PT728741E - Benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas e medicamentos que as contem - Google Patents
Benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas e medicamentos que as contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT728741E PT728741E PT96102255T PT96102255T PT728741E PT 728741 E PT728741 E PT 728741E PT 96102255 T PT96102255 T PT 96102255T PT 96102255 T PT96102255 T PT 96102255T PT 728741 E PT728741 E PT 728741E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- cycloalkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 188
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- -1 benzenesulfonyl ureas Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005348 fluorocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N n-(sulfanylidenemethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 6
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGYFFUYNVSPJHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-(sulfonylamino)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N=S(=O)=O)C(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)C1 XGYFFUYNVSPJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- YOPKGUUNMWGPCZ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;propane Chemical compound CCC.OP(O)(O)=O YOPKGUUNMWGPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisothiocyanate Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)N=C=S HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRYVRWWMVONJP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N(C(=O)C1C(C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)N=S(=O)=O)CCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(=O)C1C(C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)N=S(=O)=O)CCCC NFRYVRWWMVONJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AETDQWUPPQHCKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-methoxy-3-(sulfonylamino)phenyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)N=S(=O)=O AETDQWUPPQHCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AQFGKZRFNWKFCA-UHFFFAOYSA-N n-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CNN1CCNCC1 AQFGKZRFNWKFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N propylazanide Chemical compound CCC[NH-] NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamodithioic acid Chemical compound SC(=S)N=S(=O)=O PMCLTINCHUUECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFSUZIBZMPMPK-UHFFFAOYSA-N thiomorpholin-4-amine Chemical compound NN1CCSCC1 IAFSUZIBZMPMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
J* DESCRIÇÃO "BENZENOSSULFONILUREIAS E BENZENOSSULFONILTIOUREIAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MEDICAMENTOS QUE AS CONTÊM"
A presente invenção refere-se a benzenossulfonilureias e a benzenossulfoniltioureias substituídas, de fórmula I
na qual: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou um grupo CbH2b+i/ no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, N, S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) , no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono - 1 - estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(4) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) / no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;
OU R(3) e R(4) em conjunto representam um grupo CbH2b+i, no qual um ou mais dos grupos CH2 podem estar substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(5) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2au) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, N ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a*i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH, S; - 2 -
Ε representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR(7)2] 1-4, 0, S ou NH; R (7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão alquilo, desde que não seja indicado nada em contrário, descreve radicais de hidrocarbonetos saturados, de cadeia linear ou ramificada. 0 radical cicloalquilo pode transportar adicionalmente um substituinte alquilo. Como substituintes halogéneo são utilizáveis os elementos flúor, cloro, bromo e iodo.
Os sistemas aromáticos fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, ou piridilo, que figuram como arilo, podem estar substituídos, cada um, por uma a três substituintes, tais como alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br, F. Arilo representa em especial fenilo, naftilo e tienilo. Além disso podem aparecer compostos com centros de quiralidade, por exemplo nas cadeias alquilo Y, R(3), R(4), R(5) e R(6). Nestas circunstâncias pertencem à invenção tanto os antípodas individuais, por si sós, como também uma mistura dos dois enantiómeros em diversas proporções, assim como os compostos meso que lhes correspondem, ou misturas dos compostos meso, dos enantiómeros ou dos diastereómeros. São conhecidas do Pedido de Patente Belga BE 754454 e da Publicação de Patente Alemã 1 198 354 sulfonilureias idênticas com uma acção de redução dos açúcares do sangue. Nos Pedidos de - 3 -
Patente Alemã P 43 41 655.1 (HOE 93/F 399) e P 43 44 957.3 (HOE 93/F 439) são propostas benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias que não possuem no entanto qualquer anel que contenha um grupo cíclico correspondente a Y.
Ali são descritas as acções de abaixamento do teor de açúcares no sangue, das sulfonilureias. Como protótipo destas sulfonilureias com acção de abaixamento do teor de açúcares no sangue aponta-se a glibenclamida, que é utilizada terapeuticamente como agente para o tratamento da diabetes mellitus e que desempenha na ciência um papel de ferramenta muito conceituada para a pesquisa dos chamados canais de potássio sensíveis ao ATP. Além da sua acção de abaixamento do teor de açúcares no sangue a glibenclamida possui ainda outras acções que, até ao presente, ainda não podem ser usadas terapeuticamente, mas que, no seu conjunto, são atribuídas precisamente ao bloqueio destes canais de potássio sensíveis ao ATP. Entre estas conta-se em especial uma acção antifibrilatória no coração. No tratamento da vibração das cavidades cardíacas, ou dos seus estados precursores, no entanto, uma acção simultânea de abaixamento do teor de açúcares no sangue seria indesejada ou mesmo perigosa, visto que poderia agravar ainda mais o estado do paciente.
