ES2197183T3 - Agentes antitumorales polimericos. - Google Patents
Agentes antitumorales polimericos.Info
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Abstract
ESTA INVENCION PROPORCIONA NUEVOS AGENTES ANTITUMORALES DE FORMULA: EN LA QUE A,B,G, W, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, N, M Y Z SE DESCRIBEN EN LA ESPECIFICACION COMO AGENTES QUE PROPORCIONAN UNA ACTIVIDAD ANTICANCERIGENA E INHIBEN LA LEUCEMIA Y EL CRECIMIENTO DE TUMORES SOLIDOS EN LOS MAMIFEROS.
Description
Agentes antitumorales poliméricos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos orgánicos y, más particularmente, se refiere a nuevos
compuestos poliméricos de 1,4-bis-[alquilamino
(sustituido con un grupo cíclico)]antraquinona, antrapirazol,
aza-antraquinona y
diaza-antraquinona que son activos como agentes
antineoplásicos e inhiben el crecimiento de tumores en un
mamífero.
Más particularmente, la invención se refiere a la
preparación y utilización de copolímeros que se sintetizan a partir
de monómeros de antraquinona, antrapirazol,
aza-antraquinona y
diaza-antraquinona copolimerizados con otro
monómero, es decir, una molécula de dianhídrido.
Se han utilizado macromoléculas como portadores
de fármacos con el propósito de prolongar los niveles plasmáticos
de fármacos, presumiblemente mediante la liberación lenta de
fármacos a partir de las macromoléculas, y para conseguir una
captación favorable por las células tumorales. Entre los portadores
macromoleculares, el copolímero de éter
divinílico-anhídrido maleico (MVE) se ha investigado
a fondo. El copolímero MVE contiene múltiples anillos anhídrido,
que posibilitan una fácil funcionalización con agentes
antitumorales que presentan grupos nucleófilos tales como -NH_{2},
-OH y -SH. Es más, se genera un grupo carboxilo cuando se
funcionaliza cada anillo anhídrido con una molécula de fármaco.
Por tanto, el copolímero MVE es capaz de unirse covalentemente a un
gran número de agentes antitumorales lipófilos, manteniendo la
solubilidad en agua.
El copolímero MVE se ha unido covalentemente a
varios agentes antitumorales terapéuticamente activos, entre ellos
5-fluorouridina, daunomicina, adriamicina,
\beta-D-arabinofuranosilcitosina y
metotrexato, con resultados variables. Algunos de los agentes
unidos a MVE demostraron eficacias terapéuticas superiores y
toxicidades inferiores durante evaluaciones antitumorales in
vivo, mientras que otros no mostraron ningún aumento en la
eficacia, en comparación con los fármacos precursores.
La patente U.S. 4.520.162 describe cómo el
copolímero MVE unido a adriamicina mostró eficacias terapéuticas
significativamente superiores y toxicidades inferiores a las de la
adriamicina, mientras que la daunomicina conjugada con el
copolímero MVE aportó sólo un beneficio mínimo, en comparación con
la daunomicina. Asimismo, la incorporación del copolímero MVE a un
sitio diferente del mismo fármaco antitumoral proporciona
conjugados con diferente actividad antitumoral. Por ejemplo, la
adriamicina conjugada con el copolímero MVE por medio de enlaces
amida (patente U.S. 4.520.162) muestra actividad antitumoral
superior a la del conjugado correspondiente con enlaces éster
(Patente belga 902.344). Es más, la patente U.S. 4.520.162 demostró
que el diferente grado de conjugación del fármaco (es decir,
arabinofuranosilcitosina) también proporciona un efecto diferente
sobre la actividad antitumoral.
Las antraquinonas, antrapirazoles,
aza-antraquinonas y
diaza-antraquinonas útiles en la presente invención
son un grupo de compuestos que tienen un grupo antraceno, de los
que la mitoxantrona es un miembro representativo. La mitoxantrona
está indicada en el tratamiento de la leucemia no linfocítica
aguda y de tumores de mama (en Canadá y en otros países, pero no
en los EE.UU.) en seres humanos. Aunque que estos agentes presentan
excelente actividad antitumoral, también presentan toxicidad para
las células normales. Por ejemplo, la administración de
mitoxantrona está asociada a la mielosupresión así como a otros
efectos secundarios.
En una solicitud pendiente, nº de serie. 037.149,
presentada el 25 de marzo de 1993, (publicada como
EP
\break6168313A) se conjugan compuestos antineoplásicos sintéticos de antraceno covalentemente con, o se mezclan con, un hidrolizado de un grupo copolimérico de éter divinílico y anhídrido maleico (MVE) y muestran actividad antitumoral superior a la que presentan cualquiera de los agentes cuando se administran por separado.
La patente U.S. 4.526.788 describe nuevas
1,4-bis-[(1,3- oxazolidin-3-
il)alquilamino]-antraquinonas poliméricas
preparadas por condensación de 1,4-
bis-[(2-hidroxialquilamino)alquilamino]antraquinonas
con dialdehídos, que son útiles como agentes antineoplásicos. Sin
embargo, esta serie de polímeros no es hidrosoluble. El polímero
debe administrarse a mamíferos por vía intraperitoneal en forma de
suspensión. Es más, esta serie de polímeros sólo se ha probado
contra la leucemia linfocítica P388 y contra el melanoma melánico
B16 en mamíferos.
La presente invención proporciona un método para
preparar polímeros hidrosolubles que facilitan la administración
por vía intravenosa, además de por la vía intraperitoneal. Estos
nuevos polímeros potencian la actividad antitumoral de
antraquinonas, antrapirazoles, aza-antraquinonas y
diaza-antraquinonas. En comparación con el fármaco
precursor, los polímeros presentan actividades antitumorales
superiores y mejores índices terapéuticos no sólo contra la
leucemia P388, sino también contra algunos tumores sólidos en
mamíferos.
