヘキ
サンを加えることにより、化合物１（ＴＡＮ−１８１
３）が淡黄色の粉末２．１ｇとして得られた。

【００６０】得られた化合物１（ＴＡＮ−１８１３）の
物理化学的性状を以下に示す。 （１）外観：淡黄色粉末 （２）質量分析値（ＥＩＭＳ法）：ｍ／ｚ ４５７
（Ｍ）⁺ （３）分子式：C₂₆H₃₅NO₆ （４）元素分析値（％）：C₂₆H₃₅NO₆として 計算値：C,68.25 H,7.71 N,3.06 実測値：C,67.95 H,7.63 N,2.93 （５）紫外線（ＵＶ）吸収スペクトル：メタノール中、
〔図１〕 極大値：２４０ｎｍ（ε １６５００） （６）赤外線（ＩＲ）吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主
な波数を示す（cm^-1）〔図２〕 3330、3250、2965、2935、2860、2630、1725、1710、16
70、1595、1460、1335、1095、1005、925、760、700 （７）¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル：３００MH
z、重ジメチルスルホキシド中、テトラメチルシランの
シグナルを内部標準（０ ppm）とする〔図３〕。 δ ppm；0.64（3H,d,J=6.7Hz）、0.77（3H,d,J=7.4H
z）、0.83（3H,t,J=6.6Hz）、1.09（1H,m）、1.15（1H,
m）、1.24（4H,m）、1.30（1H,m）、1.36（1H,t,J=12.8
Hz）、1.55（1H,t,J=10.5Hz）、1.71（2H,m）、1.77（1
H,m）、1.92（2H,m）、2.74（1H,m）、2.77（1H,m）、
3.94（1H,dd,J=10.5,7.8Hz）、4.00（1H,q,J=8.3Hz）、
4.41（1H,s）、5.05（1H,brd,J=10.2Hz）、5.07（1H,br
d,J=17.1Hz）、5.54（1H,dd,J=9.5,3.7Hz）、5.65（1H,
dd,J=9.5,2.1Hz）、5.99（1H,ddd,J=17.1,10.2,8.3H
z），11.29（1H,brs）、 11.99（1H,brs） （８）¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル：７５MHz、重ジメチ
ルスルホキシド中、テトラメチルシランのシグナルを内
部標準（０ ppm）とする〔図４〕。 δ ppm；13.7（CH₃）、17.6（CH₃）、21.9（CH₂）、23.2
（CH₃）、26.6（CH₂）、29.8（CH）、30.7（CH₂）、31.
2（CH）、32.2（CH₂）、37.7（CH）、38.3（CH₂）、41.
0（CH）、41.3（CH₂）、47.2（CH）、48.2（CH）、67.1
（Q）、117.4（CH₂）、132.9（CH）、133.1（Q）、134.
1（CH）、137.3（CH）、153.4（Q）、169.9（Q）、170.
2（Q）、176.8（Q）、199.6（Q） （ただし、Qは４級炭素、CHはメチン炭素、CH₂はメチレ
ン炭素、CH₃はメチル炭素をそれぞれ示す。） （９）比旋光度：〔α〕_D ²² −４８．９°（ｃ ０．
５２、メタノール） （１０）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３１２ ＯＤＳ（ワイ
エムシー社製） 移動相；６５％アセトニトリル−１０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ３.０） 流速；２．０ｍｌ／分 検出；ＵＶ吸収、２１４ｎｍ、２５４ｎｍ 保持時間；４．５分 （１１）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： Ａ 担体；シリカゲル６０ Ｆ２５４ ＴＬＣプレート
（イー・メルク社製、ドイツ） 展開溶媒；クロロホルム−メタノ―ル（９：１） Ｒｆ値； ０．４３ Ｂ 担体；シリカゲル６０ Ｆ２５４ ＴＬＣプレート
（イー・メルク社製、ドイツ） 展開溶媒；ヘキサン−アセトン（１：１） Ｒｆ値； ０.５０ （１２）呈色反応： 陽性；リンモリブデン酸、ヨウ素、濃硫酸、過マンガン
酸カリウム 陰性；ニンヒドリン、エールリッヒ試薬、バートン試薬 （１３）酸性、中性、塩基性の別：酸性 （１４）溶解性： 易溶；メタノール、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチ
ルスルホキシド 難溶；水、ヘキサン

【００６１】以上のデータの詳細な検討により、原料化
合物ＴＡＮ−１８１３は下記構造式と決定された。

【化３２】

【００６２】

【実施例１】 化合物２ａ；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（オクタン
−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３
−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸および化合物２ｂ；５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（オクタン−３−イル）−
２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル〕
−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸の製造 化合物１（550 mg）をメタノール（50 ml）に溶解後、
５％パラジウム炭素（25 mg）を加え水素気流下常圧で
４時間撹拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液を濃縮
し粗粉末（560 mg）を得た。これを分取ＨＰＬＣ〔カラ
ム、 YMC-Pack S-363, I-15, ODS, ワイエムシー社製；
溶媒、 57% アセトニトリル−10 mM リン酸緩衝液 (pH
3)；流速、20 ml/分 〕に付し、溶出容量８８０−９８
０ｍｌおよび１０２０−１２００ｍｌの画分を集め濃縮
した。これらをそれぞれｐＨ３に調整後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮乾固して化合物２ａ（40 mg）および化
合物２ｂ（200 mg）の黄色粉末をそれぞれ得た。 化合物２ａ 元素分析値 (%)：C₂₆H₃₇NO₆ として 計算値 : C, 67.95; H, 8.11; N, 3.05 実測値 : C, 67.67; H, 8.24; N, 3.32 IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3440, 2960, 2930, 1720, 1460, 1340 化合物２ｂ 元素分析値 (%)：C₂₆H₃₉NO₆・0.45H₂O として 計算値 : C, 66.49; H, 8.56; N, 2.98 実測値 : C, 66.78; H, 8.35; N, 2.78 IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3440, 2960, 2930, 1720, 1460, 1340

【００６３】

【実施例２】 化合物３；５−〔４−（オクタン−３−イル）−２，５
−ジオキソピロリジン−３−カルボニル〕−８ａ−ヒド
ロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸の製造 化合物１（300 mg）をメタノール（30 ml）に溶解後、
１０％パラジウム炭素（30 mg）を加え水素気流下常圧
で４時間撹拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液を濃
縮し粗粉末（312 mg）を得た。これを分取ＨＰＬＣ〔カ
ラム、 YMC-Pack S-363, I-15, ODS, ワイエムシー社
製； 溶媒、 50% アセトニトリル−10 mMリン酸緩衝液
(pH 3)；流速、20 ml/分〕に付し、溶出容量６３０−７
４０ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濃縮乾固して化合物３（208 mg）の白色
粉末を得た。 化合物３ 元素分析値 (%)：C₂₆H₄₁NO₆・0.5H₂O として 計算値 : C, 66.08; H, 8.96; N, 2.96 実測値 : C, 66.29; H, 8.85; N, 2.81 IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3440, 2960, 2930, 1710, 1460, 1180