No Pedido de Patente EP-A-612 724 são descritas determinadas benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias que influenciam nitidamente menos o açúcar do sangue do que a glibenclamida, mas que também não possuem no entanto qualquer anel que contenha um grupo cíclico correspondente a Y. 0 problema da presente invenção era, por conseguinte, a síntese de compostos que possuam uma acção sobre o coração tão boa como a da glibenclamida, mas que, nas doses ou concentrações eficazes para o coração, não influenciem o teor - 4 - 11
V
de açúcar no sangue, ou que exerçam uma influência nitidamente mais fraca do que a glibenclamida.
Como animais de ensaio para a comprovação destas acções prestam-se, por exemplo, ratinhos, ratos, cobaias,. coelhos, cães, macacos ou porcos.
Os compostos I servem como substâncias activas para medicamentos na medicina humana e veterinária. Além disso, podem ser utilizados como produtos intermédios para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos.
Nos compostos preferidos adiante os radicais cicloalquilo e arilo podem estar substituídos como já foi definido nas páginas 2 e 3. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou - 5 - J· R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por um heteroátomo; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4), R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR (7) 2] 1-3, 0, S ou NH; R (7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa F, Cl, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo - 6 - d
com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR(7)2]i_3, 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Formam, além disso, um grupo preferido de compostos de fórmula I os compostos nos quais um grupo CbH2b+i que figura como R(2), no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos O, N ou S, representa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou mercaptoalquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou - 7 -
Γ“ \l 6 átomos de carbono, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São muito especialmente preferidos os compostos de fórmula I, na qual: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, (Ti 00 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa [CR (7) 2] 1-3, O, S ou NH; - 8 -
R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São ainda muito especialmente preferidos os compostos de fórmula 1/ nos quais: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1,. 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; - 9 -
U t (r~ y X representa oxigénio; Y representa [CR (7) 2] 1-3; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I, nos quais; R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 0 1—f co 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, cn 00 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3/ 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, S ou NH; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; -10- (P L·, ^ ιΐ ' a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, são especialmente preferidos os compostos nos quais: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4) e R (5) independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; -11- Γ
ΐ a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa arilo; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, F ou Çl; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos I da presente invenção são medicamentos importantes para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco das mais diversas origens e para o impedimento da morte súbita do coração causada por arritmias, e podem ter aplicação, por conseguinte, como agentes antiarrítmicos. Os exemplos de perturbações antiarrítmicas do coração são perturbações supraventriculares do ritmo cardíaco, como, nomeadamente, taquicardias das aurículas, tremores das aurículas ou perturbações paroxismais supraventriculares do ritmo, ou perturbações ventriculares do ritmo, como extra-sístoles ventriculares, mas em especial taquicardias ventriculares susceptíveis de constituírem ameaça de vida, ou a vibração, extremamente perigosa, das cavidades cardíacas. Prestam-se em especial para aqueles casos nos quais as arritmias surgem em consequência de um estrangulamento de um vaso sanguíneo coronário, como por exemplo, na angina pectoris, ou durante um infarte cardíaco agudo, ou como consequência crónica de um infarte cardíaco. São especialmente apropriados, por conseguinte, em pacientes pós-infarte, para o impedimento da morte súbita do coração. Outros quadros clínicos nos quais perturbações do ritmo cardíaco desta natureza e/ou a morte súbita do coração causada por arritmias desempenham um papel crucial são, por exemplo, a insuficiência cardíaca ou a -12-
hipertrofia do coração como consequência de uma pressão sanguínea alta crónica.
Para além disso, os compostos I podem actuar positivamente sobre uma contractilidade reduzida do coração. Neste caso pode tratar-se de uma redução da contractilidade cardíaca causada por doença, por exemplo, na insuficiência cardíaca, mas também de casos agudos, como uma falha do coração por acções de choque. Do mesmo modo, no caso de uma transplantação do coração, este, depois do termo da operação, pode retomar a sua força mais rapidamente e de forma mais segura. 0 mesmo é válido para operações ao coração que tornem necessária uma paralisação temporária da actividade cardíaca por soluções cardioplégicas, podendo os compostos ser utilizados tanto para a protecção dos órgãos, por exemplo no tratamento ou na sua conservação com fluidos fisiológicos, como também na transferência para o organismo destinatário. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos I, o qual é caracterizado pelo facto de (a) se fazer reagir uma sulfonamida de fórmula (II) R ( 3 )
-13- Γ
ou um seu sal de fórmula III
com um isocianato substituído por R(l), de fórmula IV
R(l) - N = C = Ο IV obtendo-se uma benzenossulfonilureia substituída Ia.
