ES2197183T3 - Agentes antitumorales polimericos. - Google Patents

Agentes antitumorales polimericos.

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ES2197183T3 ES95307637T ES95307637T ES2197183T3 ES 2197183 T3 ES2197183 T3 ES 2197183T3 ES 95307637 T ES95307637 T ES 95307637T ES 95307637 T ES95307637 T ES 95307637T ES 2197183 T3 ES2197183 T3 ES 2197183T3
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Abstract

ESTA INVENCION PROPORCIONA NUEVOS AGENTES ANTITUMORALES DE FORMULA: EN LA QUE A,B,G, W, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, N, M Y Z SE DESCRIBEN EN LA ESPECIFICACION COMO AGENTES QUE PROPORCIONAN UNA ACTIVIDAD ANTICANCERIGENA E INHIBEN LA LEUCEMIA Y EL CRECIMIENTO DE TUMORES SOLIDOS EN LOS MAMIFEROS.

Description

Agentes antitumorales poliméricos.
Antecedentes de la invención 1.Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos orgánicos y, más particularmente, se refiere a nuevos compuestos poliméricos de 1,4-bis-[alquilamino (sustituido con un grupo cíclico)]antraquinona, antrapirazol, aza-antraquinona y diaza-antraquinona que son activos como agentes antineoplásicos e inhiben el crecimiento de tumores en un mamífero.
Más particularmente, la invención se refiere a la preparación y utilización de copolímeros que se sintetizan a partir de monómeros de antraquinona, antrapirazol, aza-antraquinona y diaza-antraquinona copolimerizados con otro monómero, es decir, una molécula de dianhídrido.
2. Descripción de la técnica relacionada
Se han utilizado macromoléculas como portadores de fármacos con el propósito de prolongar los niveles plasmáticos de fármacos, presumiblemente mediante la liberación lenta de fármacos a partir de las macromoléculas, y para conseguir una captación favorable por las células tumorales. Entre los portadores macromoleculares, el copolímero de éter divinílico-anhídrido maleico (MVE) se ha investigado a fondo. El copolímero MVE contiene múltiples anillos anhídrido, que posibilitan una fácil funcionalización con agentes antitumorales que presentan grupos nucleófilos tales como -NH_{2}, -OH y -SH. Es más, se genera un grupo carboxilo cuando se funcionaliza cada anillo anhídrido con una molécula de fármaco. Por tanto, el copolímero MVE es capaz de unirse covalentemente a un gran número de agentes antitumorales lipófilos, manteniendo la solubilidad en agua.
El copolímero MVE se ha unido covalentemente a varios agentes antitumorales terapéuticamente activos, entre ellos 5-fluorouridina, daunomicina, adriamicina, \beta-D-arabinofuranosilcitosina y metotrexato, con resultados variables. Algunos de los agentes unidos a MVE demostraron eficacias terapéuticas superiores y toxicidades inferiores durante evaluaciones antitumorales in vivo, mientras que otros no mostraron ningún aumento en la eficacia, en comparación con los fármacos precursores.
La patente U.S. 4.520.162 describe cómo el copolímero MVE unido a adriamicina mostró eficacias terapéuticas significativamente superiores y toxicidades inferiores a las de la adriamicina, mientras que la daunomicina conjugada con el copolímero MVE aportó sólo un beneficio mínimo, en comparación con la daunomicina. Asimismo, la incorporación del copolímero MVE a un sitio diferente del mismo fármaco antitumoral proporciona conjugados con diferente actividad antitumoral. Por ejemplo, la adriamicina conjugada con el copolímero MVE por medio de enlaces amida (patente U.S. 4.520.162) muestra actividad antitumoral superior a la del conjugado correspondiente con enlaces éster (Patente belga 902.344). Es más, la patente U.S. 4.520.162 demostró que el diferente grado de conjugación del fármaco (es decir, arabinofuranosilcitosina) también proporciona un efecto diferente sobre la actividad antitumoral.
Las antraquinonas, antrapirazoles, aza-antraquinonas y diaza-antraquinonas útiles en la presente invención son un grupo de compuestos que tienen un grupo antraceno, de los que la mitoxantrona es un miembro representativo. La mitoxantrona está indicada en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda y de tumores de mama (en Canadá y en otros países, pero no en los EE.UU.) en seres humanos. Aunque que estos agentes presentan excelente actividad antitumoral, también presentan toxicidad para las células normales. Por ejemplo, la administración de mitoxantrona está asociada a la mielosupresión así como a otros efectos secundarios.
En una solicitud pendiente, nº de serie. 037.149, presentada el 25 de marzo de 1993, (publicada como EP
\break
6168313A) se conjugan compuestos antineoplásicos sintéticos de antraceno covalentemente con, o se mezclan con, un hidrolizado de un grupo copolimérico de éter divinílico y anhídrido maleico (MVE) y muestran actividad antitumoral superior a la que presentan cualquiera de los agentes cuando se administran por separado.
La patente U.S. 4.526.788 describe nuevas 1,4-bis-[(1,3- oxazolidin-3- il)alquilamino]-antraquinonas poliméricas preparadas por condensación de 1,4- bis-[(2-hidroxialquilamino)alquilamino]antraquinonas con dialdehídos, que son útiles como agentes antineoplásicos. Sin embargo, esta serie de polímeros no es hidrosoluble. El polímero debe administrarse a mamíferos por vía intraperitoneal en forma de suspensión. Es más, esta serie de polímeros sólo se ha probado contra la leucemia linfocítica P388 y contra el melanoma melánico B16 en mamíferos.
La presente invención proporciona un método para preparar polímeros hidrosolubles que facilitan la administración por vía intravenosa, además de por la vía intraperitoneal. Estos nuevos polímeros potencian la actividad antitumoral de antraquinonas, antrapirazoles, aza-antraquinonas y diaza-antraquinonas. En comparación con el fármaco precursor, los polímeros presentan actividades antitumorales superiores y mejores índices terapéuticos no sólo contra la leucemia P388, sino también contra algunos tumores sólidos en mamíferos.
