JPH08257111A - 医療用途のための抗癒着性フィルムおよび組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】癒着の形成を防止する組成物および方法を提供
すること 【解決手段】(i)基質物質；および(ii)抗癒着性結合剤
を含有する、受容組織の治療用の抗癒着性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薄膜の分野に関
し、さらに特定すると、医学用途(具体的には、癒着の
防止)に使用する薄膜に関する。本発明の抗癒着性フィ
ルムは、少なくとも１層の基質物質(例えば、コラーゲ
ン)を包含し、この基質物質は、患者の受容組織に共有
結合される。

【０００２】

【従来の技術】癒着の形成機構は、生理学的な治癒過程
の１種を表し、この過程では、生体組織(通常は、異な
る組織)は、好ましくない様式で互いに癒着する。例え
ば、1992年のPadosらのCurrent Opinion in Obstetrics
and Gynecology、4：412〜418を参照せよ。

【０００３】例えば、腹膜の損傷の結果として血管の浸
透性が増加すると、漿液滑液性のタンパク質性浸出液が
生じ、これは、すぐに凝固して、線維素性物質を形成
し、この線維素性物質は、まず、欠損領域を塞ぎ、さら
に、この欠損領域に炎症性細胞が侵入する。この線維素
性塊状物が、線維素溶解によって分散されないなら、線
維芽細胞および血管が侵入し、その結果、癒着が構成さ
れ形成される。

【０００４】骨盤癒着または腹部癒着は、腹部手術およ
び炎症過程(例えば、感染および子宮内膜症)の後にしば
しば起こり、女性不妊症の主な原因になっている。この
ような癒着は、さらに、手術中の合併症を増し、小腸の
閉塞の主な原因を構成し、そして慢性的な骨盤痛の病因
と関係している。

【０００５】生体組織(例えば、血管または臓器(腎臓、
肝臓および腸を包含する))は、互いに独立して機能し得
るように、粘膜または將膜で被覆されている。將膜で被
覆された生体部分での外科手術または炎症により、これ
らの組織と隣接組織との間で癒着が生じ得る。

【０００６】整形外科の分野では、急性または慢性の関
節炎(例えば、化膿性、淋菌性、結核性またはリウマチ
性の関節炎)、または関節における外傷性傷害(例えば、
骨折または捻挫)により強直症が生じることがあり、そ
の関節を構成している骨の表面が互いに癒着して、それ
により、その関節の可動性が制限される。先天性のとう
骨尺骨の癒合は、とう骨と尺骨が共に癒着するものであ
り、分離した骨は、しばしば、再癒着するので、外科手
術での治癒は困難である。

【０００７】骨髄腫、椎間板ヘルニアまたは脊椎髄膜炎
を治療する際に、脊椎管の空洞での外科手術により、神
経突起および脊髄を背面から除去するとき、体壁への癒
着を防止する必要がある。

【０００８】断裂した腱の縫合および腱移植は、手術後
に、その腱が皮膚の傷跡に癒着するために、時には、失
敗することがあった。さらに、中手指節関節と隣接する
指節関節との間の屈筋腱の断裂の場合、その指の機能
は、これらの腱が同時に損傷したなら、互いに癒着する
ので、浅指屈筋と深指屈筋との間の間欠的な縫合によっ
ては、回復できないことがあった。従って、この場合に
も、これら２つの腱の間の癒着を防止する必要がある。

【０００９】胸部手術の分野では、一次疾患(例えば、
肺病または化膿性病)により拡張された気管支は、周囲
の肺の柔組織にまで炎症が広がり、化膿性の病巣が形成
されて、それにより、肋膜への癒着が生じる。さらに、
肺癌手術では、体壁への癒着を生じることがあった。

【００１０】腹部手術の分野では、外傷(例えば、激し
い衝撃による分離または破裂)、または病的損傷(例え
ば、腹腔内の臓器(肝臓、腎臓、膵臓、脾臓および腸を
含めて)における炎症または腫瘍)により、臓器の互いの
癒着、または臓器と腹壁との癒着が生じることがあっ
た。激しい外部の閉鎖損傷により起こる横隔膜または腹
膜の破裂により、器官と腹壁との癒着が生じることもあ
った。さらに、小腸または大腸のイレウス(これは、腸
閉塞と同じ意味であり、一般に、急性閉塞と呼ばれる)
は、主として、癒着性のイレウスによって起こり、ここ
で、腸腔は、腹腔での癒着の結果として生じる屈曲した
腸道により閉鎖され、その大部分は、手術後に形成され
る。従って、このような癒着性のイレウスを防止するた
めには、手術後に、腹腔内の癒着を防止する必要があ
る。腹部の膿瘍は、時には、腹膜、横隔膜または胸膜の
互いの癒着を生じ得る。さらに、内臓からは完全に取り
除けない種々の疾患または腫瘍の場合には、隣接臓器の
間の癒着、または臓器の腹壁への癒着を防止するべきで
ある。

【００１１】産科および婦人科の分野では、子宮内膜
炎、過度の人工妊娠中絶または子宮内掻爬は、時には、
胎盤の子宮壁への部分的または全体的な癒着を生じるこ
とがあり、出産の際の胎盤の分離が困難になる。不妊症
手術(例えば、顕微手術、卵管再形成手術、開腹手術お
よび腹腔鏡検査)に続いて癒着が形成されると、受胎失
敗の重大な原因が残る。例えば、卵巣または輸卵管端部
をカプセル化する癒着、または卵巣と輸卵管との間の正
常な連係を歪める癒着により、卵が出てくることを妨げ
たり遅らせることから、受胎能を妨害する場合がある。
例えば、Gomelらの1992年のCurrent Opinion in Obstet
rics and Gynecology(4:390-399)を参照せよ。さらに、
乳癌に見られる癌組織は、著しく増大して、隣接した皮
膚または腱に癒着し得る。

【００１２】脳外科の分野では、癒着性のくも膜は、慢
性または化膿性の頭蓋内炎症(これは、未知の一次病
因、梅毒、結核などにより、生じる)、治療の際の薬物
のくも膜下注射または脊髄造影により、誘発されること
がある。

【００１３】さらに、唾液腺における悪性腫瘍により起
こる顔面神経麻痺から生じる癒着は、時には、可動性を
制限することもある。癌性の頚部リンパ節は、周囲の組
織に癒着して、それにより、可動性を制限する。

【００１４】眼科の分野では、筋系、靭帯、腺および神
経組織が関与する眼球手術は、手術後の癒着を生じ得
る。

【００１５】同様に、歯根膜の手術では、口および喉の
軟組織と堅組織(例えば、口蓋、歯肉、歯および骨(例え
ば、顎骨))との間で、手術後の癒着が生じ得る。

【００１６】上記のように、生体組織の癒着は、大なり
小なり、大部分の外科分野で認められている。癒着の形
成は、種々の理由で起こり得、これには、外科手術に伴
った生体組織の機械的および化学的な刺激、手術後の細
菌感染、炎症または合併症が含まれる。他の要因(例え
ば、異物反応、出血、および子宮内膜症)も、癒着の形
成に影響を与え得る。

