JPH08253440A - ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式３ 〔Ｒ₁ とＲ₂ は互いに同一であって水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アル
キル基、またはそれらが結合する炭素原子と共にＣ₅〜
Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、アスタリスクは対掌性
の炭素原子を示し、α及びβで示す不斉炭素原子は何れ
もＲまたはＳ構造を有する〕のケタールの二次分割を含
む２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸
の鏡像異性体の製造方法。 【効果】 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロ
ピオン酸の鏡像異性体を高収率で得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造
方法、特に、（Ｒ）または（Ｓ）−２−（２−フルオロ
−４−ビフェニル）プロピオン酸を、それに対応するア
ミドの誘導体を１−（４−メチルチオフェニル）−２−
アミノ−１，３−プロパンジオールまたはその誘導体を
用いて分割することによって製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】２−
（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸は、鎮
痛及び抗炎症活性を有する薬剤であり、フルビプロフェ
ン（Flurbiprofen）という国際非専売名で良く知られて
いる（メルクインデックス、第１１版、第６５７頁、Ｎ
ｏ．４１２４）。

【０００３】過去の文献において、フルビプロフェンの
（Ｓ）鏡像異性体（以下、（Ｓ）−フルビプロフェンと
称す）がラセミ化合物よりも治療上の利点を示すことが
広範に述べられてきた。更に、より最近では、国際特許
出願ＷＯ９２０４０１８（ＰＡＺ製薬会社（Arzneimitt
elenwicklungsgesellschaft）ＧｍｂＨ）において、
（Ｓ）−フルビプロフェンが抗炎症特性を有し、またそ
の（Ｒ）鏡像異性体（以下、（Ｒ）−フルビプロフェン
と称す）は鎮痛特性を有することが記載されている。文
献にはフルビプロフェンの鏡像異性体を調製するための
幾つかの方法が述べられている。それらの中には、ジア
ステレオマー塩の分割を含む幾つかの方法も含まれてい
る。

【０００４】米国特許第４，２０９，６３８号（ブーツ
（Boots）社）には、好適な溶媒中においてフルビプロ
フェンの塩を窒素有機塩基（例えば、フェニルエチルア
ミン）と共に加熱して目的とするフルビプロフェン鏡像
異性体の割合を高める方法が記載されている。この記載
された方法は、実際には、二次（II order）分割（また
は変換）にその本質とするものであって、溶液中の２種
のジアステレオマー塩の間の平衡をこれらの２種の塩の
一方を選択的に析出させることによって連続的にシフト
し、単一のジアステレオマー塩が１００％の理論収率で
得られるまでこのシフトを行う（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎｓ、ジェイ・ジャックス（J. Jacques）、エイ・コレ
ット（A.Collet）、及びエス・エィチ・ウイーレン（S.
H. Wilen）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（Joh
n Wiley & Sons）編、１９８１年、第６章、３６９〜３
７７頁）。しかし、プロセス条件が極めて激烈（還流温
度で数日間の加熱）で、しかも何れの場合にもラセミ化
合物から光学的に純粋な化合物を得ることはできない。

【０００５】米国特許第４，９７３，７４５号（メディ
ス・ケム−ファーム・ファブリーク・プュッター（Medi
ce Chem.-Pharm. Fabrik Puetter）ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．Ｋ
Ｇ）には、ラセミフルビプロフェンを光学的に純粋な形
のトレオ−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−
１，３−プロパンジオールと混合することによってジア
ステレオマー塩としてフルビプロフェンの鏡像異性体を
分割することが記載されている。記載された反応条件に
は、二次分割が含まれておらず、又希望する鏡像異性体
を純粋な形で得るためには結晶化を繰り返さなければな
らない。

【０００６】米国特許第４，９８３，７６５号（ＰＡＺ
製薬会社（Arzneimittelenwicklungsgesellschaft）Ｇ
ｍｂＨ）には、フェニルエチルアミンを分割剤として使
用することによってジアステレオマー塩を分割してフル
ビプロフェンの鏡像異性体を分離することが記載されて
いる。希望の鏡像異性体が高い光学純度で得られる場合
でも、それは二次分割でないため分割収率が低い。