【００６４】

【実施例３】 化合物４；５−〔４−（１−オクテン−３−イル）−
２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボニル〕−８ａ
−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸の製造 化合物１（200 mg）をメタノール（20 ml）に溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム（18 mg）を加え室温で１時間
撹拌した。反応液を濃縮後、１０％クエン酸水（20 m
l）を加え酢酸エチル（80 ml）で抽出した。酢酸エチル
層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾
固して油状物（214 mg）を得た。これを分取ＨＰＬＣ
〔カラム、 D-ODS-5, ワイエムシー社製； 溶媒、 50%
アセトニトリル−10 mM リン酸緩衝液 (pH 3)；流速、1
0 ml/分〕に付し、溶出容量２１０−２６０ｍｌの画分
を集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃
縮乾固して化合物４（48 mg）の白色粉末を得た。 化合物４ 元素分析値 (%) ：C₂₆H₄₁NO₆・0.75H₂O として 計算値 : C, 66.01; H, 8.20; N, 2.96 実測値 : C, 65.85; H, 7.90; N, 2.83 IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3450, 2960, 2930, 1710, 1350, 1180

【００６５】

【実施例４】 化合物５；５−〔４−（１−オクテン−３−イリデン）
−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボニル〕−８
ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸の製造 化合物１（200 mg）をアセトニトリル（50 ml）に溶解
し、７０℃ で１５時間撹拌した。反応液を濃縮後、分
取ＨＰＬＣ〔カラム、 D-ODS-5, ワイエムシー社製；
溶媒、 32% アセトニトリル−10 mM リン酸緩衝液 (pH
7)；流速、10 ml/分〕に付し、溶出容量３２０−５００
ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウム
で脱水、濃縮乾固して化合物５（89 mg）の白色粉末を
得た。 化合物５ 元素分析値 (%)：C₂₆H₃₅NO₆・0.25H₂O として 計算値 : C, 67.57; H, 7.74; N, 3.03 実測値 : C, 67.71; H, 7.88; N, 3.15 IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3450, 2960, 2930, 1700, 1340, 1200

【００６６】

【実施例５】 化合物６；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテ
ン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１−メチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−
４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８
ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエ
ステルの製造 化合物１（10 mg）をジメチルホルムアミド（1.0 ml）
に溶解し、炭酸カリウム（6.1 mg）およびヨウ化メチル
（6.8 μl）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応
液に０．０１Ｎ塩酸（5 ml）を加え、酢酸エチル（20 m
l）で抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで脱水、濃縮乾固して油状物質（13 mg）を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10 m
l）に付し、ヘキサン−アセトン（8:2）で溶出される画
分を集め濃縮乾固して化合物６（9 mg）の黄色油状物を
得た。 化合物６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3480, 2960, 2930, 1710, 1440, 1380, 1250, 1010

【００６７】

【実施例６】 化合物７；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテ
ン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１−メチル−１Ｈ
−ピロール−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−
４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８
ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸の製造 実施例５で得た化合物６（30 mg）をメタノール (500
μl) に溶解し１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（62 μ
l）を加え室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮後、
０．０１Ｎ塩酸（10ml）を加え酢酸エチル（30 ml）で
抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水、濃縮乾固して粗粉末（30 mg）を得た。こ
れを分取ＨＰＬＣ〔カラム、 D-ODS-5, ワイエムシー社
製； 溶媒、 65% アセトニトリル−10 mM リン酸緩衝液
(pH 3)；流速、10 ml/分〕に付し、溶出容量３１０−
３９０ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで脱水、濃縮乾固して化合物７（9 mg）の黄色粉
末を得た。 化合物７ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3440, 2960, 2930, 1700, 1430, 1380, 1280, 1260, 10
10

【００６８】

【実施例７】 化合物８；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテ
ン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−
３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒド
ロ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造 化合物１（100 mg）をジメチルホルムアミド（2.0 ml）
に溶解し、炭酸カリウム（30 mg）およびヨウ化メチル
（27 μl）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に
０．０１Ｎ塩酸（10ml）を加え酢酸エチル（30 ml）で
抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水、濃縮乾固して油状物質（101mg）を得た。
これを分取ＨＰＬＣ〔カラム、 D-ODS-5, ワイエムシー
社製； 溶媒、 70% アセトニトリル−10 mM リン酸緩衝
液 (pH 3)；流速、10 ml/分〕に付し、溶出容量３５５
−３７５ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで脱水、濃縮乾固して化合物８（2.8 mg）の黄
色粉末を得た。 化合物８ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3440, 2960, 2930, 1720, 1440, 1340, 1260, 1100

【００６９】

【実施例８】 化合物９；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテ
ン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−
３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒド
ロ−２−ナフタレンカルボン酸（１−メトキシカルボニ
ルエチル）エステルの製造 化合物１（100 mg）をジクロロメタン（5 ml）に溶解
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド塩酸塩（63 mg）、ジメチルアミノピ
リジン（11 mg）および（Ｒ）−（＋）−乳酸メチル（4
2 μl）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮
後、酢酸エチル（50 ml）を加え、１０％クエン酸水、
２％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄後、酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して油状物
（105 mg）を得た。これを分取ＨＰＬＣ〔カラム、 D-O
DS-5, ワイエムシー社製； 溶媒、 78% アセトニトリル
−10 mM リン酸緩衝液 (pH 3)；流速、10 ml/分〕に付
し、溶出容量２１０−２７０ｍｌの画分を集め濃縮後、
ｐＨ３に調整し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して化合
物９（36 mg）の黄色粉末を得た。 化合物９ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3450, 3280, 2960, 2930, 1740, 1720, 1640, 1460, 13
40, 1220, 1100, 760

【００７０】

【実施例９】 化合物１０ａ；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オ
クテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１−（４−ブ
ロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル〕−
８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸（４−ブロモベンジル）エステルおよび１
０ｂ；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−
３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−
カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸（４−ブロモベンジル）エス
テルの製造 化合物１（50 mg）をジメチルホルムアミド（1.0 ml）
に溶解し、炭酸カリウム（6.1 mg）および４−ブロモベ
ンジルブロミド（30 mg）を加え、室温で３時間撹拌し
た。反応液に０．０１Ｎ塩酸（15 ml）を加え酢酸エチ
ル（50 ml）で抽出した。 酢酸エチル層を水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して油状物質（85
mg）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（20ml）に付し、ヘキサン−アセトン（9:1）およ
び（8:2）で溶出される画分を集め濃縮乾固して化合物
１０ａ（22 mg）および化合物１０ｂ（9 mg）の黄色粉
末をそれぞれ得た。 化合物１０ａ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3440, 2960, 2930, 1730, 1700, 1490, 1390, 1340, 11
70, 1070, 1010 化合物１０ｂ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3440, 2960, 2930, 1720, 1640, 1490, 1460, 1340, 12
70, 1170, 1070, 1010