【００１７】それゆえ、癒着(特に、手術後の癒着)の形
成を防止することが望まれている。多くの癒着防止方法
が開発されている。手術後の癒着を防止するかまたは低
減する効果的なアジュバントは、依然として、外科医の
手に入らず、新しい物質が実験されている。

【００１８】まず最初に、癒着の形成を最小にするため
に、薬剤または癒着防止剤(例えば、ステロイド、ポリ
ビニルピロリドン(PVP)、コンドロイチン硫酸、または
アルギン酸ナトリウム水溶液)が、通常、負傷部位に投
与された。例えば、ラットモデルにおける、手術後の癒
着形成に対するヒアルロン酸溶液の効能は、最小である
ことが分かった(Urmanらの1991年のFertil. Steril., 5
6:568-570を参照せよ)。しかしながら、これらの効果は
持続的でも完全でもないので、成功には限界があった。
さらに、水溶性の癒着防止剤は、手術とは全く無関係の
正常な領域に侵入し得るために、それによって、癒着を
防止するよりもむしろ、癒着を引き起こすおそれがあ
る。さらに、線維素溶解剤、抗凝固剤、抗炎症剤および
抗生物質の使用も試みられたが、成功には限界があっ
た。

【００１９】初期において、組織の機械的な分離方法で
は、デキストラン、鉱油、シリコーン、プロビデン、ワ
セリン、晶質溶液およびカルボキシメチルセルロースの
ような物質を使用していた。

【００２０】物理的な障壁は、対抗する表面を機械的に
分離し、その表面を癒着から保護する作用を与える。こ
れは、少なくとも部分的には、これらの障壁が、線維素
溶解活性および線維形成の競合によって癒着の形成が起
こる重大な時点(しばしば、約３日間)の後にも、一定位
置に残留しているからである。物理的な障壁(これに
は、内因性組織(例えば、大網移植片、腹膜移植片、嚢
細片、および羊膜のような胎膜)、および外因性組織(例
えば、酸化したセルロース、酸化した再生セルロース、
ゼラチン、ゴムシート、金属ホイル、およびプラスチッ
クフード)が含まれる)は、長く使用されているが、ほと
んど成功していない。

【００２１】非再吸収性の膜、例えば、Goretex(登録商
標)(PTFE；ポリテトラフルオロエチレン)シートまたは
膜、Silastic(登録商標)(Dow Corningで製造されている
医用等級のシリコーンエラストマー)、およびMillipore
(登録商標)フィルター障壁は、移植後、長期間にわたっ
て不変であり、それゆえ、障壁としての役割を完全に果
たすという点で、有利ではあるが、しかし、２回の外科
的な関与(すなわち、まず、縫合または接着剤を用いて
膜を適用すること、次に、最初の手術の４〜６週目に、
この膜を取り除くこと)を要する点で、不利である。

【００２２】人工的な生体分解性(例えば、再吸収性)の
膜、例えば、Gelfoam(登録商標)(Upjohnで製造されてい
る吸収性のコラーゲン発泡体またはスポンジ)もまた、
使用されている。1991年６月12日に公開されたTeraoら
のヨーロッパ特許出願第431479号は、負傷被覆および癒
着防止用のコラーゲン−キチン膜を記述している。この
ような再吸収性物質は、第二の外科的な関与の必要性を
軽減するものの、再吸収速度が速すぎて好ましくない
点、および実質的に炎症応答がしばしば付随する点で、
完全とはいえない。

【００２３】フィブリン接着剤(カナダのTisseelにより
製造されている)の抗癒着特性が検討され、縫合により
認められた結果と同様の結果が得られることが分かった
(Tulandiの1991年のFertil. Steril., 56:136-138を参
照せよ)。別の物質であるVicryl(登録商標)(ポリガラク
チン-910)は、再吸収性の遅い生体適合性の堅い織布メ
ッシュの移植片であり、神経外科において、脳脊髄硬膜
の代替物として使用されている(Fleisherらの1987年の
J. Dent. Res., 66 (Spec. Issue Mar.), Vol.281, Abs
tract 1393を参照せよ)。Interceed(登録商標)およびSu
rgicel(登録商標)(Johnson & Johnsonで製造されてい
る)は、共に、酸化した再生セルロースから構成される
繊維(前者は、抗凝固剤であるヘパリンを含有する)であ
り、ラットの子宮角モデルにおける癒着の形成と関連し
て研究されている(Pagidasらの1992年のFertil. Steri
l., 57:933-938を参照せよ)。Poloxamer 407(登録商標)
(Mediventuresで製造されている)は、室温で液体として
存在するが体温では固体ゲルを形成する重合体群の代表
例である。このような物質は、ラット(骨盤負傷した)お
よびウサギにおいて、抗癒着性を有することが明らかに
されている(Steinleitnerらの1991年のObstet. Gyneco
l., 77:48-52を参照せよ)。

【００２４】現在使用されている物理的障壁の１つの重
要な欠点は、取付方法にある。癒着の形成を防止するた
めに、抗癒着性アジュバントは、必要な期間にわたっ
て、一定位置に残留していなければならない。分離すべ
き組織は、しばしば、特に、隣接組織または上部組織
(例えば、腹部内層、腹部臓器、腱など)に対して、ある
程度移動し得るので、このアジュバントが、完全な状態
でかつ一定位置に留まることを保証する必要がある。取
付方法としては、縫合(例えば、顕微縫合)および生体適
合性の接着剤のような方法が使用されているが、成功に
は限度がある。縫合線自体の付着(例えば、縫い合わせ
による)は、外科的な外傷を起こし、さらなる癒着を形
成するおそれがある。さらに、縫合および接着剤では、
しばしば、取付が不完全となり、アジュバントの裂けや
切れ、または取付部位からの脱離が生じ、それにより、
抗癒着性の機能を果たすことができなくなる。

【００２５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、癒着の形成を防止する組成物および方法を提供する
ことにある。本発明の他の目的は、再吸収性であり、従
って、除去のための外科的な関与を必要としない新規な
癒着防止剤を提供することにある。本発明のさらに他の
目的は、抗癒着性フィルムの形状での癒着防止剤を提供
することにあり、このフィルムは、取付や移動防止のた
めの機械的な手段(例えば、縫合または接着テープ)の必
要性が低いか、またはそれらを必要としない。本発明の
さらに他の目的は、抗癒着特性と組み合わせて、負傷治
癒および出血防止の機能を有する、新規な抗癒着性フィ
ルムを提供することにある。

【００２６】

【課題を解決するための手段】本発明の抗癒着性組成物
は、抗癒着性フィルム（デバイス）の形成に有用であ
り、基質物質および抗癒着性結合剤を含有する。好まし
い実施態様において、この基質物質はコラーゲンを含有
する。他の好ましい実施態様において、この結合剤は少
なくとも１種の組織選択性官能基および少なくとも１種
の基質反応性官能基を含有する。さらに他の好ましい実
施態様において、この組織選択性基はスルフヒドリル選
択性官能基である。さらに他の好ましい実施態様におい
て、この結合剤はポリエチレングリコール誘導体を含有
する。