Según la presente invención, se proporcionan
nuevos compuestos de Fórmula I que tienen actividades antitumorales
y son útiles para el tratamiento del cáncer
en las
que:
A y B son CH ó N y cuando B es N, A es CH;
W es O o N y cuando W es O, G es NH y cuando W es
N, G es N y la línea de puntos es un enlace;
R^{1} son iguales o distintos y se seleccionan
a partir de H, -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo
inferior (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o
ramificada y anillos carbocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de
carbono;
R^{2} son iguales o distintos y se seleccionan
a partir de H, OR, halógeno, ó NRR';
R y R' son iguales o distintos y se seleccionan a
partir de H, alquilo inferior
(C_{1}-C_{4});
m y n son iguales o distintos y son 2 ó 3;
Z es 1 a 100;
el grupo
es:
(1) un fenilo que tiene la estructura:
\newpage
en el que cada grupo de ácido carboxílico es
adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena
principal de la fórmula I;
R^{4} son iguales o distintos y se selecciona a
partir de H, CF_{3} y fenilo;
(2) un naftaleno que tiene la estructura:
en el que cada grupo de ácido carboxílico es
adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena
principal de la fórmula
I;
(3) un ciclobutano que tiene la estructura:
(4) un anillo bicíclico que tiene las
estructuras:
n en el que R es como se ha definido
anteriormente en la presente
memoria;
(5) un sistema de anillos que tiene la
estructura:
en la
que
X=O, CO, C(CF_{3})_{2},
CH_{2}, SO_{2}, o
en la que cada grupo de ácido carboxílico es
adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena
principal de la fórmula
I.
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
y sales, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, de estos compuestos. Los compuestos preferidos de
la invención son aquellos en los que z=2-100, más
preferidos son aquellos en los que
z=5-25.
La presente invención también proporciona métodos
para preparar y utilizar los nuevos compuestos poliméricos de
1,4-bis-[alquilamino(sustituido con un grupo
cíclico)]antraquinona, antrapirazol
aza-antraquinona y
diaza-antraquinona para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de antraquinona, antrapirazol
aza-antraquinona y diaza- antraquinona se
seleccionan a partir de compuestos antineoplásicos tales como
diclorhidrato de 5,8-
dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2-hidroxietil)amino)etil]-amino]-9,10-
antracenodiona (mitoxantrona), diclorhidrato de
1,4-bis[(2-aminoetil)amino]-5,8-
dihidroxiantraquinona,
9,10-antracenodicarboxaldehído bis(2-
imidazolin-2- ilhidrazona) (bisantreno),
2,5-bis[[2-[(2-hidroxietil)-amino]-
etil]amino]-7-
hidroxiantra[1,9-cd]pirazol-6(2H)-ona,
6,9-bis[(2-aminoetil)- amino]-
benzo[g]isoquinolin-5,10-diona
y 1,4-bis[N-(2-(2-
hidroxietilamino)etil)-amino]-
2,3-diaza-antraceno-9,10-diona
y homólogos, isómeros y análogos de los mismos.
Los compuestos covalentemente conjugados
presentan actividades antitumorales superiores a las de los
monómeros aislados. Los polímeros presentan actividades
antitumorales contra algunos tumores contra los que los monómeros
aislados son inactivos. Un polímero de la invención es
poli[[(2-hidroxietil)-imino]carbonil(3,6-dicarboxibiciclo-[2.2.2]octa-7-eno-2,5-
diil)carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-
dihidroxi-9,10-dioxo-
1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil]
o sus sales. Es particularmente preferida su sal disódica, que se
designa en la presente memoria como MITO-BOETDA. Un
polímero de la invención es
poli[
[(2-hidroxietil)imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3-
ciclobutanodiil) carbonil[
(2-hidroxietil)imino]-1,2-etanodiili-mino(9,10-
dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil]
o sus sales. Es particularmente preferida su sal disódica, que se
designa en la presente memoria como MITO-CBTCDA. Un
polímero de la invención
es
poli[ [(2-hidroxietil)
imino]carbonil-2,5-dicarboxi-1,4-fenileno)carbonil[
(2-
hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino
(9,
10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-
1,4-
antracenodiil)imino-1,2-etanodiil]
y sus sales. Es particularmente preferida su sal disódica, que se
designa en la presente memoria como
MITO-BTCDA.
La presente invención también proporciona la
utilización de los compuestos descritos en la presente memoria
para tratar el cáncer. También se proporciona la utilización de
los compuestos para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas.
La Fig. I es un gráfico que ilustra la
prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones
tratados con mitoxantrona, en comparación con el copolímero
MITO-BOETDA en el modelo de tumor P388, por
administración intraperitoneal (ip).
La Fig. II es un gráfico que ilustra la
prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones
tratados con mitoxantrona, en comparación con el copolímero
MITO-BOETDA en el modelo de tumor P388, por
administración intravenosa (iv).
La Fig. III es un gráfico que ilustra la
prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones
tratados con mitoxantrona, en comparación con el copolímero
MITO-BOETDA en el modelo de tumor P388, por
administración subcutánea (sc).
La Fig. IV es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor MX-1 en ratones tratados con
mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente
al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. V es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor MX-1 en ratones tratados con
mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente
al testigo, por administración subcutánea (sc).
La Fig. VI es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor MX-1 en ratones tratados con
mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente
al testigo, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. VII es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor MCF7 en ratones tratados con mitoxantrona
frente al testigo de MITO-BOETDA frente al testigo,
por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. VIII es un gráfico que ilustra el
descenso en la masa del tumor MCF7 en ratones tratados con
mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente
al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. IX es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor MCF7 en ratones tratados con mitoxantrona
frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo,
por administración subcutánea (sc).
La Fig. X es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor OVCAR-3 en ratones tratados
con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA
frente al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. XI es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor OVCAR-3 en ratones tratados
con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA
frente al testigo, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. XII es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor OVCAR-3 en ratones tratados
con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA
frente al testigo, por administración subcutánea (sc).
La Fig. XIII es un gráfico que ilustra el
descenso en la masa del tumor de colon 77 en ratones tratados con
mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente
al testigo, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. XIV es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor de colon 77 en ratones tratados con
mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente
al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. XV es un gráfico que ilustra el descenso
en la masa del tumor de colon 77 en ratones tratados con
mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente
al testigo, por administración subcutánea (sc).