【０００７】欧州特許出願第０１４３３７１号及び第０
１８２２７９号（両者ともアルファケミカルズ・イタリ
アーナ（Alfa Chemicals Italiana）Ｓ．ｐ．Ａ．名
義）には、ラセミ酸をβ−アミノアルコール、特にＳ
（＋）−２−アミノブタノールと反応させることによっ
て得られるジアステレオマーアミドの二次分割による
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸（ナプロキセン（Naproxen）の製造方法が記載され
ている。その後、スレーゲル（Slegel）らによって発表
された論文（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ、第５巻、第７号、６６５〜６７３頁、１９８７
年）には、ナプロキセンやフェノプロフェン（Fenoprof
en）等の幾つかのアリールアルカノール酸のアミドを１
−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロ
パンジオールと共に使用して、薄膜クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）によってアリールアルカノール酸の鏡像異性
体を分離できることが報告されている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者は鋭意研究を行った結果、ラセミフルビプロフェ
ンを、トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−
アミノ−１，３−プロパンジオールの好適な誘導体のア
ミドに変換すれば、その結果として得られるジアステレ
オマー混合物を二次分割によって分離できることを見い
出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】即ち本発明は、２−（２−フルオロ−４−
ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法
であって、（ａ） 次の一般式（１）

【００１０】

【化６】

【００１１】〔式中、ＲはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基、ま
たは塩素若しくは臭素原子であり、アスタリスクは対掌
性の炭素原子を示す〕で表される２−（２−フルオロ−
４−ビフェニル）プロピオン酸またはその誘導体を、次
の一般式（２）

【００１２】

【化７】

【００１３】〔式中、Ｒ₁ とＲ₂ は互いに同一であっ
て、水素原子若しくはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を示すか、
またはそれらが結合する炭素原子と共にＣ₅ 〜Ｃ₆ シク
ロアルキル基を形成し、α及びβで示す不斉炭素原子は
何れもＲまたはＳ構造を有する〕で表されるトレオ−１
−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−
プロパンジオールまたはその誘導体の光学的に純粋な立
体異性体と反応させる工程と、（ｂ）得られたアミドの
ジアステレオマー混合物を、次の一般式（３）

【００１４】

【化８】

【００１５】〔式中、Ｒ₁ とＲ₂ は前述の意味を有し、
アスタリスクは対掌性の炭素原子を示し、α及びβで示
す不斉炭素原子は何れもＲまたはＳ構造を有する〕で表
される対応するケタールの混合物に変換する工程と、
（ｃ）式（３）のケタールの２種のジアステレオマーの
一方を選択的に結晶化し、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコール性溶
媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシド
の存在下、式（３）の２種のジアステレオマーの混合物
を加熱することによってアスタリスクによって示した炭
素原子を同時にエピ化する工程と、（ｄ）得られたジア
ステレオマー性の純粋なケタールを酸加水分解して対応
する２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン
酸の鏡像異性体を光学的に純粋な形で得る工程とを含む
方法を提供するものである。また、本発明は、２−（２
−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性
体を製造する方法であって、上記一般式（３）で表され
るケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に
結晶化する工程と、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコール性溶媒中の
等モル量のアルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシドの存在
下、式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱
することによってアスタリスクによって示した炭素原子
を同時にエピ化する工程とを含む方法を提供するもので
ある。更に、また本発明は、上記一般式（３）で表され
る化合物を提供するものである。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明の方法は、一般式（３）の
ケタールのジアステレオマー混合物の二次分割から成
り、これによりフルビプロフェンの鏡像異性体を光学的
に純粋な形で得ることができる。実際、本発明方法の特
徴は、一般式（３）で表されるケタール混合物の溶液中
においてエピ化することと、これと同時に溶液中の２種
のジアステレオマー性ケタールの一方を選択的に結晶化
することにある。

【００１７】このエピ化反応は、アスタリスクで示した
対掌性炭素原子、即ち、２−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニル）プロピオン酸から誘導された炭素を選択的に含
むことは明らかである。エピ化と選択的結晶化とを同時
に行うことにより、希望するジアステレオマー性ケター
ルを得ることができ、従って、対応するフルビプロフェ
ン鏡像異性体を１００％の理論収率で得ることができ
る。これに対し、従来の分割では、理論収率が５０％で
あった。