Sumario de la invención
Según la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de Fórmula I que tienen actividades antitumorales y son útiles para el tratamiento del cáncer
1
en las que:
A y B son CH ó N y cuando B es N, A es CH;
W es O o N y cuando W es O, G es NH y cuando W es N, G es N y la línea de puntos es un enlace;
R^{1} son iguales o distintos y se seleccionan a partir de H, -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o ramificada y anillos carbocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono;
R^{2} son iguales o distintos y se seleccionan a partir de H, OR, halógeno, ó NRR';
R y R' son iguales o distintos y se seleccionan a partir de H, alquilo inferior (C_{1}-C_{4});
m y n son iguales o distintos y son 2 ó 3;
Z es 1 a 100;
el grupo
2
es:
(1) un fenilo que tiene la estructura:
3 
\newpage
en el que cada grupo de ácido carboxílico es adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena principal de la fórmula I;
R^{4} son iguales o distintos y se selecciona a partir de H, CF_{3} y fenilo;
(2) un naftaleno que tiene la estructura:
4
en el que cada grupo de ácido carboxílico es adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena principal de la fórmula I;
(3) un ciclobutano que tiene la estructura:
5
(4) un anillo bicíclico que tiene las estructuras:
6
7
n en el que R es como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
(5) un sistema de anillos que tiene la estructura:
8
en la que
X=O, CO, C(CF_{3})_{2}, CH_{2}, SO_{2}, o
9
en la que cada grupo de ácido carboxílico es adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena principal de la fórmula I.
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
10
y sales, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, de estos compuestos. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que z=2-100, más preferidos son aquellos en los que z=5-25.
La presente invención también proporciona métodos para preparar y utilizar los nuevos compuestos poliméricos de 1,4-bis-[alquilamino(sustituido con un grupo cíclico)]antraquinona, antrapirazol aza-antraquinona y diaza-antraquinona para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de antraquinona, antrapirazol aza-antraquinona y diaza- antraquinona se seleccionan a partir de compuestos antineoplásicos tales como diclorhidrato de 5,8- dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2-hidroxietil)amino)etil]-amino]-9,10- antracenodiona (mitoxantrona), diclorhidrato de 1,4-bis[(2-aminoetil)amino]-5,8- dihidroxiantraquinona, 9,10-antracenodicarboxaldehído bis(2- imidazolin-2- ilhidrazona) (bisantreno), 2,5-bis[[2-[(2-hidroxietil)-amino]- etil]amino]-7- hidroxiantra[1,9-cd]pirazol-6(2H)-ona, 6,9-bis[(2-aminoetil)- amino]- benzo[g]isoquinolin-5,10-diona y 1,4-bis[N-(2-(2- hidroxietilamino)etil)-amino]- 2,3-diaza-antraceno-9,10-diona y homólogos, isómeros y análogos de los mismos.
Los compuestos covalentemente conjugados presentan actividades antitumorales superiores a las de los monómeros aislados. Los polímeros presentan actividades antitumorales contra algunos tumores contra los que los monómeros aislados son inactivos. Un polímero de la invención es poli[[(2-hidroxietil)-imino]carbonil(3,6-dicarboxibiciclo-[2.2.2]octa-7-eno-2,5- diil)carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8- dihidroxi-9,10-dioxo- 1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil] o sus sales. Es particularmente preferida su sal disódica, que se designa en la presente memoria como MITO-BOETDA. Un polímero de la invención es
11
poli[ [(2-hidroxietil)imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3- ciclobutanodiil) carbonil[ (2-hidroxietil)imino]-1,2-etanodiili-mino(9,10- dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil] o sus sales. Es particularmente preferida su sal disódica, que se designa en la presente memoria como MITO-CBTCDA. Un polímero de la invención es
12
poli[ [(2-hidroxietil) imino]carbonil-2,5-dicarboxi-1,4-fenileno)carbonil[ (2- hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino (9, 10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo- 1,4- antracenodiil)imino-1,2-etanodiil] y sus sales. Es particularmente preferida su sal disódica, que se designa en la presente memoria como MITO-BTCDA.
13
La presente invención también proporciona la utilización de los compuestos descritos en la presente memoria para tratar el cáncer. También se proporciona la utilización de los compuestos para la fabricación de preparaciones farmacéuticas.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. I es un gráfico que ilustra la prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones tratados con mitoxantrona, en comparación con el copolímero MITO-BOETDA en el modelo de tumor P388, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. II es un gráfico que ilustra la prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones tratados con mitoxantrona, en comparación con el copolímero MITO-BOETDA en el modelo de tumor P388, por administración intravenosa (iv).
La Fig. III es un gráfico que ilustra la prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones tratados con mitoxantrona, en comparación con el copolímero MITO-BOETDA en el modelo de tumor P388, por administración subcutánea (sc).
La Fig. IV es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor MX-1 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. V es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor MX-1 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración subcutánea (sc).
La Fig. VI es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor MX-1 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. VII es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor MCF7 en ratones tratados con mitoxantrona frente al testigo de MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. VIII es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor MCF7 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. IX es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor MCF7 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración subcutánea (sc).
La Fig. X es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor OVCAR-3 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. XI es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor OVCAR-3 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. XII es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor OVCAR-3 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración subcutánea (sc).
La Fig. XIII es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor de colon 77 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. XIV es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor de colon 77 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración intravenosa (iv).
La Fig. XV es un gráfico que ilustra el descenso en la masa del tumor de colon 77 en ratones tratados con mitoxantrona frente al copolímero MITO-BOETDA frente al testigo, por administración subcutánea (sc).
La Fig. XVI es un gráfico que ilustra la prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones tratados con mitoxantrona en comparación con el copolímero MITO-CBTCDA en el modelo de tumor P388, por administración intraperitoneal (ip).
