JPH08253420A - 新規な高分子抗腫瘍剤 - Google Patents

新規な高分子抗腫瘍剤

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JPH08253420A
JPH08253420A JP7283138A JP28313895A JPH08253420A JP H08253420 A JPH08253420 A JP H08253420A JP 7283138 A JP7283138 A JP 7283138A JP 28313895 A JP28313895 A JP 28313895A JP H08253420 A JPH08253420 A JP H08253420A
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JP7283138A
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Hwei-Ru Tsou
ウェイ−ル・ツォウ
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American Cyanamid Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗腫瘍活性を有し、癌の治療に有用な新規高
分子化合物を提供すること。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、ＡおよびＢはＣＨまたは窒素、Ｗは酸素または
窒素（ただし、Ｗが酸素のときＧはＮＨ、Ｗが窒素のと
きＧは窒素かつ点線は結合）、Ｒ1は水素、Ｃ1-Ｃ4アル
キル、３〜７員炭素環など、Ｒ2は水素、アルコキシ、
ハロゲンなど、Ｒ3は置換されていてもよいフェニル、
ナフタレン、シクロブタンなど、ｎおよびｍは２または
３、Ｚは１〜１００］で示される化合物またはその医薬
上許容される塩。これらの化合物は、抗癌剤としての活
性を有し、哺乳動物における白血病および充実性腫瘍の
成長を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な有機化合物
に関し、さらに詳しくは新規な１,４-ビス-[(環系-置
換)アルキルアミノ]アントラキノン、アントラピラゾー
ル、アザ-アントラキノンおよびジアザ-アントラキノン
高分子化合物に関する。これらの化合物は、抗癌剤とし
ての活性を有し、哺乳動物における白血病および充実性
腫瘍の成長を抑制する。さらに、本発明は、アントラキ
ノン、アントラピラゾール、アザ-アントラキノンまた
はジアザ-アントラキノンのモノマーを、別のモノマ
ー、すなわち二無水物分子と共重合させて得られるコポ
リマーの製造方法および使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】例え
ば、薬剤を高分子から徐々に放出させることによって薬
剤の血漿レベルを延長し、腫瘍細胞に都合よく摂取させ
るという試みにおいて、高分子は薬剤の担体として用い
られている。高分子の担体のうち、ジビニルエーテル-
無水マレイン酸（ＭＶＥ）コポリマーが広く研究されて
いる。ＭＶＥコポリマーは、多数の無水物環を有してお
り、-ＮＨ2、-ＯＨ、および-ＳＨなどの求核基を有する
抗腫瘍剤で容易に機能化することができる。さらに、各
無水物環を薬剤分子で機能化する場合、カルボキシル基
が生成する。それゆえ、ＭＶＥ分子は、水溶性を保持し
ながら多数の親油性抗腫瘍剤を共有結合することができ
る。
【０００３】ＭＶＥコポリマーは、５-フルオロウリジ
ン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、β-Ｄ-アラビ
ノフラノシルシトシンおよびメトトレキセートを含む様
々な治療上活性な抗腫瘍剤を共有結合するが、その結果
は様々である。ＭＶＥに結合させた薬剤には、インビボ
での抗腫瘍試験において高い治療効力および低い毒性を
示すものもあれば、元の薬剤に比べて効力の増加を全く
示さないものもある。
【０００４】米国特許第４,５２０,１６２号には、アド
リアマイシンと結合したＭＶＥコポリマーがアドリアマ
イシン単独の場合より有意に高い治療効力および低い毒
性を示したのに対し、ＭＶＥコポリマーと結合させたダ
ウノマイシンはダウノマイシン単独の場合と比べてそれ
ほど有利ではないことが開示されている。また、同じ抗
腫瘍剤の異なる部位にＭＶＥコポリマーを結合させる
と、抗腫瘍活性の異なる結合体が得られる。例えば、ア
ミド結合を介してＭＶＥコポリマーに結合したアドリア
マイシン（米国特許第４,５２０,１６２号）は、エステ
ル結合を介した対応の結合体（米国特許第９０２,３４
４号）より高い抗腫瘍活性を示す。さらに、米国特許第
４,５２０,１６２号には、薬剤（すなわち、アラビノフ
ラノシルシトシン）の結合度が異なる場合にも抗腫瘍活
性への影響が異なることが示されている。
【０００５】本発明に有用なアントラキノン、アントラ
ピラゾール、アザ-アントラキノンおよびジアザ-アント
ラキノンは、代表例であるミトキサントロンのアントラ
セン部分を有する一群の化合物である。ミトキサントロ
ンは、ヒトにおける急性非リンパ性白血病および乳癌の
治療に必要である（カナダおよび他の国々の場合であ
り、米国の場合ではない）。これらの薬剤は、優れた抗
腫瘍活性を示すが、正常な細胞に対する毒性をも示す。
例えば、ミトキサントロンの投与には、骨髄抑制および
他の副作用を伴う。
【０００６】米国特許出願第０３７,１４９号（１９９
３年３月２５日付で出願）では、抗新生物性の合成アン
トラセン化合物を、ジビニルエーテルおよび無水マレイ
ン酸のコポリマー部分（ＭＶＥ）の加水分解物と共有結
合させるか、あるいは、組み合わせており、いずれかの
薬剤を単独で投与した場合に比べて、より高い抗腫瘍活
性を示している。
【０００７】米国特許第４,５２６,７８８号には、１,
４-ビス-[(２-ヒドロキシアルキルアミノ)アルキルアミ
ノ]アントラキノンと、抗癌剤として有用なジアルデヒ
ドの縮合によって製造される新規な１,４-ビス-[(１,３
-オキサゾリジン-３-イル)アルキルアミノ]アントラキ
ノンポリマーが記載されている。しかし、この系列のポ
リマーは水溶性ではない。それゆえ、このポリマーは、
哺乳動物に投与する場合、懸濁液として非経口的に行う
必要がある。さらに、この系列のポリマーは、哺乳動物
におけるリンパ性白血病Ｐ３８８および黒色腫Ｂ１６に
対してしか試験されていない。
【０００８】本発明は、腹腔内経路に加えて静脈内経路
による投与を容易にする水溶性ポリマーを製造する方法
を提供する。これらの新規なポリマーは、アントラキノ
ン、アントラピラゾール、アザ-アントラキノンおよび
ジアザ-アントラキノンの抗腫瘍活性を有効なものにす
る。元の薬剤と比べると、これらのポリマーは、哺乳動
物におけるＰ３８８白血病だけでなく数種の充実性腫瘍
に対して、高い抗腫瘍活性および良好な治療指数を有す
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明によれば、抗腫瘍活性を有し、癌の治療に有用な
新規高分子化合物が提供される。すなわち、式
【００１０】
【化２７】
【００１１】［式中、ＡおよびＢはＣＨまたは窒素（た
だし、Ｂが窒素のときＡはＣＨ）、Ｗは酸素または窒素
（ただし、Ｗが酸素のときＧはＮＨ、Ｗが窒素のときＧ
は窒素かつ点線は結合）、Ｒ1は同一または相異なり、
水素、-(ＣＨ2)n-ＯＨ、直鎖または分枝鎖のＣ1-Ｃ4ア
ルキルおよび炭素数３〜７の炭素環系の環から選択さ
れ、Ｒ2は同一または相異なり、水素、ＯＲ、ハロゲン
および-ＮＲＲ'から選択され、ＲおよびＲ'は同一また
は相異なり、水素およびＣ1-Ｃ4アルキルから選択さ
れ、ｍおよびｎは同一または相異なり、２または３、Ｚ
は１〜１００、および部分