【００２７】本発明の抗癒着性フィルム（デバイス）
は、抗癒着性結合剤を介して患者の受容組織と共有結合
した基質物質の少なくとも１層を備える。より詳細に
は、本発明の抗癒着性デバイスは、患者の受容組織に共
有結合した基質物質の少なくとも１層を備える。このデ
バイスは、抗癒着性結合剤による基質物質と受容組織と
の化学反応によって形成される。好ましい実施態様にお
いて、この結合剤は少なくとも１種の組織選択性官能基
と少なくとも１種の基質反応性官能基とを含有し、ここ
で上記組織選択性基の少なくとも一部は上記受容組織と
化学的に反応して共有結合を形成し、そして上記基質反
応性基の少なくとも一部はは基質物質と反応して共有結
合を形成する。

【００２８】本発明の抗癒着方法は、癒着を防止するた
めに抗癒着デバイスを形成する工程を包含する。

【００２９】本発明は、受容組織の治療用の抗癒着性組
成物を提供する。この抗癒着性組成物は、(i)基質物
質；および(ii)抗癒着性結合剤を含有する。

【００３０】１実施態様において、前記結合剤は、(i)
少なくとも１種の組織反応性官能基；および(ii)少なく
とも１種の基質反応性官能基を含有する。

【００３１】他の実施態様において、前記結合剤は、
(i)少なくとも１種の組織選択性官能基；および(ii)少
なくとも１種の基質反応性官能基を含有する。

【００３２】さらに他の実施態様において、前記基質物
質は、コラーゲンを含有する。

【００３３】さらに他の実施態様において、前記組織選
択性官能基は、スルフヒドリル選択性官能基であり、好
ましくは、(i)ジスルフィド基；(ii)ハロアセチル基；
(iii)ハロメチルエステル基；(iv)β-ニトロビニル基；
(v)N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基；および
(vi)マレイミジル基からなる群から選択され、さらに好
ましくは、(i)ジスルフィド基；(ii)ハロアセチル基；
(iii)ハロメチルエステル基；および(iv)β-ニトロビニ
ル基からなる群から選択され、最も好ましくは、ジスル
フィド基である。好ましくは、このジスルフィド基は、
2-ピリジニル-ジスルフィド基または3-カルボン酸-4-ニ
トロ-フェニル-ジスルフィド基である。

【００３４】さらに他の実施態様において、前記結合剤
は、ポリエチレングリコールの誘導体を含有する。

【００３５】さらに他の実施態様において、前記基質反
応性官能基は、(i)活性エステル基；(ii)ハロアセチル
基；(iii)アジド基；(iv)ハロホルメート基；(v)スルホ
ニルハライド基；(vi)イソシアネート基；(vii)イソチ
オシアネート基；(viii)酸無水物基；(ix)酸ハロゲン化
物基；および(x)イミデートエステル基からなる群から
選択され、好ましくは、(i)活性エステル基；(ii)ハロ
アセチル基；および(iii)アジド基からなる群から選択
される。

【００３６】さらに他の実施態様において、前記組織反
応性官能基は、アミン選択性官能基、活性エステル基、
または活性エーテル基であり、好ましくは、このアミン
選択性官能基は、活性エステル基、活性エーテル基、お
よびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【００３７】さらに他の実施態様において、前記基質反
応性官能基は、活性エステル基、または活性エーテル基
であり、好ましくは、N-スクシンイミジル活性エステル
基または2,4-ジニトロフェニル活性エステル基である。

【００３８】本発明はまた、受容組織の治療用の抗癒着
性デバイスを提供する。このデバイスは、抗癒着性結合
剤に共有結合した基質物質の少なくとも１層を備える。

【００３９】１実施態様において、前記デバイスが共有
結合する前記受容組織は、前記基質物質を該組織に共有
結合する前に、該組織の表面のジスルフィド基または第
一級アミノ基をスルフヒドリル基に転化するように処理
されている。

【００４０】他の実施態様において、前記結合剤は、
(i)少なくとも１種の組織反応性官能基；および(ii)少
なくとも１種の基質反応性官能基を含有し；ここで、該
組織反応性官能基の少なくとも一部は、前記受容組織と
化学的に反応して、共有結合を形成しており；そして該
基質反応性官能基の少なくとも一部は、前記基質物質と
化学的に反応して、共有結合を形成している。

【００４１】さらに他の実施態様において、前記結合剤
は、(i)少なくとも１種の組織選択性官能基；および(i
i)少なくとも１種の基質反応性官能基を含有し；ここ
で、該組織選択性官能基の少なくとも一部は、前記受容
組織と化学的に反応して、共有結合を形成しており；そ
して該基質反応性官能基の少なくとも一部は、前記基質
物質と化学的に反応して、共有結合を形成している。

【００４２】さらに他の実施態様において、前記基質物
質は、コラーゲンを含有する。

【００４３】さらに他の実施態様において、前記組織選
択性官能基は、スルフヒドリル選択性官能基である。

【００４４】さらに他の実施態様において、前記組織反
応性官能基は、アミン含有基である。

【００４５】さらに他の実施態様において、前記結合剤
は、ポリエチレングリコールの誘導体を含有する。

【００４６】本発明はまた、癒着の形成を防止する方法
を提供する。この方法は、前記抗癒着性デバイスを提供
する工程；および(ii)該抗癒着性デバイスを受容組織に
共有結合させる工程を包含する。

【００４７】

【発明の実施の形態】本発明の抗癒着性組成物およびフ
ィルム、およびそれらの調製方法および使用方法を記述
する前に、当業者は、本開示を読んだ後に明らかとなる
本発明の改良方法を用いて本発明の概念を拡張できるの
で、本発明を、その好ましい実施態様に記述の特定の組
成物、フィルムおよび方法に限定する意図はないことを
理解すべきである。

【００４８】本明細書および添付の請求の範囲で用いる
ように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈に
て他に明らかに指示がなければ、複数物の指示物を包含
することを記しておく。それゆえ、例えば、「ヘテロ二
官能性結合剤(a heterobifunctional binding agent)」
との表示は、複数の結合剤の混合物を含み、「基質物質
(a substrate material)」との表示は、複数の基質物質
の混合物を含み、そして「基質反応性官能基(a substra
te-reactive functional group)」との表示は、同じま
たは異なるタイプの１個またはそれ以上のこのような基
を含む。

【００４９】ここで定義するもの以外、ここで使用する
全ての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者が
通常理解する意味と同じ意味を有する。本発明の実施ま
たは試験においては、ここで記述のものと類似または同
等の方法および物質が有用であるものの、その好ましい
組成物、フィルム、方法および物質を以下で記載する。
ここで述べた全ての特許および文献の内容は、本発明に
関連して引用した情報を開示し記述するために、本明細
書中で参考として援用されている。本発明の記述に特に
重要な特定の専門用語を、以下に定義する。

【００５０】ここで使用する「基質物質」との用語は、
抗癒着性膜の主要な構造成分に関する。この基質物質自
体は、例えば、水素結合、ファンデルワールス結合、ま
たは共有結合により架橋されていても、架橋されていな
くてもよい。さらに、基質物質は、例えば、放射線に晒
すかまたは架橋剤との反応により導入される共有結合を
介して、化学的に架橋され得る。