La Fig. XVI es un gráfico que ilustra la
prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones
tratados con mitoxantrona en comparación con el copolímero
MITO-CBTCDA en el modelo de tumor P388, por
administración intraperitoneal (ip).
La Fig. XVII es un gráfico que ilustra la
prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones
tratados con mitoxantrona en comparación con el copolímero
MITO-BTCDA en el modelo de tumor P388, por
administración intraperitoneal (ip).
Los nuevos compuestos de la presente invención se
preparan según el siguiente Esquema de reacción I.
Esquema
I
En relación con el Esquema I, las
correspondientes 1,4- antraquinona disustituida, antrapirazol,
aza-antraquinona o
diaza-antraquinona 1, en las que A, B, G,
W, R^{1}, R^{2}, n, m y Z se han definido previamente en la
presente memoria, se hacen reaccionar con el dianhídrido simétrico
2, en el que R^{3} representa:
(1) un anillo fenilo que tiene las
estructuras:
en el que R^{4} son iguales o distintos y se
seleccionan a partir de H, CF_{3} y
fenilo;
(2) un naftaleno que tiene la estructuras:
(3) un anillo ciclobutano que tiene la
estructura:
(4) un anillo bicíclico que tiene la estructuras,
en el que R se ha definido previamente en la presente memoria:
\newpage
(5) un sistema de anillos que tiene la
estructura:
en el
que
X=O, CO, C(CF_{3})_{2},
CH_{2}, SO_{2}, o
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
para obtener un copolímero de fórmula 3. Esto se
realiza preferiblemente en un medio adecuado, por ejemplo, en
1-metil-2-pirrolidinona,
dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido y similares, a una temperatura de
10-60ºC durante 10 a 48 horas. El ajuste del pH
hasta 7,0-7,5 mediante la adición de bicarbonato de
sodio acuoso a 3 proporciona, de modo adecuado, la sal de
sodio. La liofilización de la disolución acuosa proporcionará la
sal de sodio de 3 en forma
polvo.
Como se ha afirmado anteriormente, los conjugados
covalentes de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar el
dianhídrido apropiado con el agente antitumoral de antraquinona,
antrapirazol, aza-antraquinona y diaza- antraquinona
en un disolvente orgánico adecuado, tal como
1-metil-2-pirrolidinona,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares, para formar el
enlace amida entre el grupo amino de los agentes de antraquinona,
antrapirazol, aza-antraquinona y diaza- antraquinona
y el grupo carbonilo del radical anhídrido. Tras la hidrólisis
completa para dar lugar a la forma de ácido libre, puede
convertirse en la forma de sal con diversos reactivos formadores de
sales, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que
contienen un catión formador de sal, tal como sodio, potasio,
calcio, magnesio, amonio y similares.
Las sales adecuadas desde el punto de vista
farmacéutico incluyen tanto sales metálicas (inorgánicas) como
sales orgánicas; una lista de las cuales se presenta en
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, pág. 1418
(1985). Es bien conocido por los expertos en la técnica que una sal
apropiada se escoge sobre la base de su estabilidad química y
física, fluidez, hidroscopia y solubilidad. Las sales preferidas
de la presente invención incluyen, por los motivos citados
anteriormente, sales de potasio, sodio, calcio, magnesio y
amonio.
En relación con la descripción genérica anterior,
los compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos en los que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}OH, H ó alquilo inferior
(C_{1}-C_{4});
R_{2} es hidroxi;
\newpage
el grupo
es:
n es 2;
y
Z es 1 a 100,
Ejemplos de compuestos para su utilización como
materiales de partida en la presente invención son aquellos que
tienen el núcleo de antraceno, de los que la mitoxantrona es un
ejemplo bien conocido. La mitoxantrona tiene la siguiente fórmula
estructural:
La mitoxantrona puede prepararse según
la descripción de la patente US 4.197.249, incorporada
en la presente solicitud a título de referencia. Se sabe que este
compuesto es un excelente agente antitumoral para el tratamiento de
la leucemia no linfocítica aguda. El compuesto se encuentra
actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer
ovárico. El compuesto preferido para su utilización en la presente
invención es la mitoxantrona, pero cualquier agente antitumoral de
antraquinona, antrapirazol, aza-antraquinona y
diaza-antraquinona que tenga en la molécula dos
grupos amino reactivos capaces de formar enlaces amida con los
grupos carbonilo del dianhídrido sería adecuado para su
utilización en la presente invención.
Los conjugados de la invención presentan las
claras ventajas de mostrar mayor supervivencia a largo plazo,
reducción del tamaño del tumor y menor toxicidad a dosis eficaces,
en comparación con los agentes antineoplásicos libres en modelos
animales de tumores.
Las composiciones terapéuticas de la presente
invención provocan la paliación de la leucemia y de cánceres
relacionados en mamíferos, cuando se administran en cantidades del
orden de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 25 mg de
equivalente de fármaco por kilogramo de peso corporal por día. Una
pauta de dosificación preferida para obtener resultados óptimos
sería de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 20 mg por
kilogramo de peso corporal por día, y se emplean dosis unitarias
tales que se administra un total de aproximadamente 350 mg hasta
aproximadamente 1,4 gramos del compuesto activo por individuo de
aproximadamente 70 kg de peso corporal en un período de 24 horas.
Esta pauta de dosificación puede ajustarse para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse
varias dosis divididas al día, o la dosis puede reducirse
proporcionalmente según lo exijan los requisitos de la situación
terapéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse por vía intravenosa, parenteral,
intraperitoneal o como implantes quirúrgicos. Pueden preparase
disoluciones en forma de ácido libre o de sal, aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, en agua mezclada de modo adecuado con
un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden
prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y
mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de
almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un
conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
La formas farmacéuticas adecuadas para su
utilización en inyecciones incluyen disolución acuosas o
dispersiones estériles y polvos estériles para la preparación
extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles.
En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida
para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser
estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe
preservarse de la acción contaminante de los microorganismos, tales
como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o
un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol,
poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol
líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites
vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo,
utilizando un recubrimiento tal como lecitina, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones y mediante la utilización de tensioactivos. Puede
prevenirse la acción de microorganismos mediante varios agentes
antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En
muchos casos será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares o cloruro de sodio.