【００１２】
【化２８】
【００１３】は、（１）次の構造を有するフェニル
【００１４】
【化２９】
【００１５】［式中、各カルボン酸基はポリマー骨格に
結合した置換基を有する環炭素に隣接しており、Ｒ4は
同一または相異なり、水素、ＣＦ3およびフェニルから
選択される］、
【００１６】（２）次の構造を有するナフタレン
【００１７】
【化３０】
【００１８】［式中、各カルボン酸基はポリマー骨格に
結合した置換基を有する環炭素に隣接している］、
【００１９】（３）次の構造を有するシクロブタン
【００２０】
【化３１】
【００２１】（４）次の構造を有する二環系の環
【００２２】
【化３２】
【００２３】［式中、Ｒは水素またはＣ1-Ｃ4アルキ
ル］、
【００２４】（５）次の構造を有する環系
【００２５】
【化３３】
【００２６】［式中、Ｘは酸素、ＣＯ、Ｃ(ＣＦ3)2、Ｃ
Ｈ2、ＳＯ2、または
【００２７】
【化３４】
【００２８】であり、各カルボン酸基はポリマー骨格に
結合した置換基を有する環炭素に隣接している］、また
は
【００２９】（６）次の構造を有するヒドロキノン
【００３０】
【化３５】
【００３１】である］で示される化合物またはその医薬
上許容される塩が提供される。
【００３２】本発明は、癌を治療するための新規な１,
４-ビス-[(環系-置換)アルキルアミノ]アントラキノ
ン、アントラピラゾール、アザ-アントラキノンおよび
ジアザ-アントラキノン高分子化合物を製造する方法お
よび用いる方法を提供する。アントラキノン、アントラ
ピラゾール、アザ-アントラキノンおよびジアザ-アント
ラキノン化合物は、５,８-ジヒドロキシ-１,４-ビス
[[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル]アミノ]-９,
１０-アントラセンジオン二塩酸塩（ミトキサントロ
ン）、１,４-ビス[(２-アミノエチル)アミノ]-５,８-ジ
ヒドロキシアントラキノン二塩酸塩、９,１０-アントラ
センジカルボキサルデヒドビス(２-イミダゾリン-２-イ
ルヒドラゾン)（ビスアントレン）、２,５-ビス[[２-
[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]-７-ヒ
ドロキシ-アントラ[１,９-ｃｄ]ピラゾール-６(２Ｈ)-
オン、６,９-ビス[(２-アミノエチル)アミノ]ベンゾ
[ｇ]イソキノリン-５,１０-ジオンおよび１,４-ビス[Ｎ
-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)エチル)アミノ]-２,
３-ジアザ-アントラセン-９,１０-ジオンならびにこれ
らの同族体、異性体および類似体などの抗新生物化合物
から選択される。
【００３３】共有結合した化合物は、モノマー単独より
高い抗腫瘍活性を示す。これらのポリマーは、モノマー
単独では不活性な数種の腫瘍に対して抗腫瘍活性を示
す。
【００３４】本発明ポリマーの一例である次式のポリ
［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(３,６-ジ
カルボキシビシクロ[２.２.２]オクタ-７-エン-２,５-
ジイル)カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,
２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒ
ドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイ
ル)イミノ-１,２-エタンジイル二ナトリウム塩］は、本
明細書では、ＭＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡと呼ぶ。
【００３５】
【化３６】
【００３６】本発明ポリマーの一例である次式のポリ
［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(２,４-ジ
カルボキシ-１,３-シクロブタンジイル)カルボニル[(２
-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタンジイルイミノ
(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオ
キソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-１,２-エタン
ジイル二ナトリウム塩］は、本明細書では、ＭＩＴＯ-
ＣＢＴＣＤＡと呼ぶ。
【００３７】
【化３７】
【００３８】本発明ポリマーの一例である次式のポリ
［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(２,５-ジ
カルボキシ-１,４-フェニレン)カルボニル[(２-ヒドロ
キシエチル)イミノ]-１,２-エタンジイルイミノ(９,１
０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-
１,４-アントラセンジイル)イミノ-１,２-エタンジイル
二ナトリウム塩］は、本明細書では、ＭＩＴＯ-ＢＴＣ
ＤＡと呼ぶ。
【００３９】
【化３８】
【００４０】本発明の新規化合物は、以下の反応スキー
ムIに従って製造される。
【００４１】
【化３９】
【００４２】スキームIを参照すると、対応する１,４-
二置換アントラキノン、アントラピラゾール、アザ-ア
ントラキノンまたはジアザ-アントラキノン１［式中、
Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｍおよびＺは上記と同
意義］を、対称的な二無水物２［式中、Ｒ3は：
【００４３】（１）次の構造を有するフェニル環
【００４４】
【化４０】
【００４５】［式中、Ｒ4は同一または相異なり、水
素、ＣＦ3またはフェニルから選択される］、
【００４６】（２）次の構造を有するナフタレン
【００４７】
【化４１】
【００４８】（３）次の構造を有するシクロブタン環
【００４９】
【化４２】
【００５０】（４）次の構造を有する二環系の環
【００５１】
【化４３】
【００５２】［式中、Ｒは上記と同意義］、
【００５３】（５）次の構造を有する環系
【００５４】
【化４４】
【００５５】［式中、Ｘは酸素、ＣＯ、Ｃ(ＣＦ3)2、Ｃ
Ｈ2、ＳＯ2、または
【００５６】
【化４５】
【００５７】である］、または
【００５８】（６）次の構造を有するヒドロキノン
【００５９】
【化４６】
【００６０】である］と、１-メチル-２-ピロリジノ
ン、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの中で、１０〜６０℃の
温度にて１０〜４８時間反応させてコポリマー３を得
る。コポリマー３に重炭酸ナトリウム水溶液を添加して
ｐＨを７.０〜７.５に調節すると、ナトリウム塩が得ら
れる。この水溶液を凍結乾燥させると、コポリマー３の
ナトリウム塩が粉末として得られる。
【００６１】上記のように、本発明の共有結合体は、適
当な二無水物を、アントラキノン、アントラピラゾー
ル、アザ-アントラキノンおよびジアザ-アントラキノン
抗腫瘍剤と、１-メチル-２-ピロリジノン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルア
セトアミドなどの適当な有機溶媒中で反応させ、アント
ラキノン、アントラピラゾール、アザ-アントラキノン
およびジアザ-アントラキノン抗腫瘍剤のアミノ基と、
無水物部分のカルボニル基との間にアミド結合を形成さ
せることによって製造すればよい。完全に加水分解させ
て遊離の酸形態を形成させた後、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどの塩
形成性カチオンを含む様々な薬理学的に許容される塩を
