JPH08245555A - 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、医薬製剤製造のためのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、医薬製剤製造のためのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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JPH08245555A JP8033274A JP3327496A JPH08245555A JP H08245555 A JPH08245555 A JP H08245555A JP 8033274 A JP8033274 A JP 8033274A JP 3327496 A JP3327496 A JP 3327496A JP H08245555 A JPH08245555 A JP H08245555A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 心臓血管系に対する顕著な作用を有する新規
な置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素の提
供。 【解決手段】 本化合物は、下記式Ｉ： 【化１】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
(６)、Ｅ、ＸおよびＹは請求項に記載の意味を有する〕
で表される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下記式Ｉ：
【化１０】 〔式中、Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、
６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、
５、６または７個を有するシクロアルキルであり；Ｒ
(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５ま
たは６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、
５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、
３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭
素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、
または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原子、
例えばＯ、ＮまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1
基であり；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７また
は８であり；Ｒ(３)はＨ、炭素原子１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有する
アルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または
１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、
４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子
３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキ
ル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原
子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(Ｃa
Ｈ2a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０であり；Ｒ(４)はＨ、アリー
ル、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、
４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロア
ルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有す
るフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を
有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、
２、３または４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたは
Ｓで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；ここで
ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
あり；または、Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b
基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つ以上はヘテロ原子、
例えばＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８であ
り；Ｒ(５)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有する
アルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または
１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、
４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子
３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキ
ル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原
子、例えばＯ、ＮまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ
2a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、６、
７、８、９または１０であり；Ｒ(６)はＨ、アリール、
炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１または１２個を有するアルキル、炭素原子１、２、
３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
キル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ
原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている
(ＣaＨ2a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、
５、６、７、８、９または１０であり；Ｅは酸素または
イオウであり；Ｘは酸素またはイオウであり；Ｙは〔Ｃ
Ｒ(７)2〕1-4、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ここでＲ(７)
は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキ
ル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである〕の置換ベンゼンスルホ
ニル尿素または−チオ尿素および薬学的に耐性を有する
その塩に関する。
【０００２】アルキルという用語は、特段の記載が無い
限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。シク
ロアルキル基は更にアルキル置換基を有していることが
できる。使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素である。アリールという用語は芳香族
系のフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリ
ル、ナフチルまたはピリジルであり、これらは各々、炭
素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１また
は２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦのよう
な置換基１〜３個で置換されていることができるもので
あり、特に好ましくはフェニル、ナフチルおよびチエニ
ルである。更に、例えばアルキル鎖Ｙ、Ｒ(３)、Ｒ
(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)に不斉中心を有する化合物も
存在し得る。このような場合、本発明は、個々の対掌体
自体、および種々の比率のエナンチオマーの混合物、並
びに関連するメソ化合物またはメソ化合物、エナンチオ
マーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。
【０００３】低血糖作用を有する同様のスルホニル尿素
がベルギー国特許出願ＢＥ ７５４４５４およびドイツ
国特許出願公開１１９８４５３号に記載されている。ド
イツ国特許出願Ｐ ４３４１６５５.１号（ＨＯＥ ９３
／Ｆ ３９９）およびＰ ４３４４９５７.３号（ＨＯＥ
９３／Ｆ ４３９）は、ベンゼンスルホニル尿素および
−チオ尿素を記載しているが、Ｙ含有環に相当する環式
基を有していない。
【０００４】この文献にスルホニル尿素の低血糖作用が
記載されている。このような低血糖性スルホニル尿素の
プロトタイプはグリベンクラミドであり、これは真性糖
尿病の治療のための薬剤として治療上用いられており、
いわゆるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの研究のため
の貴重な手段として研究上も利用されている。その低血
糖作用に加えて、グリベンクラミドはその他の作用も有
し、これは現在まで治療には用いられていないが、全て
上記ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのブロッキング作
用によるものである。これには特に心臓に対する抗細動
作用が包含される。しかしながら心室細動またはその前
段階の治療では、同時に血糖が低下することは、患者の
症状を更に悪化させる場合があるため望ましくなく、あ
るいはむしろ危険である場合がある。
【０００５】従って本発明の目的は、グリベンクラミド
と同等に良好な心臓に対する作用を有するが、心臓作用
性の用量または濃度では血糖には影響しないか、あるい
はグリベンクラミドよりも明らかに小さい影響を示すよ
うな化合物を合成することである。
【０００６】このような作用を検知するための適当な実
験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサ
ギ、イヌ、サルおよびブタである。化合物Ｉはヒトおよ
び家畜用の医薬における薬学的に活性を有する化合物と
して使用される。これらは更に別の薬学的に活性を有す
る化合物の製造のための中間体として使用できる。
【０００７】好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、炭素
原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキ
ルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシ
クロアルキルであり；Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原
子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭
素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキ
シ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフ
ルオロアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または
６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５
または６個を有するシクロアルキル、または、ＣＨ2基
１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣb
Ｈ2b+1基であり；ここでｂは１、２、３、４、５、６、
７または８であり；Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個
を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、
９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、
２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、
炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロ
アルキル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたは
Ｓで置き換えられている(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここで
ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
あるか；または、Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、Ｃb
Ｈ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子で
置き換えられることができ；ここでｂは１、２、３、
４、５、６、７または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)および
Ｒ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１また
は１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、
７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素
原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロア
ルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオ
ロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または
４個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮＨまたはＳで置き換え
られている(ＣaＨ2a+1)基であり；ここでａは１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｅは酸
素またはイオウであり；Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ここ
でＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有す
るアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物お
よび薬学的に耐性を有するその塩である。
【０００８】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)が水
素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルま
たは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロ
アルキルであり；Ｒ(２)は、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、
２、３または４個を有するアルキル、炭素原子１、２、
３または４個を有するアルコキシ、または、ＣＨ2基１
つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣbＨ
2b+1基であり；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７
または８であり；Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
キル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで
置き換えられている(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここでａは
１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である
か；または、Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b
基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳ
で置き換えられることができ；ここでｂは１、２、３、
４、５、６、７または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)および
Ｒ(６)は水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有する
アルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または
１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、
４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子
３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキ
ル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨ
またはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または
１０であり；Ｅは酸素またはイオウであり；Ｘは酸素ま
たはイオウであり；Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、Ｓまた
はＮＨであり；ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、
３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで
あるような化合物および薬学的に耐性を有するその塩で
ある。
【０００９】極めて好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)が
水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル
または炭素原子３または４個を有するシクロアルキルで
あり；Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；Ｒ(３)
は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原
子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシ
クロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個
を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または
６個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2
基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている
(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、
５、６、７、８、９または１０であるか；または、Ｒ
(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、こ
こで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられ
ることができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７
または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に
独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有する
アルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または
１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、
４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子
３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキ
ル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨ
またはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；
ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または
１０であり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；Ｙは
〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ここでＲ
(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するア
ルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合物および
薬学的に耐性を有するその塩である。
【００１０】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)が水
素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルま
たは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであ
り;Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；Ｒ(３)は
水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子
３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシク
ロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を
有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６
個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基
１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(Ｃa
Ｈ2 a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０であるか；または、Ｒ(３)と
Ｒ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、
ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられること
ができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または
８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立し
て、水素、アリール、炭素原子１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアル
キル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０
個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、
５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、
４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、ま
たは、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたは
Ｓで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；ここで
ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
あり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；Ｙは〔ＣＲ
(７)2〕1-3であり；ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、
２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒであるような化合物および薬学的に耐性を有するその
塩である。
【００１１】更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)が水
素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルま
たは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであ
り;Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；Ｒ(３)は
水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子
３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシク
ロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を
有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６
個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基
１つ以上がＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられている(Ｃa
Ｈ2 a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０であるか；または、Ｒ(３)と
Ｒ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、
ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えられること
ができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または
８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互に独立し
て、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原
子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシ
クロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個
を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または
６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原
子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換え
られている(ＣaＨ2a+1)基であり；ここでａは１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｅはイ
オウであり；Ｘは酸素であり；ＹはＣＲ(７)2であり；
ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を
有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような化合
物および薬学的に許容されうるその塩である。
【００１２】また更に好ましい化合物は、Ｒ(１)が水
素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルま
たは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであ
り;Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；Ｒ(３)は
水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子
３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシク
ロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を
有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６
個を有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基
１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(Ｃa
Ｈ2 a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０であるか；または、Ｒ(３)と
Ｒ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、
ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられること
ができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または
８であり；Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して、水
素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、
４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロア
ルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有す
るフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を
有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原子１、
２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられて
いる(ＣaＨ2a+1)基であり；ここでａは１、２、３、
４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(６)はア
リールであり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；Ｙ
はＣＲ(７)2であり；ここでＲ(７)は水素、炭素原子１
または２個を有するアルキル、ＦまたはＣｌであるよう
な化合物である。
【００１３】本発明の化合物Ｉは、全ての種類の原因に
よる心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の
防止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤と
して使用できる。心臓の不整脈性疾患の例としては、上
室不整脈、例えば心房頻脈、心房痙攣または痙攣性上室
不整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮があ
るが、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危
険な心室細動が挙げられる。化合物は特に、不整脈が、
狭心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋
梗塞の長期的結果として生じるような、冠動脈の収縮の
結果として発症した症例に適している。従って化合物は
突然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者で用いるの
に特に適している。この種の不整脈および／または不整
脈による突然心臓死が関与するその他の症候群は、例え
ば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥
大などが挙げられる。
【００１４】更に、化合物Ｉは心臓の低下した収縮性に
対し、活動亢進的に影響することができる。これには、
疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全における
症状のようなものが包含されるが、ショック作用症例の
心障害のような急性の症例も包含される。同様に、心臓
移植例では、手術後に心臓はその機能的能力をより急速
で信頼性高く再開できる。このことは心臓麻痺的方法に
よる心臓活動の一時的停止を必要とするような心臓手術
にも適用され、化合物は臓器の保護、例えば臓器を用い
た治療またはその保存の間に生理学的バス液中で、そし
て移植対象への輸送の間に、臓器の保護のために用いる
こともできる。
【００１５】本発明は更に下記段階： （ａ） 下記式II：
【化１１】 のスルホンアミドまたは下記式III：
【化１２】 のその塩を下記式IV： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ IV のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼン
スルホニル尿素Ｉａを得ること、を包含する化合物Ｉの
調製方法に関する。
【００１６】式IIIの塩における適当なカチオンＭはア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンである。Ｒ
(１)置換イソシアネートIVと同等に、Ｒ(１)置換カルバ
ミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまた
はＲ(１)置換尿素も使用できる。
【００１７】（ｂ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ：
【化１３】 は、２５℃〜１５０℃の温度で、Synthesis 1987, 734
〜735に記載のとおり不活性溶媒中塩基の存在下、下記
式Ｖ： Ｃｌ3Ｃ−(ＣＯ)−ＮＨＲ(１) Ｖ のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて、芳香族
ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから調製で
きる。
【００１８】適当な塩基は、例えば、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の、水酸化物または、アルコキシ
ド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドで
ある。適当な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジクリ
ム）のようなエーテル類、アセトニトリルのようなニト
リル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メ
チルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホアミド
のようなアミド類、ＤＭＳＯのようなスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような炭化水素である。更に、これらの溶媒同
士の混合物も適している。
【００１９】（ｃ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉ
ｂ：
【化１４】 は、ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよび
Ｒ(１)置換イソチオシアネートVI： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI から調製する。
【００２０】（ｄ） 式Ｉの置換ベンゼンスルホニル尿
素は、構造式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の変換
反応により調製できる。適切に置換されたベンゼンスル
ホニルチオ尿素Ｉｂにおける酸素原子によるイオウ原子
の置き換えは、例えば酸化物または重金属の塩を用い
て、または、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素
含有酸を用いて実施できる。チオ尿素はまたホスゲンま
たは５塩化リンによる処理により脱硫できる。得られた
中間体化合物は、クロロホルムアミジンまたはカルボジ
イミドであり、これらは例えば加水分解または水の添加