【００７１】

【実施例１０】 化合物１１；Ｎ−〔１，３−（ジ−tert−ブトキシカル
ボニル）プロピル〕−５−〔２，５−ジヒドロ−４−
（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ
−ピロール−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−
４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８
ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの
製造 化合物１（150 mg）をジメチルホルムアミド（5.0 ml）
に溶解し、Ｄ−グルタミン酸ジ−tert−ブチルエステル
（85 mg）、シアノリン酸ジエチル（49 μl）およびト
リエチルアミン（68 μl）を加え、０℃で３０分撹拌し
た。反応液に０．０１Ｎ塩酸（10 ml）を加え酢酸エチ
ル（30 ml）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して黄色粉末（20
0 mg）を得た。これを分取ＨＰＬＣ〔カラム、 D-ODS-
5, ワイエムシー社製； 溶媒、 80%アセトニトリル−10
mM リン酸緩衝液 (pH 3)；流速、10 ml/分〕に付し、
溶出容量 ２６０−３２０ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐ
Ｈ３に調整し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して化合物
１１（36 mg）の黄色粉末を得た。 化合物１１ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3380, 2960, 2930, 1720, 1650, 1530, 1460, 1370, 13
40, 1260, 1160

【００７２】

【実施例１１】 化合物１２；Ｎ−（２−メチルブチル）−５−〔２，５
−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，５
−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル〕−８ａ
−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸アミドの製造 化合物１（45 mg）をジメチルホルムアミド（2.0 ml）
に溶解し、（Ｓ）−（−）−２−メチルブチルアミン
（12 μl） 、シアノリン酸ジエチル（15 μl）および
トリエチルアミン（15 μl）を加え、０℃で３０分撹拌
した。反応液に０．０１Ｎ塩酸（5 ml）を加え酢酸エチ
ル（20 ml）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して黄色粉末（50
mg）を得た。これを分取ＨＰＬＣ〔カラム、 D-ODS-5,
ワイエムシー社製； 溶媒、 75%アセトニトリル−10 m
M リン酸緩衝液 (pH 3)；流速、10 ml/分〕に付し、溶
出容量２２５−２５５ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐＨ３
に調整し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して化合物１
２（11 mg）の黄色粉末を得た。 化合物１２ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） ３４００， ２９６０， ２９３０， １７２０， １
６４０， １５４０， １４６０， １３４０

【００７３】

【実施例１２】 化合物２４；Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）
−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニ
ル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ （１００ ｍｇ） をジメチルホルムアミド
(1.0 ml) に溶解し、HOBT (32.5mg), WSC (46.1 mg)
および３−アミノ−１−プロパノ−ル (18.4 μl)を加
え、室温で３０分攪拌した。反応液に１０％クエン酸水
溶液 (20 ml) を加え酢酸エチル (30 ml) で抽出した。
有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固
して黄色油状残渣 (111 mg) を得た。これを分取ＨＰＬ
Ｃ〔カラム、D-ODS-5, ワイエムシー社製；溶媒、48%
アセトニトリル−10 mM リン酸緩衝液 (pH3); 流速、1
0 ml/分〕に付し、溶出容量３１０ー３３０ｍｌの画分
を集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃
縮乾固して化合物２４ (18 mg) を黄色粉末として得
た。 化合物２４ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3410, 2960, 2930, 1720, 1630, 1540, 1460, 1340, 10
80

【００７４】

【実施例１３】 化合物２５；Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）
−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニ
ル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と３−メトキシプロピルアミン (2
4.6 μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物
２５ (38 mg) を黄色粉末として得た。 化合物２５ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （ｃ
ｍ^−１） ３４００， ２９６０， ２９３０， １７２０， １
６４０， １５４０， １４６０， １３４０， １１
００

【００７５】

【実施例１４】 化合物２６；Ｎ−（３−メチルチオプロピル）−５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）
−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニ
ル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と３−メチルチオプロピルアミン
(26.3 μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合
物２６ (53 mg) を黄色粉末として得た。 化合物２６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3400, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340,

【００７６】

【実施例１５】 化合物２７；Ｎ−（３−エトキシプロピル）−５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）
−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニ
ル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と３−エトキシプロピルアミン (2
9.0 μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物
２７ (62 mg) を黄色粉末として得た。 化合物２７ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3410, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
00

【００７７】

【実施例１６】 化合物２８；Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）−５
−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イ
ル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボ
ニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と３−イソプロポキシプロピルアミ
ン (33.5 μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化
合物２８ (64 mg) を黄色粉末として得た。 化合物２８ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3400, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
00

【００７８】

【実施例１７】 化合物２９；Ｎ−（３−ブトキシプロピル）−５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）
−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニ
ル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と３−ブトキシプロピルアミン (3
7.1 μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物
２９ (61 mg) を黄色粉末として得た。 化合物２９ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3410, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
00

【００７９】

【実施例１８】 化合物３０；Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，
５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８
ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と２−メトキシエチルアミン (21.0
μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物３０
(55 mg) を黄色粉末として得た。 化合物３０ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3410, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
20, 1100

【００８０】

【実施例１９】 化合物３１；Ｎ−プロピル−５−〔２，５−ジヒドロ−
４−（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−
１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ
−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，
８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミド
の製造 化合物１ (100 mg) とプロピルアミン (20.0 μl) を実
施例１２と同様の条件で反応し、化合物３１ (57 mg)
を黄色粉末として得た。 化合物３１ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3400, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
00

【００８１】

【実施例２０】 化合物３２；Ｎ−ペンチル−５−〔２，５−ジヒドロ−
４−（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−
１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ
−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，
８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミド
の製造 化合物１ (100 mg) とペンチルアミン (28.0 μl) を実
施例１２と同様の条件で反応し、化合物３２ (50 mg)
を黄色粉末として得た。 化合物３２ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3400, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
00

【００８２】

【実施例２１】 化合物３３；Ｎ−（２−エトキシエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，
５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８
ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と２−エトキシエチルアミン (25.2
μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物３３
(46 mg) を黄色粉末として得た。 化合物３３ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3420, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
00

【００８３】

【実施例２２】 化合物３４；Ｎ−〔4−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブチル〕−５−〔２，５−ジヒドロ−４−
（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ
−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−
４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８
ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの
製造 化合物１ (100 mg) と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ブチルアミン (45.3 mg) を実施例１２と
同様の条件で反応し、化合物３４ (46 mg) を黄色粉末
として得た。 化合物３４ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3420, 2960, 2930, 1640, 1540, 1460, 1360, 1340, 11
80

【００８４】

【実施例２３】 化合物３５；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝ヘキサメチレ
ンイミンの製造 化合物１ (100 mg) とヘキサメチレンイミン (27.1 μ
l) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物３５ (5
8 mg) を黄色粉末として得た。 化合物３５ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1610, 1460, 1340

【００８５】

【実施例２４】 化合物３６；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝ピペリジンの
製造 化合物１ (100 mg) とピペリジン (23.8 μl) を実施例
１２と同様の条件で反応し、化合物３６ (37 mg) を黄
色粉末として得た。 化合物３６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3440, 2930, 2860, 1720, 1610, 1460, 1340, 1020