形成する試薬を用いて、塩の形態に変換してもよい。
【００６２】医薬上適当な塩には、金属（無機）塩およ
び有機塩のいずれもが含まれ、その一覧はレミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Remingto
n'sPharmaceutical Sciences）、第17版、1418頁（1985
年）に与えられている。適当な塩の形態が理化学的な安
定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて選択され
ることは、当業者に公知である。上記の理由から、本発
明の好ましい塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩が
挙げられる。
【００６３】上記の包括的な説明に対して、本発明の好
ましい化合物は、Ｒ1が-(ＣＨ2)nＯＨ、水素、またはＣ
1-Ｃ4アルキル、Ｒ2がヒドロキシ、部分
【００６４】
【化４７】
【００６５】が、
【００６６】
【化４８】
【００６７】であり、ｎが２、Ｚが１〜１００であるも
のである。
【００６８】本発明において原料として用いられる化合
物の例は、よく知られた一例であるミトキサントロンの
アントラセン核を有するものである。ミトキサントロン
は以下の構造式を有する。
【００６９】
【化４９】
【００７０】ミトキサントロンは、米国特許第４,１９
７,２４９号の開示内容に従って製造すればよい。この
化合物は、急性非リンパ性白血病の治療における優れた
抗腫瘍剤として知られている。この化合物は、現在、卵
巣癌の治療に関する臨床試験が行われている。
【００７１】本発明に用いられる好ましい化合物はミト
キサントロンであるが、二無水物のカルボニル基とアミ
ド結合を形成することができる分子内に２個の反応性ア
ミノ基を有するアントラキノン、アントラピラゾール、
アザ-アントラキノンおよびジアザ-アントラキノン抗腫
瘍剤が本発明に用いるのに適当である。
【００７２】本発明の結合体は、腫瘍の実験モデルにお
ける遊離抗癌剤と比べると、効力のある用量において、
より長期にわたる寿命、腫瘍サイズの減少、および、よ
り低い毒性を示すという明確な利点を有する。
【００７３】本発明の治療組成物は、１日あたり体重１
ｋｇあたり薬剤約５ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲内に相当す
る量で投与した場合に、哺乳動物における白血病および
関連する癌の軽減を誘発する。最適な結果を得るための
好ましい用量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約５ｍｇ
〜約２０ｍｇであり、体重約７０ｋｇの被験体に対して
合計約３５０ｍｇ〜約１.４ｇの活性化合物を２４時間
周期で投与するような用量単位が採用される。この用量
は、最適な治療応答を与えるように調節してもよい。例
えば、数回に分割された投与量を毎日投与してもよい
し、この投与量を治療状況の危急性に応じて減少させて
もよい。
【００７４】本発明の医薬組成物は、静脈内、非経口
的、腹腔内に投与してもよいし、外科的なインプラント
として投与してもよい。遊離の酸または薬理学的に許容
される塩としての溶液は、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどの界面活性剤と適当に混合した水中に調製するこ
とができる。グリセリン、液状ポリエチレングリコー
ル、およびそれらの混合物中に、あるいは油中における
分散液を調製することもできる。通常の保存および使用
条件下では、これらの調製物は微生物の繁殖を防止する
ために保存剤を含有する。
【００７５】注射用として適当な医薬形態としては、無
菌の水溶液や分散液、および、無菌の注射可能な溶液や
分散液を簡便に調製するための無菌粉末が挙げられる。
すべての場合、この形態は、無菌でなければならず、ま
た、容易に注射し得る特性を示す程度まで流動性でなけ
ればならない。それは、製造および保存条件下で安定で
なければならず、また、細菌類やカビ類などの微生物の
汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、
例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセ
ロール、プロピレングリコールなど）、それらの適当な
混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体とする
ことができる。適切な流動性は、例えば、レクチンなど
のコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必
要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使
用によって、維持することができる。微生物の作用は、
例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソ
ルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および防カ
ビ剤によって防止することができる。
【００７６】無菌の注射可能な溶液は、必要量の活性化
合物を、要すれば、上記の様々な他の成分と共に、適当
な溶媒中に導入した後、滅菌濾過することによって調製
される。一般的に、分散液は、様々な無菌の活性成分
を、基本的な分散媒体および上記の他の必要成分を含む
無菌の賦形剤中に導入することによって調製される。無
菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合、
好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過した溶液から活性
成分および付加的な必要成分の粉末を与える真空乾燥法
および凍結乾燥法である。
【００７７】本明細書で用いられる「医薬上許容される
担体」としては、任意のすべての溶媒、分散媒体、コー
ティング剤、抗菌剤や防カビ剤、等張性の吸収遅延剤な
どが挙げられる。このような媒体や作用剤を医薬上の活
性物質に対して用いることは、当該技術分野で公知であ
る。従来の媒体や作用剤が活性成分と適合しない場合を
除いては、これらの媒体や作用剤を治療用組成物に用い
ることは期待される。これらの組成物中に補助的な活性
成分を導入することもできる。
【００７８】非経口組成物を単位投与形態に処方するこ
とは、投与の容易性および用量の均一性から、特に有利
である。本明細書で用いられる「単位投与形態」とは、
治療すべき哺乳動物の被験体に単位用量として適した物
理的に分割された単位を意味する。各単位は、所望の治
療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、
必要な医薬用担体と組み合わせて含有する。本発明の新
規な単位投与形態の仕様は、以下の事項（ａ）および
（ｂ）に基づいて記載され、かつ、これらの事項に直接
依存する。すなわち、（ａ）活性物質の独自の特性およ
び達成すべき特定の治療効果、ならびに、（ｂ）身体の
健康が本明細書で詳細に説明されているように損なわれ
ている疾患状態にある生存被験体の疾患を治療する際に
課せられる制限であって、このような活性物質を調合す
る技術分野に固有の制限である。
【００７９】主要な活性成分は、投与を簡便で効果的な
ものにするために、その有効量を適当な医薬上許容され
る担体と調合する。投与形態は、例えば、主要な活性化
合物を約０.１〜約１７５０ｍｇ、好ましくは約１〜約
１４００ｍｇの範囲内の量で含有する。割合で表せば、
活性化合物は、一般的に、担体１ｍｌあたり約０.１〜
約４００ｍｇの割合で存在する。補助的な活性成分を含
有する組成物の場合、それらの用量は、該成分の通常の
投与量および投与方法を参照することによって決定され