【００５１】ここで使用する「抗癒着性結合剤」との用
語は、少なくとも１個の基質反応性官能基および少なく
とも１個の組織反応性官能基を有するヘテロ二官能性結
合剤に関する。好ましくは、抗癒着性結合剤は、少なく
とも１個の基質選択性官能基および少なくとも１個の組
織反応性官能基を有するか、少なくとも１個の基質反応
性官能基および少なくとも１個の組織選択性官能基を有
する。さらに好ましくは、抗癒着性結合剤は、少なくと
も１個の基質選択性官能基および少なくとも１個の組織
選択性官能基を有する。最も好ましくは、抗癒着性結合
剤は、基質選択性官能基および組織選択性官能基だけを
有する。

【００５２】ここで使用する「抗癒着性組成物」または
「抗癒着性デバイス」との用語は、基質物質および少な
くとも１個の抗癒着性結合剤を含有する組成物を意味す
る。該基質物質と該結合剤(特に、それらの官能基)との
間で共有結合を形成するための、この基質と結合剤との
間の化学反応は、不完全であってもよく、部分的に完結
していてもよく、または全く完結していてもよい。

【００５３】ここで使用する「ヘテロ二官能性結合剤」
との用語は、例えば、この基質物質の官能基、または受
容組織に見られる化合物中に存在する官能基と化学的に
反応して共有結合を形成することができる、２個または
それ以上の官能基を有する化合物に関し、ここで、２個
またはそれ以上のその官能基のうち少なくとも２個は、
異なっている。

【００５４】ここで使用する「基質反応性官能基」との
用語は、この基質物質の官能基と化学的に反応でき、共
有結合を形成できる官能基に関する。ここで使用する
「基質非反応性官能基」とは、この基質物質の官能基と
本質的に化学的に反応できず、共有結合を形成できない
官能基に関する。ここで使用する「基質選択性官能基」
との用語は、患者の受容組織中に存在する化合物の官能
基と本質的に化学的に反応できない官能基に関する。

【００５５】ここで使用する「化学的に反応できる官能
基」との用語は、例えば、この基質物質の官能基、また
は受容組織に見られる化合物中に存在する官能基と化学
的に反応して共有結合を形成することができるように、
活性化または誘導体化し得る官能基を包含する。「化学
的に反応する」との用語は、(必要に応じて、pH、温
度、塩濃度などのような条件を調整して)混合すると進
行する反応、および光照射(例えば、いわゆる光活性化
反応)で進行する反応に一般的に用いられる。

【００５６】ここで使用する「本質的に化学的に反応で
きない」との用語は、例えば、動力学的基準または熱力
学的基準に基づいて、他の特定の官能基(例えば、基質
物質の官能基、または受容組織に存在する化合物の官能
基)との反応が極めて起こりにくい官能基を記述する。
これは、反応が実際にまたは理論的に可能な官能基を除
外するものではないが、適用される化学的または物理的
な条件下にて、このような反応が極めて起こりにくい官
能基である。

【００５７】ここで、化学反応を記述するために使用す
る「極めて起こりにくい」との用語は、反応選択性に関
する。極めて起こりにくい反応は、極めて起こりやすい
反応(この反応では、所望の生成物または化学結合が生
じる)よりも、完結まで進行する(すなわち、好ましくな
い生成物または化学結合を生じる)頻度が低い。好まし
くは、極めて起こりやすい反応の生成物は、３：１、さ
らに好ましくは、４：１、さらに好ましくは、５：１、
さらに好ましくは、10：１、最も好ましくは、10：１以
上で、極めて起こりにくい反応の生成物より数が多い。

【００５８】ここで使用する「組織反応性官能基」との
用語は、患者の受容組織に存在する化合物の官能基と化
学的に反応できる官能基に関する。ここで使用する「組
織非反応性官能基」との用語は、患者の受容組織に存在
する化合物の官能基と本質的に化学的に反応できない官
能基に関する。ここで使用する「組織選択性官能基」と
の用語は、組織反応性基であって、かつ基質非反応性官
能基である基（すなわち、基質物質の官能基と本質的に
化学的に反応できない官能基）に関する。

【００５９】ここで使用する「受容組織」との用語は、
一般に、この抗癒着性組成物または膜が適用される患者
の組織であって、この抗癒着性フィルムが最終的に化学
的に結合する患者の組織に関する。受容組織の例には、
骨(例えば、指および手の骨、足指および足の骨、頭お
よび顎の骨、肘の骨、手首の骨、肩の骨、胸骨、膝の
骨、尻の骨、骨盤、および脊柱)、表皮および筋系(例え
ば、皮膚、筋肉、腱および靭帯)、血管系(例えば、動脈
および静脈)、感覚器官(例えば、目、鼻、耳、舌および
腺)、上胸器官(例えば、喉頭、肺、心臓、肋膜、甲状
腺、胸腺、腹膜および腹網)、消化器官(例えば、食道、
胃、十二指腸、小腸、大腸、盲腸、および直腸)、腹部
器官(例えば、肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、および副腎)、
および生殖器官(例えば、子宮、卵巣、輸卵管、および
乳腺)が包含される。

【００６０】ここで使用する「患者」との用語は、本発
明の抗癒着性組成物が投与される動物またはヒトに関す
る。好ましくは、この患者は、哺乳類である。さらに好
ましくは、この患者は、ヒトである。

【００６１】基質物質の例には、コラーゲン、フィブリ
ン、グリコサミノグリカン(例えば、デルマタン硫酸、
ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩(hyaluronate)、コンド
ロイチン硫酸Ａ、ＢおよびＣ、キチン、およびそれらの
誘導体(例えば、キトサン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、
ケラチン硫酸およびケラト硫酸))、およびそれらの誘導
体および混合物が包含される。好ましくは、この基質物
質は、コラーゲンを含有し、さらに好ましくは、この基
質物質は、少なくとも約30重量％のコラーゲン、さらに
好ましくは、少なくとも約60重量％のコラーゲン、さら
に好ましくは、少なくとも約90重量％のコラーゲンを含
有する。この基質物質は、他のタイプの基質物質は存在
せず本質的にコラーゲンから成り得る。

【００６２】ここで使用する「コラーゲン」との用語
は、通常の意味では、動物の骨、軟骨、皮膚および結合
組織の細胞外マトリックスの主要なタンパク質成分であ
る物質を記述するために用いられ、全ての形状のコラー
ゲンを含み、これらには、加工したまたは変性した天然
コラーゲン、および遺伝子工学により生成したコラーゲ
ン(例えば、組み換えコラーゲン)が含まれる。

【００６３】天然形状のコラーゲンは、典型的には、お
よそ300 nmの長さおよび1.5 nmの直径の堅い棒状形状の
分子である。コラーゲンは、緊密な三重らせんを形成す
る３つのコラーゲンポリペプチドから構成される。これ
らのコラーゲンポリペプチドは、-Gly-X-Y-の繰り返し
配列（ここで、XおよびYは、しばしば、プロリンまたは
ヒドロキシプロリンである）を有する長い中央部分に特
徴があり、その各末端は「テロペプチド」領域に結合し
ている。この「テロペプチド」領域は、この分子の約５
％より少ない。このコラーゲン鎖のテロペプチド領域
は、典型的には、この鎖間の架橋およびタンパク質の免
疫原性の原因となる。コラーゲンには、物理的特性の異
なったいくつかの「タイプ」がある。最も豊富なタイプ
は、タイプＩ〜IIIである。コラーゲンは、典型的に
は、天然原料(例えば、ウシの皮、軟骨または骨)から単
離される。骨は、通常、乾燥され、脱脂され、粉砕さ
れ、そして脱塩されて、コラーゲンが抽出されるのに対
して、皮および軟骨は、通常、細かく刻まれ、そして
(コラゲナーゼ以外の)タンパク質分解酵素で分解され
る。コラーゲンは、大部分のタンパク質分解酵素に耐性
であるので、この方法は、コラーゲンと共に存在する不
純タンパク質のほとんどを除去するのに役立つ。