【００８６】

【実施例２５】 化合物３７；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝ピロリジンの
製造 化合物１ (100 mg) とピロリジン (20.1 μl) を実施例
１２と同様の条件で反応し、化合物３７ (51 mg) を黄
色粉末として得た。 化合物３７ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1620, 1450, 1340

【００８７】

【実施例２６】 化合物３８；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝アゼチジンの
製造 化合物１ (100 mg) とアゼチジン (16.2 μl) を実施例
１２と同様の条件で反応し、化合物３８ (56 mg) を黄
色粉末として得た。 化合物３８ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （ｃ
ｍ^−１） ３４３０， ２９６０， ２９３０， １７２０， １
６２０， １４７０， １３４０

【００８８】

【実施例２７】 化合物３９；４−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝モルホリンの
製造 化合物１ (100 mg) とモルホリン (20.9 μl) を実施例
１２と同様の条件で反応し、化合物３９ (39 mg) を黄
色粉末として得た。 化合物３９ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3440, 2960, 2930, 1720, 1620, 1460, 1340, 1110, 10
40

【００８９】

【実施例２８】 化合物４０；４−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝チオモルホリ
ンの製造 化合物１ (100 mg) とチオモルホリン (24.2 μl) を実
施例１２と同様の条件で反応し、化合物４０ (45 mg)
を黄色粉末として得た。 化合物４０ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1620, 1460, 1340, 1100, 10
40

【００９０】

【実施例２９】 化合物４１；Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）
−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニ
ル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と４−（２−アミノエチル）モルホ
リン (31.6 μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、
化合物４１ (12 mg) を黄色粉末として得た。 化合物４１ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3420, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 11
10

【００９１】

【実施例３０】 化合物４２；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝−４−ヒドロ
キシピペリジンの製造 化合物１ (100 mg) と４−ヒドロキシピペリジン (24.3
mg) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物４２
(45 mg) を黄色粉末として得た。 化合物４２ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1620, 1460, 1340, 1070, 10
20

【００９２】

【実施例３１】 化合物４３；Ｎ−モルホリノ−５−〔２，５−ジヒドロ
−４−（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ
−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキ
シ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ア
ミドの製造 化合物１ (100 mg) と４−アミノモルホリン (23.2 μ
l) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物４３ (4
7 mg) を黄色粉末として得た。 化合物４３ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1650, 1460, 1340, 1270, 11
10

【００９３】

【実施例３２】 化合物４４；３−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝チアゾリジン
の製造 化合物１ (100 mg) とチアゾリジン (19.0 μl) を実施
例１２と同様の条件で反応し、化合物４４ (38 mg) を
黄色粉末として得た。 化合物４４ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1620, 1440, 1340

【００９４】

【実施例３３】 化合物４５；Ｎ−〔（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシ
ルエチル〕−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキ
シルエチルアミン (35.3 μl) を実施例１２と同様の条
件で反応し、化合物４５ (54 mg) を黄色粉末として得
た。 化合物４５ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2930, 2850, 1720, 1640, 1540, 1450, 1340

【００９５】

【実施例３４】 化合物４６；Ｎ−〔（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリ
ル）エチル〕−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オ
クテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−
ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジ
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタ
ヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリ
ル）エチルアミン (34.8 μl) を実施例１２と同様の条
件で反応し、化合物４６ (65 mg) を黄色粉末として得
た。 化合物４６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3390, 2960, 2930, 1720, 1640, 1520, 1460, 1340, 11
00

【００９６】

【実施例３５】 化合物４７；Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，
５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８
ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と２−フェニルエチルアミン (30.5
μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物４７
(53 mg) を黄色粉末として得た。 化合物４７ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3420, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340

【００９７】

【実施例３６】 化合物４８；Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチルメチ
ル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−
３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−
カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＮ−メチル−１−ナフチルメチル
アミン (39.5 μl) を実施例１２と同様の条件で反応
し、化合物４８ (73 mg) を黄色粉末として得た。 化合物４８ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （ｃ
ｍ^−１） ３４３０， ２９６０， ２９３０， １７２０， １
６２０， １４６０， １３４０， １１００

【００９８】

【実施例３７】 化合物４９；Ｎ−（ｐ−トリル）−５−〔２，５−ジヒ
ドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオ
キソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒド
ロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン
酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とｐ−トルイジン (25.8 mg) を実
施例１２と同様の条件で反応し、化合物４９ (55 mg)
を黄色粉末として得た。 化合物４９ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3380, 2960, 2930, 1720, 1600, 1520, 1340

【００９９】

【実施例３８】 化合物５０；Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−
オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−
ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オク
タヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) をジメチルホルムアミド (1.0 ml)
に溶解し、HOBT (32.5mg), WSC (46.1 mg) 、Ｌ−セリ
ンエチルエステル塩酸塩 (40.8 mg)、およびトリエチル
アミン (33.5 μl) を加え、室温で３時間攪拌した。反
応液に１０％クエン酸水溶液 (20 ml) を加え酢酸エチ
ル (30 ml) で抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで脱水、濃縮乾固して黄色油状残渣 (131 mg)
を得た。これを分取ＨＰＬＣ〔カラム、D-ODS-5, ワイ
エムシー社製；溶媒、60% アセトニトリル−10 mM リン
酸緩衝液 (pH 3); 流速、10 ml/分〕に付し、溶出容量
２２０−２５０ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐＨ３に調整
し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水
硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して化合物５０ (38m
g) を黄色粉末として得た。 化合物５０ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3410, 2960, 2930, 1720, 1640, 1530, 1460, 1340, 12
00, 1100, 1030

【０１００】

【実施例３９】 化合物５１；Ｎ−（１−アミノカルボニル−３−メチル
チオプロピル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−
オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−
ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オク
タヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−メチオニンアミド塩酸塩 (44
mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、化合物５１
(63 mg) を黄色粉末として得た。 化合物５１ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3440, 2960, 2930, 1720, 1680, 1530, 1450, 1340

【０１０１】

【実施例４０】 化合物５２；Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−メチ
ルチオプロピル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−メチオニンエチルエステル塩
酸塩 (51 mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、化
合物５２ (64 mg) を黄色粉末として得た。 化合物５２ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3380, 2960, 2930, 1720, 1650, 1530, 1460, 1340, 12
00, 1030

【０１０２】

【実施例４１】 化合物５３；Ｎ−〔１−（tert−ブトキシカルボニル）
−３−メチルチオプロピル〕−５−〔２，５−ジヒドロ
−４−（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ
−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキ
シ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ア
ミドの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチル
エステル塩酸塩 (58 mg) を実施例３８と同様の条件で
反応し、化合物５３ (80 mg) を黄色粉末として得た。 化合物５３ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3380, 2960, 2930, 1720, 1650, 1530, 1460, 1370, 13
40, 1160

【０１０３】

【実施例４２】 化合物５４；Ｎ−〔１−（メトキシカルボニル）−５−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル〕−５−
〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）
−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニ
ル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩 (80 mg) を実施例３
８と同様の条件で反応し、化合物５４ (79 mg)を黄色粉
末として得た。 化合物５４ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1640, 1530, 1460, 1340, 12
60