Como catiões M nos sais de fórmula III interessam iões de metais alcalinos e alcalinoterrosos. De forma equivalente aos isocianatos substituídos por R(l), de fórmula IV, podem ser utilizados carbamidatos substituídos por R(l), halogenetos de ácido carbâmico substituídos por R(l) ou ureias substituídas por R(1). (b) Uma benzenossulfonilureia Ia
α
pode ser preparada a partir de uma benzenossulfonamida aromática II, ou dos seus sais III, com uma tricloroacetamida substituída por R(l), de fórmula V
Cl3C-(CO)-NHR(l) v -14-
V r \ι L-Cj ^ na presença de uma base, num dissolvente inerte, de acordo com Synthesis 1987, 734-735, a temperaturas de 25°C até 150°C.
Prestam-se como bases, por exemplo, hidróxidos ou também alcoolatos, tanto de metais alcalinos como de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, metilato de sódio, metanolato de sódio, metilato de potássio ou etanolato de potássio. Como dissolvente inerte prestam-se éteres, como tetrahidrofurano, dioxano, éter etilenoglicoldimetilico ("diglyme"), nitrilos como acetonitrilo, amidas como dimetilformamida (DMF), ou N-metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida de ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, sulfonas como sulfolano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xilenos. Além disso, são igualmente apropriadas misturas destes dissolventes entre si. (c) Uma benzenossulfoniltioureia Ib
é obtida a partir de uma benzenossulfonamida II, ou de um seu sal III, e de um tioisocianato substituído por R(l), de fórmula VI
R(1) - N = C - S VI (d) Uma benzenossulfonilureia substituída de fórmula Ia pode ser preparada por uma reacção de transformação de uma benzenossulfoniltioureia de estrutura Ib. A substituição do -15-
átomo de enxofre por um átomo de oxigénio na correspondente benzenossulfoniltioureia substituída Ib pode ser realizada, por exemplo, com o auxílio de óxidos ou sais de metais pesados ou também por utilização de oxidantes, como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido azótico. Uma tioureia pode também ser dessulfurada por tratamento com fosgeno ou com pentacloreto de fósforo. Como compostos intermédios são obtidas amidinas de ácido clorofórmio ou carbodiimidas, que são transformadas, por exemplo, por saponificação ou reacção de adição de água, nas correspondentes benzenossulfonilureias substituídas Ia. As isotioureias comportam-se na dessulfuração como tioureias e podem, por consequência, servir igualmente como substâncias de partida para estas reacções.
(e) Uma benzenossulfonilureia Ia pode ser preparada por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isocianato de benzenossulfonilo de fórmula VII R(3)
0. 0 Y
V I l
Do mesmo modo, uma amina R(1)-NH2 pode ser levada a reagir a um composto Ia com um benzenossulfonilcarbamidato, com um halogeneto de ácido benzenossulfonilcarbamídico, ou com uma benzenossulfonilureia Ia (com R(l) = H).
<f> Uma benzenossulfoniltioureia Ib pode ser preparada por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isotiocianato de benzenossulfonilo de fórmula VIII -16-
A preparação do isotiocianato de sulfonilo é realizada por reacção da correspondente sulfonamida com quantidades equimoleculares de hidróxidos alcalinos e de sulfureto de carbono num dissolvente orgânico, como por exemplo, DMF, DMSO, ou N-metilpirrolidona. 0 sal duplo de metal alcalino do ácido sulfonilditiocarbâmico assim obtido é submetido a reacção, num dissolvente inerte, com um ligeiro excesso de fosgeno, ou com substitutos do mesmo, como por exemplo, trifosgeno, cloro-formiatos (2 equivalentes) ou com cloreto de tionilo. A solução do isotiocianato de sulfonilo assim obtida pode ser levada a reagir directamente com as correspondentes aminas ou com amónia. (g) Uma benzenossulfonilureia Ia pode ser preparada a partir de uma benzenossulfonilureia de fórmula IXa e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou de activação por meio de halogenetos de ácido carboxílico, ou por formação de anidridos mistos:
I X α -17-
Como agentes desidratantes podem ser utilizados todos os compostos apropriados para a preparação de ligações amida, como por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonil-bis-imidazol, ou anidrido de ácido propanofosfórico. Como dissolventes têm aplicação dissolventes inertes não próticos, como THF, DMF, éter dietilico, diclorometano, assim como misturas destes dissolventes. (h) Uma benzenossulfoniltioureia Ib pode ser preparada a partir de uma benzenossulfoniltioureia de fórmula IXb e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou por activação por meio de halogenetos de ácidos carboxilicos, ou por formação de anidridos mistos:
IX b
Como agentes desidratantes podem ser utilizados todos os compostos apropriados para a preparação de ligações amida, como por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonil-bis-imidazol, ou anidrido de ácido propanofosfórico. Como dissolventes têm aplicação dissolventes inertes não próticos, como THF, DMF, éter dietilico, diclorometano, assim como misturas destes dissolventes.