Las disoluciones estériles inyectables se
preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria
en el disolvente adecuado con los varios ingredientes distintos
mencionados anteriormente, según se requiera, seguido por
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan por la incorporación de varios principio activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de
dispersión básico y los varios ingredientes distintos mencionados
anteriormente que sean necesarios. En el caso de los polvos
estériles para la preparación de disoluciones inyectables
estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado en
vacío y la técnica de liofilización, que dan lugar a un polvo del
principio activo junto con cualquier ingrediente adicional deseado
a partir de una disolución de los mismos previamente esterilizada
por filtración.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
``excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico''
incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes
isotónicos y retardadores de la absorción y similares. La
utilización de tales medios y agentes para las sustancias
farmacéuticamente activas es bien conocida en la materia. Se
contempla la utilización de cualesquiera medios o agentes
convencionales en las composiciones terapéuticas, excepto en el
caso de que sean incompatibles con el principio activo. También
pueden incorporarse principios activos suplementarios en las
composiciones.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones parenterales en forma de dosis unitaria, para
facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma
de dosis unitaria, tal como se utiliza en la presente memoria, se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis
unitarias para los mamíferos que se van a tratar; cada unidad
contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada
para producir el efecto terapéutico deseado, junto con el
excipiente farmacéutico necesario. Las especificaciones de las
nuevas formas de dosis unitarias de la invención están dictadas
por, y dependen de, (a) las características únicas del material
activo y el efecto terapéutico particular que quiere conseguirse,
y (b) las limitaciones inherentes al arte del mezclado de dicho
material activo para el tratamiento de la enfermedad en individuos
vivos que tienen un trastorno patológico en el que está afectada la
salud corporal, como se describe detalladamente en la presente
memoria.
El principio activo principal está mezclado, en
cantidades eficaces, para su administración conveniente y eficaz,
con un excipiente adecuado aceptable desde el punto de vista
farmacéutico en una forma de dosificación que puede contener, por
ejemplo, los compuestos activos principales en cantidades del orden
de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1750 mg, siendo
preferidas de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1400 mg.
Expresado en proporciones, el compuesto activo está presente
generalmente en cantidades de aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 400 mg/ml de excipiente. En el caso de
composiciones que contienen principios activos suplementarios, las
dosis se determinan por referencia a la dosis y forma de
administración habituales de dichos ingredientes.
Se consigue la paliación de cánceres utilizando,
por ejemplo, administración por vía intravenosa. Puede
administrarse una sola dosis intravenosa o dosis diarias
repetidas. Dosis diarias de hasta aproximadamente 5 a 10 días son a
menudo suficientes. También es posible administrar una dosis
diaria o una dosis en días alternos, o con menos frecuencia. Como
puede apreciarse en las pautas de dosificación, la cantidad del
principio activo principal administrado es una cantidad suficiente
para facilitar la paliación de la leucemia o similares, en
ausencia de efectos secundarios excesivamente deletéreos de
naturaleza citotóxica para los paciente con cáncer. Tal como se
utiliza en la presente memoria, por enfermedad cancerosa se
entiende neoplasias malignas de la sangre tales como leucemia, así
como otras neoplasias malignas sólidas tales como tumores de mama y
otros. La paliación es la detención o retardo del crecimiento del
tumor o de otra manifestación de la enfermedad, en comparación con
el curso de la enfermedad en ausencia de tratamiento.
Las nuevas composiciones de la presente invención
presentan la propiedad de inducir la paliación de enfermedades
cancerosas en mamíferos, tal y como demuestran las siguientes
pruebas, en las que se utilizó la mitoxantrona como el agente
antitumoral de la composición.
En las pruebas de leucemia murina P388, ratones
CDF1 machos con pesos de 18 a 21 g reciben inyecciones, por vía
intraperitoneal (ip), de 1 x 10^{6} células tumorales P388 en el
día 0 de la prueba. Los fármacos se administran por vía iv, sc ó ip
los días 1, 5 y 9 posteriores a la inoculación del tumor. Se
utilizan cinco a diez ratones por grupo. El efecto sobre la
supervivencia se expresa como % de PV, que se calcula como
sigue: PV=[(T/C)-1] x 100, donde T/C es la mediana
del tiempo de supervivencia (MST) de ratones en el grupo tratado
(T) dividida por la MST del grupo testigo tratado con placebo (C).
Un valor de % de PV equivalente a 25% o superior indica una
actividad del fármaco positiva.
Se analiza el efecto del derivado polimérico de
la mitoxantrona, MITO-BOETDA, contra el tumor P388
en un intervalo de dosis de 1,5 a 20 mg/kg y demuestra actividad
antitumoral dependiente de la dosis en la prueba (Tabla 1, FIGS. I,
II y III). La MITO- BOETDA es
poli[[(2-hidroxietil)-imino]carbonil(3,6-
dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-
7-eno-2,5-diil)carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2-etano-
diilimino(9,10-dihidro-
5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil,
sal disódica].
Se analiza el efecto del derivado polimérico de
la mitoxantrona, MITO-CBTCDA, contra el tumor P388
en un intervalo de dosis de 2,9 a 29,1 mg/kg y demuestra actividad
antitumoral dependiente de la dosis en la prueba (Tabla 6, Fig.
XVI). La MITO-CBTCDA es
poli[[(2-hidroxietil)-imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3-ciclobutanodiil)-
carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino-(9,10-dihidro-
5,8-dihidroxi-
9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil,
sal disódica].
Se analiza el efecto del derivado polimérico de
la mitoxantrona, MITO-BTCDA, contra el tumor P388
en un intervalo de dosis de 1,5 a 15 mg/kg y demuestra actividad
antitumoral dependiente de la dosis en la prueba (Tabla 7, Fig.
XVII). La MITO-BTCDA es
poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil-2,5-dicarboxi-1,4-
fenileno)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-
9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino-1,2-etanodiil,
sal disódica].