【０１０４】

【実施例４３】 化合物５５；Ｎ−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）
−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル〕
−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−
イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カル
ボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リシンベンジルエステル塩酸塩 (98 mg) を実施例
３８と同様の条件で反応し、化合物５５ (88 mg) を黄
色粉末として得た。 化合物５５ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3410, 2960, 2930, 1720, 1650, 1530, 1460, 1340, 12
60

【０１０５】

【実施例４４】 化合物５６；Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−メチ
ルプロピル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オ
クテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−
ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジ
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタ
ヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−バリンエチルエステル塩酸塩
(44 mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、化合物
５６ (70 mg) を黄色粉末として得た。 化合物５６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3380, 2960, 2930, 1720, 1650, 1530, 1460, 1380, 13
40, 1200, 1030

【０１０６】

【実施例４５】 化合物５７；Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−メチ
ルブチル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−ロイシンエチルエステル塩酸
塩 (47 mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、化合
物５７ (70 mg) を黄色粉末として得た。 化合物５７ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3380, 2960, 2930, 1720, 1650, 1530, 1460, 1340, 12
00, 1030

【０１０７】

【実施例４６】 化合物５８；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝−２−アミノ
カルボニルピロリジンの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−プロリンアミド塩酸塩 (36 m
g) を実施例３８と同様の条件で反応し、化合物５８ (6
1 mg) を黄色粉末として得た。 化合物５８ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1680, 1630, 1440, 1340

【０１０８】

【実施例４７】 化合物５９；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝−２−（tert
−ブトキシカルボニル）ピロリジンの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル (41 mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、
化合物５９ (58 mg) を黄色粉末として得た。 化合物５９ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3440, 2960, 2930, 1720, 1630, 1450, 1370, 1340

【０１０９】

【実施例４８】 化合物６０；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝−２−ベンジ
ルオキシカルボニルピロリジンの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−プロリンベンジルエステル塩
酸塩 (58 mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、化
合物６０ (80 mg) を黄色粉末として得た。 化合物６０ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1630, 1450, 1340, 1170

【０１１０】

【実施例４９】 化合物６１；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝−２−
〔（Ｓ）−メトキシカルボニル〕ピロリジンの製造 化合物１ (100 mg) とＬ−プロリンメチルエステル塩酸
塩 (40 mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、化合
物６１ (63 mg) を黄色粉末として得た。 化合物６１ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1620, 1440, 1340, 1200, 11
70

【０１１１】

【実施例５０】 化合物６２；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１
−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピ
ロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６
−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オ
クタヒドロナフタレン−２−カルボニル｝−２−
〔（Ｒ）−メトキシカルボニル〕ピロリジンの製造 化合物１ (100 mg) とＤ−プロリンメチルエステル塩酸
塩 (40 mg) を実施例３８と同様の条件で反応し、化合
物６２ (79 mg) を黄色粉末として得た。 化合物６２ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1630, 1440 ,1340, 1200, 11
80

【０１１２】

【実施例５１】 化合物６３；Ｎ−〔１−メトキシカルボニル−２−（ト
リフェニルメチルチオ）エチル〕−５−〔２，５−ジヒ
ドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオ
キソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒド
ロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン
酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) とＳ−トリチル−Ｌ−システインメ
チルエステル (91 mg)を実施例３８と同様の条件で反応
し、化合物６３ (96 mg) を黄色粉末として得た。 化合物６３ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3420, 2960, 2930, 1720, 1650, 1510, 1490, 1440, 13
40, 1040

【０１１３】

【実施例５２】 化合物６４；Ｎ−〔１−メトキシカルボニル−２−（te
rt−ブチルジチオ）エチル〕−５−〔２，５−ジヒドロ
−４−（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ
−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキ
シ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ア
ミドの製造 化合物１ (100 mg) とＳ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−Ｌ−
システインメチルエステル (54 mg) を実施例１２と同
様の条件で反応し、化合物６４ (64 mg) を黄色粉末と
して得た。 化合物６４ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （ｃ
ｍ^−１） ３４００， ２９６０， ２９３０， １７２０， １
６５０， １５２０， １４６０， １３４０， １２
１０， １０９０， １０１０

【０１１４】

【実施例５３】 化合物６５；Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル
チオプロピル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−
オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−
ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オク
タヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物１ (100 mg) と２−アミノ−４−チオメチルブタ
ノ−ル (33 mg) を実施例１２と同様の条件で反応し、
化合物６５ (41 mg) を黄色粉末として得た。 化合物６５ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3390, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340, 10
90, 1040

【０１１５】

【実施例５４】 化合物６６；Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（オクタン−３−イル）−２，５−
ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−
ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸アミドの製造 化合物２ｂ (50 mg) と２−メトキシエチルアミン (10.
4 μl) を実施例１２と同様の条件で反応し、化合物６
６ (24 mg) を黄色粉末として得た。 化合物６６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1650, 1540, 1460, 1380, 13
40, 1120, 1030

【０１１６】

【実施例５５】 化合物６７ ４−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（オ
クタン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−
ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジ
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロナフタレン−２−カルボニル｝モルホリン
の製造 化合物２ｂ (50 mg) とモルホリン (10.4 μl) を実施
例１２と同様の条件で反応し、化合物６７ (40 mg) を
黄色粉末として得た。 化合物６７ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3440, 2960, 2930, 1720, 1620, 1460, 1340, 1270, 11
10, 1030

【０１１７】

【実施例５６】 化合物６８；１−｛５−〔２，５−ジヒドロ−４−（オ
クタン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−
ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジ
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロナフタレン−２−カルボニル｝ピロリジン
の製造 化合物２ｂ (50 mg) とピロリジン (9.9 μl) を実施例
１２と同様の条件で反応し、化合物６８ (39 mg) を黄
色粉末として得た。 化合物６８ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3430, 2960, 2930, 1720, 1620, 1450, 1340

【０１１８】

【実施例５７】 化合物６９；Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メ
チルブチル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オ
クテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−
ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジ
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタ
ヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物５７ (20 mg) をメタノ−ル (300 μl) に溶解
し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (32.4 μl) を加
え、室温で４時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水
溶液 (15 ml) を加え酢酸エチル (15 ml) で抽出した。
有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固
して黄色油状残渣 (20 mg) を得た。これを分取ＨＰＬ
Ｃ〔カラム、D-ODS-5, ワイエムシー社製；溶媒、59%
アセトニトリル−10 mM リン酸緩衝液 (pH 3); 流速、
10 ml/分〕に付し、溶出容量２２５−３１５ｍｌの画分
を集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃
縮乾固して化合物６９ (4.1 mg) を黄色粉末として得
た。 化合物６９ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3410, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340

【０１１９】

【実施例５８】 化合物７０；Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−
オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−
ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オク
タヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物５６ (20 mg) を実施例５７と同様の条件で反応
し、化合物７０ (5.3 mg) を黄色粉末として得た。 化合物７０ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1720, 1640, 1530, 1460, 1340, 10
90