La Fig. XVII es un gráfico que ilustra la prolongación de la vida, en porcentaje (% de PV), de ratones tratados con mitoxantrona en comparación con el copolímero MITO-BTCDA en el modelo de tumor P388, por administración intraperitoneal (ip).
Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos de la presente invención se preparan según el siguiente Esquema de reacción I.
Esquema I
14
En relación con el Esquema I, las correspondientes 1,4- antraquinona disustituida, antrapirazol, aza-antraquinona o diaza-antraquinona 1, en las que A, B, G, W, R^{1}, R^{2}, n, m y Z se han definido previamente en la presente memoria, se hacen reaccionar con el dianhídrido simétrico 2, en el que R^{3} representa:
(1) un anillo fenilo que tiene las estructuras:
15
en el que R^{4} son iguales o distintos y se seleccionan a partir de H, CF_{3} y fenilo;
(2) un naftaleno que tiene la estructuras:
16
(3) un anillo ciclobutano que tiene la estructura:
17
(4) un anillo bicíclico que tiene la estructuras, en el que R se ha definido previamente en la presente memoria:
18 
\newpage
(5) un sistema de anillos que tiene la estructura:
19
en el que
X=O, CO, C(CF_{3})_{2}, CH_{2}, SO_{2}, o
20
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
21
para obtener un copolímero de fórmula 3. Esto se realiza preferiblemente en un medio adecuado, por ejemplo, en 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y similares, a una temperatura de 10-60ºC durante 10 a 48 horas. El ajuste del pH hasta 7,0-7,5 mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso a 3 proporciona, de modo adecuado, la sal de sodio. La liofilización de la disolución acuosa proporcionará la sal de sodio de 3 en forma polvo.
Como se ha afirmado anteriormente, los conjugados covalentes de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar el dianhídrido apropiado con el agente antitumoral de antraquinona, antrapirazol, aza-antraquinona y diaza- antraquinona en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, para formar el enlace amida entre el grupo amino de los agentes de antraquinona, antrapirazol, aza-antraquinona y diaza- antraquinona y el grupo carbonilo del radical anhídrido. Tras la hidrólisis completa para dar lugar a la forma de ácido libre, puede convertirse en la forma de sal con diversos reactivos formadores de sales, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que contienen un catión formador de sal, tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y similares.
Las sales adecuadas desde el punto de vista farmacéutico incluyen tanto sales metálicas (inorgánicas) como sales orgánicas; una lista de las cuales se presenta en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, pág. 1418 (1985). Es bien conocido por los expertos en la técnica que una sal apropiada se escoge sobre la base de su estabilidad química y física, fluidez, hidroscopia y solubilidad. Las sales preferidas de la presente invención incluyen, por los motivos citados anteriormente, sales de potasio, sodio, calcio, magnesio y amonio.
En relación con la descripción genérica anterior, los compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos en los que R^{1} es -(CH_{2})_{n}OH, H ó alquilo inferior (C_{1}-C_{4});
R_{2} es hidroxi;
\newpage
el grupo
22
es:
23
n es 2; y
Z es 1 a 100,
Ejemplos de compuestos para su utilización como materiales de partida en la presente invención son aquellos que tienen el núcleo de antraceno, de los que la mitoxantrona es un ejemplo bien conocido. La mitoxantrona tiene la siguiente fórmula estructural:
24
La mitoxantrona puede prepararse según la descripción de la patente US 4.197.249, incorporada en la presente solicitud a título de referencia. Se sabe que este compuesto es un excelente agente antitumoral para el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda. El compuesto se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer ovárico. El compuesto preferido para su utilización en la presente invención es la mitoxantrona, pero cualquier agente antitumoral de antraquinona, antrapirazol, aza-antraquinona y diaza-antraquinona que tenga en la molécula dos grupos amino reactivos capaces de formar enlaces amida con los grupos carbonilo del dianhídrido sería adecuado para su utilización en la presente invención.
Los conjugados de la invención presentan las claras ventajas de mostrar mayor supervivencia a largo plazo, reducción del tamaño del tumor y menor toxicidad a dosis eficaces, en comparación con los agentes antineoplásicos libres en modelos animales de tumores.
Las composiciones terapéuticas de la presente invención provocan la paliación de la leucemia y de cánceres relacionados en mamíferos, cuando se administran en cantidades del orden de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 25 mg de equivalente de fármaco por kilogramo de peso corporal por día. Una pauta de dosificación preferida para obtener resultados óptimos sería de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día, y se emplean dosis unitarias tales que se administra un total de aproximadamente 350 mg hasta aproximadamente 1,4 gramos del compuesto activo por individuo de aproximadamente 70 kg de peso corporal en un período de 24 horas. Esta pauta de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas al día, o la dosis puede reducirse proporcionalmente según lo exijan los requisitos de la situación terapéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por vía intravenosa, parenteral, intraperitoneal o como implantes quirúrgicos. Pueden preparase disoluciones en forma de ácido libre o de sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en agua mezclada de modo adecuado con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
La formas farmacéuticas adecuadas para su utilización en inyecciones incluyen disolución acuosas o dispersiones estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse de la acción contaminante de los microorganismos, tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, utilizando un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante la utilización de tensioactivos. Puede prevenirse la acción de microorganismos mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio.
Las disoluciones estériles inyectables se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado con los varios ingredientes distintos mencionados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan por la incorporación de varios principio activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los varios ingredientes distintos mencionados anteriormente que sean necesarios. En el caso de los polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado en vacío y la técnica de liofilización, que dan lugar a un polvo del principio activo junto con cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una disolución de los mismos previamente esterilizada por filtración.