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
MX-1: Este carcinoma de
mama es un xenotrasplante de carcinoma canalicular de la Division
of Cancer Treatment y de la Division of Cancer Prevention of the
National Cancer Institute. Está incorporado en forma de fragmentos
a ratones donantes. Para su implantación en ratones atímicos, los
tumores se extraen y se cortan en fragmentos de 1 mm, cinco de los
cuales se implantan subcutáneamente en cada ratón de prueba. Se
realiza la estadificación de los tumores y los animales se
clasifican cuando los tumores alcanzan un tamaño de
100-150 mg. Los tratamientos se administran en los
días 1, 5 y 9 posteriores a la estadificación del tumor. El efecto
sobre el crecimiento del tumor se expresa como % de T/C, que es el
crecimiento relativo del tumor del grupo tratado (T) dividido por
el crecimiento relativo del tumor del testigo con solución salina
(C). Un valor de % de T/C equivalente a 42% o menos se considera
activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona,
MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la
mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor de mama
MX-1. La MITO-BOETDA es
poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil(3,6-
dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-
etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal
disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 2, FIGS. IV, V y
VI.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 41 \+ 5/5\cr \+ 15 \+ 42 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 49 \+ 5/5\cr \+ 6
\+ 59 \+ 5/5\cr \+ 3 \+ 82 \+ 5/5\cr MITO \+ 3,0 \+ 39 \+ 4/5\cr
\+ 1,5 \+ 72 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones
atímicos por vía iv en los días 8, 12 y 16 posteriores a la
implantación del
tumor.
b: En el día 35 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 25 \+ 5/5\cr \+ 15 \+ 44 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 43 \+ 5/5\cr \+ 6
\+ 57 \+ 5/5\cr \+ 3 \+ 71 \+ 5/5\cr MITO \+ 3 \+ 62 \+ 5/5\cr \+
1,5 \+ 64 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía sc en los días 8, 12 y 16 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 35 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 34 \+ 5/5\cr \+ 15 \+ 35 \+ 5/5\cr MITO \+ 3 \+ - \+ 0/5\cr \+
1,5 \+ 61 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía ip en los días 8, 12 y 16 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 35 posterior a la implantación del
tumor.
\newpage
MCF-7: Se trata de un
derrame pleural de adenocarcinoma de mama procedente de la ATCC
(American Type Culture Collection, ATCC línea # HTB 22). Está
incorporado en forma de fragmentos a ratones donantes. Para su
implantación en ratones atímicos, los tumores se extraen y se
cortan en fragmentos de 1 mm, cinco de los cuales se implantan
subcutáneamente en cada ratón de prueba. Se realiza la
estadificación de los tumores y los animales se clasifican cuando
los tumores alcanzan un tamaño de 100-150 mg. Los
tratamientos se administran en los días 1, 5 y 9 posteriores la
estadificación del tumor. El efecto sobre el crecimiento del tumor
se expresa como % de T/C, que es el crecimiento relativo del tumor
del grupo tratado (T) dividido por el crecimiento relativo del
tumor del testigo con solución salina (C). Un valor de % de T/C
equivalente a 42% o menos se considera activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona,
MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la
mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor de mama
MCF-7. La MITO-BOETDA es
poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil(3,6-
dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-
etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal
disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 3, FIGS. VII, VIII y
IX.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 15
\+ 43 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 53 \+ 5/5\cr \+ 6 \+ 74 \+ 5/5\cr MITO
\+ 3,0 \+ 68 \+ 4/5\cr \+ 2,4 \+ 85 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía iv en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 45 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 41 \+ 5/5\cr \+ 15 \+ 66 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 82 \+ 5/5\cr \+ 6
\+ 83 \+ 5/5\cr MITO \+ 2 \+ 84 \+ 5/5\cr \+ 1,5 \+ 99 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía ip en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 45 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 53 \+ 2/5\cr \+ 15 \+ 55 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 58 \+ 5/5\cr MITO
\+ 2,4 \+ 98 \+ 5/5\cr \+ 1,5 \+ 94 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía sc en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 45 posterior a la implantación del
tumor.
OVCAR3: Se trata de un adenocarcinoma de
ovario humano obtenido de la línea #HTB 161 de la ATCC y se
utiliza como tumor ascítico. Se extrae el fluido ascítico de
ratones donantes y se implantan 8 x 10^{6} células por vía
subcutánea en ratones atímicos. Como en el caso anterior, se
realiza la estadificación del tumor hasta un tamaño de
100-150 mg antes del tratamiento con fármacos. Los
ratones se tratan con los fármacos de prueba por administración
intraperitoneal, intravenosa o subcutánea a diversos niveles de
dosis, cada 4 días para un total de tres dosis, comenzando un día
después de la estadificación del tumor. Cada grupo de prueba
comprende cinco ratones, un grupo testigo de diez ratones. La masa
tumoral se determina midiendo el diámetro del tumor una vez a la
semana durante al menos cuatro ciclos posteriores a la
estadificación tumor. El efecto sobre el crecimiento del tumor se
expresa como % de T/C, que es el crecimiento relativo del tumor del
grupo tratado (T) dividido por el crecimiento relativo del tumor
del testigo con solución saalina (C).Un valor de % de T/
equivalente a 42% o menos se considera activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona,
MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la
mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor ovárico
OVCAR3. La MITO-BOETDA es
poli[[(2-hidroxietil)imino]-
carbonil(3,6-
dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2- etanodiilimino
(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal
disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 4, FIGS. X, XI y
XII.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 71 \+ 1/5\cr \+ 15 \+ 61 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 72 \+ 5/5\cr \+ 6
\+ 90 \+ 5/5\cr \+ 3 \+ 110 \+ 5/5\cr MITO \+ 3,0 \+ 68 \+
4/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía iv en los días 6, 10 y 14 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 33 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ - \+ 0/5\cr \+ 15 \+ 56 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 67 \+ 5/5\cr \+ 6
\+ 97 \+ 5/5\cr \+ 3 \+ 107 \+ 5/5\cr MITO \+ 3 \+ 63 \+ 5/5\cr
\+ 1,5 \+ 100 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía sc en los días 6, 10 y 14 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 33 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ - \+ 0/5\cr \+ 15 \+ 59 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 105 \+ 5/5\cr \+ 6
\+ 97 \+ 5/5\cr \+ 3 \+ 100 \+ 5/5\cr MITO \+ 3 \+ 74 \+
1/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía ip en los días 6, 10 y 14 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 33 posterior a la implantación del
tumor.