により、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａに変
換される。脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のように
挙動し、このため、これらの反応のための出発物質とし
て使用することもできる。
【００２１】（ｅ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは式
Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VII:
【化１５】 のベンゼンスルホニルイソシアネートとの反応により調
製できる。同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンス
ルホニルカルバミン酸エステル、−カルバモイルハライ
ドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ〕と
反応させて化合物Ｉａを得ることができる。
【００２２】（ｆ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
は式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VIII：
【化１６】 のベンゼンスルホニルイソチオシアネートとの反応によ
り調製できる。
【００２３】スルホニルイソチオシアネートは、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンのような有機
溶媒中、等モル量のアルカリ金属水酸化物および二硫化
炭素と相当するスルホンアミドを反応させることにより
調製する。このようにして得られたスルホニルジチオカ
ルバミン酸のジアルカリ金属塩は、不活性溶媒中、僅か
に過剰量のホスゲンまたはその代替物、例えばトリホス
ゲン、クロロギ酸エステル（２等量）またはチオニルク
ロリドと反応させる。このようにして得られたスルホニ
ルイソチオシアネートの溶液は直接相当するアミンまた
はアンモニアと反応させることができる。
【００２４】（ｇ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは下
記式IXａのベンゼンスルホニル尿素およびＲ(３)Ｒ(４)
ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニ
ルによる活性化または混合無水物の形成により、調製で
きる。
【化１７】 使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパンリン酸の
ようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。
使用する溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、
ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、
並びにこれらの溶媒の混合物である。
【００２５】（ｈ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
は式IXｂのベンゼンスルホニルチオ尿素およびＲ(３)Ｒ
(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カル
ボニルによる活性化または混合無水物の形成により、調
製できる。
【化１８】 使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパンリン酸の
ようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。
使用する溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、
ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、
並びにこれらの溶媒の混合物である。
【００２６】化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその
塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳類
（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモ
ットおよびネコ）の心臓血管系の疾患、心不全、心臓移
植または脳血管の疾患の予防薬としても適する有用な治
療薬である。
【００２７】化合物Ｉの生理学的に許容される塩とは、
RemmingtonのPharmaceutical Science, 17版(1985)、14
〜18頁に記載のとおり、非毒性の有機および無機の塩基
とベンゼンスルホニル尿素Ｉから調製することのできる
下記式Ｘ：
【化１９】 の化合物を指すものと理解されたい。
【００２８】この点に関し、式ＸにおけるＭ(１)がナト
リウム、カリウム、ルビジウム、カルシウムまたはマグ
ネシウムイオンであるような塩が好ましく、リジンまた
はアルギニンのような塩基性アミノ酸の酸付加生成物で
あることもできる。
【００２９】上記したベンゼンスルホニル尿素Ｉの合成
工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られ
た方法により調製され（例えば標準的な研究論文とし
て、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie
(有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag, Stuttgar
t；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New
York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応
条件は記載された反応に適する既知のものである。この
場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変
法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反
応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に
付されるように容器内で形成することもできる
【００３０】。
【化２０】
【００３１】式XIの適当に置換されたカルボン酸はスキ
ーム１に従ってハロスルホン化に付し、その後のアンモ
ノリシスにより得られるスルホンアミドXIIをカルボン
酸基活性化後に適切なアミンＲ(３)Ｒ(４)ＮＨと反応さ
せて、式IIのカルボキサミドを得ることができる。適当
な活性化方法は、ホルミルハライドを用いてカルボニル
クロリドまたはカルボン酸混合無水物を調製する方法で
ある。更に、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドおよび無水プロパンリン酸のような
アミド結合形成のための知られた試薬を用いることもで
きる。
【００３２】中間体としてスキーム１で得られたスルホ
ンアミドXIIは、スキーム２に従って、式Ｒ(１)−Ｎ＝
Ｃ＝Ｅの適切なイソシアネートと反応させることによ
り、式IXのベンゼンスルホニル尿素カルボン酸とするこ
とができる。
【００３３】
【化２１】
【００３４】化合物Ｉは１つ以上の不斉中心を有する場
合がある。従ってこれらの調製においては、これらはラ
セミ体として、または、光学活性出発物質を用いる場合
は、光学活性形体で得られる。化合物が２つ以上の不斉
中心を有する場合は、ラセミ混合物を合成し、それから
個々の異性体を例えば不活性溶媒から再結晶させて純粋
な形体で単離することにより得ることができる。所望に
より得られたラセミ体をそれ自体知られた方法で機械的
にまたは化学的にしそのエナンチオマーに分離できる。
即ち、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応によ
りラセミ体から形成できる。塩基性化合物のための適当
な分割剤は、例えば、光学活性の酸、例えば酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファースル
ホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のＲ−または
Ｒ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−型のものである。カル
ビノールはキラルアシル化試薬、例えばＲ−またはＳ−
α−メチルベンジルイソシアネートを用いて更にアミド
化し、次に分離することができる。種々の形態のジアス
テレオマーを、例えば、分別結晶のような知られた方法
で分離することができ、式Ｉのエナンチオマーを知られ
た方法でジアステレオマーから遊離させることができ
る。光学活性支持体物質上のクロマトグラフィーにより
エナンチオマーの分割を更に行なうことができる。
【００３５】本発明の化合物Ｉおよび生理学的に許容さ
れるその塩は、薬学的製剤を製造するために用いること
ができる。この点に関し、これらは少なくとも１つの固
体または液体の賦形剤または補助剤と共に、単独で、ま
たはカルシウム拮抗剤、ＮＯ供与体またはＡＣＥ阻害剤
のような他の心臓血管活性を有する薬剤と組み合わせて
適当な剤形にすることができる。これらの製剤は、ヒト
および家畜用の薬品中の薬剤として使用できる。考えら
れる賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸、例えば静
脈内投与、または局所適用に適し、新しい化合物と反応
しないような有機または無機の物質、例えば、水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グ
リセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例え
ば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ラノリンおよび石油ジェリーである。特に、錠剤、
コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまた
はドロップが経口投与のために用いられ、溶液、好まし
くは油性または水性の溶液または懸濁液、乳液または移
植片が肛門投与に用いられ、そして、軟膏、クリーム、
ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、
エアロゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパ
ノールのようなアルコール、アセトニトリル、１,２−
プロパンジオールまたはこれらの相互の混合物またはこ
れらと水との混合物中）または粉末を局所適用に用い
る。新しい化合物はまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾
燥したものを例えば注射製剤の製造に用いる。特に局所
適用のためには、リポソーム製剤も適しており、これら
は安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／ま
たは補助剤、例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の
塩、緩衝物質、着色料およびフレーバー剤および／また
は芳香物質を含有する。所望により、１つ以上の活性化
合物、例えば１つ以上のビタミンを含有することもでき
る。
【００３６】化合物Ｉで心臓不整脈を治療するために必
要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより
異なる。通常は、少なくとも約０.１mg、好ましくは少
なくとも１mg〜多くとも１００mg、好ましくは多くとも
１０mg／kg／日の用量範囲で予防のためには十分であ
る。平均体重７５kgの成人を基本に、１〜１０mg／kg／
日の用量範囲が好ましい。このような場合、用量は経口
または非経腸の個別用量に、あるいは、４回迄の個別用
量に分割できる。心臓不整脈の急性症例を治療する場
合、例えば集中治療室内では非経腸投与が好都合であ
る。重篤な状況における好ましい用量範囲は、１０〜１
００mgであり、例えば連続静注により投与する。
【００３７】本発明によれば、操作実施例(working exa
mples)に記載の化合物の他に、以下の表にまとめた化合
物Ｉを得ることができる。 （１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロプロ
パンカルボキサミド （２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルシクロプロ
パンカルボキサミド （３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルシク
ロプロパンカルボキサミド （４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルシク
ロプロパンカルボキサミド （５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルシクロ
プロパンカルボキサミド （６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルシクロ
プロパンカルボキサミド （７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルシク
ロプロパンカルボキサミド （８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルシク
ロプロパンカルボキサミド （９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルシク
ロプロパンカルボキサミド （１０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２
−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【００３８】（１１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１
−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド （１２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシ
クロプロパンカルボキサミド （１３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシ
クロプロパンカルボキサミド （１４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシ
クロプロパンカルボキサミド （１５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシ
クロプロパンカルボキサミド （１６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシ
クロプロパンカルボキサミド （１７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシ
クロプロパンカルボキサミド （１８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルシ
クロプロパンカルボキサミド （１９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルシ
クロプロパンカルボキサミド （２０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチ
ルシクロプロパンカルボキサミド
【００３９】（２１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２
−アダマンチルシクロプロパンカルボキサミド （２２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド （２３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−
エチルシクロプロパンカルボキサミド （２４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−
１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド （２５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−
２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド （２６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−
１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド （２７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−
２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド （２８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルシクロ
プロパンカルボキサミド （２９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−
１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド （３０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−
２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
【００４０】（３１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジ
ニルシクロプロパンカルボキサミド （３２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルシクロプロ
パンカルボキサミド （３３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノシクロプロ
パンカルボキサミド （３４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジ
ニルシクロプロパンカルボキサミド （３５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニ
ルシクロプロパンカルボキサミド （３６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルシク
ロプロパンカルボキサミド （３７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルシク
ロプロパンカルボキサミド （３８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピ
ルシクロプロパンカルボキサミド （３９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピ
ルシクロプロパンカルボキサミド （４０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル
シクロプロパンカルボキサミド
【００４１】（４１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メ
チルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ
−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド （４２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチ
ルシクロプロパンカルボキサミド （４３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチ
ルシクロプロパンカルボキサミド （４４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチ
ルシクロプロパンカルボキサミド （４５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル
−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド （４６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル
−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド （４７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシ
ルシクロプロパンカルボキサミド （４８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシ
ルシクロプロパンカルボキサミド （４９） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシ
ルシクロプロパンカルボキサミド （５０） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチ
ルシクロプロパンカルボキサミド
【００４２】（５１） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メ
チルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ
−２−ヘプチルシクロプロパンカルボキサミド （５２） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチ
ルシクロプロパンカルボキサミド （５３） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチ
ルシクロプロパンカルボキサミド （５４） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチ
ルシクロプロパンカルボキサミド （５５） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマ
ンチルシクロプロパンカルボキサミド （５６） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマ
ンチルシクロプロパンカルボキサミド （５７） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド （５８） ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチ
オカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−
Ｎ′−エチルシクロプロパンカルボキサミド (５９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′
−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド (６０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′
−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド
【００４３】(６１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチ
ルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−
メチル−Ｎ′−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミ
ド (６２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′
−２−ブチルシクロプロパンカルボキサミド (６３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルシク
ロプロパンカルボキサミド (６４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′
−１−プロピルシクロプロパンカルボキサミド (６５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′
−２−プロピルシクロプロパンカルボキサミド (６６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルシクロ
プロパンカルボキサミド (６７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルシクロプ
ロパンカルボキサミド (６８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノシクロプ
ロパンカルボキサミド (６９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラ
ジニルシクロプロパンカルボキサミド (７０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリ
ニルシクロプロパンカルボキサミド
【００４４】(７１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチ
ルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メ
チルシクロプロパンカルボキサミド (７２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチルシクロプ
ロパンカルボキサミド (７３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−プロピルシ
クロプロパンカルボキサミド (７４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−プロピルシ
クロプロパンカルボキサミド (７５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチルシク
ロプロパンカルボキサミド (７６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ブチルシク
ロプロパンカルボキサミド (７７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ペンチルシ
クロプロパンカルボキサミド (７８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ペンチルシ
クロプロパンカルボキサミド (７９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ペンチルシ
クロプロパンカルボキサミド (８０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−２
−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【００４５】(８１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチ
ルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１
−ブチル−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド (８２) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘキシルシ
クロプロパンカルボキサミド (８３) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘキシルシ
クロプロパンカルボキサミド (８４) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘキシルシ
クロプロパンカルボキサミド (８５) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘプチルシ
クロプロパンカルボキサミド (８６) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘプチルシ
クロプロパンカルボキサミド (８７) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘプチルシ
クロプロパンカルボキサミド (８８) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−オクチルシ
クロプロパンカルボキサミド (８９) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−オクチルシ
クロプロパンカルボキサミド (９０) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−アダマンチ
ルシクロプロパンカルボキサミド (９１) ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオ
カルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−アダマンチ
ルシクロプロパンカルボキサミド
【００４６】出発物質の調製 ２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）
シクロプロパンカルボン酸の調製 ４−置換フェニルカルボン酸エステルを過剰のクロロス
ルホン酸に撹拌しながら少しづつ添加した。混合物を室
温で３０分間撹拌し、次に、氷上に注ぎこみ、得られた
スルホニルクロリドを吸引濾過した。後者をアンモニア
溶液に溶解し、３０分間室温で撹拌し、溶液を２Ｎ塩酸
で中和した。得られた生成物を吸引濾過した。得られた
エステルをＴＨＦ／水混合物中水酸化リチウム過剰量と
共に室温で一夜撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エ
チルで抽出することにより、所望の酸を得た。
【００４７】上記方法により以下の化合物を調製した。 ２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）
シクロプロパンカルボキシレート 融点１５４℃
【化２２】
【００４８】２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキ
シフェニル）シクロプロパンカルボン酸 融点１６０℃
【化２３】
【００４９】実施例１ ２−〔３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカ
ルボニル−４−メトキシフェニル〕−Ｎ−１−フェニル
−１−ブチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２４】 ２−（３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル）
−Ｎ−１−フェニル−１−ブチルシクロプロパンカルボ
キサミド２５０mgをＤＭＦ ３mlに溶解し、溶液を水酸
化ナトリウム３７mgで処理し、３０分間４０℃で撹拌し
た。次にメチルイソチオシアネート５４mgを添加し、混
合物を更に２時間７０℃で撹拌した。冷却し、２Ｎ塩酸
で中和した後、生成物を吸引濾過して乾燥した。融点１
１０℃
【００５０】薬理学的データ 化合物Ｉの治療特性を以下のモデルを用いて示すことが
できた。 （１） モルモットの乳頭筋に対する活動電位持続時間 （ａ） 導入 心筋細胞において虚血の間に観察されるようなＡＴＰ欠
乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらは
いわゆる再開不整脈(reentry arrhythmia)の原因の１つ
であり、突然心臓死をもたらす場合がある。ＡＴＰ低下
の結果としてのＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開通はその
際の原因とされる。
【００５１】（ｂ） 方法 活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用
いた。このためには、雌雄のモルモットを頭部殴打によ
り屠殺し、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中
に懸垂した。臓器バスにはリンゲル液（０.９％ＮａＣ
ｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０
２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）を灌流し、
３６℃で９５％酸素、５％二酸化炭素混合物を通気し
た。１Ｖ、持続時間１ms、周波数２Hzの矩形波を用いて
電極により筋肉を刺激した。３mMＫＣｌ溶液を充填し、
細胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を
誘導し、記録した。被験物質を２.２・１０-5モル／Ｌ
の濃度でリンゲル液に添加した。活動電位はHugo Sachs
の増幅器を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察し
た。活動電位の持続時間は、９５％の再分極（ＡＰＤ
９５）の程度で測定した。
【００５２】カリウムチャンネル開通剤Hoe 234(J. Kai
ser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Phar
m. 1991, 343, R59)の１μＭ濃度の溶液を添加するか、
または、２−デオキシグルコースを添加するかして、活
動電位の低下を惹起した。これらの物質の活動電位低下
作用は被験物質を同時に添加することにより防止または
低減された。被験物質はプロパンジオール中の保存用原
液としてバス溶液に添加した。記載した数値は添加３０
分後の測定によるものである。グリベンクラミドを標準
物質としてこれらの測定に用いた。試験濃度は全ての場
合において２×１０-6Ｍとした。
【００５３】（ｃ） 結果 下記の数値が測定された。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 335/42 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 335/42 Ｃ０７Ｄ 303/48 Ｃ０７Ｄ 303/48 331/02 331/02 (72)発明者 デイーター・マニア ドイツ連邦共和国デー−61462ケーニヒシ ユタイン．ゲーテシユトラーセ43 (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国デー−60259フランクフ ルト．ツム・アイスケラー７ (72)発明者 ヨーアヒム・カイザー ドイツ連邦共和国デー−60431フランクフ ルト．ヴオークシユトラーセ29ベー

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または
    ７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６ま
    たは７個を有するシクロアルキルであり；Ｒ(２)は水
    素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個
    を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または
    ６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５
    または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、
    ４、５または６個を有するシクロアルキル、または、炭
    素原子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまた
    はＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基であり；ここで
    ｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ
    (３)はＨ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、
    ９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原
    子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシ
    クロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個
    を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または
    ６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原
    子１、２、３または４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳ
    で置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；ここでａ
    は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であ
    り；Ｒ(４)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、４、
    ５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有する
    アルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または
    １０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、