る。
【００８０】癌の軽減は、例えば、静脈内投与を用いる
ことによって達成される。静脈内投与量を１回で投与し
てもよいし、一日量を繰り返し投与してもよい。一日量
は、約５〜約１０日までで充分な場合が多い。一日量ま
たは１回の投与量を隔日またはそれ以下の頻度の日数に
分割することもできる。用量から明らかなように、投与
される主要な活性成分の量は、癌を有する宿主に対して
細胞毒性を示す過剰の有害な副作用を伴わずに、白血病
などの軽減に役立つのに充分な量である。本明細書で用
いる「癌」疾患とは、白血病などの血液の悪性腫瘍だけ
でなく、乳癌などの他の充実性の悪性腫瘍をも意味す
る。軽減とは、治療を行わない場合の疾患の進行と比べ
て、腫瘍の成長や他の疾患徴候が停止または遅延するこ
とである。
【００８１】本発明の新規な組成物は、ミトキサントロ
ンを抗腫瘍剤として組成物に用いた以下の試験によって
立証されるように、哺乳動物における癌疾患の軽減を誘
発する性質を有する。
【００８２】リンパ性白血病Ｐ３８８試験 Ｐ３８８ネズミ白血病試験では、試験の第０日目に、体
重１８〜２１ｇの雄ＣＤＦ１マウスに１×１０6個のＰ
３８８腫瘍細胞を腹腔内（ｉｐ）注射する。薬剤は、腫
瘍接種の第１、５および９日目に、静脈内（ｉｖ）、皮
下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）経路で投与する。１グ
ループあたり５〜１０匹のマウスを用いる。生存に対す
る効果は、以下のように計算される％ＩＬＳとして表
す。すなわち、ＩＬＳ＝［（Ｔ／Ｃ）−１］×１００
（ここで、Ｔ／Ｃは、治療グループ（Ｔ）のマウスの中
央生存期間（ＭＳＴ）をプラセボ処理した対照グループ
（Ｃ）のＭＳＴで割った値である）。２５％またはそれ
以上の％ＩＬＳ値は、陽性の薬剤活性を示す。
【００８３】ミトキサントロンの高分子誘導体であるＭ
ＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、１.５〜２０ｍｇ／ｋｇの投与
量範囲で、Ｐ３８８腫瘍に対する効果について試験する
と、投与量に依存する抗腫瘍活性を示す（表１、図１、
２および３を参照）。なお、ＭＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡ
は、ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル
(３,６-ジカルボキシビシクロ[２.２.２]オクタ-７-エ
ン-２,５-ジイル)カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イ
ミノ]-１,２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-
５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-アントラ
センジイル)イミノ-１,２-エタンジイル二ナトリウム
塩］である。
【００８４】ミトキサントロンの高分子誘導体であるＭ
ＩＴＯ-ＣＢＴＣＤＡは、２.９〜２９.１ｍｇ／ｋｇの
投与量範囲で、Ｐ３８８腫瘍に対する効果について試験
すると、投与量に依存する抗腫瘍活性を示す（表６、図
１６を参照）。なお、ＭＩＴＯ-ＣＢＴＣＤＡは、ポリ
［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(２,４-ジ
カルボキシ-１,３-シクロブタンジイル)カルボニル[(２
-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタンジイルイミノ
(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオ
キソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-１,２-エタン
ジイル二ナトリウム塩］である。
【００８５】ミトキサントロンの高分子誘導体であるＭ
ＩＴＯ-ＢＴＣＤＡは、１.５〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量
範囲で、Ｐ３８８腫瘍に対する効果について試験する
と、投与量に依存する抗腫瘍活性を示す（表７、図１７
を参照）。なお、ＭＩＴＯ-ＢＴＣＤＡは、ポリ［[(２-
ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(２,５-ジカルボ
キシ-１,４-フェニレン)カルボニル[(２-ヒドロキシエ
チル)イミノ]-１,２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒ
ドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-ア
ントラセンジイル)イミノ-１,２-エタンジイル二ナトリ
ウム塩］である。
【００８６】
【表１】
【００８７】ＭＸ-１：この乳癌は、米国立癌研究所（N
ational Cancer Institute）の癌治療部門（Division o
f Cancer Treatment）および癌予防部門（Division of
Cancer Prevention）から入手した腺管細胞癌の異種移
植体である。これは、供与マウスの一部（フラグメン
ト）として運搬される。試験用のヌードマウスに移植す
る際には、腫瘍を取り出し、１ｍｍのフラグメントに切
断し、そのうち５つを各試験用マウスの皮下に移植す
る。腫瘍をステージ（stage）し、これら腫瘍が１００
〜１５０ｍｇのサイズに達したら、動物を分類する。腫
瘍ステージング（staging）後の第１、５および９日目
に処理を行う。腫瘍成長に対する効果は、治療グループ
（Ｔ）の相対的な腫瘍成長度を生理食塩水投与による対
照グループ（Ｃ）の相対的な腫瘍成長度で割った値であ
る％Ｔ／Ｃとして表す。４２％またはそれ以下の％Ｔ／
Ｃ値は活性であると見なす。
【００８８】ミトキサントロンの高分子誘導体であるＭ
ＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ＭＸ-１乳癌に対する効果を比
較するために、遊離ミトキサントロンと並行して試験す
る。なお、ＭＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ポリ［[(２-ヒド
ロキシエチル)イミノ]カルボニル(３,６-ジカルボキシ
ビシクロ[２.２.２]オクタ-７-エン-２,５-ジイル)カル
ボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタンジ
イルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,
１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-１,
２-エタンジイル二ナトリウム塩］である。データは、
表２、図４、５および６に示す。
【００８９】
【表２】
【００９０】ＭＤＦ-７：これは、ＡＴＣＣ（アメリカ
ン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Typ
e Culture Collection）、ＡＴＣＣライン＃ＨＴＢ２
２）から入手した乳腺癌胸膜滲出液である。これは、供
与マウスの一部（フラグメント）として運搬される。試
験用のヌードマウスに移植する際には、腫瘍を取り出
し、１ｍｍのフラグメントに切断し、そのうち５つを各
試験用マウスの皮下に移植する。腫瘍をステージし、こ
れら腫瘍が１００〜１５０ｍｇのサイズに達したら、動
物を分類する。腫瘍ステージング後の第１、５および９
日目に処理を行う。腫瘍成長に対する効果は、治療グル
ープ（Ｔ）の相対的な腫瘍成長度を生理食塩水投与によ
る対照グループ（Ｃ）の相対的な腫瘍成長度で割った値