CO77: Este tumor de colon es un
xenotrasplante de carcinoma procedente de la American Cyanamid
Company (ACCO). Está incorporado en forma de fragmentos a ratones
donantes. Para su implantación en ratones atímicos, los tumores se
extraen y se cortan en fragmentos de 1 mm, cinco de los cuales se
implantan subcutáneamente en cada ratón de prueba. Se realiza la
estadificación de los tumores y los animales se clasifican cuando
los tumores alcanzan un tamaño de 100-150 mg. Los
tratamientos se administran los días 1, 5 y 9 posteriores a la
estadificación tumor. El efecto sobre el crecimiento del tumor se
expresa como % de T/C, que es el crecimiento relativo del tumor del
grupo tratado (T) dividido por el crecimiento relativo del tumor
del testigo con solución salina (C). Un valor de % de T/C
equivalente a 42% o menos se considera activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona,
MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la
mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor de colon
CO77. La MITO-BOETDA es
poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil(3,6-
dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-
etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal
disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 5, FIGS. XIII, XIV y
XV.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+ (mg/kg) \+
relativa, % de T/C \+ Supervivencia \cr polímero
MITO-BOETDA \+ 15 \+ 24 \+ 2/5\cr \+ 10 \+ 49 \+
4/5\cr \+ 6 \+ 52 \+ 5/5\cr MITO \+ 3,0 \+ 52 \+ 4/5\cr \+ 2,5 \+
52 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía iv en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 30 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 15
\+ 36 \+ 5/5\cr \+ 10 \+ 58 \+ 5/5\cr \+ 6 \+ 68 \+ 5/5\cr MITO
\+ 1,6 \+ 58 \+ 5/5\cr \+ 1,0 \+ 75 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía ip en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 30 posterior a la implantación del
tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Dosis ^{a} \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr Fármaco \+
(mg/kg) \+ relativa, % de T/C \+
Supervivencia \cr polímero MITO-BOETDA \+ 15
\+ 48 \+ 4/5\cr \+ 10 \+ 69 \+ 5/5\cr MITO \+ 3 \+ 76 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos
por vía sc en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación
del
tumor.
b: En el día 30 posterior a la implantación del
tumor.
\newpage
| Compuesto | Dosis | Pauta de | Mediana del | % De PV |
| MG/KG/DOSIS | tratamiento | Tiempo de superv. | ||
| (Intervalo) | ||||
| Placebo | 0 | 1, 5, 9 | 10,0(9-11) | - - - |
| Mitoxantrona | 4,1 | 1, 5, 9 IP | 17,0(14-25) | +70 |
| 2,1 | 1, 5, 9 IP | 25,0(18-29) | +150 | |
| Mitoxantrona- | 29,1 | 1, 5, 9 IP | 20,0(19-25) | +100 |
| CBTCDA | 23,3 | 1, 5, 9 IP | 26,0(19-30) | +160 |
| (Polímero) | 17,5 | 1, 5, 9 IP | 19,0(17-21) | +90 |
| 11,6 | 1, 5, 9 IP | 19,0(17-22) | +90 | |
| 5,8 | 1, 5, 9 IP | 19,0(16-28) | +90 | |
| 2,9 | 1, 5, 9 IP | 16,0(15-21) | +60 |
| Compuesto | Dosis | Pauta de | Mediana del | % De PV |
| MG/KG/DOSIS | tratamiento | Tiempo de superv. | ||
| (Intervalo) | ||||
| Placebo | 0 | 1, 5, 9 | 10,0(9-11) | - - - |
| Mitoxantrona | 9,0 | 1, 5, 9 IP | 13,0(12-14) | +30 |
| 6,0 | 1, 5, 9 IP | 13,0(12-13) | +30 | |
| 3,0 | 1, 5, 9 IP | 24,0(20-28) | +140 | |
| 1,5 | 1, 5, 9 IP | 29,0(19-30) | +190 | |
| Mitoxantrona- | 15,0 | 1, 5, 9 IP | 21,0(19-30) | +110 |
| BTCDA | 12,0 | 1, 5, 9 IP | 19,0(18-30) | +90 |
| (Polímero) | 9,0 | 1, 5, 9 IP | 19,0(18-20) | +90 |
| 6,0 | 1, 5, 9 IP | 19,0(17-25) | +90 | |
| 3,0 | 1, 5, 9 IP | 15,0(14-19) | +50 | |
| 1,5 | 1, 5, 9 IP | 15,0(15-19) | +50 |
Los compuestos de la presente invención y su
preparación se ilustran con los siguientes ejemplos no
limitantes.
Ejemplo
1
Una disolución de 100 mg de
5,8-dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2-
hidroxietil)amino]etil]
amino]-9,10-antracenodiona en 1 ml
de 1- metil-2- pirrolidinona se agita mientras se
añade, gota a gota, una disolución de 55,85 mg de dianhídrido
biciclo[2.2.2]octa-7-eno-
2,3,5,6-tetracarboxílico en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona.
Se añade 1 ml adicional de
1-metil-2-pirrolidinona
para enjuagar todo el dianhídrido en la disolución de reacción.
Tras agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la disolución
de reacción se analiza por TLC en una placa de gel de sílice
desarrollada en un disolvente mixto
(DMF:metilcellosolve:THF:i-PrOH:CH_{3}CN;NH_{4}OH:HOAc-4:3:3:2:2:1:1).
El resultado demuestra que la disolución del polímero permanece en
el origen de la placa, mientras que la mitoxantrona se desplaza en
la placa de TLC con un valor de Rf de 0,6. El disolvente se elimina
en vacío para dar un residuo de color azul intenso que se
agita con éter, el sólido se recoge y se lava con 100 ml de éter.