    ４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子
    ３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキ
    ル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ原
    子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)
    基であり；ここでａは１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９または１０であり；Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になっ
    て、ＣbＨ2b基を形成し、ここで、ＣＨ2基１つ以上はヘ
    テロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることがで
    き；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８で
    あり；Ｒ(５)はＨ、アリール、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘテロ
    原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(Ｃ
    aＨ2a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９または１０であり；Ｒ(６)はＨ、アリー
    ル、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子１、
    ２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、
    炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロ
    アルキル、または、炭素原子１、２、３または４個がヘ
    テロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ
    2a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９または１０であり；Ｅは酸素またはイオウで
    あり；Ｘは酸素またはイオウであり；Ｙは〔ＣＲ
    (７)2〕1-4、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ここでＲ(７)は
    水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキ
    ル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである〕の置換ベンゼンスルホ
    ニル尿素または−チオ尿素および薬学的に耐性を有する
    その塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子
    ３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであ
    り；Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、
    ４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子
    １、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルコ
    キシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有する
    メルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を
    有するシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ以上が
    Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられているＣbＨ2b+1基で
    あり；ここでｂは１、２、３、４、５、６、７または８
    であり；Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアル
    キル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０
    個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、
    ５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、
    ４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、ま
    たは、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換え
    られている(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここでａは１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９または１０であるか；また
    は、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、
    ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで
    置き換えられることができ；ここでｂは１、２、３、
    ４、５、６、７または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)および
    Ｒ(６)は相互に独立して、水素、アリール、炭素原子
    １、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１また
    は１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、
    ７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素
    原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロア
    ルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオ
    ロシクロアルキル、または、炭素原子１、２、３または
    ４個がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられてい
    る(ＣaＨ2a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、
    ５、６、７、８、９または１０であり；Ｅは酸素または
    イオウであり；Ｘは酸素またはイオウであり；Ｙは〔Ｃ
    Ｒ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ここでＲ(７)
    は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキ
    ル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような請求項１記載の式
    Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３また
    は４個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６
    または７個を有するシクロアルキルであり;Ｒ(２)は
    Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３または４個を有するアル
    キル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキ
    シ、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで置
    き換えられているＣbＨ2b+1基であり；ここでｂは１、
    ２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(３)は水
    素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、
    ４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロア
    ルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有す
    るフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を
    有するフルオロシクロアルキル、または、ＣＨ2基１つ
    以上がＯ、ＮＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2
    a+1)基であり；ここでａは１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９または１０であるか；または、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、
    ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えら
    れることができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、
    ７または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互
    に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、Ｎ
    ＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であ
    り；ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０であり；Ｅは酸素またはイオウであり；Ｘは酸
    素またはイオウであり；Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、Ｓ
    またはＮＨであり；ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、
    ２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢ
    ｒであるような請求項１および２の１つ以上に記載の式
    Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３また
    は４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を
    有するシクロアルキルであり;Ｒ(２)はメトキシまたは
    エトキシであり；Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで
    置き換えられている(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここでａは
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である
    か；または、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、
    ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えら
    れることができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、
    ７または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互
    に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、Ｎ
    ＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であ
    り；ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０であり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；
    Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ここ
    でＲ(７)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有す
    るアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるような請求項１
    〜３の１つ以上に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３また
    は４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を
    有するシクロアルキルであり;Ｒ(２)はメトキシまたは
    エトキシであり；Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで
    置き換えられている(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここでａは
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である
    か；または、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、
    ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えら
    れることができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、
    ７または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互
    に独立して、水素、アリール、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、炭素原子１、２、３または４個がＯ、Ｎ
    ＨまたはＳで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であ
    り；ここでａは１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０であり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；
    Ｙは〔ＣＲ(７)2〕1-3であり；ここでＲ(７)は水素、炭
    素原子１、２、３または４個を有するアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌまたはＢｒであるような請求項１〜４の１つ以上に記
    載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３また
    は４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を
    有するシクロアルキルであり;Ｒ(２)はメトキシまたは
    エトキシであり；Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＳまたはＮＨで
    置き換えられている(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここでａは
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である
    か；または、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、
    ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＳまたはＮＨで置き換えら
    れることができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、
    ７または８であり；Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は相互
    に独立して、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキ
    ル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個
    を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５
    または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、
    ４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、ま
    たは、炭素原子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたは
    Ｓで置き換えられている(ＣaＨ2a+1)基であり；ここで
    ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
    あり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；ＹはＣＲ
    (７)2であり；ここでＲ(７)は水素、炭素原子１、２、
    ３または４個を有するアルキル、ＦまたはＣｌであるよ
    うな請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３また
    は４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を
    有するシクロアルキルであり;Ｒ(２)はメトキシまたは
    エトキシであり；Ｒ(３)は水素、炭素原子１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有
    するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素
    原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアル
    キル、または、ＣＨ2基１つ以上がＯ、ＮＨまたはＳで
    置き換えられている(ＣaＨ2 a+1)基であり；ここでａは
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である
    か；または、 Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、ＣbＨ2b基を形成し、
    ここで、ＣＨ2基１つはＯ、ＮＨまたはＳで置き換えら
    れることができ；ここでｂは１、２、３、４、５、６、
    ７または８であり；Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立し
    て、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、
    ９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原
    子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシ
    クロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個
    を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または
    ６個を有するフルオロシクロアルキル、または、炭素原
    子１、２、３または４個がＯ、ＮＨまたはＳで置き換え
    られている(ＣaＨ2a+1)基であり；ここでａは１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(６)
    はアリールであり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であ
    り；ＹはＣＲ(７)2であり；ここでＲ(７)は水素、炭素
    原子１または２個を有するアルキル、ＦまたはＣｌであ
    るような請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合
    物。
  8. 【請求項８】 下記段階： （ａ） 下記式II： 【化２】 のスルホンアミドまたは下記式III： 【化３】 のその塩を下記式IV： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ IV のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼン
    スルホニル尿素Ｉａを得ること；または、（ｂ） 下記
    式Ｖ： Ｃｌ3Ｃ−(ＣＯ)−ＮＨＲ(１) Ｖ のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて芳香族ベ
    ンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIからベンゼン
    スルホニル尿素Ｉａ： 【化４】 を調製すること；または、（ｃ） ベンゼンスルホンア
    ミドIIまたはその塩IIIおよびＲ(１)置換イソチオシア
    ネートVI： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI からベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ： 【化５】 を調製すること；または、（ｄ） 式Ｉｂのベンゼンス
    ルホニルチオ尿素の変換反応により式Ｉａのベンゼンス
    ルホニル尿素を調製すること；または、（ｅ） 式Ｒ
    (１)−ＮＨ2のアミンを下記式VII： 【化６】 のベンゼンスルホニルイソシアネートと反応させてベン
    ゼンスルホニル尿素Ｉａを調製すること；または、
    （ｆ） 式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式VIII： 【化７】 のベンゼンスルホニルイソチオシアネートと反応させて
    ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂを調製すること；また
    は、（ｇ） 下記式IXａ： 【化８】 のベンゼンスルホニル尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨか
    ら、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルを用
    いた活性化または混合無水物の形成により、ベンゼンス
    ルホニル尿素Ｉを調製すること；または、（ｈ） 下記
    式IXｂ： 【化９】 のベンゼンスルホニルチオ尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨ
    から、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルを
    用いた活性化または混合無水物の形成により、ベンゼン
    スルホニルチオ尿素Ｉｂを調製することを包含する請求
    項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  9. 【請求項９】 心臓不整脈の治療のための医薬の製造の
    ための請求項１〜７の１つ以上に記載の式Ｉの化合物の
    使用。
  10. 【請求項１０】 突然心臓死の防止のための医薬の製造
    のための請求項１〜７の１つ以上に記載の式Ｉの化合物
    の使用。
  11. 【請求項１１】 心臓の虚血症状の治療のための医薬の
    製造のための請求項１〜７の１つ以上に記載の式Ｉの化
    合物の使用。
  12. 【請求項１２】 ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの抑
    制のための科学的機器の製造のための請求項１〜７の１
    つ以上に記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 心臓虚弱の治療のための医薬の製造の
    ための請求項１〜７の１つ以上に記載の式Ｉの化合物の
    使用。
  14. 【請求項１４】 心臓移植後の心臓機能の改善のための
    医薬の製造のための請求項１〜７の１つ以上に記載の式
    Ｉの化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜７の１つ以上に記載の式Ｉ
    の化合物の有効量を含有する医薬。
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