【００１８】更に、本発明による方法の工程（ａ）にお
いて使用され、一般式（２）で表される、トレオ−１−
（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プ
ロパンジオール（以下、チオミカミン（Thiomicamine）
と称す）またはその誘導体の構造を変えることにより、
加水分解の後に得られるフルビプロフェンを選択するこ
とができることは明らかである。

【００１９】例えば、（Ｓ，Ｓ）構造を有する、一般式
（２）で表されるトレオチオミカミンまたはその誘導体
を出発物質とし、好適なアルコール性溶媒中で処理を行
うことにより、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）構造を有する一般式
（３）のケタールが析出し、加水分解の後、（Ｓ）−フ
ルビプロフェンが得られる。同じアルコール性溶媒を使
用した場合でも、（Ｒ，Ｒ）構造を有する、一般式
（２）で表されるトレオチオミカミンまたはその誘導体
を出発物質とすることにより、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）構造を有
する一般式（３）のケタールが析出し、加水分解の後、
（Ｒ）−フルビプロフェンが同じ様にして得られる。

【００２０】本発明による方法の各工程におけるパラメ
ータと特徴的な面を以下に説明する。工程（ａ） この工程は、一般式（１）を一般式（２）と反応させる
ことから成る。

【００２１】出発化合物としては、一般式（１）で表さ
れる、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオ
ン酸（フルビプロフェン）またはその誘導体のラセミ混
合物だけでなく、２種の鏡像異性体の何れかに富んだ混
合物であってもよく、特にラセミ混合物を出発化合物し
て使用することが好ましい。

【００２２】一般式（１）の任意的な誘導体は、２−
（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（フル
ビプロフェン）自体から、エステルまたはアシルハロゲ
ン化物を調製するための慣用の方法によって調製され
る。

【００２３】Ｒが塩素原子、またはメトキシ若しくはブ
トキシ基である式（１）の誘導体を出発化合物として使
用することが好ましい。

【００２４】Ｒが塩素原子である式（１）の誘導体とし
ては、例えば、好適な溶媒中で、かつ触媒量のＮ，Ｎ−
ジメチルフォルムアミドの存在下における塩化チオニル
との反応により、２−（２−フルオロ−４−ビフェニ
ル）プロピオン酸からその場で調製でき、また有利であ
る。又、Ｒがメトキシ若しくはブトキシ基である式
（１）の誘導体としては、好適な溶媒中で、かつ触媒量
の鉱酸（例えば、硫酸）の存在下における対応するアル
コールとの反応によりその場で調製でき、また有利であ
る。得られた一般式（１）の誘導体は、単離や精製を行
うことなく、一般式（２）で表される、トレオチオミカ
ミンまたはその誘導体と直接反応させればよい。一般式
（２）で表される化合物は、トレオチオミカミンを使用
するのが好ましく、一般式（２）で表されるトレオチオ
ミカミンまたはその誘導体の鏡像異性体の両方、即ち、
（Ｓ，Ｓ）構造を有する鏡像異性体と（Ｒ，Ｒ）構造を
有する鏡像異性体の両方を使用できる。使用する鏡像異
性体は、得たいと希望するフルビプロフェンの鏡像異性
体に従って選択する。

【００２５】一般式（２）で表されるトレオチオミカミ
ンまたはその誘導体との反応は、アミドを調製するため
の慣用の方法に従って行うことができる。例えば、一般
式（１）（Ｒ＝Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ）のエステルを出
発化合物として使用し、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコール性溶媒中
において、触媒量のアルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ
ドの存在下、好適な溶媒中において加熱することによっ
て反応させればよい。

【００２６】アルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシドとし
ては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシ
ドが挙げられる。

【００２７】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコール性溶媒としては、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ
−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエタンが挙げられる。このうち、ナトリウムメト
キシドのメタノール溶液を使用するのが好ましい。

【００２８】一方、一般式（１）（Ｒ＝塩素または臭
素）のアシルハロゲン化物を使用した場合、好適な有機
溶媒中において第三級アミン、好ましくはトリエチルア
ミンの存在下でトレオチオミカミンと反応させればよ
い。

【００２９】上記のように、一般式（１）で表される、
フルビプロフェンまたは誘導体のラセミ混合物を出発物
質とし、上記した方法でトレオチオミカミンまたはその
誘導体（２）と反応させ、フルビプロフェンの２種の対
応するジアステレオマーアミドを実質的に１：１の混合
物として得る。