El sólido se seca en vacío durante 18 horas, para dar lugar a 169,7
mg del producto deseado en forma de sólido de color azul intenso: IR
(KBr) 3399, 3058, 2874, 1729, 1642, 1608, 1563, 1516, 1455, 1395,
1352 y 1197 cm^{-1}; pico de MALDI/MS (espectrometría de masas
con desorción/ionización con láser asistida con matriz) MW 10,8 KD;
^{1}H RMN (DMF-d_{7}) \delta 3,25 (4H, b,
protones alílicos, H-CON-), 3,4 (2H, b, H-COOH), 3,5
(4H, b, -N-H_{2}-CH_{2}OH), 3,6 (4H, b,
CH-N-CH_{2}CH_{2}OH), 3,74 (4H, b,
Ar-NH-CH_{2}), 3,83 (4H, b,
CH_{2}-OH), 4,05 (2H, b,
CH_{2}-OH), 6,3 (2H, m, protones
vinílicos), 7,15 (2H, s, m, 6,7-H), 7,75 (2H, m,
2,3-H), 10,6 (2H, b, Ar-NH) y 13,55
(2H, b, Ar-OH). Una porción de 120 mg de este
sólido azul se neutraliza hasta pH 7,2 con bicarbonato de sodio
acuoso al 1%. Tras la filtración, la disolución se liofiliza, para
dar 122 mg de polvo azul, que contiene 55 mg de mitoxantrona.
Ejemplo
2
Una disolución de 100 mg de
5,8-dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2-
hidroxietil)amino]
etil]amino]-9,10-antracenodiona
en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
se agita mientras se añade, gota a gota, una disolución de 45,5 mg
de dianhídrido 1,2,3,4- ciclobutanotetracarboxílico en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona.
Se añaden 0,5 ml adicionales de 1-metil-
2-pirrolidinona para enjuagar todo el dianhídrido
en la disolución de reacción. Tras agitar durante 18 horas a
temperatura ambiente, la disolución de reacción se analiza por TLC
en una placa de gel de sílice desarrollada en un disolvente mixto
(DMF:metilcellosolve:THF:i-
PrOH:CH_{3}CN:NH_{4}OH:HOAc-4:3:3:2:2:1:1:). El
disolvente se elimina en vacío hasta obtener un residuo de color
azul intenso, que se agita con éter, el sólido se recoge y se lava
con 100 ml de éter. El sólido se seca en vacío durante 18 horas,
para dar lugar a 181,9 mg del producto deseado en forma de sólido
de color azul intenso: IR (KBr) 3422, 2921, 2853, 1729, 1638, 1607,
1562, 1515, 1453, 1400, 1351 y 1203 cm^{-1}; pico de MALDI/MS MW
12,2 KD; ^{1}H RMN (DMF-d_{7})\delta
3,5 (10H, b,
CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}OH,
CH-CON-), 3,65 (2H, b, CH-COOH), 3,75 (8H, b,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-
CH_{2}-OH), 4,2 (2H, b,
CH_{2}OH), 7,1 (2H, m, 6,7-H), 8,05 (2H, m,
2,3- H), 10,6 (2H, b, Ar-NH), y 13,5 (2H, b,
Ar-OH). Una porción de 97 mg de este sólido azul se
neutraliza hasta pH 7,2 con bicarbonato de sodio acuoso al 1%. Tras
la filtración, la disolución se liofiliza, para dar 95 mg de polvo
azul, que contiene 25,8 mg de mitoxantrona.
Ejemplo
3
Una disolución de 100 mg de
5,8-dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2-
hidroxietil)amino]etil]
amino]-9,10-antracenodiona en 1 ml
de 1- metil-2- pirrolidinona se agita mientras se
añade, gota a gota, una disolución de 50,6 mg de dianhídrido
1,2,4,5- bencenotetracarboxílico en 1 ml de
1-metil-2-pirrolidinona.
Se añade 1,0 ml adicional de
1-metil-2- pirrolidinona para
enjuagar todo el dianhídrido en la disolución de reacción. Tras
agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la disolución de
reacción se analiza por TLC en una placa de gel de sílice
desarrollada en un disolvente mixto (DMF: metilcellosolve:THF:i-
PrOH:CH_{3}CN:NH_{4}OH:HOAc-4:3:3:2:2:1:1). El
disolvente se elimina en vacío, para dar un residuo de color
azul intenso que se agita con éter, el sólido se recoge y se
lava con 100 ml de éter. El sólido se seca en vacío durante 18
horas, para dar lugar a 187 mg del producto deseado en forma de
sólido de color azul intenso: IR (KBr) 3412, 3026, 2926, 1719,
1635, 1607, 1562, 1514, 1457, 1402, 1351, 1301, 1259 y 1203; pico
de MALDI/MS MW 12,2 KD; ^{1}H RMN (DMF-d_{7})
\delta 3,5 (4H, b, -N-
CH_{2}-CH_{2}OH), 3,6 (4H, b,
CH_{2}-N-CH_{2}CH_{2}OH),
3,87 (8H, b,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-OH),
4,16 (2H, b, CH_{2}OH), 7,15 (2H, m,
6,7-H), 7,9 (2H, m, 2,3-H), 8,0 (2H,
s, Ar-3',6'- H), 10,5 (2H, b,
Ar-NH) y 13,5 (2H, b, Ar-OH). Una
porción de 120 mg de este sólido azul se neutraliza hasta pH 7,4
con bicarbonato de sodio acuoso al 1%. Tras la filtración, la
disolución se liofiliza, para dar 119 mg de polvo azul, que
contiene 56,9 mg de mitoxantrona.