Tal como se utiliza en la presente memoria, ``excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico'' incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. La utilización de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en la materia. Se contempla la utilización de cualesquiera medios o agentes convencionales en las composiciones terapéuticas, excepto en el caso de que sean incompatibles con el principio activo. También pueden incorporarse principios activos suplementarios en las composiciones.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en forma de dosis unitaria, para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los mamíferos que se van a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con el excipiente farmacéutico necesario. Las especificaciones de las nuevas formas de dosis unitarias de la invención están dictadas por, y dependen de, (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular que quiere conseguirse, y (b) las limitaciones inherentes al arte del mezclado de dicho material activo para el tratamiento de la enfermedad en individuos vivos que tienen un trastorno patológico en el que está afectada la salud corporal, como se describe detalladamente en la presente memoria.
El principio activo principal está mezclado, en cantidades eficaces, para su administración conveniente y eficaz, con un excipiente adecuado aceptable desde el punto de vista farmacéutico en una forma de dosificación que puede contener, por ejemplo, los compuestos activos principales en cantidades del orden de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1750 mg, siendo preferidas de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1400 mg. Expresado en proporciones, el compuesto activo está presente generalmente en cantidades de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 400 mg/ml de excipiente. En el caso de composiciones que contienen principios activos suplementarios, las dosis se determinan por referencia a la dosis y forma de administración habituales de dichos ingredientes.
Se consigue la paliación de cánceres utilizando, por ejemplo, administración por vía intravenosa. Puede administrarse una sola dosis intravenosa o dosis diarias repetidas. Dosis diarias de hasta aproximadamente 5 a 10 días son a menudo suficientes. También es posible administrar una dosis diaria o una dosis en días alternos, o con menos frecuencia. Como puede apreciarse en las pautas de dosificación, la cantidad del principio activo principal administrado es una cantidad suficiente para facilitar la paliación de la leucemia o similares, en ausencia de efectos secundarios excesivamente deletéreos de naturaleza citotóxica para los paciente con cáncer. Tal como se utiliza en la presente memoria, por enfermedad cancerosa se entiende neoplasias malignas de la sangre tales como leucemia, así como otras neoplasias malignas sólidas tales como tumores de mama y otros. La paliación es la detención o retardo del crecimiento del tumor o de otra manifestación de la enfermedad, en comparación con el curso de la enfermedad en ausencia de tratamiento.
Las nuevas composiciones de la presente invención presentan la propiedad de inducir la paliación de enfermedades cancerosas en mamíferos, tal y como demuestran las siguientes pruebas, en las que se utilizó la mitoxantrona como el agente antitumoral de la composición.
Prueba de leucemia linfocítica P388
En las pruebas de leucemia murina P388, ratones CDF1 machos con pesos de 18 a 21 g reciben inyecciones, por vía intraperitoneal (ip), de 1 x 10^{6} células tumorales P388 en el día 0 de la prueba. Los fármacos se administran por vía iv, sc ó ip los días 1, 5 y 9 posteriores a la inoculación del tumor. Se utilizan cinco a diez ratones por grupo. El efecto sobre la supervivencia se expresa como % de PV, que se calcula como sigue: PV=[(T/C)-1] x 100, donde T/C es la mediana del tiempo de supervivencia (MST) de ratones en el grupo tratado (T) dividida por la MST del grupo testigo tratado con placebo (C). Un valor de % de PV equivalente a 25% o superior indica una actividad del fármaco positiva.
Se analiza el efecto del derivado polimérico de la mitoxantrona, MITO-BOETDA, contra el tumor P388 en un intervalo de dosis de 1,5 a 20 mg/kg y demuestra actividad antitumoral dependiente de la dosis en la prueba (Tabla 1, FIGS. I, II y III). La MITO- BOETDA es poli[[(2-hidroxietil)-imino]carbonil(3,6- dicarboxibiciclo[2.2.2]octa- 7-eno-2,5-diil)carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2-etano- diilimino(9,10-dihidro- 5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica].
Se analiza el efecto del derivado polimérico de la mitoxantrona, MITO-CBTCDA, contra el tumor P388 en un intervalo de dosis de 2,9 a 29,1 mg/kg y demuestra actividad antitumoral dependiente de la dosis en la prueba (Tabla 6, Fig. XVI). La MITO-CBTCDA es poli[[(2-hidroxietil)-imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3-ciclobutanodiil)- carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino-(9,10-dihidro- 5,8-dihidroxi- 9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica].
Se analiza el efecto del derivado polimérico de la mitoxantrona, MITO-BTCDA, contra el tumor P388 en un intervalo de dosis de 1,5 a 15 mg/kg y demuestra actividad antitumoral dependiente de la dosis en la prueba (Tabla 7, Fig. XVII). La MITO-BTCDA es poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil-2,5-dicarboxi-1,4- fenileno)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi- 9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica].
(Tabla pasa a página siguiente)
74 
\newpage
MX-1: Este carcinoma de mama es un xenotrasplante de carcinoma canalicular de la Division of Cancer Treatment y de la Division of Cancer Prevention of the National Cancer Institute. Está incorporado en forma de fragmentos a ratones donantes. Para su implantación en ratones atímicos, los tumores se extraen y se cortan en fragmentos de 1 mm, cinco de los cuales se implantan subcutáneamente en cada ratón de prueba. Se realiza la estadificación de los tumores y los animales se clasifican cuando los tumores alcanzan un tamaño de 100-150 mg. Los tratamientos se administran en los días 1, 5 y 9 posteriores a la estadificación del tumor. El efecto sobre el crecimiento del tumor se expresa como % de T/C, que es el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado (T) dividido por el crecimiento relativo del tumor del testigo con solución salina (C). Un valor de % de T/C equivalente a 42% o menos se considera activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona, MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor de mama MX-1. La MITO-BOETDA es poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil(3,6- dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2- etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 2, FIGS. IV, V y VI.