【００３０】一般式（２）で表されるトレオチオミカミ
ンとオキサゾリジンは、例えば、欧州特許出願第０１３
０６３３号（ザンボン（Zambon）Ｓ．ｐ．Ａ．）に記載
されているように既知の化合物である。

【００３１】工程（ｂ） この工程は、前工程で得られたアミドのジアステレオマ
ー混合物を、一般式（３）で表されるケタールの対応す
る混合物に変換する工程から成る。

【００３２】変換は、ケタール化またはケタール化に続
いて行うオキサゾリジン環の公知の開環方法に従って行
うことができる。実際には、トレオチオミカミンとの反
応によって得られるアミドの場合、対応するケタールへ
の変換は、例えば、式Ｒ₁ＣＯＲ₂ （Ｒ₁ とＲ₂ は前述
の意味を有する）によって表されるケトンとの反応によ
る直接的なケタール化によって行うことができる。

【００３３】そのような反応は、例えば、触媒量の鉱酸
を使用し、脱水剤の存在下、またはその他の水分除去
（共沸蒸留）のための通常の条件下で、慣用のケタール
化技法によって行われる。該ケタール化反応としてはト
リエチルオルトギ酸と触媒量の硫酸の存在下で行うのが
好ましく、ケタール化剤としてはアセトンを使用してＲ
₁ とＲ₂ がメチル基である一般式（２）のケタールを得
ることがより好ましい。

【００３４】一般式（２）のトレオチオミカミンの誘導
体との反応によって得られるアミドの場合、一般式
（３）で表される対応するケタールへの変換は、酸を用
いた簡単な処理により、単一の工程でのオキサゾリジン
環の開環とこれに引き続くケタール化によって行えばよ
い。

【００３５】一般式（３）のケタールは新規化合物であ
り、本発明が更に目的とするものである。一般式（３）
で表される好適な化合物は、Ｒ₁ とＲ₂ が共にメチル基
である化合物である。更に、一般式（３）の化合物は、
本発明の方法の特徴の一つとなっている。

【００３６】それらの独自性は、我々の知る限り、本発
明による二次の分割を生じさせるフルビプロフェンのア
ミドの唯一の例であることによって示されている。事
実、トレオチオミカミンとの直接反応によって得たケタ
ール化してないアミドのジアステレオマー混合物、また
は、例えば２−アミノブタノール等のβ−アミノアルコ
ールとの反応によって得たアミドについて、既に述べた
欧州特許出願第０１４３３７１号及び第０１８２２７９
号に記載されたナプロキセンを分割するための方法に従
って二次分割を試みたが、何れの場合にもジアステレオ
マー純度が著しく増加した生成物は得られなかった。

【００３７】工程（ｃ） この工程は、一般式（３）で表されるケタールの２種の
ジアステレオマーの一方を選択的に結晶化し、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ アルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ アルコキシドの存在下、一般式（３）の２種のジア
ステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリ
スクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程か
ら成る。既に強調したように、この工程は、二次の分割
を含み、本発明によるフルビプロフェン鏡像異性体を製
造するための全体的な方法の特徴的な部分を構成する。
従って、本発明の好適な目的の一つである。

【００３８】この工程の特徴は、一般式（３）によって
表されるケタールの２種のジアステレオマーの一方を選
択的に結晶化するのに加え、その場でエピ化も行い、必
要とされるジアステレオマーの理論収率を、出発混合物
に存在する２種のジアステレオマーの総量に対して１０
０％にすることである。エピ化が、同じ場所で、即ち同
一の結晶化環境で生じることは強調に値することであ
る。実際面から見ると、これは著しい利点をもたらす。
何故なら、選択的結晶化とエピ化が同時に起き、その結
果得られる最終的に分離される生成物は、希望するジア
ステレオマーだけであるからである。実際に、本発明に
よる二次分割の収率は常に７５〜８０％よりも高い。

【００３９】アルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシドの具
体例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−
ブトキシドが挙げられる。

【００４０】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコール性溶媒の具体例とし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−
１，１−ジメチルエタンが挙げられる。このうち、ナト
リウムメトキシド（メタノール溶液の形で）のイソプロ
パノール溶液を使用するのが好ましい。