Los pesos moleculares de todos polímeros de la
invención se determinan por MALDI/MS (espectrometría de masas con
desorción/ionización con láser asistida con matriz) como se indica
en los Ejemplos 1-3. El procedimiento de
polimerización dado en los Ejemplos no da lugar a un polímero con
un peso molecular uniforme, sino que genera un polímero con una
distribución de pesos moleculares en forma de campana, del orden de
\sim 1.000 a \sim 160.000. Los picos de los pesos moleculares
de los polímeros se miden a partir de los espectros de masas y se
muestran en los Ejemplos 1-3. En el Ejemplo 1, el
peso molecular más abundante del polímero
MITO-BOETDA es \sim10.800 (z \sim15), aunque el
análisis del espectro de masas indica formas con z \sim1 a z
\sim217 en el producto. Del mismo modo, el otro polímero
MITO-dianhídrido MITO-CBTCDA en el
Ejemplo 2 es una mezcla de formas con z \sim1 a z \sim234, en
la que el peso molecular más abundante es \sim12.200 (z
\sim18). El peso molecular más abundante del otro polímero
MITO-dianhídrido MITO- BTCDA en el Ejemplo 3 es
\sim12.200 (z \sim19), aunque el análisis del espectro de masas
muestra formas con z \sim1 a z \sim242.
Los grupos terminales de los polímeros son H a la
izquierda y OH a la derecha de la fórmula, ya que la mitoxantrona
se hace reaccionar con una cantidad equivalente de dianhídrido.
Por ejemplo, la situación más simple es aquella en la que z=1 en la
fórmula genérica. Una molécula de mitoxantrona reacciona con una
molécula de dianhídrido, para dar una molécula de producto que,
tras hidrólisis y neutralización, dará lugar a
MITO-BOETDA, en el que los grupos terminales son H y
OH, como se muestra en el siguiente esquema. El grupo amino único
y el grupo de ácido carboxílico único en cada extremo del polímero
existirían en forma de ion dipolar en disolución acuosa neutra.
Claims (20)
1. Compuesto que comprende la fórmula I:
en la
que:
A y B son CH o N y cuando B es N, A es CH;
W es O ó N y cuando W es O, G es NH y cuando W es
N, G es N y la línea de puntos es un enlace;
R^{1} son iguales o distintos y se seleccionan
a partir de H, -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo
inferior (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o
ramificada y anillos carbocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de
carbono;
R^{2} son iguales o distintos y se seleccionan
a partir de hidrógeno, OR, halógeno y -NRR';
R y R' son iguales o distintos y se seleccionan a
partir H y alquilo inferior (C_{1}-C_{4});
m y n son iguales o distintos y son 2 ó 3;
Z es 1 a 100;
y el grupo
se selecciona a partir
de:
\newpage
(1) un fenilo que tiene la estructuras:
en el que cada grupo de ácido carboxílico es
adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena
principal de fórmula
I;
R^{4} son iguales o distintos y se seleccionan
a partir de H, CF_{3} y fenilo;
(2) un naftaleno que tiene la estructura:
en el que cada grupo de ácido carboxílico es
adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena
principal de fórmula
I;
(3) un ciclobutano que tiene la estructura:
(4) un anillo bicíclico que tiene la
estructuras:
en el que R es H o alquilo inferior
(C_{1}-C_{4});
(5) un sistema de anillos que tiene la
estructura:
donde
X=O, CO, C(CF_{3})_{2},
CH_{2}, SO_{2}, ó
en el que cada grupo de ácido carboxílico es
adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena
principal de fórmula
I;
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
y sales, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, de estos
compuestos.
\newpage
2. Compuesto según la reivindicación 1, que se
ajusta a la fórmula:
en la que todos los grupos son como se define en
la reivindicación
1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que dichas sales se seleccionan a partir
sales de potasio, sodio, calcio, magnesio o amonio.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo
se selecciona a partir
de:
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}OH, H ó
alquilo inferior (C_{1}- C_{4});
R^{2} es hidroxi;
el grupo
es:
n es 2;
y
Z es 1 a 100.
\newpage
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el grupo
es:
n es 2; y Z es
5-25.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que A y B son CH; W es O; y G es
NH.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que A y B son CH; W es N; G es N y la
línea de puntos es un enlace.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que A es CH; B es N; W es O; G es
NH.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que A es N; B es CH; W es O; G es
NH.
11. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un
excipiente farmacéutico adecuado.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de tumores sólidos en un
mamífero.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento para provocar la regresión de la leucemia y/o la
inhibición del crecimiento tumoral en un mamífero.
14. Compuesto según la reivindicación 7, que es
poli[[(2-
hidroxietil)imino]carbonil(3,6-dicarboxibiciclo[2.2.2]-octa-7-eno-
2,5-
diil)carbonil[(2-hidroxi-etil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-
dihidro-5,8-
dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil,
sal disódica].
15. Compuesto según la reivindicación 7, que es
poli[[(2-
hidroxietil)imino]carbonil(3,6-dicarboxibiciclo[2.2.2]-octa-7-eno-
2,5-
diil)carbonil[(2-hidroxi-etil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-
dihidro-5,8-
dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil].
16. Compuesto según la reivindicación 7, que es
poli[[(2-
hidroxietil)imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3-
ciclobutanodiil)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-
9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino-1,2-etanodiil,
sal disódica].
17. Compuesto según la reivindicación 7, que es
poli[[(2-
hidroxietil)imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3-
ciclobutanodiil)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-
9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino-1,2-etanodiil].
18. Compuesto según la reivindicación 7, que es
poli[[(2-
hidroxietil)imino]carbonil(2,5-dicarboxi-1,4-fenileno)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-
9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino-1,2-etanodiil,
sal disódica].
\newpage
19. Compuesto según la reivindicación 7, que es
poli[[(2-
hidroxietil)imino]carbonil(2,5-dicarboxi-1,4-fenileno)carbonil[(2-
hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-
9,10-dioxo-1,4-
antracenodiil)imino-1,2-etanodiil].
20. Procedimiento de preparación de un compuesto
según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula:
en la que A, B, G, W, R^{1}, R^{2}, m y n son
como se ha definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula:
en el que R^{3} representa un grupo
seleccionado a partir
de
(1) un fenilo que tiene la estructura:
\newpage
(2) un naftaleno que tiene la estructura:
(3) un ciclobutano que tiene la estructura:
(4) un anillo bicíclico que tiene la
estructura:
en la que R es como se ha definido en la
reivindicación
1
(5) un sistema de anillos que tiene la
estructura:
en la
que
X=O, CO, C(CF_{3})_{2},
CH_{2}, SO_{2}, ó
\newpage
y
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
para obtener un compuesto según la reivindicación
1.
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