である％Ｔ／Ｃとして表す。４２％またはそれ以下の％
Ｔ／Ｃ値は活性であると見なす。
【００９１】ミトキサントロンの高分子誘導体であるＭ
ＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ＭＣＦ-７乳癌に対する効果を
比較するために、遊離ミトキサントロンと並行して試験
する。なお、ＭＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ポリ［[(２-ヒ
ドロキシエチル)イミノ]カルボニル(３,６-ジカルボキ
シビシクロ[２.２.２]オクタ-７-エン-２,５-ジイル)カ
ルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタン
ジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-
９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-
１,２-エタンジイル二ナトリウム塩］である。データ
は、表３、図７、８および９に示す。
【００９２】
【表３】
【００９３】ＯＶＣＡＲ３：ＡＴＣＣライン＃ＨＴＢ１
６１からヒト卵巣腺癌を入手し、腹水腫瘍として用い
る。供与マウスから腹水を採取し、８×１０6個の細胞
をヌードマウスの皮下に移植する。上記のように、薬剤
処理の前に１００〜１５０ｍｇのサイズまで腫瘍をステ
ージする。腫瘍ステージング後のある日から始めて、合
計３種類の投与量で４日毎に、いくつかの投与量レベル
で試験薬剤を腹腔内、静脈内または皮下投与することに
よって、マウスを処理する。各試験グループは５匹のマ
ウスからなり、１つの対照グループは１０匹のマウスか
らなる。腫瘍量は、腫瘍ステージング後、毎週１回、少
なくとも４回は腫瘍の直径を測定することによって決定
される。腫瘍成長に対する効果は、治療グループ（Ｔ）
の相対的な腫瘍成長度を生理食塩水投与による対照グル
ープ（Ｃ）の相対的な腫瘍成長度で割った値である％Ｔ
／Ｃとして表す。４２％またはそれ以下の％Ｔ／Ｃ値は
活性であると見なす。
【００９４】ミトキサントロンの高分子誘導体であるＭ
ＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ＯＶＣＡＲ３卵巣腫瘍に対す
る効果を比較するために、遊離ミトキサントロンと並行
して試験する。なお、ＭＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ポリ
［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(３,６-ジ
カルボキシビシクロ[２.２.２]オクタ-７-エン-２,５-
ジイル)カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,
２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒ
ドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイ
ル)イミノ-１,２-エタンジイル二ナトリウム塩］であ
る。データは、表４、図１０、１１および１２に示す。
【００９５】
【表４】
【００９６】ＣＯ７７：この結腸腫瘍は、アメリカン・
シアナミド・カンパニー（AmericanCyanamid Company；
ＡＣＣＯ）から入手した癌腫異種移植体である。これ
は、供与マウスの一部（フラグメント）として運搬され
る。試験用のヌードマウスに移植する際には、腫瘍を取
り出し、１ｍｍのフラグメントに切断し、そのうち５つ
を各試験用マウスの皮下に移植する。腫瘍をステージ
し、これら腫瘍が１００〜１５０ｍｇのサイズに達した
ら、動物を分類する。腫瘍ステージング後の第１、５お
よび９日目に処理を行う。腫瘍成長に対する効果は、治
療グループ（Ｔ）の相対的な腫瘍成長度を生理食塩水投
与による対照グループ（Ｃ）の相対的な腫瘍成長度で割
った値である％Ｔ／Ｃとして表す。４２％またはそれ以
下の％Ｔ／Ｃ値は活性であると見なす。
【００９７】ミトキサントロンの高分子誘導体であるＭ
ＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ＣＯ７７結腸腫瘍に対する効
果を比較するために、遊離ミトキサントロンと並行して
試験する。なお、ＭＩＴＯ-ＢＯＥＴＤＡは、ポリ
［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(３,６-ジ
カルボキシビシクロ[２.２.２]オクタ-７-エン-２,５-
ジイル)カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,
２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒ
ドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイ
ル)イミノ-１,２-エタンジイル二ナトリウム塩］であ
る。データは、表５、図１３、１４および１５に示す。
【００９８】
【表５】
【００９９】
【表６】
【０１００】
【表７】
【０１０１】本発明の化合物およびそれらの調製物は、
以下の非限定的な実施例によって例示する。
【０１０２】実施例１ ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(３,
６-ジカルボキシビシクロ[２.２.２]オクタ-７-エン-
２,５-ジイル)カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミ
ノ]-１,２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,
８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセ
ンジイル)イミノ-１,２-エタンジイル二ナトリウム塩］ １-メチル-２-ピロリジノン１ｍｌ中におけるビシクロ
[２.２.２]オクタ-７-エン-２,３,５,６-テトラカルボ
ン酸二無水物５５.８５ｍｇの溶液を滴下しながら、１-
メチル-２-ピロリジノン１ｍｌ中における５,８-ジヒド
ロキシ-１,４-ビス[[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミ
ノ]エチル]アミノ]-９,１０-アントラセンジオン１００
ｍｇの溶液を撹拌する。さらに１-メチル-２-ピロリジ
ノン１ｍｌを添加し、すべての二無水物を反応溶液にす
すぎ入れる。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液をシ
リカゲルプレート上において混合溶媒（ＤＭＦ：メチル
セロソルブ：ＴＨＦ：ｉ-ＰｒＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ4
ＯＨ：ＨＯＡｃ＝４：３：３：２：２：１：１）で展開
するＴＬＣでモニターする。それは、ポリマー溶液がプ
レートの始点に残留するのに対して、ミトキサントロン
はＴＬＣプレート上をＲｆ値０.６で移動することを示
す。溶媒を減圧下で除去すると、深青色の残渣が得られ
る。これをエーテルと共に撹拌し、固形物を採取し、エ
ーテル１００ｍｌで洗浄する。この固形物を減圧下で１
８時間乾燥させ、１６９.７ｍｇの所望生成物を深青色
の固形物として得る。ＩＲ（ＫＢｒ）３３９９、３０５
８、２８７４、１７２９、１６４２、１６０８、１５６
３、１５１６、１４５５、１３９５、１３５２、および
１１９７ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ／ＭＳ（マトリックス結合
レーザー脱離／イオン化質量分析法）ピークＭＷ１０.