【００４１】本発明による選択的結晶化及びエピ化の工
程の好ましい実施例は以下のとおりである。メタノール
溶液中に等モル量のナトリウムメトキシドを溶解したも
のを、Ｒ₁とＲ₂ がメチル基である一般式（３）のジア
ステレオマーケタールの１：１混合物を含む溶液に温か
い状態で加える。温かい状態を何時間か維持した後、何
時間かかけて室温までゆっくり冷却する。冷却段階の
間、一般式（３）のケタールの純粋なジアステレオマー
の自然に生じる析出を濾過により分離して観察する。

【００４２】工程（ｄ） この工程では、一般式（３）のジアステレオマーの純粋
なケータルを酸加水分解して対応する２−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を光学
的に純粋な形で得る。酸加水分解は、好適な溶媒に溶解
した濃鉱酸を用いた温かい状態の処理で行い、加水分解
は、熱い酢酸に溶解した濃塩酸を用いて行うのが好まし
い。また、５０℃〜７５℃の温度で、３〜５Ｍの塩酸の
酢酸溶液を用いて加水分解を行うことがより好ましい。
本発明の方法による加水分解の条件により、希望するフ
ルビプロフェン鏡像異性体を、前の工程での分割によっ
て得られた一般式（３）のケタールの鏡像異性体と同じ
純度で得られることは強調に値する。

【００４３】これは、実際面からみて極めて重要なこと
である。何故なら、加水分解を行う条件はしばしばラセ
ミ化の条件でもあって、その結果、最終生成物の光学純
度が完全にまたは部分的に消失することが知られている
からである。

【００４４】

【発明の効果】本発明の方法は、工業的な観点から見て
幾つかの利点を有する。既に強調したその利点の内の代
表的なものは、高収率、産業上の利用の容易性、及び多
機能性である。本発明の方法は、フルビプロフェン鏡像
異性体を分割するための他の既知の方法と大きく異な
る。特に、高収率と産業上の利用の容易性を達成できる
最大の要因は、工程（ｃ）の実施条件である。実際に、
既に強調したように、エピ化は、同じ場所で、即ち、同
じ結晶化環境で生じる。実際面から見て、これは顕著な
利点を伴う。何故なら、選択的な結晶化とエピ化が同時
に生じ、結果として得られる最終的には分離される生成
物は、希望のジアステレオマーのみで、これが純粋な形
で１００％の理論収率で得られるからである。更に、一
般式（３）のジアステレオマーの純粋な化合物を加水分
解することにより、既に光学的に純粋で更なる精製を必
要としないフルビプロフェン鏡像異性体が産生される。

【００４５】

【実施例】以下、本発明を、実施例により更に具体的に
説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限す
るものではない。

【００４６】実施例１ （ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステルの調製 磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備
えた２５０ｃｍ³ の反応器に、トルエン（７８ｇ）、
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロ
ピオン酸（１００ｇ、０．４１モル）、メタノール（６
６ｇ）及び９６％硫酸（１ｇ、０．０１モル）を窒素雰
囲気下、室温で加えた。混合物を約３時間メタノール還
流温度に保ち、その後室温まで冷却した。５％のＮａＯ
Ｈを用いてアルカリ性とした後、相分離した。脱ミネラ
ル水（２００ｇ）を用いて有機相を中和した。真空状態
で残渣となるまで蒸発させた後、得られた濃い油を温か
い温度（５０〜６０℃）でイソプロパノール（４０ｇ）
を用いて取り出した。室温で冷却して沈澱を生じさせ、
これを４５℃で一夜かけて真空下で乾燥し、標記の（Ｒ
Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステルを得た（６８ｇ、収率６４％）。

【００４７】ｍ．ｐ．５０〜５２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐ
ｍ）：１５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７０
（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；７．１０〜７．６０（ｍ，８Ｈ）

【００４８】実施例２ Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−
３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（Ｒ
Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンア
ミドの調製