【０１２０】

【実施例５９】 化合物７１；Ｎ−（１−ヒドロキシカルボニル−３−メ
チルチオプロピル）−５−〔２，５−ジヒドロ−４−
（１−オクテン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ
−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−
４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８
ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アミドの
製造 化合物５２ (20 mg) を実施例５７と同様の条件で反応
し、化合物７１ (4.0 mg) を黄色粉末として得た。 化合物７１ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3400, 2960, 2930, 1720, 1640, 1540, 1460, 1340

【０１２１】

【実施例６０】 化合物７２；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸ゲラニルエステルの製
造 化合物１ (100 mg) をテトラヒドロフラン (500 μl)
とジクロロメタン (1.5ml) の混合溶媒に溶解し、WSC
(4.6 mg)、ジメチルアミノピリジン (13.4 mg)およびゲ
ラニオ−ル (41.7 μl) を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に１０％クエン酸水溶液 (20 ml) を加え酢
酸エチル (30 ml) で抽出した。有機層を水洗後、無水
硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して黄色油状残渣 (11
5 mg) を得た。これをシリカゲル (5.0 g) のカラムク
ロマトグラフィ−に付し、ヘキサン−酢酸エチル (10:
1, 30 ml) で洗浄後 (5:1, Fr. 1-25, 各 5 ml) で溶
出分画した。Ｆｒ．１２−１４を集め濃縮乾固して、化
合物７２ (47 mg) を黄色粉末として得た。 化合物７２ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3440, 2960, 2930, 1720, 1640, 1460, 1380, 1340, 12
60, 1170

【０１２２】

【実施例６１】 化合物７３；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸ファルネシルエステル
の製造 化合物１ (50 mg) とファルネソ−ル (30.1 μl) を実
施例６０と同様の条件で反応し、化合物７３ (9.4 mg)
を黄色粉末として得た。 化合物７３ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3460, 3270, 2960, 2930, 1720, 1640, 1460, 1340, 12
60, 1170, 1100, 1000

【０１２３】

【実施例６２】 化合物７４；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸（２−エトキシエチ
ル）エステルの製造 化合物１ (100 mg) と２−エトキシエタノ−ル (23.3
μl) を実施例６０と同様の条件で反応し、化合物７４
(29 mg)を黄色粉末として得た。 化合物７４ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3450, 2960, 2930, 1720, 1640, 1460, 1340, 1120, 10
40

【０１２４】

【実施例６３】 化合物７５；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸（ｐ−クロロフェニ
ル）エステルの製造 化合物１ (100 mg) とｐ−クロロフェノ−ル (31 mg)
を実施例６０と同様の条件で反応し、化合物７５ (25 m
g)を黄色粉末として得た。 化合物７５ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3440, 2960, 2930, 1750, 1720, 1640, 1490, 1340, 12
00, 1090, 1010

【０１２５】

【実施例６４】 化合物７６；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸（ｐ−ニトロフェニ
ル）エステルの製造 化合物１ (50 mg) をジメチルホルムアミド (0.5 ml)
に溶解し、WSC (46.1 mg) およびｐ−ニトロフェノ−ル
(16.7 mg)を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に１
０％クエン酸水溶液 (20 ml) を加え酢酸エチル (30 m
l) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して黄色油状残渣 (60 m
g) を得た。これを分取ＨＰＬＣ〔カラム、D-ODS-5, ワ
イエムシー社製；溶媒、80% アセトニトリル−10 mM リ
ン酸緩衝液 (pH 3); 流速、10 ml/分〕に付し、溶出容
量２８５−３２５ｍｌの画分を集め濃縮後、ｐＨ３に調
整し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無
水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して化合物７６ (9.
1 mg) を黄色粉末として得た。 化合物７６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1760, 1720, 1520, 1210, 1100

【０１２６】

【実施例６５】 化合物７７；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸カルバモイルメチルエ
ステルの製造 化合物１ (50 mg) とヨ−ドアセタミド (22 mg) を実施
例７と同様の条件で反応し、化合物７７ (11 mg)を黄色
粉末として得た。 化合物７７ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3450, 2960, 2930, 1720, 1690, 1340, 1170, 1150

【０１２７】

【実施例６６】 化合物７８；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル
−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸シアノメチルエステル
の製造 化合物１ (50 mg) とヨ−ドアセトニトリル (11.8 μl)
を実施例７と同様の条件で反応し、化合物７８ (14 m
g)を黄色粉末として得た。 化合物７８ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3420, 2960, 2930, 1720, 1460, 1340, 1140, 1100, 10
40

【０１２８】

【実施例６７】 化合物７９；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１−ヘキシル−
１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ
−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，
８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ヘキシ
ルエステルの製造 化合物１ (100 mg) と１−ヨ−ドヘキサン (161 μl)
を実施例５と同様の条件で反応し、化合物７９ (11 mg)
を黄色粉末として得た。 化合物７９ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3450, 2960, 2930, 1730, 1700, 1460, 1400, 1380, 12
60, 1170

【０１２９】

【実施例６８】 化合物８０；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１−アリル−１
Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−
４，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８
ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸アリルエ
ステルの製造 化合物１ (100 mg) とアリルブロミド (94.6 μl) を実
施例５と同様の条件で反応し、化合物８０ (56 mg)を黄
色粉末として得た。 化合物８０ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （ｃ
ｍ^−１） ３４５０， ２９６０， ２９３０， １７３０， １
７１０， １４３０， １４００， １３４０， １２
６０， １１７０

【０１３０】

【実施例６９】 化合物８１；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（１−オク
テン−３−イル）−２，５−ジオキソ−１−シクロプロ
ピルメチル−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボニル〕−８ａ
−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸シクロプロピルメチルエステルの製造 化合物１ (100 mg) とシクロプロピルメチルブロミド
(106 μl) を実施例５と同様の条件で反応し、化合物８
１ (5.5 mg)を黄色粉末として得た。 化合物８１ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3450, 2960, 2930, 1720, 1700, 1380, 1260, 1170, 10
90

【０１３１】

【実施例７０】 化合物８２；Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，
５−ジオキソ−１−ベンジル−１Ｈ−ピロ−ル−３−カ
ルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物３０ (50 mg) とベンジルブロミド (12.7 μl)
を実施例９と同様の条件で反応し、化合物８２ (29 mg)
を黄色粉末として得た。 化合物８２ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1710, 1640, 1400, 1340, 1120

【０１３２】

【実施例７１】 化合物８３；Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，
５−ジオキソ−１−アリル−１Ｈ−ピロ−ル−３−カル
ボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物３０ (50 mg) とアリルブロミド (9.0 μl) を実
施例７と同様の条件で反応し、化合物８３ (25 mg) を
黄色粉末として得た。 化合物８３ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3430, 2960, 2930, 1710, 1640, 1550, 1390, 1340, 12
00, 1120

【０１３３】

【実施例７２】 化合物８４；Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，
５−ジオキソ−１−プロパルギル−１Ｈ−ピロ−ル−３
−カルボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物３０ (50 mg) とプロパルギルブロミド (9.5 μ
l) を実施例７と同様の条件で反応し、化合物８４ (28
mg) を黄色粉末として得た。 化合物８４ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1） 3400, 2960, 2930, 1710, 1640, 1540, 1420, 1400, 13
40, 1120