【００６４】本発明での使用に適当なコラーゲンには、
全てのタイプのコラーゲンが含まれ、好ましくは、タイ
プＩ、IIIおよびIVである。コラーゲンは、溶解性であ
り得(例えば、市販のVitrogen(登録商標) 100 コラーゲ
ン溶液)、テロペプチド領域を有するか、またはテロペ
プチド領域を含まない。好ましくは、このコラーゲン
は、再構築した繊維状アテロペプチドコラーゲン(例え
ば、Zyderm(登録商標) Ｉコラーゲンインプラント(ZC
I)、Zyderm II コラーゲンインプラント、Zyplast(登録
商標) コラーゲンインプラント、またはアテロペプチド
コラーゲン溶液(CIS；これは、Vitrogen 100 コラーゲ
ン溶液の商品名で、Santa Clara、CAのCeltrix Pharmac
euticalsから入手できる))である。種々の形状のコラー
ゲンが市販されており、または、例えば、米国特許第3,
949,073号；第4,424,208号；第4,488,911号；第4,557,7
64号；第4,582,640号；第4,642,117号；第4,689,399
号；第4,725,671号；第5,024,841号；第5,110,604号；
第5,162,430号；第5,324,775号；および第5,328,955号
(これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用
されている)に記述の方法により、調製され得る。

【００６５】基質反応性官能基、基質非反応性官能基、
基質選択性官能基、組織反応性官能基、組織非反応性官
能基、および組織選択性官能基の選択は、使用する基質
物質、および治療が必要な受容組織に依存する。

【００６６】例えば、コラーゲンは、アミノ酸システイ
ンが欠けているのに対して、システインは、大部分の動
物組織に存在する普通のアミノ酸である。少なくとも１
個のシステイン選択性官能基および少なくとも１個の基
質反応性(この場合、コラーゲン反応性)官能基を有する
ヘテロ二官能性結合剤を選択することにより、基質(こ
の場合、コラーゲン)を受容組織(この場合、この受容組
織中に存在するシステイン基)に共有結合させるように
優先的に反応する、抗癒着性結合剤を処方し得る。

【００６７】もちろん、このコラーゲン反応性官能基が
また、組織反応性基でもあるなら、(その動力学に依存
して)、この抗癒着性結合剤を、受容組織に反応させる
前に、(部分的にまたは完全に)コラーゲン基質物質と反
応させる必要があるかも知れない。あるいは、基質選択
性官能基および組織選択性官能基の両方を有する抗癒着
性結合剤なら、このような逐次的な反応工程は、必要な
いかも知れない。

【００６８】受容組織に反応性で、この組織と共有結合
して抗癒着性デバイスを形成することを意図している官
能基は、実質的に、水感受性でないのが好ましい。すな
わち、このような好ましい官能基は、外来の水と化学的
に反応する傾向がない。外来の水とは、例えば、この受
容組織内またはその回りに存在する水であって、この官
能基を、共有結合した抗癒着性デバイスを形成するため
の受容組織との反応には使用できなくする水である。部
分的に水感受性の基については、外来性の水との相対的
な反応を低下させるために、他の要因、例えば、このよ
うな反応性官能基の数または比率、またはそれらの環境
(これは、例えば、pHまたは塩緩衝液により、影響を受
ける)が制御され得る。

【００６９】広範な種類のタンパク質反応性官能基は、
当業者に周知である。このようなタンパク質反応性官能
基の大部分は、コラーゲン反応性および組織反応性の官
能基である。特に、一般に、アミノ基(-NH₂)に対して反
応性がある官能基(例えば、「アミノ反応性基」)の大部
分はまた、コラーゲン反応性でかつ組織反応性である。

【００７０】好ましいアミノ反応性基(これはまた、コ
ラーゲン反応性官能基であって、一般に、組織反応性官
能基である)の例には、以下が包含される：活性エステ
ル基(−C(＝O)OR^*、ここで、R^*は、活性化基(例えば、
スクシンイミジル基、2,4-ジニトロフェニル基、または
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-2-イル基)である)、
これは、アミノ基と反応して、アミド結合(−NH-C(＝O)
−)を生じる；ハロアセチル基(−C(＝O)CH₂X、ここで、
Xは、Cl、BrまたはIである)、これは、アミノ基と反応
して、アミン結合(−NH−)を生じる；アジド基(-N＝N+
＝N-)、これは、C-HまたはC＝Cのような多くのタイプの
結合と反応して、第二級アミン結合(−NH−)を形成し、
そして遊離の窒素(N₂)を生じる；ハロホルメート基(−O
C(＝O)X、ここで、Xは、Cl、BrまたはIである)、これ
は、アミノ基と反応して、カーバメート結合(−NH-C(＝
O)O−)を生じる；スルホニルハライド基(−SO₂X、ここ
で、Xは、Cl、BrまたはIである)、これは、アミノ基と
反応して、スルホンアミド結合(−S(＝O)₂-NH−)を生じ
る；イソシアネート基(−NCO)(これは、アミノ基と反応
して、尿素結合(−NH-(C＝O)-NH−)を生じる；イソチオ
シアネート基(−NCS)、これは、アミノ基と反応して、
チオ尿素結合(−NH-(C＝S)-NH−)を生じる；酸無水物基
(−C(＝O)OC(＝O)R、ここで、Rは、アルキル基のような
有機基である)、これは、アミノ基と反応して、アミド
結合(−NH-C(＝O)−)を生じる；酸ハロゲン化物基(−C
(＝O)X、ここで、Xは、Cl、BrまたはIである)、これ
は、アミノ基と反応して、アミド結合(−NH-C(＝O)−)
を生じる；イミデートエステル基(−C(＝NR)OR、ここ
で、Rは、アルキル基のような有機基である)、これは、
アミノ基と反応して、イミデート結合(−NH-C(＝NR)−)
を生じる。

【００７１】さらに好ましいアミノ反応性基の例には、
活性エステル基、ハロアセチル基、およびアジド基が包
含される。さらに好ましい例には、活性エステル基、特
に、スクシンイミジルエステル基が包含される。

【００７２】コラーゲン非反応性(従って、組織選択性)
官能基の例には、スルフヒドリル基(−SH)またはジスル
フィド基(−SS−)と反応性の官能基であって、アミノ基
(−NH₂)とは本質的に反応性でない官能基(ここでは、
「スルフヒドリル選択性官能基」と呼ぶ)が包含され
る。このような基の多くを、以下に述べる。