８ＫＤ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ-ｄ7）δ３.２５（４Ｈ、
ｂ、アリルプロトン、Ｃ(Ｈ)-ＣＯＮ-）、３.４（２
Ｈ、ｂ、Ｃ(Ｈ)-ＣＯＯＨ）、３.５（４Ｈ、ｂ、-Ｎ-Ｃ
(Ｈ)2-ＣＨ2ＯＨ）、３.6(4H、b、C(Ｈ)-Ｎ-ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ）、３.７４（４Ｈ、ｂ、Ａｒ-ＮＨ-Ｃ(Ｈ)2）、３.
８３（４Ｈ、ｂ、Ｃ(Ｈ)2-ＯＨ）、４.０５（２Ｈ、
ｂ、ＣＨ2-Ｏ(Ｈ)）、６.３（２Ｈ、ｍ、ビニルプロト
ン）、７.１５（２Ｈ、ｓ、ｍ、６,７-Ｈ）、７.７５
（２Ｈ、ｍ、２,３-Ｈ）、１０.６（２Ｈ、ｂ、Ａｒ-Ｎ
Ｈ）、および１３.５５（２Ｈ、ｂ、Ａｒ-ＯＨ）。この
青色固形物１２０ｍｇを１％重炭酸ナトリウム水溶液で
ｐＨ７.２に中和する。濾過後、溶液を凍結乾燥し、５
５ｍｇのミトキサントロンを含有する１２２ｍｇの青色
粉末を得る。
【０１０３】実施例２ ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(２,
４-ジカルボキシ-１,３-シクロブタンジイル)カルボニ
ル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタンジイル
イミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０
-ジオキソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-１,２-エ
タンジイル二ナトリウム塩］ １-メチル-２-ピロリジノン１ｍｌ中における１,２,３,
４-シクロブタンテトラカルボン酸二無水物４５.５ｍｇ
の溶液を滴下しながら、１-メチル-２-ピロリジノン１
ｍｌ中における５,８-ジヒドロキシ-１,４-ビス[[２-
[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]-９,１
０-アントラセンジオン１００ｍｇの溶液を撹拌する。
さらに１-メチル-２-ピロリジノン０.５ｍｌを添加し、
すべての二無水物を反応溶液にすすぎ入れる。室温で１
８時間撹拌した後、反応溶液をシリカゲルプレート上に
おいて混合溶媒（ＤＭＦ：メチルセロソルブ：ＴＨＦ：
ｉ-ＰｒＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ4ＯＨ：ＨＯＡｃ＝４：
３：３：２：２：１：１）で展開するＴＬＣでモニター
する。溶媒を減圧下で除去すると、深青色の残渣が得ら
れる。これをエーテルと共に撹拌し、固形物を採取し、
エーテル１００ｍｌで洗浄する。この固形物を減圧下で
１８時間乾燥させ、１８１.９ｍｇの所望生成物を深青
色の固形物として得る。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２、２９
２１、２８５３、１７２９、１６３８、１６０７、１５
６２、１５１５、１４５３、１４００、１３５１、およ
び１２０３ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ／ＭＳピークＭＷ１２.
２ＫＤ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ-ｄ7）δ３.５（１０Ｈ、
ｂ、Ｃ(Ｈ)2-Ｎ-Ｃ(Ｈ)2-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ(Ｈ)-ＣＯＮ
-）、３.６５（２Ｈ、ｂ、Ｃ(Ｈ)-ＣＯＯＨ）、３.７５
（８Ｈ、ｂ、-Ｃ(Ｈ)2-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-Ｃ(Ｈ)2-Ｏ
Ｈ）、４.２（２Ｈ、ｂ、ＣＨ2Ｏ(Ｈ)）、７.１（２
Ｈ、ｍ、６,７-Ｈ）、８.０５（２Ｈ、ｍ、２,３-
Ｈ）、１０.６（２Ｈ、ｂ、Ａｒ-ＮＨ）、および１３.
５（２Ｈ、ｂ、Ａｒ-ＯＨ）。この青色固形物９７ｍｇ
を１％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７.２に中和す
る。濾過後、溶液を凍結乾燥し、２５.８ｍｇのミトキ
サントロンを含有する９５ｍｇの青色粉末を得る。
【０１０４】実施例３ ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]カルボニル(２,
５-ジカルボキシ-１,４-フェニレン)カルボニル[(２-ヒ
ドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタンジイルイミノ
(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオ
キソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-１,２-エタン
ジイル二ナトリウム塩］ １-メチル-２-ピロリジノン１ｍｌ中における１,２,４,
５-ベンゼンテトラカルボン酸二無水物５０.６ｍｇの溶
液を滴下しながら、１-メチル-２-ピロリジノン１ｍｌ
中における５,８-ジヒドロキシ-１,４-ビス[[２-[(２-
ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]-９,１０-ア
ントラセンジオン１００ｍｇの溶液を撹拌する。さらに
１-メチル-２-ピロリジノン１.０ｍｌを添加し、すべて
の二無水物を反応溶液にすすぎ入れる。室温で１８時間
撹拌した後、反応溶液をシリカゲルプレート上において
混合溶媒（ＤＭＦ：メチルセロソルブ：ＴＨＦ：ｉ-Ｐ
ｒＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ4ＯＨ：ＨＯＡｃ＝４：３：
３：２：２：１：１）で展開するＴＬＣでモニターす
る。溶媒を減圧下で除去すると、深青色の残渣が得られ
る。これをエーテルと共に撹拌し、固形物を採取し、エ
ーテル１００ｍｌで洗浄する。この固形物を減圧下で１
８時間乾燥させ、１８７ｍｇの所望生成物を深青色の固
形物として得る。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２、３０２６、
２９２６、１７１９、１６３５、１６０７、１５６２、
１５１４、１４５７、１４０２、１３５１、１３０１、
１２５９、および１２０３ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ／ＭＳピ
ークＭＷ１２.２ＫＤ；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ-ｄ7）δ３.