Os compostos I, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são importantes meios terapêuticos que se prestam, não só como agentes antiarritmicos, mas também como agentes profiláticos para perturbações do sistema cardiovascular, de insuficiência cardíaca, de transplantação do coração ou de doenças dos vasos sanguíneos cerebrais, no homem ou em -18-
mamíferos (por exemplo, macacos, cães, ratinhos, ratos, coelhos, cobaias e gatos).
Por sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos I entendem-se, de acordo com o Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, página 1418, compostos de fórmula X R(3)
R ( 6 ) R(5) X R(2) que podem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas e das benzenossulfonilureias I. São preferidos nestas circunstâncias os sais em que M(l) na fórmula X representa os iões de sódio, potássio, rubídio, cálcio, magnésio, assim como os produtos de adição de ácido de aminoácidos básicos, como por exemplo, lisina ou arginina.
Os compostos de partida para os referidos processos de síntese das benzenossulfonilureias I são preparados de acordo com processos conhecidos por si, que estão descritos na literatura (por exemplo, em obras básicas como "Methoden der Organischen Chemie" de Houben-Weyl, Georg Thieme Verlag, Estugarda; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, assim como nas publicações de patentes acima indicadas), e nomeadamente em condições de reacção que são conhecidas e são apropriadas para as reacções referidas. Neste caso pode-se também recorrer a variantes conhecidas por si mas que não serão aqui referidas com mais pormenor. As substâncias de partida podem também, se desejado, ser preparadas in situ, de tal modo -19- que não sejam isoladas da mistura reactiva, mas antes submetidas imediatamente às reacções subsequentes.
Assim, podem-se submeter ácidos carboxílicos substituídos apropriados, de fórmula XI, de acordo com a equação química 1, a uma halogenossulfonação e fazer reagir a sulfonamida XII, obtida a seguir por aminólise, com as correspondentes aminas R(3)R(4)NH depois da activação do grupo ácido carboxílico, à carbonilamida de fórmula II.
Como métodos de activação prestam-se a preparação do cloreto de ácido carboxílico ou de anidridos mistos de ácidos carboxílicos com halogenetos de ácido fórmico. Além disso podem ser empregues os reagentes conhecidos para a preparação da ligação amida, como por exemplo, carbonil-bis-imidazol, diciclohexilcarbodiimida e anidrido do ácido propanofosfórico.
As sulfinamidas XII obtidas como compostos intermédios na equação química 1 podem ser levadas a reagir com os correspondentes isocianatos de fórmula R(1)-N=C=E aos ácidos benzenossulfonilureia-carboxílicos de fórmula IX, de acordo com a equação química 2. -20-
Os compostos I podem possuir um ou vários centros quirálicos. Podem, por conseguinte, na sua preparação, ser obtidos como racematos ou, no caso de serem utilizadas substâncias de partida opticamente activas, também numa forma opticamente activa. Se os compostos possuírem dois ou mais centros quirálicos, podem então ocorrer, na síntese, como misturas de racematos, a partir das quais podem ser isolados na forma pura os isómeros individuais, por exemplo, por recristalização em dissolventes inertes. Os racematos obtidos podem, se desejado, ser separados nos seus enantiómeros por processos mecânicos ou químicos conhecidos por si. Assim, a partir do racemato, por reacçâo com um agente de separação opticamente activo, podem ser formados os diastereómeros. Como agentes de separação para compostos básicos prestam-se, por exemplo, ácidos opticamente activos, como as formas R ou R,R e S ou S,S dos ácidos tartárico, dibenzoiltartárico, diacetil-tartárico, ácidos canforossulfónicos, ácidos mandélicos, ácido málico ou ácido láctico. Os carbinois podem ainda ser convertidos em amidas com o auxílio de reagentes de acilação quirálicos, por exemplo, R ou S-isocianato de a-metiibenzilo, e ser então separados. As diversas formas dos diastereómeros podem ser separadas por uma via conhecida por si, por exemplo, por cristalização fraccionada, e os enantiómeros de fórmula I podem ser postos na forma livre, a partir dos diastereómeros, dc forrar iOjUàlmente conhecida por si. Conseguem-se ainda fazer -21-
separações de enantiómeros por cromatografia em materiais de suporte opticamente activos.