【００７３】(i)ジスルフィド基(-S-S-R)(ここで、R
は、2-ピリジルのような基である)。このような基は、
当業者により容易に調製され得、有用な１方法には、2,
2'-ジピリジルジスルフィドを用いたスルフヒドリル基
(−SH)の誘導体化が包含される。ジスルフィド基(−S-S
-R)は、受容組織に存在する化合物のスルフヒドリル基
(−SH)(例えば、組織-SH)と反応して、ジスルフィド結
合(例えば、−S-S-組織)を形成するが、このようなジス
ルフィド基は、アミノ基(−NH₂)(例えば、コラーゲンに
存在するもの)と本質的に反応しない。好ましいジスル
フィド基の例には、2-ピリジル-ジスルフィド基および3
-(カルボン酸)-4-ニトロ-フェニル-ジスルフィド基が包
含される。

【００７４】(ii)ハロアセチル基(−C(＝O)CH₂X)(ここ
で、Xは、クロロ基、ブロモ基またはヨード基であり、
最も好ましくは、クロロ基である)。このような基は、
当業者により容易に調製され得、いくつかの有用な方法
には、α−ヒドロキシルカルボニル(−C(＝O)-CH₂OH)と
ハロ酸(例えば、HCl、HBr、HI)、ハロホスフィン(PC
l₅、PBr₃、PI₃)またはSOCl₂との反応が包含される。ハ
ロアセチル基は、スルフヒドリル基(−SH)およびアミノ
基(−NH₂)の両方と反応性である。しかしながら、クロ
ロアセチル基(X＝Cl)は、アミノ基よりもスルフヒドリ
ル基(例えば、受容組織に存在するもの)に対する反応性
がずっと高い。それゆえ、このクロロアセチル基は、効
果的に、コラーゲン非反応性か組織選択性であり、受容
組織に存在する化合物のスルフヒドリル基(−SH)と反応
して、スルフィド結合(例えば、−C(＝O)CH₂-S-組織)を
生じる。

【００７５】(iii)メチルエステル基(−C(＝O)OCH₃)；
ハロメチルエステル基(−C(＝O)OCH₂X)(ここで、Xは、
クロロ基、ブロモ基またはヨード基であり、最も好まし
くは、クロロ基である)；およびジハロメチルエステル
基(−C(＝O)OCHX₂)(ここで、各Xは、独立して、クロロ
基、ブロモ基またはヨード基であり、好ましくは、両方
のXは、クロロ基である)。このような基は、当業者によ
り容易に調製され得、有用な１方法には、適当なハロメ
タノールを用いた酸ハロゲン化物の誘導体化が包含され
る。メチルエステル基、ハロメチルエステル基およびジ
ハロメチルエステル基は、スルフヒドリル基(−SH)だけ
でなくアミノ基(−NH₂)および、水(H₂O)とも反応するも
のの、これらの基は、スルフヒドリル基(−SH)(受容組
織に存在する化合物のもの(例えば、組織-SH))と極めて
容易に反応して、チオアミド結合(例えば、−C(＝O)-S-
組織)を形成する。好ましいエステルは、ハロメチルエ
ステルであり、さらに好ましくは、クロロメチルエステ
ルである。

【００７６】(iv)β-ニトロビニル基(−CH＝CHNO₂)。こ
のような基は、当業者により容易に調製され得、有用な
１方法には、適当なハロゲン化ニトロビニル化合物(例
えば、I-CH₂-CH＝CHNO₂)を用いたアルコールの誘導体化
が包含される。β-ニトロビニル基は、スルフヒドリル
基(−SH)およびアミノ基(−NH₂)の両方と反応するもの
の、スルフヒドリル基(−SH)(受容組織に存在する化合
物のもの(例えば、組織-SH))に対する反応性が高く、ス
ルフィド結合(例えば、−CH(-S-組織)CH₂NO₂)を形成す
る。

【００７７】さらに、基質反応性でかつ組織反応性の官
能基が選択され得るが、しかし、特定の条件下では、こ
れらの官能基の基質官能基との反応は、この受容組織に
存在する化合物の官能基との反応よりも、極めて遅く進
行する。このような条件下では、これらの官能基は、コ
ラーゲン非反応性であり、従って、組織選択性であると
考えられる。このような基のいくつかの例を、以下に述
べる。

【００７８】(v)N-ヒドロキシスクシンイミジルエステ
ル基(−C(＝O)O-N[-C(＝O)CH₂CH₂C(＝O)−])は、pHがほ
ぼ中性のとき、アミン基(−NH₂)と反応してアミド結合
(−NH-C(＝O)−)を生じるよりも素早く、スルフヒドリ
ル基(−SH)と反応してチオエステル結合(−S-C(＝O)−)
を生じる。このようなN-ヒドロキシスクシンイミジルエ
ステル基は、当業者により容易に調製され得、有用な１
方法には、NHS(N-ヒドロキシスクシンイミド)およびEDC
(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩、すなわち、(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂N＝C＝NCH₂CH₃)
を用いたカルボン酸の誘導体化が包含される。

【００７９】(vi)マレイミジル基(−N[-C(＝O)-CH＝CH-
C(＝O)−])は、pHがほぼ中性のとき、アミン基(−NH₂)
と反応して第二級アミン結合(−NH−)を生じるよりも素
早く、スルフヒドリル基(−SH)と反応してスルフィド結
合(−S−)を生じる。このようなマレイミジル基は、当
業者により容易に調製され得、有用な１方法には、無水
マレイン酸を用いたアミノ基の誘導体化が包含される。

【００８０】コラーゲンを含む基質物質と組み合わせる
と、特に有用な抗癒着性結合剤の好ましい１クラスは、
少なくとも１個のコラーゲン非反応性基を有する。それ
ゆえ、これらの好ましい抗癒着性結合剤の１クラスは、
以下の少なくとも１個の官能基を有する： (i)ジスルフィド基； (ii)ハロアセチル基； (iii)ハロメチルエステル基； (iv)β-ニトロビニル基； (v)N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基；または (vi)マレイミジル基。

【００８１】さらに好ましい抗癒着性結合剤は、以下の
少なくとも１個の官能基を有する： (i)ジスルフィド基； (ii)ハロアセチル基； (iii)ハロメチルエステル基；または (iv)β-ニトロビニル基。

【００８２】好ましい抗癒着性結合剤は、ジスルフィド
基(例えば、2-ピリジニル-ジスルフィド基または3-(カ
ルボン酸)-4-ニトロ-フェニル-ジスルフィド基)である
少なくとも１個の官能基を有する。

【００８３】抗癒着性結合剤としての使用に適当な多く
の化合物は、市販されており、それらのいくつかは、以
下の実施例で挙げられている。これらには、Sulfo-LC-S
PDP、Sulfo-LC-SMPT、SPDP、Sulfo-SIAB、Sulfo-SMCC、
DNPNVB、ASIB、およびAPDPが含まれる。