５（４Ｈ、ｂ、-Ｎ-Ｃ(Ｈ)2-Ｃ(Ｈ)2ＯＨ）、３.６（４
Ｈ、ｂ、Ｃ(Ｈ)2-Ｎ-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、３.８７（８
Ｈ、ｂ、-Ｃ(Ｈ)2-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-Ｃ(Ｈ)2-ＯＨ）、
４.１６（２Ｈ、ｂ、ＣＨ2Ｏ(Ｈ)）、７.１５（２Ｈ、
ｍ、６,７-Ｈ）、７.９（２Ｈ、ｍ、２,３-Ｈ）、８.０
（２Ｈ、ｂ、Ａｒ-３',６'-Ｈ）、１０.５（２Ｈ、ｂ、
Ａｒ-ＮＨ）、および１３.５（２Ｈ、ｂ、Ａｒ-Ｏ
Ｈ）。この青色固形物１２０ｍｇを１％重炭酸ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７.４に中和する。濾過後、溶液を凍結
乾燥し、５６.９ｍｇのミトキサントロンを含有する１
１９ｍｇの青色粉末を得る。
【０１０５】ポリマーに関する説明 本発明のすべてのポリマーの分子量は、実施例１〜３に
示したように、ＭＡＬＤＩ／ＭＳ（マトリックス結合レ
ーザー脱離／イオン化質量分析法）によって決定され
る。実施例に与えた重合方法は、均一な分子量を有する
ポリマーを与えることはなく、むしろ約１,０００〜約
１６０,０００の範囲内のベル状分子量分布を有するポ
リマーを生成する。これらポリマーのピーク分子量は、
質量スペクトルから測定され、実施例１〜３に示されて
いる。実施例１では、質量スペクトル分析は生成物中に
ｚ＝約１〜約２１７の種を示すが、最も豊富なＭＩＴＯ
-ＢＯＥＴＤＡポリマーの分子量は約１０,８００（ｚ＝
約１５）である。同様に、実施例２における他のＭＩＴ
Ｏ-二無水物ポリマーＭＩＴＯ-ＣＢＴＣＤＡは、ｚ＝約
１〜約２３４の種の混合物であるが、最も豊富な分子量
は約１２,２００（ｚ＝約１８）である。実施例３で
は、質量スペクトル分析はｚ＝約１〜約２４２の種を示
すが、他のＭＩＴＯ-二無水物ポリマーであるＭＩＴＯ-
ＢＴＣＤＡの最も豊富な分子量は約１２,２００（ｚ＝
約１９）である。
【０１０６】ミトキサントロンは１当量の二無水物と反
応するので、上記ポリマーの末端基は、式の左側がＨ、
右側がＯＨである。例えば、最も簡単な場合は、一般式
においてＺ＝１の場合である。ミトキサントロン１分子
は二無水物１分子と反応して生成物１分子を与え、この
生成物は加水分解および中和によってＭＩＴＯ-ＢＯＥ
ＴＤＡを与える。この場合、以下のスキームIIに示すよ
うに、末端基はＨおよびＯＨである。このポリマーの両
末端における１個のアミン基および１個のカルボン酸基
が中性の水溶液中では両性イオン形態として存在する。
【０１０７】
【化５０】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーで腹腔内（ｉｐ）投与処理
したＰ３８８腫瘍モデルのマウスの寿命増加率（％ＩＬ
Ｓ）を示すグラフである。
【図２】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーで静脈内（ｉｖ）投与処理
したＰ３８８腫瘍モデルのマウスの寿命増加率（％ＩＬ
Ｓ）を示すグラフである。
【図３】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーで皮下（ｓｃ）投与処理し
たＰ３８８腫瘍モデルのマウスの寿命増加率（％ＩＬ
Ｓ）を示すグラフである。
【図４】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で静脈内（ｉ
ｖ）投与処理した場合のマウスにおけるＭＸ-１腫瘍量
の減少を示すグラフである。
【図５】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で皮下（ｓｃ）
投与処理した場合のマウスにおけるＭＸ-１腫瘍量の減
少を示すグラフである。
【図６】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で腹腔内（ｉ
ｐ）投与処理した場合のマウスにおけるＭＸ-１腫瘍量
の減少を示すグラフである。
【図７】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で腹腔内（ｉ
ｐ）投与処理した場合のマウスにおけるＭＣＦ７腫瘍量
の減少を示すグラフである。
【図８】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で静脈内（ｉ
ｖ）投与処理した場合のマウスにおけるＭＣＦ７腫瘍量
の減少を示すグラフである。
【図９】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩＴ
Ｏ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で皮下（ｓｃ）
投与処理した場合のマウスにおけるＭＣＦ７腫瘍量の減
少を示すグラフである。
【図１０】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で静脈内（ｉ
ｖ）投与処理した場合のマウスにおけるＯＶＣＡＲ-３
腫瘍量の減少を示すグラフである。
【図１１】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で腹腔内（ｉ
ｐ）投与処理した場合のマウスにおけるＯＶＣＡＲ-３
腫瘍量の減少を示すグラフである。
【図１２】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で皮下（ｓ
ｃ）投与処理した場合のマウスにおけるＯＶＣＡＲ-３
腫瘍量の減少を示すグラフである。
【図１３】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で腹腔内（ｉ
ｐ）投与処理した場合のマウスにおける結腸７７腫瘍量
の減少を示すグラフである。
【図１４】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で静脈内（ｉ
ｖ）投与処理した場合のマウスにおける結腸７７腫瘍量
の減少を示すグラフである。
【図１５】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＢＯＥＴＤＡコポリマーまたは対照で皮下（ｓ
ｃ）投与処理した場合のマウスにおける結腸７７腫瘍量
の減少を示すグラフである。
【図１６】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＣＢＴＣＤＡコポリマーで腹腔内（ｉｐ）投与処
理したＰ３８８腫瘍モデルのマウスにおける寿命増加率
（％ＩＬＳ）を示すグラフである。
【図１７】 ミトキサントロン（ＭＩＴＯ）またはＭＩ
ＴＯ-ＢＴＣＤＡコポリマーで腹腔内（ｉｐ）投与処理
したＰ３８８腫瘍モデルのマウスにおける寿命増加率
（％ＩＬＳ）を示すグラフである。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、ＡおよびＢはＣＨまたは窒素（ただし、Ｂが窒
    素のときＡはＣＨ）、Ｗは酸素または窒素（ただし、Ｗ
    が酸素のときＧはＮＨ、Ｗが窒素のときＧは窒素かつ点
    線は結合）、Ｒ1は同一または相異なり、水素、-(Ｃ
    Ｈ2)n-ＯＨ、直鎖または分枝鎖のＣ1-Ｃ4アルキルおよ
    び炭素数３〜７の炭素環系の環から選択され、Ｒ2は同
    一または相異なり、水素、ＯＲ、ハロゲンおよび-ＮＲ
    Ｒ'から選択され、ＲおよびＲ'は同一または相異なり、
    水素およびＣ1-Ｃ4アルキルから選択され、ｍおよびｎ
    は同一または相異なり、２または３、Ｚは１〜１００、
    および部分 【化２】 は、（１）次の構造を有するフェニル 【化３】 ［式中、各カルボン酸基はポリマー骨格に結合した置換
    基を有する環炭素に隣接しており、Ｒ4は同一または相
    異なり、水素、ＣＦ3およびフェニルから選択され
    る］、 （２）次の構造を有するナフタレン 【化４】 ［式中、各カルボン酸基はポリマー骨格に結合した置換