Os compostos I de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas. Neste caso podem ser postos numa forma de dosagem apropriada conjuntamente com pelo menos uma substância de suporte ou substância auxiliar sólida ou liquida, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos activos na área cardiovascular, como nomeadamente antagonistas de cálcio, doadores NO ou inibidores de ACE. Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana e veterinária. Como substâncias de suporte interessam substâncias orgânicas e inorgânicas que se prestam para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica, como por exemplo, a aplicação intravenosa, ou aplicações tópicas, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzilico, polietilenoglicois, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco, lanolina, ou vaselina. Para a utilização oral servem em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sucos ou gotas, para a utilização rectal soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados, para a utilização tópica pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, em álcoois como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, 1,2-propanodiol, ou as suas misturas entre si ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados, e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação, de composições par-a injecçào. Interessam também, em especial para a utilização tópica, composições em liposomas. As composições contêm estabilizadores e/ou umectantes, emulsionantes, sais e/ou substâncias auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, -22-
I \1 estabilizadores e/ou umectantes, emulsionantes, sais para actuação sobre a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e apalatantes e/ou aromatizantes. Podem também, se desejado, conter uma ou mais de outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.
As dosagens que são necessárias para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco com os compostos I dependem de se pretender realizar uma terapia aguda ou profilática. Normalmente trabalha-se com uma gama de dosagens de pelo menos cerca de 0,1 mg, de preferência pelo menos 1 mg, até, no máximo, 100 mg, de preferência até, no máximo, 10 mg por kg e por dia, quando se pretende actuar a nível da profilaxia. É preferida uma gama de dosagens de 1 a 10 mg por kg e por dia, referidos a um adulto de 75 kg de peso médio. A dose pode, neste caso, ser administrada como dose única oral ou parentérica, ou pode ser repartida em uma até quatro doses individuais. Se forem tratados casos agudos de perturbações do ritmo cardíaco, por exemplo, num estádio intenso, pode ser vantajosa a administração parentérica. Uma gama de dosagens preferida em situações críticas pode ascender então a 10 até 100 mg e ser administrada, por exemplo, como infusão intravenosa contínua.
Além dos compostos descritos nos exemplos de realização, podem também ser obtidos de acordo com a invenção os compostos I enumerados no quadro a seguir: (1) N-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (2) N-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (3) N-l-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, -23-
(4) Ν-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (5) N-l-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (6) Ν-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (7) N-l-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (8) Ν-2-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (9) Ν-3-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (10) N-l-butil-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (11) N-l-butil-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (12) N-l-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (13) Ν-2-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (14) Ν-3-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (15) N-l-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (16) Ν-2-heptilámida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (17) Ν-3-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (18) N-l-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (19) Ν-2-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (20) N-l-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-arainocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, -24- Γ u (21) Ν-2-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (22) N-dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (23) N-metil-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (24) N-metil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (25) N-metil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (26) N-metil-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (27) N-metil-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (28) N-dietilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilicO/ (29) N-etil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (30) N-etil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (31) pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (32) piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (33) morfolinoamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (34) N-metilpiperazinil-amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (35) 4-tio-morfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (36) N-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil) -4-metoxifenil-ciclopropanoca-rboxílico, (37) N-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, -25- (38) N-l-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (39) Ν-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (40) N-l-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (41) Ν-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (42) N-l-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (43) Ν-2-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (44) Ν-3-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (45) N-l-butil-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (46) N-l-butil-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (47) N-l-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (48) Ν-2-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (49) Ν-3-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (50) N-l-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (51) Ν-2-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (52) Ν-3-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (53) N-l-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (54) Ν-2-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, -26- . f- L· ^ (55) N-l-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (56) Ν-2-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (57) N-dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (58) N-metil-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (59) N-metil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (60) N-metil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (61) N-metil-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (62) N-metil-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (63) N-dietilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)'-4-metoxif enil-ciclopropanocarboxilico, (64) N-etil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (65) N-etil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (66) pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (67) piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (68) morfolinoamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (69) N-metilpiperazinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (70) 4-tio-morfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (71) N-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, -27- Γ
U (72) N-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (73) N-l-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (74) Ν-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (75) N-l-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (76) N—2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (77) N-l-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (78) Ν-2-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (79) Ν-3-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (80) N-l-butil-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (81) N-l-butil-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (82) N-l-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (83) Ν-2-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (84) Ν-3-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (85) N-l-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (86) Ν-2-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (87) Ν-3-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (88) N-l-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, -28 (89) Ν-2-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (90) N-l-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil- aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, . (91) Ν-2-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil- aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico.