【０１３４】

【実施例７３】 化合物８５；Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−〔２，
５−ジヒドロ−４−（１−オクテン−３−イル）−２，
５−ジオキソ−１−エチル−１Ｈ−ピロ−ル−３−カル
ボニル〕−８ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸アミドの製造 化合物３０ (50 mg) とヨ−ドエタン (8.55 μl) を実
施例７と同様の条件で反応し、化合物８５ (23 mg) を
黄色粉末として得た。 化合物８５ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （ｃ
ｍ^−１） ３４４０， ２９６０， ２９３０， １７００， １
６４０， １５５０， １４５０， １４００， １３
８０， １３５０， １２２０， １１２０

【０１３５】

【実施例７４】 化合物８６；５−〔２，５−ジヒドロ−４−（オクタン
−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル−３
−カルボニル〕−８ａ−アセチルオキシ−４，６−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７、８、８ａ−
デカヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸の製造 化合物２ｂ （５０ ｍｇ） を酢酸 (0.5 ml) および
無水酢酸 (0.5 ml) に溶解し、１０−カンファ−スルホ
ン酸 (5.0 mg) を加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチル (30 ml) を加えた。酢酸エチル
層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮乾固して
黄色油状残渣 (58 mg) を得た。これを分取ＨＰＬＣ
〔カラム、D-ODS-5, ワイエムシー社製；溶媒、63% ア
セトニトリル−10 mMリン酸緩衝液 (pH 3); 流速、10
ml/分〕に付し、溶出容量３９０−４５０ｍｌの画分を
集め濃縮後、ｐＨ３に調整し酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮
乾固して化合物８６ (9.7 mg) を黄色粉末として得た。 化合物８６ IR 吸収スペクトル：KBr 錠剤中、主な波数を示す （cm
^-1) 3270, 2960, 2930, 1720, 1460, 1370, 1340, 1280, 12
40, 1030

【０１３６】

【試験例１】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害試
験 〔測定法〕ラット脳からのファルネシルトランスフェラ
ーゼの調製は、ワイ・ライス（Ｙ.Reiss）らの方法〔セ
ル（Cell）６２，８１（１９９０）〕に従った。また、
以下の操作は４℃で行った。すなわち、ＳＤラット
（雄、６週令、チャールズリバー社）より脳を取り出し
ハサミで細切りした後、１mＭ ＥＤＴＡ、１mＭ ＥＧＴ
Ａ、 ０.２mＭ フェニルメチルスルフォニルフルオライ
ドおよび０.１mＭ ロイペプチンを含む５０mＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７.５）を脳１個あたり２mlずつ加え、
テフロンホモジナイザー（浜田理科社製）で氷中にてホ
モジナイズした。この抽出液を６０，０００×ｇで７０
分間遠心分離して得られた上澄液から、硫酸アンモニウ
ム濃度が３０〜５０W／V％の間に沈澱してくる画分を回
収し、１mＭジチオスレイトール、２０μＭ塩化亜鉛を
含む２０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.５）で一晩透析
する。透析終了後に１５，０００×ｇで１０分間遠心分
離して得られた上澄液を粗酵素液とした。

【０１３７】ファルネシルトランスフェラーゼ活性の測
定は、ＦＴアッセイキット（アマシャム社製）を用いて
以下に述べるように行った。ヒトのラミンＢのＣ末端部
分の１１アミノ酸残基からなるペプチドのＮ末端にビオ
チン化修飾を施したペプチド１００ｎＭ、１２０ｎＭ
³Ｈ−ファルネシルピロリン酸、６ｍＭ 塩化マグネシ
ウム、４ｍＭ 塩化カリウム、１ｍＭ ジチオスレイト
ール、０.００２％ トリトンＸ−１００および１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.５）からなる反応液６０
μl に、本発明化合物〔Ｉ〕の溶液２０μlと上記粗酵
素液２０μlとの混合液４０μl を加え、３７℃で１時
間保温した後、アマシャム社製のＳＰＡビーズ液１５０
μlを添加し、反応を停止した。³Ｈ−ファルネシル化ペ
プチドの定量は、ＳＰＡビーズとの結合によって生じる
カウントをシンチレーションカウンターで測定し、本発
明化合物〔Ｉ〕の存在下あるいは非存在下のカウントを
比較することにより本発明化合物〔Ｉ〕のファルネシル
トランスフェラーゼ阻害率を算出した。 〔結果〕供試化合物のファルネシルトランスフェラーゼ
５０％阻害濃度を〔表６〕に示す。

【表６】

【０１３８】

【試験例２】 細胞増殖阻害試験 〔測定法〕本発明化合物〔Ｉ〕の細胞増殖阻害作用を、
マウス胎児由来線維芽細胞株ＮＩＨ３Ｔ３のK-ras形質
転換細胞株ＮＩＨ３Ｔ３／K-rasを用い、モスマン（Mos
mann）の方法〔ジャーナル・オブ・イミュノロジカル・
メソッド（Journal of Immunological Methods）６５，
５５（１９８３）〕を改変した方法で測定した。すなわ
ち、ＮＩＨ３Ｔ３／K-ras細胞を３×１０⁴個／ml の濃
度で培地に懸濁し、あらかじめ種々の濃度の供試化合物
を溶かしたリン酸緩衝化生理食塩水（phosphate - buff
ered saline、PBS）を１０μl添加した９６穴平底プレ
ート（ヌンク社）の各ウエルに０.１mlずつ分注した。
培地はダルベッコ改変型イーグル・ミニマムエッセンシ
ャルメディウム〔ウイッタカー・バイオプロダクツ（Wh
ittaker Bioproducts）社、米国〕にウシ胎児血清（FC
S、Whittaker Bioproducts社、米国）を１０％（ｖ／
ｖ）添加したものを用いた。上記プレートを３７℃、５
％CO₂ に設定した炭酸ガスインキュベーターで３日間培
養後、テトラゾリウム塩MTT（シグマ社、米国）を５mg/
ml となるようにPBS に溶かした溶液を２５μl添加し、
上記炭酸ガスインキュベーター中にて保温した。４時間
後に０.０１N 塩酸に１０％となるようにSDS を加えた
溶液を各ウエルに０.１ml ずつ加え、上記炭酸ガスイン
キュベーター中にて一晩保温し、６２０nm での吸光度
をタイターテックマルチスキャン吸光度計（フロー社、
米国）を用いて測定した。PBS のみを１０μl 加えた場
合の吸光度を対照として、各濃度における供試化合物の
細胞増殖阻害率（％）を算出した。 〔結果〕マウス胎児由来線維芽細胞株ＮＩＨ３Ｔ３のK-
ras 形質転換細胞株の増殖に対する、供試化合物の５０
％阻害濃度を〔表７〕に示す。