    基を有する環炭素に隣接している］、 （３）次の構造を有するシクロブタン 【化５】 （４）次の構造を有する二環系の環 【化６】 ［式中、Ｒは水素またはＣ1-Ｃ4アルキル］、 （５）次の構造を有する環系 【化７】 ［式中、Ｘは酸素、ＣＯ、Ｃ(ＣＦ3)2、ＣＨ2、ＳＯ2、
    または 【化８】 であり、各カルボン酸基はポリマー骨格に結合した置換
    基を有する環炭素に隣接している］、または （６）次の構造を有するヒドロキノン 【化９】 である］で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 前記塩が、カリウム塩、ナトリウム塩、
    カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩か
    ら選択される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 部分 【化１０】 が、 【化１１】 ［式中、Ｒは請求項１と同意義］ 【化１２】 から選択される請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が-(ＣＨ2)nＯＨ、水素、またはＣ1-
    Ｃ4アルキル、Ｒ2がヒドロキシ、部分 【化１３】 が 【化１４】 であり、ｎが２、Ｚが１〜１００である請求項３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 部分： 【化１５】 が、 【化１６】 であり、ｎが２、Ｚが５〜２５である請求項４記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 ＡおよびＢがＣＨ、Ｗが酸素、ＧがＮＨ
    である請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＡおよびＢがＣＨ、Ｗが窒素、Ｇが窒
    素、点線が結合である請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＡがＣＨであり、Ｂが窒素、Ｗが酸素、
    ＧがＮＨである請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが窒素、ＢがＣＨ、Ｗが酸素、ＧがＮ
    Ｈである請求項４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミ
    ノ]カルボニル(３,６-ジカルボキシビシクロ[２.２.２]
    -オクタ-７-エン-２,５-ジイル)カルボニル[(２-ヒドロ
    キシエチル)イミノ]-１，２-エタンジイルイミノ(９,１
    ０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-
    １,４-アントラセンジイル)イミノ-１,２-エタンジイル
    二ナトリウム塩］である請求項６記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミ
    ノ]カルボニル(３,６-ジカルボキシビシクロ[２.２.２]
    -オクタ-７-エン-２,５-ジイル)カルボニル[(２-ヒドロ
    キシエチル)イミノ]-１,２-エタンジイルイミノ(９,１
    ０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-
    １,４-アントラセンジイル)イミノ-１,２-エタンジイ
    ル］である請求項６記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミ
    ノ]カルボニル(２,４-ジカルボキシ-１,３-シクロブタ
    ンジイル)カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-
    １,２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジ
    ヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイ
    ル)イミノ-１,２-エタンジイル二ナトリウム塩］である
    請求項６記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミ
    ノ]カルボニル(２,４-ジカルボキシ-１,３-シクロブタ
    ンジイル)カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-
    １,２-エタンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジ
    ヒドロキシ-９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイ
    ル)イミノ-１,２-エタンジイル］である請求項６記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミ
    ノ]カルボニル(２,５-ジカルボキシ-１,４-フェニレン)
    カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタ
    ンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ
    -９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-
    １,２-エタンジイル二ナトリウム塩］である請求項６記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ポリ［[(２-ヒドロキシエチル)イミ
    ノ]カルボニル(２,５-ジカルボキシ-１,４-フェニレン)
    カルボニル[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-１,２-エタ
    ンジイルイミノ(９,１０-ジヒドロ-５,８-ジヒドロキシ
    -９,１０-ジオキソ-１,４-アントラセンジイル)イミノ-
    １,２-エタンジイル］である請求項６記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 適当な医薬用担体および有効量の請求
    項１記載の化合物からなることを特徴とする哺乳動物に
    おける白血病を治療または抑制するのに有用な医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】 適当な医薬用担体および有効量の請求
    項１記載の化合物からなることを特徴とする哺乳動物に
    おける充実性腫瘍の治療またはその成長を抑制するのに
    有用な医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 式 【化１７】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは請求
    項１と同意義］で示される化合物を、式 【化１８】 ［式中、Ｒ3は、 （１）次の構造を有するフェニル 【化１９】 （２）次の構造を有するナフタレン 【化２０】 （３）次の構造を有するシクロブタン 【化２１】 （４）次の構造を有する二環系の環 【化２２】 ［式中、Ｒは請求項１と同意義］、 （５）次の構造を有する環系 【化２３】 ［式中、Ｘは酸素、ＣＯ、Ｃ(ＣＦ3)2、ＣＨ2、ＳＯ2、
    または 【化２４】 である］、または （６）次の構造を有するヒドロキノン 【化２５】 を表す］で示される化合物と反応させて請求項１記載の
    化合物を得ることからなることを特徴とする請求項１記
    載の化合物を製造する方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が-(ＣＨ2)nＯＨ、Ｒ2がヒドロキ
    シ、ｍが２、ｎが２、Ｚが５〜２５、ＡがＣＨ、ＢがＣ
    Ｈ、ＷがＯ、Ｒ3が、 【化２６】 であり、ＲがＨである請求項１８記載の方法。
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