Preparação dos materiais de partida
Preparação do ácido 2-(3-sulfonilamino-4-metoxifenil)-ciclo-propanocarboxí1i co
Os fenilcarboxilatos substituídos na posição 4 são adicionados às porções, mediante agitação, a um excesso de ácido clorossulfónico. Agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida verte-se sobre gelo e filtra-se por sucção o cloreto de sulfonilo resultante. Este é dissolvido em amónia, agita-se 30 minutos à temperatura ambiente e a solução é neutralizada com ácido clorídrico 2N. O produto obtido é filtrado por sucção. Os ésteres resultantes são agitados à temperatura ambiente, durante uma noite, em conjunto com um excesso de hidróxido de lítio, numa mistura de THF/água. Por acidificação com HC1 2N e extracção com acetato de etilo obtêm-se os ácidos pretendidos. São preparados de acordo com este processo: 2-(3-sulfonilamino-4-metoxi-fenil)-ciclopropano-carboxilato de etilo
p.f.: 154°C -29-
ácido 2-(3-sulfonilamino-4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxíli-co
p.f.: 160°C
Exemplo 1 N-l-fenil-l-butil-amida do ácido 2-[3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil]-ciclopropanocarboxilico
250 mg de N-l-fenil-l-butil-amida do ácido 2-(3-sulfonilamino-4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxilico são dissolvidos em 3 ml de DMF, são misturados com 37 mg de NaOH e agita-se 30 minutos a 40°C. Em seguida adicionam-se 54 mg de isotiocianato de metilo e agita-se por mais duas horas a 70°C. Depois do arrefecimento e neutralização com ácido clorídrico 2N filtra-se o produto por sucção e seca-se. -30- Γ vl
t ρ.f.: 110°C.
Dados farmacológicos:
Com os modelos seguintes podem ser evidenciadas as propriedades terapêuticas dos compostos 1: (1) Duração do potencial de acção sobre o músculo papilar da cobaia: (a) Introdução
Os estados de carência de ATP, tal como são observados durante uma isquemia nas células do músculo cardíaco, conduzem a uma diminuição da duração do potencial de acção. São tidos como uma das causas para as chamadas arritmias de reentrada, com as quais podem ser causadas mortes súbitas do coração. A abertura de canais K sensíveis a ATP através da redução do ATP é considerada como uma causa para este caso. (b) Método
Para a medição do potencial de acção é utilizada uma técnica normalizada de microeléctrodos. Para o efeito são mortas cobaias de ambos os sexos por uma pancada na cabeça, são-lhes retirados os corações, os músculos papilares são separados e são colocados num banho de órgãos. 0 banho de órgãos é passado com uma solução de Ringer (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0, 024% CaCl2, 0,02% NaHCCh, e 0,1% de glucose) e é saturado de gás com uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono, a uma temperatura de 36°C. O músculo é solicitado, por intermédio de um eléctrodo, com impulsos rectangulares de 1 V e 1 ms de duração e com uma frequência de 2 Hz. O potencial de acção é tomado e registado através de um microeléctrodo de -31- vidro instalado intracelularmente, o qual é cheio com solução de KC1 3 milimolar. As substâncias a ensaiar foram adicionadas à solução de Ringer numa concentração de 2,2χ10"5 mol por litro. 0 potencial de acção é ampliado com um amplificador de Hugo Sachs e é exibido no osciloscópio. A duração do potencial de acção é determinada para um grau de repolarização de 95% (ADP95) . As reduções do potencial de acção são provocadas ou por adição de uma solução de concentração 1 μΜ do agente de abertura do canal de potássio Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gõgelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) ou por adição de 2-desoxiglucose (DEO). 0 efeito de redução do potencial de acção destas substâncias foi impedido ou diminuído através da adição simultânea das substâncias de ensaio. As substâncias de ensaio foram adicionadas à solução do banho como soluções-mãe em propanodiol. Os valores indicados referem-se a determinações efectuadas 30 minutos depois da adição. A glibenclamida serviu como padrão nestas medições. A concentração de ensaio era de 2χ10-6 M em todos os casos. (G) Resultados:
Foram medidos os seguintes valores:
exemplo n.° APD95 - início [ms] APD95 - 30 min [ms] 1 160 ± 8 122 ± 16 I
Lisboa, 12 de Dezembro de 2000.