TABLA 2 Actividad antitumoral del polímero MITO-BOETDA frente a MX-1 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 41 \+ 5/5\cr  \+ 15 \+ 42 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 49 \+ 5/5\cr  \+ 6
\+ 59 \+ 5/5\cr  \+ 3 \+ 82 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3,0 \+ 39 \+ 4/5\cr 
\+ 1,5 \+ 72 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía iv en los días 8, 12 y 16 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 35 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 25 \+ 5/5\cr  \+ 15 \+ 44 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 43 \+ 5/5\cr  \+ 6
\+ 57 \+ 5/5\cr  \+ 3 \+ 71 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3 \+ 62 \+ 5/5\cr  \+
1,5 \+ 64 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía sc en los días 8, 12 y 16 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 35 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 34 \+ 5/5\cr  \+ 15 \+ 35 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3 \+ - \+ 0/5\cr  \+
1,5 \+ 61 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía ip en los días 8, 12 y 16 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 35 posterior a la implantación del tumor.
\newpage
MCF-7: Se trata de un derrame pleural de adenocarcinoma de mama procedente de la ATCC (American Type Culture Collection, ATCC línea # HTB 22). Está incorporado en forma de fragmentos a ratones donantes. Para su implantación en ratones atímicos, los tumores se extraen y se cortan en fragmentos de 1 mm, cinco de los cuales se implantan subcutáneamente en cada ratón de prueba. Se realiza la estadificación de los tumores y los animales se clasifican cuando los tumores alcanzan un tamaño de 100-150 mg. Los tratamientos se administran en los días 1, 5 y 9 posteriores la estadificación del tumor. El efecto sobre el crecimiento del tumor se expresa como % de T/C, que es el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado (T) dividido por el crecimiento relativo del tumor del testigo con solución salina (C). Un valor de % de T/C equivalente a 42% o menos se considera activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona, MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor de mama MCF-7. La MITO-BOETDA es poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil(3,6- dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2- etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 3, FIGS. VII, VIII y IX.
TABLA 3 Actividad antitumoral del polímero MITO-BOETDA frente a MCF-7 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 15
\+ 43 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 53 \+ 5/5\cr  \+ 6 \+ 74 \+ 5/5\cr  MITO
\+ 3,0 \+ 68 \+ 4/5\cr  \+ 2,4 \+ 85 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía iv en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 45 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 41 \+ 5/5\cr  \+ 15 \+ 66 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 82 \+ 5/5\cr  \+ 6
\+ 83 \+ 5/5\cr  MITO \+ 2 \+ 84 \+ 5/5\cr  \+ 1,5 \+ 99 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía ip en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 45 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 53 \+ 2/5\cr  \+ 15 \+ 55 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 58 \+ 5/5\cr  MITO
\+ 2,4 \+ 98 \+ 5/5\cr  \+ 1,5 \+ 94 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía sc en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 45 posterior a la implantación del tumor.
OVCAR3: Se trata de un adenocarcinoma de ovario humano obtenido de la línea #HTB 161 de la ATCC y se utiliza como tumor ascítico. Se extrae el fluido ascítico de ratones donantes y se implantan 8 x 10^{6} células por vía subcutánea en ratones atímicos. Como en el caso anterior, se realiza la estadificación del tumor hasta un tamaño de 100-150 mg antes del tratamiento con fármacos. Los ratones se tratan con los fármacos de prueba por administración intraperitoneal, intravenosa o subcutánea a diversos niveles de dosis, cada 4 días para un total de tres dosis, comenzando un día después de la estadificación del tumor. Cada grupo de prueba comprende cinco ratones, un grupo testigo de diez ratones. La masa tumoral se determina midiendo el diámetro del tumor una vez a la semana durante al menos cuatro ciclos posteriores a la estadificación tumor. El efecto sobre el crecimiento del tumor se expresa como % de T/C, que es el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado (T) dividido por el crecimiento relativo del tumor del testigo con solución saalina (C).Un valor de % de T/ equivalente a 42% o menos se considera activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona, MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor ovárico OVCAR3. La MITO-BOETDA es poli[[(2-hidroxietil)imino]- carbonil(3,6- dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2- etanodiilimino (9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 4, FIGS. X, XI y XII.
TABLA 4 Actividad antitumoral del polímero MITO-BOETDA frente a OVCAR3 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ 71 \+ 1/5\cr  \+ 15 \+ 61 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 72 \+ 5/5\cr  \+ 6
\+ 90 \+ 5/5\cr  \+ 3 \+ 110 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3,0 \+ 68 \+
4/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía iv en los días 6, 10 y 14 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 33 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ - \+ 0/5\cr  \+ 15 \+ 56 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 67 \+ 5/5\cr  \+ 6
\+ 97 \+ 5/5\cr  \+ 3 \+ 107 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3 \+ 63 \+ 5/5\cr 
\+ 1,5 \+ 100 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía sc en los días 6, 10 y 14 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 33 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 20
\+ - \+ 0/5\cr  \+ 15 \+ 59 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 105 \+ 5/5\cr  \+ 6
\+ 97 \+ 5/5\cr  \+ 3 \+ 100 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3 \+ 74 \+
1/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía ip en los días 6, 10 y 14 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 33 posterior a la implantación del tumor.
CO77: Este tumor de colon es un xenotrasplante de carcinoma procedente de la American Cyanamid Company (ACCO). Está incorporado en forma de fragmentos a ratones donantes. Para su implantación en ratones atímicos, los tumores se extraen y se cortan en fragmentos de 1 mm, cinco de los cuales se implantan subcutáneamente en cada ratón de prueba. Se realiza la estadificación de los tumores y los animales se clasifican cuando los tumores alcanzan un tamaño de 100-150 mg. Los tratamientos se administran los días 1, 5 y 9 posteriores a la estadificación tumor. El efecto sobre el crecimiento del tumor se expresa como % de T/C, que es el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado (T) dividido por el crecimiento relativo del tumor del testigo con solución salina (C). Un valor de % de T/C equivalente a 42% o menos se considera activo.