【００８４】さらに、他の適当な抗癒着性結合剤は、周
知の方法を用いて合成され得る。好ましいクラスの抗癒
着性結合剤には、ポリエチレングリコールのような重合
体化合物(「PEG」；HO(CH₂CH₂O)_nH)から誘導したものが
あり、ここで、ｎは、10と約500との間(約400〜約22,00
0の分子量)、さらに好ましくは、約20と約200との間(約
900〜約9,000の分子量)である。PEGの末端水酸基(−OH)
は、誘導体化されて、抗癒着性結合剤としての使用に適
当なヘテロ二官能性結合剤を生じ得る。このような誘導
体の多くが、以下の実施例に提示されている。例えば、
１個のヒドロキシ末端は、誘導体化されて、スクシンイ
ミジル活性エステルを生じ、他のヒドロキシ末端は、誘
導体化されて、2-ピリジニル-ジスルフィドを生じる。
このようなPEG由来の結合剤は、それが好ましい化学的
および物理的な特性(例えば、低い毒性、低い免疫原
性、生体適合性の分解生成物の生成など)を有する点で
好ましく、これらは、当該技術分野で明らかである。例
えば、Rheeらの米国特許第5,162,430号を参照せよ。

【００８５】本発明の抗癒着性組成物およびフィルム
は、さらに、効能を改良するために、任意の活性剤を含
有し得る。このような活性剤には、抗線維形成剤(例え
ば、フィブリノリシン、パパイン、ストレプトキナー
ゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、
ヒアルロニダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、およ
びペプシン)、抗凝固剤(例えば、ヘパリン、クエン酸
塩、およびシュウ酸塩)、抗炎症剤(例えば、コルチコス
テロイド、イブプロフェン、抗ヒスタミン薬)、抗生物
質(例えば、テトラサイクリンおよびセファロスポリ
ン)、成長因子(例えば、IGF-Ｉ、TGF-II、EGF、FGF、TG
F-α、およびTGF-β)、およびホルモンおよび成長調節
剤(例えば、インスリン、ソマトトロピン、およびイン
ターフェロン)が挙げられる。これらの活性剤は、この
抗癒着性組成物またはフィルムの他の成分と単に混合さ
れるか、または当該技術分野で周知の方法を用いて、こ
の組成物またはフィルム中の他の成分(例えば、基質物
質)と共有結合され得る。これらの活性剤の相対的な量
(例えば、用量)は、患者の年齢、体重、健康状態、適応
症および所望の効果のような要因に依存する。

【００８６】本発明の抗癒着性組成物およびフィルムは
また、さらに、任意の不活性剤を含有し得、この不活性
剤は、物理的特性(例えば、強度、柔軟性、取扱いの容
易性など)を改良する理由で、含有され得る。このよう
な不活性剤には、例えば、グリセロール、高分子量 pol
y-ox(Union Carbide、およそ５×10³〜７×10⁶の分子量
を有する)、および炭水化物が挙げられる。

【００８７】癒着の形成を防止する本発明のデバイスで
有用なフィルムは、多くの特性を有しなければならな
い。本発明の抗癒着性フィルムおよびそれらの成分は、
第一には、生体適合性であるように選択される。ここで
使用する「生体適合性」との用語は、所望の様式で投与
したとき、著しい悪影響(相当な免疫応答、炎症応答、
または壊死性応答)を誘発しない成分に関する。

【００８８】本発明の抗癒着性フィルムは、このフィル
ムが物理的な障壁として作用できる(特に、組織液およ
びその成分がフィルムを通って自由に流れることを防止
するか妨害できる)のに充分な厚みのフィルム厚および
充分に小さい孔サイズを有する。適当なら、この抗癒着
性フィルムの膜成分の孔サイズは、このフィルムの物理
的障壁としての作用を最適化するように、特に選択され
得る。

【００８９】本発明の抗癒着性フィルムは、裂けたり切
れたりすることなく、またこのフィルムの物理的障壁と
しての一体性を損なうことなく、相応の自由な運動(例
えば、血管系および筋系の収縮、隣接する組織上での運
動または隣接組織に対向する運動)ができるように、特
に、このフィルムの平面方向において、強靭でかつ柔軟
である。フィルムの強度、柔軟性および風合いのような
特性は、この基質物質の特性を制御することにより、変
えることができる。例えば、コラーゲンのような繊維状
物質から形成した膜では、その繊維のサイズおよび形状
ならびに架橋度は、それから形成される膜の強度、柔軟
性および風合いに影響を与えることが知られている。こ
れらのパラメーターは、このフィルムの物理的特性を最
適化するために、当業者により調整され得る。

【００９０】従来技術で周知の非再吸収性膜とは反対
に、本発明の抗癒着性膜は、緩やかに生体再吸収性され
る。抗癒着性フィルムの再吸収性の程度は、その生体吸
収期間に反映される。

【００９１】ここで使用する「生体吸収期間」との用語
は、この基質物質の実質的な生体吸収が完了するに要す
る期間に関し、この時点では、この抗癒着性フィルムの
残部は、物理的障壁としては、もはや効果的に機能しな
い。この生体吸収期間後のある時点では、この抗癒着性
フィルムの最初の成分は、完全にまたはほぼ完全に再吸
収されて、残留物をほとんどまたは全く残さない。典型
的な生体吸収期間は、適応症および適用部位に依存し、
10日と90日との間、好ましくは、20日と60日との間、さ
らに好ましくは、30日と50日との間で、変わり得る。

【００９２】本発明の抗癒着性デバイスは、種々の方法
を用いて調製され得る。例えば、基質物質および抗癒着
性結合剤を含有する抗癒着性組成物が、受容組織に適用
され得る。抗癒着性組成物を受容組織に適用する前に
は、この基質物質と抗癒着性結合剤との間の化学反応
は、不完全であるか、部分的に完結しているか、または
完全に完結している。低粘度で液状の抗癒着性組成物
は、例えば、塗布、噴霧または注射により、適用され得
る。高粘度でゲル状の抗癒着性組成物は、注入、塗沫ま
たは注射により、適用され得る。この抗癒着性組成物
は、次いで、一定時間にわたって「硬化」されて、抗癒
着性フィルム、および同時に、抗癒着性デバイスが形成
され得る。

【００９３】ここで使用する「硬化」との用語は、抗癒
着性組成物に由来の密着フィルムの形成、および抗癒着
性組成物の官能基と受容組織に存在する化合物の官能基
との反応の両方を意味し、それにより、抗癒着性デバイ
スが形成される。硬化は、物理的および化学的な条件
(例えば、pH、温度、外来水の使用）を制御すること、
ならびに、例えば、官能基を活性化するかまたは不活性
化する(例えば、クエンチさせる)ための放射線への暴露
により、開始され、増大され、または停止され得る。こ
の「硬化」時間は、使用する特定の抗癒着性組成物、お
よび抗癒着性組成物と受容組織との間の必要なまたは所
望の共有結合度に従って変えられ得、また手術の拘束期
間により、制限され得る。

【００９４】ここで使用する「適用する」との用語は、
適用し、付着し、移植し、注射する方法など、およびそ
れらを組み合わせた方法に一般化される。適用方法に
は、例えば、注入、塗布、塗抹、注射および噴霧が包含
される。抗癒着性組成物が液状なら、好ましい方法に
は、塗布、注射および噴霧が挙げられる。抗癒着性組成
物がゲル状なら、好ましい方法には、注入、塗抹および
注射が挙げられる。抗癒着性組成物が、半固体または固
体(例えば、膜)であるなら、好ましい適用方法として、
被覆(draping)およびテーピング(例えば、フィブリン接
着剤を用いた医療用接着テープを使用する)、縫合(例え
ば、顕微縫合を使用する)が用いられ得るが、好ましい
方法は、縫合を含まず、最も好ましい方法は、テーピン
グを含まない。