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL - 32 -
Claims (15)
- VREIVINDICAÇÕES 1. Benzenossulfonil-ureias substituídas e benzenossulfonil-tioureias substituídas, de fórmula Ina qual: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos 0, N ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) , no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, O, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R (4) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1/ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1/ 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos - 1 - VI__ de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1), no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto representam um grupo CbH2b no qual um ou mais grupos CH2 podem estar substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, S ou NH; tem os valores 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ou 00 representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4 , 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, w4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos 0, N ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos O, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR (7) 2] i-4, 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; - 2 - ( ^ arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo pode, adicionalmente, transportar um substituinte alquilo e o radical arilo pode estar substituído em cada caso por um a três substituintes como alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+:) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por um heteroátomo; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4) , R(5) e R( 6) - 3 - Vindependentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos 0, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR(7)2]i-3, O, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 3. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 e 2, caracterizado por: R(1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R (2) representa F, Cl, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de - 4 - fj Γ L·.t carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4), R(5) e R(6) representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR (7) 2] a_3, 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 4. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um grupo CbH2b+1 que figura como R(2), no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos 0, N ou S, representa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de - 5 - f- Lc ^ tf ' carbono, alcoxi com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou mercaptoalquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
- 5. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizado por: R(1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R (2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4), R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; - 6 -E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa [CR (7 )2] 1-3» 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 6. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado por: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4) , R(5) e R(6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo - 7 - \ \t com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa [CR (7) 2] 1-3; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 7. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizado por: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, S ou NH; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) - 8 - Γem conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F ou Cl; em que o radical cicloalquilo pode estar substituído como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 8. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizado por: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de - 9 -t carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) e R (5) independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa arilo; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, F ou Cl; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 9. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizado por -10- íl~ ^ (a) se fazer reagir uma sulfonamida de fórmula (II] R(3)ou um seu sal de fórmula IIII I I com um isocianato substituído por R(l), de fórmula IV R (1) - N = C = Ο IV obtendo-se uma benzenossulfonilureia substituída Iaou por (b) se obter uma benzenossulfonilureia Ia a partir de uma benzenossulfonamida aromática II, ou de um seu sal III., com uma tricloroacetamida substituída por R(l), de fórmula V Cl3C-(CO)-NHR(l) V -11-ou por (c) se obter uma benzenossulfoniltioureia Iba partir de uma benzenossulfonamida II, ou de um seu sal III, e de um tioisocianato substituído por R(l), de fórmula VI VI R (1) - N = C = S ou por (d) se obter uma benzenossulfonilureia substituída de fórmula Ia por uma reacção de transformação de uma benzenossulfoniltioureia de estrutura Ib, ou por (e) se obter uma benzenossulfonilureia Ia por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isocianato de benzenossulfonilo de fórmula VII R(3)V I I ou por -12- L·, (f) se obter uma benzenossulfoniltioureia Ib por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isotiocianato de benzenossulfonilo de fórmula VIIIVIII ou por (g) se obter uma benzenossulfonilureia Ia a partir de uma benzenossulfonilureia de fórmula IXaI X o e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou por activação por meio de halogenetos de ácido carboxílico, ou por formação de anidridos mistos; ou por <h> se obter uma benzenossulfoniltioureia Ib a partir de uma benzenossulfoniltioureia de fórmula IXbI X b -13- V Γ u e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou por activação por meio de halogenetos de ácidos carboxílicos, ou por formação de anidridos mistos;
- 10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.
- 11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o impedimento da morta súbita do coração.
- 12. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados isquémicos do coração
- 13. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento da força cardíaca enfraquecida.