El derivado polimérico de la mitoxantrona, MITO-BOETDA, se analiza al mismo tiempo que la mitoxantrona libre para comparar su efecto contra el tumor de colon CO77. La MITO-BOETDA es poli[[(2-hidroxietil)imino]-carbonil(3,6- dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno-2,5-diil)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2- etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino- 1,2-etanodiil, sal disódica]. Los datos se muestran en la Tabla 5, FIGS. XIII, XIV y XV.
TABLA 5 Actividad antitumoral del polímero MITO-BOETDA frente a CO77 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+  (mg/kg)  \+
 relativa, % de T/C  \+   Supervivencia \cr  polímero
MITO-BOETDA \+ 15 \+ 24 \+ 2/5\cr  \+ 10 \+ 49 \+
4/5\cr  \+ 6 \+ 52 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3,0 \+ 52 \+ 4/5\cr  \+ 2,5 \+
52 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía iv en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 30 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 15
\+ 36 \+ 5/5\cr  \+ 10 \+ 58 \+ 5/5\cr  \+ 6 \+ 68 \+ 5/5\cr  MITO
\+ 1,6 \+ 58 \+ 5/5\cr  \+ 1,0 \+ 75 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía ip en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 30 posterior a la implantación del tumor.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Dosis ^{a}  \+ Masa tumoral ^{b} \+\cr   Fármaco  \+
 (mg/kg)  \+  relativa, % de T/C  \+ 
 Supervivencia \cr  polímero MITO-BOETDA \+ 15
\+ 48 \+ 4/5\cr  \+ 10 \+ 69 \+ 5/5\cr  MITO \+ 3 \+ 76 \+
5/5\cr}
a: Se administraron tres dosis a ratones atímicos por vía sc en los días 10, 14 y 18 posteriores a la implantación del tumor.
b: En el día 30 posterior a la implantación del tumor.
\newpage
TABLA 6 Prueba de actividad citotóxica antitumoral contra la leucemia P388
Compuesto Dosis Pauta de Mediana del % De PV
MG/KG/DOSIS tratamiento Tiempo de superv.
(Intervalo)
Placebo 0 1, 5, 9 10,0(9-11) - - -
Mitoxantrona 4,1 1, 5, 9 IP 17,0(14-25) +70
2,1 1, 5, 9 IP 25,0(18-29) +150
Mitoxantrona- 29,1 1, 5, 9 IP 20,0(19-25) +100
CBTCDA 23,3 1, 5, 9 IP 26,0(19-30) +160
(Polímero) 17,5 1, 5, 9 IP 19,0(17-21) +90
11,6 1, 5, 9 IP 19,0(17-22) +90
5,8 1, 5, 9 IP 19,0(16-28) +90
2,9 1, 5, 9 IP 16,0(15-21) +60
TABLA 7 Prueba de actividad citotóxica antitumoral contra la leucemia P388
Compuesto Dosis Pauta de Mediana del % De PV
MG/KG/DOSIS tratamiento Tiempo de superv.
(Intervalo)
Placebo 0 1, 5, 9 10,0(9-11) - - -
Mitoxantrona 9,0 1, 5, 9 IP 13,0(12-14) +30
6,0 1, 5, 9 IP 13,0(12-13) +30
3,0 1, 5, 9 IP 24,0(20-28) +140
1,5 1, 5, 9 IP 29,0(19-30) +190
Mitoxantrona- 15,0 1, 5, 9 IP 21,0(19-30) +110
BTCDA 12,0 1, 5, 9 IP 19,0(18-30) +90
(Polímero) 9,0 1, 5, 9 IP 19,0(18-20) +90
6,0 1, 5, 9 IP 19,0(17-25) +90
3,0 1, 5, 9 IP 15,0(14-19) +50
1,5 1, 5, 9 IP 15,0(15-19) +50
Los compuestos de la presente invención y su preparación se ilustran con los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Poli [[(2-hidroxietil)imino]carbonil(3,6- dicarboxibiciclo[2.2.2]octa-7-eno- 2,5-diil)carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10- dihidro-5,8- dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica]
Una disolución de 100 mg de 5,8-dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2- hidroxietil)amino]etil] amino]-9,10-antracenodiona en 1 ml de 1- metil-2- pirrolidinona se agita mientras se añade, gota a gota, una disolución de 55,85 mg de dianhídrido biciclo[2.2.2]octa-7-eno- 2,3,5,6-tetracarboxílico en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se añade 1 ml adicional de 1-metil-2-pirrolidinona para enjuagar todo el dianhídrido en la disolución de reacción. Tras agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la disolución de reacción se analiza por TLC en una placa de gel de sílice desarrollada en un disolvente mixto (DMF:metilcellosolve:THF:i-PrOH:CH_{3}CN;NH_{4}OH:HOAc-4:3:3:2:2:1:1). El resultado demuestra que la disolución del polímero permanece en el origen de la placa, mientras que la mitoxantrona se desplaza en la placa de TLC con un valor de Rf de 0,6. El disolvente se elimina en vacío para dar un residuo de color azul intenso que se agita con éter, el sólido se recoge y se lava con 100 ml de éter. El sólido se seca en vacío durante 18 horas, para dar lugar a 169,7 mg del producto deseado en forma de sólido de color azul intenso: IR (KBr) 3399, 3058, 2874, 1729, 1642, 1608, 1563, 1516, 1455, 1395, 1352 y 1197 cm^{-1}; pico de MALDI/MS (espectrometría de masas con desorción/ionización con láser asistida con matriz) MW 10,8 KD; ^{1}H RMN (DMF-d_{7}) \delta 3,25 (4H, b, protones alílicos, H-CON-), 3,4 (2H, b, H-COOH), 3,5 (4H, b, -N-H_{2}-CH_{2}OH), 3,6 (4H, b, CH-N-CH_{2}CH_{2}OH), 3,74 (4H, b, Ar-NH-CH_{2}), 3,83 (4H, b, CH_{2}-OH), 4,05 (2H, b, CH_{2}-OH), 6,3 (2H, m, protones vinílicos), 7,15 (2H, s, m, 6,7-H), 7,75 (2H, m, 2,3-H), 10,6 (2H, b, Ar-NH) y 13,55 (2H, b, Ar-OH). Una porción de 120 mg de este sólido azul se neutraliza hasta pH 7,2 con bicarbonato de sodio acuoso al 1%. Tras la filtración, la disolución se liofiliza, para dar 122 mg de polvo azul, que contiene 55 mg de mitoxantrona.