【表７】

【０１３９】

【試験例３】 生体内腫瘍増殖抑制試験 〔測定法〕ヒト線維肉腫細胞株ＨＴ−１０８０をヌード
マウス１匹あたり２×１０⁶個皮下移植し、移植４日後
から５日間、３匹を処理群として、前述の実施例２１で
得られた化合物３３を毎日１０mg/kg と３mg/kg の用量
で腹腔内投与した。抗腫瘍活性は癌細胞移植後１１日後
の腫瘍塊の体積を測定することにより判定した。腫瘍増
殖抑制率は、未処理のコントロール群３匹の腫瘍塊体積
（Ｃ）mm³を測定し、化合物３３投与群３匹の腫瘍塊体
積（Ｔ）mm³と比較することにより算出した。腫瘍塊体
積は長径（ａ）と短径（ｂ）をキャリバーで測定し、計
算式０.５×ａ×ｂ²から算出した。 〔結果〕腫瘍体積比（Ｔ／Ｃ×１００）を〔表８〕に示
す。これより化合物３３の投与により、腫瘍の増殖は顕
著に抑制されたことがわかる。

【表８】 以上述べた試験例から明らかなように、本発明の化合物
〔Ｉ〕またはその塩は、優れたファルネシルトランスフ
ェラーゼ阻害作用、細胞増殖阻害作用及び抗腫瘍作用を
示す。

【０１４０】

【製剤例１】実施例２１で得られた化合物３３を用い
て、下記に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプセ
ルに充填し、カプセル１個当たり、３０ｍｇの化合物３
３を含有するカプセル剤を製造した。 化合物３３ ３０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合 計 １８０ｍｇ

【０１４１】

【製剤例２】実施例２１で得られた化合物３３、乳糖、
コーンスターチ（下記に示す量の半分）及びヒドロキシ
プロピルセルロースを混合し、これに水を加えて練合・
造粒した。次いで真空乾燥後、これとステアリン酸マグ
ネシウム及びコーンスターチ（下記に示す量の半分）の
混合物とを混合した。得られた混合物を圧縮成型し、下
記に示す処方の錠剤を製造した。 化合物３３ ６０ ｍｇ 乳糖 ７３.４ｍｇ コーンスターチ ６０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇステアリン酸マグネシウム ０.６ｍｇ 合 計 ２００.０ｍｇ

【０１４２】

【製剤例３】実施例２１で得られた化合物３３の濃度が
ミグリオール８１２〔MIGLYOL812、カプリル酸／カプリ
ン酸トリグリセリド、ヒルス社（HULS AKTIENGESELLSCH
AFT）、ドイツ〕に対して１０ｍｇ／ｍｌ（０.１％ w/
v）となるように溶解させ、均一な溶液を調製した。こ
の溶液２０ｍｌを窒素置換したバイアルに封入して、化
合物３３を含有する製剤を得た。

【０１４３】

【発明の効果】本発明の化合物〔Ｉ〕は、優れたファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害作用、細胞増殖阻害作用
及び抗腫瘍作用を有し、ファルネシルトランスフェラー
ゼ阻害剤、抗腫瘍剤として用いられる。

【０１４４】

【配列表】

配列番号：１ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド

【０１４５】

【配列表】

配列番号：２ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド

【０１４６】

【配列表】

配列番号：３ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド

【０１４７】

【配列表】

配列番号：４ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド

【０１４８】

【配列表】

配列番号：５ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド

【０１４９】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物ＴＡＮ−１８１３の紫外線吸収スペクト
ル（メタノール中）

【図２】化合物ＴＡＮ−１８１３の赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ錠剤中）

【図３】化合物ＴＡＮ−１８１３の¹Ｈ核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトル（重ジメチルスルホキシド中、内部標
準としてテトラメチルシランを添加）

【図４】化合物ＴＡＮ−１８１３の¹³Ｃ核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトル（重ジメチルスルホキシド中、内部標
準としてテトラメチルシランを添加）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野崎 幸正 大阪府池田市室町11番23号

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はエステル化またはアミド化されていても
   よいカルボキシル基を、Ｒ²は水素原子または置換され
   ていてもよい炭化水素基を、Ｒ³は水素原子またはアシ
   ル基を示し、 【化２】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
   はその塩。ただし式 【化３】 で表される化合物を除く。
2. 【請求項２】Ｒ¹が式 −ＣＯＯＲ⁴ 〔式中、Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよいＣ
   _1-20炭化水素基を示す〕または式 −ＣＯＸ 〔式中、Ｘは式 【化４】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原
   子、置換されていてもよいＣ_1-20炭化水素基または４な
   いし７員複素環基を示すか、またはこれらが結合してい
   る窒素原子とともに３ないし８員複素環基を示す）で表
   される基または保護基を有していてもよい１から４個の
   アミノ酸残基からなるアミノ酸配列を示す〕で表される
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ²で表される炭化水素基がＣ_1-10アルキ
   ル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ
   _7-10アラルキル基またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4ア
   ルキル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ²で表される置換されていてもよい炭化
   水素基における置換基がハロゲン原子である請求項１記
   載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³で表されるアシル基がＣ_1-7アルカノイ
   ル基、Ｃ_3-7アルケノイル基、Ｃ_7-15アロイル基または
   Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-7アルカノイル基である請求項１
   記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ⁴で表される置換されていてもよいＣ
   _1-20炭化水素基における置換基が、Ｃ_1-6アルコキシ、
   Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、
   ニトロ基またはハロゲン原子である請求項２記載の化合
   物。
7. 【請求項７】Ｒ⁵またはＲ⁶で表される置換されていても
   よいＣ_1-20炭化水素基における置換基が、Ｃ_1-6アルコ
   キシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、水酸基、モルホリノ基また
   は保護されていてもよいアミノ基である請求項２記載の
   化合物。
8. 【請求項８】Ｒ²およびＲ³が水素原子である請求項１記
   載の化合物。
9. 【請求項９】Ｎ−(２−エトキシエチル)−５−〔２,５
   −ジヒドロ−４−(１−オクテン−３−イル）−２,５−
   ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル〕−８ａ−
   ヒドロキシ−４,６−ジメチル−１,２,３,４,４ａ,５,
   ６,８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ア
   ミドである請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】一般式 【化５】 〔式中、Ｒ²は水素原子または置換されていてもよい炭
    化水素基を、Ｒ³は水素原子またはアシル基を示し、 【化６】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
    はその塩をエステル化またはアミド化反応に付すか、一
    般式 【化７】 〔式中、Ｒ¹はエステル化またはアミド化されていても
    よいカルボキシル基を、Ｒ³は水素原子またはアシル基
    を示し、 【化８】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
    はその塩をＮ−置換反応に付すかまたは一般式 【化９】 〔式中、Ｒ¹はエステル化またはアミド化されていても
    よいカルボキシル基を、Ｒ²は水素原子または置換され
    ていてもよい炭化水素基を、 【化１０】 は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物また
    はその塩をアシル化反応に付すことを特徴とする請求項
    １記載の化合物またはその塩の製造法。
11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物を含有してなるフ
    ァルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
12. 【請求項１２】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる抗腫瘍剤。