- 14. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o melhoramento da função cardíaca depois de uma transplantação do coração. -14-
- 15. Medicamento caracterizado por conter uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Lisboa, 12 de Dezembro de 2000. O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL -15-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19505910A DE19505910A1 (de) | 1995-02-21 | 1995-02-21 | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und sie enthaltende Medikamente |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT728741E true PT728741E (pt) | 2001-03-30 |
Family
ID=7754593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96102255T PT728741E (pt) | 1995-02-21 | 1996-02-15 | Benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas e medicamentos que as contem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5633239A (pt) |
| EP (1) | EP0728741B1 (pt) |
| JP (1) | JP3905570B2 (pt) |
| KR (1) | KR100446566B1 (pt) |
| CN (1) | CN1060767C (pt) |
| AR (1) | AR001352A1 (pt) |
| AT (1) | ATE196467T1 (pt) |
| AU (1) | AU701278B2 (pt) |
| BR (1) | BR9600773A (pt) |
| CA (1) | CA2169695C (pt) |
| CZ (1) | CZ291219B6 (pt) |
| DE (2) | DE19505910A1 (pt) |
| DK (1) | DK0728741T3 (pt) |
| ES (1) | ES2151614T3 (pt) |
| FI (1) | FI120392B (pt) |
| GR (1) | GR3034646T3 (pt) |
| HR (1) | HRP960081B1 (pt) |
| HU (1) | HU227308B1 (pt) |
| IL (1) | IL117179A (pt) |
| MY (1) | MY113432A (pt) |
| NO (1) | NO305792B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ286013A (pt) |
| PL (1) | PL181628B1 (pt) |
| PT (1) | PT728741E (pt) |
| RU (1) | RU2159763C2 (pt) |
| SI (1) | SI9600053B (pt) |
| SK (1) | SK281876B6 (pt) |
| TR (1) | TR199600129A2 (pt) |
| TW (1) | TW357140B (pt) |
| ZA (1) | ZA961314B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19832009A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
| CZ301165B6 (cs) * | 1998-09-10 | 2009-11-25 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory |
| US6436864B1 (en) | 1999-10-06 | 2002-08-20 | Sri International | Unsaturated nitrogenous compounds as electron donors for use with ziegler-natta catalysts |
| DE10129704A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks |
| CA2601508C (en) * | 2005-03-17 | 2012-01-03 | Pfizer, Inc. | Cyclopropanecarboxamide derivatives |
| CN121045796A (zh) * | 2025-11-04 | 2025-12-02 | 江苏科润膜材料有限公司 | 一种改性磺化聚醚醚酮质子交换膜及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL141381B (nl) * | 1963-09-25 | 1974-03-15 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met bloedsuikerspiegel verlagende werkzaamheid. |
| DE1198354B (de) * | 1963-09-25 | 1965-08-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen |
| BE754454A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-02-05 | Bayer Ag | Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide |
| ATE146775T1 (de) * | 1993-02-23 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika |
| DE4341655A1 (de) * | 1993-12-07 | 1995-06-08 | Hoechst Ag | Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
-
1994
- 1994-02-20 ZA ZA961314A patent/ZA961314B/xx unknown
-
1995
- 1995-02-21 DE DE19505910A patent/DE19505910A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-29 HU HU9503931A patent/HU227308B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 PL PL96312529A patent/PL181628B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-13 CN CN96102002A patent/CN1060767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 DK DK96102255T patent/DK0728741T3/da active
- 1996-02-15 ES ES96102255T patent/ES2151614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 PT PT96102255T patent/PT728741E/pt unknown
- 1996-02-15 DE DE59605898T patent/DE59605898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 AT AT96102255T patent/ATE196467T1/de active
- 1996-02-15 EP EP96102255A patent/EP0728741B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-16 US US08/601,109 patent/US5633239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-16 BR BR9600773A patent/BR9600773A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 CA CA002169695A patent/CA2169695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-16 TR TR96/00129A patent/TR199600129A2/xx unknown
- 1996-02-17 MY MYPI96000635A patent/MY113432A/en unknown
- 1996-02-19 AU AU45600/96A patent/AU701278B2/en not_active Ceased
- 1996-02-19 IL IL11717996A patent/IL117179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 AR AR33545296A patent/AR001352A1/es unknown
- 1996-02-19 CZ CZ1996486A patent/CZ291219B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 FI FI960740A patent/FI120392B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 NZ NZ286013A patent/NZ286013A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 SK SK222-96A patent/SK281876B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 HR HR960081A patent/HRP960081B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-20 SI SI9600053A patent/SI9600053B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-20 RU RU96103250/04A patent/RU2159763C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-20 NO NO960664A patent/NO305792B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 JP JP03327496A patent/JP3905570B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 KR KR1019960004021A patent/KR100446566B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-22 TW TW085104747A patent/TW357140B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-20 GR GR20000402333T patent/GR3034646T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2198163C2 (ru) | Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| KR100338168B1 (ko) | 아미노-치환된벤젠설포닐우레아및벤젠설포닐티오우레아,이들의제조방법및약제로서의이들의용도 | |
| KR100446566B1 (ko) | 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| AU700254B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them | |
| JP3774773B2 (ja) | 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法、薬学的製剤の製造のためのその使用およびそれらを含有する薬学的製剤 | |
| HU217122B (hu) | Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP4132115B2 (ja) | 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 |