Ejemplo 2
Poli [[(2-hidroxietil)imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3- ciclobutanodiil)carbonil[(2-hidroxietil)imino]-1,2- etanodiilimino(9,10-dihidro- 5,8-dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica]
Una disolución de 100 mg de 5,8-dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2- hidroxietil)amino] etil]amino]-9,10-antracenodiona en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se agita mientras se añade, gota a gota, una disolución de 45,5 mg de dianhídrido 1,2,3,4- ciclobutanotetracarboxílico en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se añaden 0,5 ml adicionales de 1-metil- 2-pirrolidinona para enjuagar todo el dianhídrido en la disolución de reacción. Tras agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la disolución de reacción se analiza por TLC en una placa de gel de sílice desarrollada en un disolvente mixto (DMF:metilcellosolve:THF:i- PrOH:CH_{3}CN:NH_{4}OH:HOAc-4:3:3:2:2:1:1:). El disolvente se elimina en vacío hasta obtener un residuo de color azul intenso, que se agita con éter, el sólido se recoge y se lava con 100 ml de éter. El sólido se seca en vacío durante 18 horas, para dar lugar a 181,9 mg del producto deseado en forma de sólido de color azul intenso: IR (KBr) 3422, 2921, 2853, 1729, 1638, 1607, 1562, 1515, 1453, 1400, 1351 y 1203 cm^{-1}; pico de MALDI/MS MW 12,2 KD; ^{1}H RMN (DMF-d_{7})\delta 3,5 (10H, b, CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}OH, CH-CON-), 3,65 (2H, b, CH-COOH), 3,75 (8H, b, CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}- CH_{2}-OH), 4,2 (2H, b, CH_{2}OH), 7,1 (2H, m, 6,7-H), 8,05 (2H, m, 2,3- H), 10,6 (2H, b, Ar-NH), y 13,5 (2H, b, Ar-OH). Una porción de 97 mg de este sólido azul se neutraliza hasta pH 7,2 con bicarbonato de sodio acuoso al 1%. Tras la filtración, la disolución se liofiliza, para dar 95 mg de polvo azul, que contiene 25,8 mg de mitoxantrona.
Ejemplo 3
Poli [[(2-hidroxietil)imino]carbonil(2,5-dicarboxi-1,4- fenileno)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9, 10-dihidro-5,8-dihidroxi- 9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica]
Una disolución de 100 mg de 5,8-dihidroxi-1,4-bis[[2-[(2- hidroxietil)amino]etil] amino]-9,10-antracenodiona en 1 ml de 1- metil-2- pirrolidinona se agita mientras se añade, gota a gota, una disolución de 50,6 mg de dianhídrido 1,2,4,5- bencenotetracarboxílico en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se añade 1,0 ml adicional de 1-metil-2- pirrolidinona para enjuagar todo el dianhídrido en la disolución de reacción. Tras agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la disolución de reacción se analiza por TLC en una placa de gel de sílice desarrollada en un disolvente mixto (DMF: metilcellosolve:THF:i- PrOH:CH_{3}CN:NH_{4}OH:HOAc-4:3:3:2:2:1:1). El disolvente se elimina en vacío, para dar un residuo de color azul intenso que se agita con éter, el sólido se recoge y se lava con 100 ml de éter. El sólido se seca en vacío durante 18 horas, para dar lugar a 187 mg del producto deseado en forma de sólido de color azul intenso: IR (KBr) 3412, 3026, 2926, 1719, 1635, 1607, 1562, 1514, 1457, 1402, 1351, 1301, 1259 y 1203; pico de MALDI/MS MW 12,2 KD; ^{1}H RMN (DMF-d_{7}) \delta 3,5 (4H, b, -N- CH_{2}-CH_{2}OH), 3,6 (4H, b, CH_{2}-N-CH_{2}CH_{2}OH), 3,87 (8H, b, CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-OH), 4,16 (2H, b, CH_{2}OH), 7,15 (2H, m, 6,7-H), 7,9 (2H, m, 2,3-H), 8,0 (2H, s, Ar-3',6'- H), 10,5 (2H, b, Ar-NH) y 13,5 (2H, b, Ar-OH). Una porción de 120 mg de este sólido azul se neutraliza hasta pH 7,4 con bicarbonato de sodio acuoso al 1%. Tras la filtración, la disolución se liofiliza, para dar 119 mg de polvo azul, que contiene 56,9 mg de mitoxantrona.
Descripción de los polímeros
Los pesos moleculares de todos polímeros de la invención se determinan por MALDI/MS (espectrometría de masas con desorción/ionización con láser asistida con matriz) como se indica en los Ejemplos 1-3. El procedimiento de polimerización dado en los Ejemplos no da lugar a un polímero con un peso molecular uniforme, sino que genera un polímero con una distribución de pesos moleculares en forma de campana, del orden de \sim 1.000 a \sim 160.000. Los picos de los pesos moleculares de los polímeros se miden a partir de los espectros de masas y se muestran en los Ejemplos 1-3. En el Ejemplo 1, el peso molecular más abundante del polímero MITO-BOETDA es \sim10.800 (z \sim15), aunque el análisis del espectro de masas indica formas con z \sim1 a z \sim217 en el producto. Del mismo modo, el otro polímero MITO-dianhídrido MITO-CBTCDA en el Ejemplo 2 es una mezcla de formas con z \sim1 a z \sim234, en la que el peso molecular más abundante es \sim12.200 (z \sim18). El peso molecular más abundante del otro polímero MITO-dianhídrido MITO- BTCDA en el Ejemplo 3 es \sim12.200 (z \sim19), aunque el análisis del espectro de masas muestra formas con z \sim1 a z \sim242.