【００４９】磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンス
フラスコを備えた２５０ｃｍ³ の反応器に、トルエン
（１５０ｇ）、実施例１に記載した方法で調製した（Ｒ
Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステル（５０ｇ、０．１９モル）、（１
Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−ア
ミノ−１，３−プロパンジオール（４８．６ｇ）及び３
０％メタノールに溶解したナトリウムメトキシド（７
ｇ、０．０３８モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。
メタノールを留出させながら反応混合物を約５時間、８
５℃に保ち、その後、室温まで冷却し、脱ミネラル水
（３００ｇ）中に注いだ。９６％のＨ₂ ＳＯ₄ を用いて
酸性化し、相分離した後、脱ミネラル水（１００ｇ）を
更に用いて有機相を取り出し、真空状態で残渣となるま
で蒸発させた。得られた粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，
３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチ
ルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フル
オロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド（２０７ｇ）
を精製を更に行うことなく次の工程で使用した。

【００５０】実施例３ Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−
３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（Ｒ
Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンア
ミドの調製 磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた２５０
ｃｍ³ の反応器に、塩化メチレン（７８ｇ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルフォルムアミド（０．３８ｇ、０．００５モ
ル）及び（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニ
ル）プロピオン酸（４０ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲
気下、室温で加えた。同じ温度で、塩化チオニル（２
１．４ｇ、０．１８モル）を約１５分で加えた。３．５
時間後、溶媒と揮発性残渣を減圧下で除去した。得られ
た油状残渣を塩化メチレン（７８ｇ）を用いて取り出し
た（溶液Ａ）。磁気攪拌機、温度計及び溶液Ａを含む滴
下漏斗を備えた第２の５００ｃｍ³ 無水反応器に、塩化
メチル（４７ｇ）、トリエチルアミン（２４．８ｇ、
０．２５モル）及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチル
チオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオー
ル（３５ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲気下、室温で加
えた。混合物を１５℃で冷却し、約６０分かけて、溶液
Ａを滴下した。約３０分後、脱ミネラル水（２００ｇ）
と５Ｍの塩酸（２５ｇ）を同じ温度で加えた。相分離
し、塩化メチレン（４０ｇ）を用いて水性相を取り出し
た。回収した有機相を重曹（５０ｇ）の８％水溶液を用
いて中和し、真空下で残渣となるまで蒸発を行い、粗生
成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒ
ドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕
−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロ
ピオンアミド（７４．３ｇ）を得た。この生成物を精製
を更に行うことなく次の工程で使用した。純粋な分析サ
ンプルを下記のｍ．ｐ．と ¹Ｈ−ＮＭＲによって特性化
した。

【００５１】ｍ．ｐ．１１２〜１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋Ｄ₂ Ｏ，３００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）：１．４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；２．
３（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）；
３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｊ＝４．９）；
３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｊ＝５．２
５）；４．０４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｊ＝
４．９ Ｊ＝５．２５ Ｊ＝３．０５）；４．９３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０５）；６．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．１８）；６．９−７．６（ｍ，１２Ｈ）

【００５２】実施例４ Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−
３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（Ｒ
Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンア
ミドの調製 磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備
えた２５０ｃｍ³ の反応器に、トルエン（１００ｇ）、
ｎブタノール（９．１ｇ、０．１２３モル）、（ＲＳ）
−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸
（２０ｇ、０．０８２モル）、及び９６％硫酸（０．４
２ｇ、０．００４１モル）を窒素雰囲気下、室温で加え
た。約２ｍｌの水分を留出させながら反応混合物を１．
５時間、１１５℃に保った。反応の最後に、溶媒（２５
ｍｌ）を大気圧で留出して、トルエンのみを反応溶媒と
した。１５℃に冷却した後、メタノール中の３０％ナト
リウムメトキシド（３．６８ｇ、０．０９４モル）溶液
と（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１９．２ｇ、
０．０９４モル）を加えた。混合物を３．５時間還流
（１１０℃）下に置き、実施例２に記載した手順に従っ
て粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３
−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロ
ピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニ
ル）プロピオンアミドを分離した。

【００５３】実施例５ （４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル
チオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３
−ジオキサンの調製 磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた５００
ｃｍ³ の反応器に、アセトン（２３０ｇ）、実施例２、
３または４に記載した方法で調製した粗生成物であるＮ
−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３
−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）
−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド
（８３．４ｇ、０．１９モル）及び９６％硫酸（１ｇ、
０．０１モル）を窒素雰囲気下、室温で加え、引続き同
じ温度でトリエチルオルトギ酸（７０．３ｇ、０．４７
モル）を約３０分加えた。約１４時間の攪拌により、揮
発性残渣を真空下で除去し、油状の残渣をトルエン（５
００ｇ）を用いて取り出した。次いで、８％の重曹（３
０ｇ）と脱ミネラル水（１００ｇ）を加えた。脱ミネラ
ル水（１００ｇ）を用いて有機相を取り出すことによ
り、相分離した。得られた有機溶液を真空下で残渣とな
るまで蒸発を行い、粗生成物である（４Ｓ，５Ｓ）−
２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−
５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（９
５ｇ）を得た。この生成物を精製を更に行うことなく次
の工程で使用した。

【００５４】実施例６ （４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチル
チオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−（２−フル
オロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−
ジオキサンの調製 磁気攪拌機、温度計、還流コンデンサ、及び滴下漏斗を
備えた５００ｃｍ³ の反応器に、イソプロパノール（３
９ｇ）、及び実施例５に記載した方法で調製した粗生成
物である（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４
−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−
（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕
−１，３−ジオキサン（１１４ｇ）を窒素雰囲気下、室
温で加えた。その不均質な混合物を攪拌しながら７０℃
で加熱し、溶液を得た。この温度で、メタノール中の３
０％ナトリウムメトキシド（４．５ｇ）溶液を加えた。
反応混合物を２時間同じ温度に維持し、約３時間かけて
約５５℃まで冷却した。この温度で、析出が自然に始ま
り、約６℃／時間の割合で冷却を継続した。温度が５℃
に達した直後、脱ミネラル水（１ｇ）を加え、温度を２
０℃にした。析出物を濾過し、イソプロパノール（２×
４ｇ）を使用して取り出した。オーブン内において真空
下６０℃で一晩乾燥し、（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメ
チル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−
〔（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プ
ロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（８８ｇ、収率
７６％（出発物質であるラセミ粗生成物の１００％滴定
濃度に等しいと仮定して計算）を得た。

【００５５】ｍ．ｐ．１３２〜１３７℃ 〔α〕_D ²⁵＝＋１０４°（ｃ＝１．０；ＣＨＣｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）：１．３４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１６）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；
１．５１（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；２．３（ｓ，３
Ｈ）；３．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６）；３．８３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２１ Ｊ＝１．８７）；４．
１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４ Ｊ＝１．６８ Ｊ
＝１．６８ Ｊ＝１．８７）；４．２１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．２１ Ｊ＝１．６８）；５．０８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．６８）；６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２
４）；６．７−７．６（ｍ，１２Ｈ）

【００５６】実施例７ ２（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオ
ン酸の調製 磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた１００
ｃｍ³ の反応器に、氷酢酸（１０．５ｇ）、５Ｍの塩酸
（１４ｇ、０．０６３モル）、及び実施例６に記載した
方法で調製した（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４
−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−
２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミ
ド〕−１，３−ジオキサン（１０ｇ、０．０２１モル）
を窒素雰囲気下、室温で加えた。その不均質な混合物を
攪拌しながら７０℃で２時間加熱し、透明で均質な溶液
を得た。３０℃に冷却した後、光学的に純粋な２（Ｓ）
−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の小
さなシードを加えた。析出後、１５℃になるまで冷却を
継続し、固形物を濾過して、脱ミネラル水（３×１０
ｇ）を用いて洗浄した。得られた湿った固形物をオーブ
ン内で真空下５５℃で６時間乾燥して２（Ｓ）−（２−
フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（３．５６
ｇ、収率６５％（出発物質であるラセミ粗生成物の１０
０％滴定濃度に等しいと仮定して計算）を得た。