Los grupos terminales de los polímeros son H a la izquierda y OH a la derecha de la fórmula, ya que la mitoxantrona se hace reaccionar con una cantidad equivalente de dianhídrido. Por ejemplo, la situación más simple es aquella en la que z=1 en la fórmula genérica. Una molécula de mitoxantrona reacciona con una molécula de dianhídrido, para dar una molécula de producto que, tras hidrólisis y neutralización, dará lugar a MITO-BOETDA, en el que los grupos terminales son H y OH, como se muestra en el siguiente esquema. El grupo amino único y el grupo de ácido carboxílico único en cada extremo del polímero existirían en forma de ion dipolar en disolución acuosa neutra.
25

Claims (20)

1. Compuesto que comprende la fórmula I:
26
en la que:
A y B son CH o N y cuando B es N, A es CH;
W es O ó N y cuando W es O, G es NH y cuando W es N, G es N y la línea de puntos es un enlace;
R^{1} son iguales o distintos y se seleccionan a partir de H, -(CH_{2})_{n}-OH, alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o ramificada y anillos carbocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono;
R^{2} son iguales o distintos y se seleccionan a partir de hidrógeno, OR, halógeno y -NRR';
R y R' son iguales o distintos y se seleccionan a partir H y alquilo inferior (C_{1}-C_{4});
m y n son iguales o distintos y son 2 ó 3;
Z es 1 a 100;
y el grupo
27
se selecciona a partir de:
\newpage
(1) un fenilo que tiene la estructuras:
28
en el que cada grupo de ácido carboxílico es adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena principal de fórmula I;
R^{4} son iguales o distintos y se seleccionan a partir de H, CF_{3} y fenilo;
(2) un naftaleno que tiene la estructura:
29
en el que cada grupo de ácido carboxílico es adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena principal de fórmula I;
(3) un ciclobutano que tiene la estructura:
30
(4) un anillo bicíclico que tiene la estructuras:
31
32
en el que R es H o alquilo inferior (C_{1}-C_{4});
(5) un sistema de anillos que tiene la estructura:
33
donde
X=O, CO, C(CF_{3})_{2}, CH_{2}, SO_{2}, ó
34
en el que cada grupo de ácido carboxílico es adyacente al grupo carbonilo que forma parte de la cadena principal de fórmula I;
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
35
y sales, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, de estos compuestos.
\newpage
2. Compuesto según la reivindicación 1, que se ajusta a la fórmula:
36
en la que todos los grupos son como se define en la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dichas sales se seleccionan a partir sales de potasio, sodio, calcio, magnesio o amonio.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo
37
se selecciona a partir de:
38
39
40
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
R^{1} es -(CH_{2})_{n}OH, H ó alquilo inferior (C_{1}- C_{4});
R^{2} es hidroxi;
el grupo
41
es:
42
n es 2; y
Z es 1 a 100.
\newpage
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el grupo
43
es:
44
n es 2; y Z es 5-25.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A y B son CH; W es O; y G es NH.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A y B son CH; W es N; G es N y la línea de puntos es un enlace.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A es CH; B es N; W es O; G es NH.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que A es N; B es CH; W es O; G es NH.
11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un excipiente farmacéutico adecuado.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos en un mamífero.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para provocar la regresión de la leucemia y/o la inhibición del crecimiento tumoral en un mamífero.
14. Compuesto según la reivindicación 7, que es poli[[(2- hidroxietil)imino]carbonil(3,6-dicarboxibiciclo[2.2.2]-octa-7-eno- 2,5- diil)carbonil[(2-hidroxi-etil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10- dihidro-5,8- dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica].
15. Compuesto según la reivindicación 7, que es poli[[(2- hidroxietil)imino]carbonil(3,6-dicarboxibiciclo[2.2.2]-octa-7-eno- 2,5- diil)carbonil[(2-hidroxi-etil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10- dihidro-5,8- dihidroxi-9,10-dioxo-1,4-antracenodiil)imino-1,2-etanodiil].
16. Compuesto según la reivindicación 7, que es poli[[(2- hidroxietil)imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3- ciclobutanodiil)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi- 9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica].
17. Compuesto según la reivindicación 7, que es poli[[(2- hidroxietil)imino]carbonil-2,4-dicarboxi-1,3- ciclobutanodiil)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi- 9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino-1,2-etanodiil].
18. Compuesto según la reivindicación 7, que es poli[[(2- hidroxietil)imino]carbonil(2,5-dicarboxi-1,4-fenileno)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi- 9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino-1,2-etanodiil, sal disódica].
\newpage
19. Compuesto según la reivindicación 7, que es poli[[(2- hidroxietil)imino]carbonil(2,5-dicarboxi-1,4-fenileno)carbonil[(2- hidroxietil)imino]-1,2-etanodiilimino(9,10-dihidro-5,8-dihidroxi- 9,10-dioxo-1,4- antracenodiil)imino-1,2-etanodiil].
20. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
45
en la que A, B, G, W, R^{1}, R^{2}, m y n son como se ha definido en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula:
46
en el que R^{3} representa un grupo seleccionado a partir de
(1) un fenilo que tiene la estructura:
47 
\newpage
(2) un naftaleno que tiene la estructura:
48
(3) un ciclobutano que tiene la estructura:
49
(4) un anillo bicíclico que tiene la estructura:
50
en la que R es como se ha definido en la reivindicación 1
(5) un sistema de anillos que tiene la estructura:
51
en la que
X=O, CO, C(CF_{3})_{2}, CH_{2}, SO_{2}, ó
52 
\newpage
y
(6) una hidroquinona que tiene la estructura:
53
para obtener un compuesto según la reivindicación 1.
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