【００５７】ＨＰＬＣ滴定値９４％（純度９９％） ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ）９８％ 〔α〕_D ²⁵＝＋４４．６°（ｃ＝１．０３；ＣＨＣ
ｌ₃ ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263/06 Ｃ０７Ｄ 263/06 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）
   プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であって、
   （ａ） 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、ＲはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基、または塩素若し
   くは臭素原子であり、アスタリスクは対掌性の炭素原子
   を示す〕で表される２−（２−フルオロ−４−ビフェニ
   ル）プロピオン酸またはその誘導体を、次の一般式
   （２） 【化２】 〔式中、Ｒ₁ とＲ₂ は互いに同一であって、水素原子若
   しくはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を示すか、またはそれらが
   結合する炭素原子と共にＣ₅ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基を
   形成し、α及びβで示す不斉炭素原子は何れもＲまたは
   Ｓ構造を有する〕で表されるトレオ−１−（４−メチル
   チオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオー
   ルまたはその誘導体の光学的に純粋な立体異性体と反応
   させる工程と、（ｂ）得られたアミドのジアステレオマ
   ー混合物を、次の一般式（３） 【化３】 〔式中、Ｒ₁ とＲ₂ は前述の意味を有し、アスタリスク
   は対掌性の炭素原子を示し、α及びβで示す不斉炭素原
   子は何れもＲまたはＳ構造を有する〕で表される対応す
   るケタールの混合物に変換する工程と、（ｃ）式（３）
   のケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に
   結晶化し、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコール性溶媒中の等モル量
   のアルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシドの存在下、式
   （３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱するこ
   とによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時
   にエピ化する工程と、（ｄ）得られたジアステレオマー
   性の純粋なケタールを酸加水分解して対応する２−（２
   −フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性
   体を光学的に純粋な形で得る工程とを含む方法。
2. 【請求項２】 ２−（２−フルオロ−４ビフェニル）プ
   ロピオン酸または式（１）の化合物のラセミ混合物の形
   態のものを出発物質として工程（ａ）を行う、請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｒが塩素原子またはメトキシ若しくはブ
   トキシ基である式（１）の化合物を出発物質として工程
   （ａ）を行う、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 工程（ａ）において、トレオ−１−（４
   −メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパ
   ンジオールの光学的に純粋な立体異性体を使用する、請
   求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 互いに同じであるＲ₁ とＲ₂ がメチル基
   である式（３）のケタールを工程（ｃ）で使用する、請
   求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 アルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシド
   が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
   トリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシド
   から選択される、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコール性溶媒が、メタノ
   ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
   １−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ−２
   −メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
   ルエタンから選択される、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 イソプロパノールに溶解したナトリウム
   メトキシドを工程（ｃ）において使用する、請求項１に
   記載の方法。
9. 【請求項９】 工程（ｄ）において、温酢酸中に溶解し
   た濃塩酸を用いて加水分解を行う、請求項１に記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニ
    ル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であっ
    て、次の一般式（３） 【化４】 〔式中、Ｒ₁ とＲ₂ は互いに同一であって、水素原子若
    しくはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を示すか、またはそれらが
    結合する炭素原子と共にＣ₅ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基を
    形成し、アスタリスクは対掌性の炭素原子を示し、α及
    びβで示す不斉炭素原子は何れもＲまたはＳ構造を有す
    る〕で表されるケタールの２種のジアステレオマーの一
    方を選択的に結晶化する工程と、 Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ
    金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシドの存在下、式（３）の２種
    のジアステレオマーの混合物を加熱することによってア
    スタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する
    工程とを含む方法。
11. 【請求項１１】 互いに同じであるＲ₁ とＲ₂ がメチル
    基である式（３）のケタールを使用する、請求項１０に
    記載の方法。
12. 【請求項１２】 アルカリ金属Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシド
    が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
    トリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシド
    から選択される、請求項１０に記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコール性溶媒が、メタ
    ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
    ル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ
    −２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジ
    メチルエタンから選択される、請求項１０に記載の方
    法。
14. 【請求項１４】 イソプロパノールに溶解したナトリウ
    ムメトキシドを使用する、請求項１０に記載の方法。
15. 【請求項１５】 次の一般式（３） 【化５】 〔式中、Ｒ₁ とＲ₂ は互いに同一であって、水素原子若
    しくはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を示すか、またはそれらが
    結合する炭素原子と共にＣ₅ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基を
    形成し、アスタリスクは対掌性の炭素原子を示し、α及
    びβで示す不斉炭素原子は何れもＲまたはＳ構造を有す
    る〕で表される化合物。
16. 【請求項１６】 互いに同じであるＲ₁ とＲ₂ がメチル
    基である、請求項１５に記載の化合物。