【００９５】あるいは、この抗癒着性デバイスは、あら
かじめ形成した基質物質膜の一面を、抗癒着性結合剤を
含む組成物で予備塗装し、引き続いて、この予備塗装し
た膜を受容組織に適用することにより、調製され得る。
この予備塗装した膜は、予備塗装後すぐに適用され得る
か、またはこの抗癒着性結合剤は、受容組織に適用する
前に、この膜の基質物質と(部分的にまたは完全に)反応
され得る。

【００９６】さらに他の方法によれば、この抗癒着性デ
バイスは、受容組織を、(例えば、塗布または噴霧によ
り)、抗癒着性結合剤を含む組成物で予備塗装し、引き
続いて、あらかじめ形成した基質物質膜を、この予備塗
装した受容組織に適用することにより、調製され得る。
同じく、この膜は、受容組織を予備塗装した後、すぐに
適用され得るか、または抗癒着性結合剤は、この膜に適
用する前に、受容組織と(部分的にまたは完全に)反応さ
れ得る。

【００９７】さらに他の方法によれば、この抗癒着性デ
バイスは、受容組織を、(例えば、塗布または噴霧によ
り)、抗癒着性結合剤を含む組成物で予備塗装し、引き
続いて、基質物質膜を含むゲル状組成物を、この予備塗
装した受容組織に適用することにより、形成され得る。
同様に、この抗癒着性フィルムは、受容組織を、(例え
ば、塗布または噴霧により)、抗癒着性結合剤を含む組
成物で予備塗装し、引き続いて、基質物質膜を含む液状
組成物を、この予備塗装した受容組織に(これもまた、
例えば、塗布または噴霧により)適用することにより、
形成され得る。同じく、この抗癒着性結合剤は、基質物
質を適用する前に、(部分的にまたは完全に)反応され得
る。

【００９８】さらに他の方法によれば、この抗癒着性デ
バイスは、受容組織と反応して共有結合することが意図
されている官能基が光活性化されている抗癒着性組成物
を用いて、形成される。低粘度の抗癒着性組成物は、例
えば、塗布または噴霧により、適用され得る。患者の部
位(特に、治療が必要な部位)は、次いで、適当に光照射
されて、この抗癒着性組成物が活性化され、それによ
り、硬化される。実際に、光照射により架橋し得る基質
物質(例えば、コラーゲン)を含有する抗癒着性組成物に
対しては、この硬化誘発方法はまた、この抗癒着性フィ
ルムの機械的特性を改良するのに役立つ場合がある。

【００９９】この基質物質は、それ自体、化学的に変性
され得る。例えば、多くの基質物質は、所望の物理的特
性(例えば、形状、強度、弾性、生体安定性など)を得る
ために、化学的に架橋され得る。特に、コラーゲンを含
む基質物質については、コラーゲン分子は、互いにまた
は他の基質分子と架橋され得る。このような架橋は、架
橋剤との反応または放射線への暴露により、達成され得
る。架橋剤の例には、アルデヒド(例えば、グルタルア
ルデヒドおよびホルムアルデヒド)、ジビニルスルホ
ン、エポキシド、カルボジイミド、およびイミダゾール
が包含される。他の架橋剤には、米国特許第5,162,430
号；第5,324,775号；第5,328,955号；第5,292,802号；
および第5,308,889号に記述のように、重合体架橋剤、
例えば、多官能的に活性化したポリエチレングリコール
(例えば、ジスクシンイミジルポリ(エチレングリコー
ル)グルタレート)が挙げられる。また、他の結合基につ
いては、Davisに発行された米国特許第4,179,337号を参
照せよ。

【０１００】化学的な変性に代えて、またはそれに加え
て、この基質物質は、物理的に変性され得、例えば、低
粘度液体、ゲル、ペースト、スポンジ(例えば、凍結乾
燥による)、または膜(例えば、架橋による)を生じ得
る。

【０１０１】本発明の抗癒着性組成物およびデバイス
は、望ましくない癒着(特に、外科的な癒着)の形成を防
止するために、広範な適応症に使用され得る。癒着に関
連して、ここで使用する「防止する」および「防止」と
の用語は、検出可能な癒着の形成の完全な防止だけでな
く、例えば癒着の量および程度により測定されるよう
な、形成される癒着の低減をも含む。同様に、ここで使
用する「治療する」および「治療」との用語は、特に、
癒着の形成の防止を意味する。

【０１０２】本発明の抗癒着性デバイスは、種々の適応
症に対して、種々の方法を用いて適用され得る。例え
ば、胸部の手術では、治療する表面(例えば、手術によ
り外傷が生じた組織に近いか、それと接触している器官
の表面)に、低粘度の抗癒着性組成物が噴霧され得る。
この様式で、腹膜のライニングの種々の表面が噴霧さ
れ、この抗癒着性フィルムが「硬化」され、そして手術
が継続されるか、または手術を終了する。この方法で
は、この抗癒着性フィルムは、この腹膜のライニングと
隣接組織との間の癒着の形成を防止する。

【０１０３】他の例では、腹部手術において、コラーゲ
ン性の膜に、適当な抗癒着性結合剤を塗布し、所定期間
にかけて反応させ、引き続いて、手術により外傷が生じ
た小腸の一部を包むかまたは覆う。この方法では、この
抗癒着性フィルムは、この手術部位と、小腸または他の
器官の隣接部分または上に重なる部分との間の癒着の形
成を防止する。

【０１０４】さらに他の例では、靭帯または腱組織は、
同様に、適当な抗癒着性結合剤をあらかじめ塗布した基
質物質膜で包まれ、それにより、この腱または靭帯と、
その上に重なる皮膚または表面組織との間の癒着の形成
が防止される。

【０１０５】さらに他の例では、再建手術中において、
小さな骨(例えば、手指または足指の骨)の間に、ゲル形
状の抗癒着性組成物を塗抹または注射し、それにより、
異なる骨間における癒着の形成によって移動が制限され
るのを防止する。

【０１０６】ある場合には、この基質物質が結合する受
容組織を変性するか、この受容組織をさらに反応性にす
るか、またはこの受容組織上に反応部位を形成すること
が必要であり得る。例えば、この組織表面に−SH基があ
るのが望ましく、このような組織上で利用できる官能基
がジスルフィド基のとき、これらのジスルフィド(−S-S
−)基を、還元剤を用いて、スルフヒドリル(−SH)基に
還元することが可能である。このような還元剤の例に
は、ジチオスレイトール(Clelandの試薬)および2-メル
カプトエタノールが包含され、これは、非常に弱い還元
剤である。このような還元剤は、本発明の抗癒着性組成
物の適用前に、反応性組織に転化すべき組織に、直接適
用され得る。

【０１０７】受容組織の反応性を高める別の方法には、
このような受容組織の表面の第一級アミノ基を、スルフ
ヒドリル(−SH)基に転化することがある。例えば、Trau
tの試薬(2-イミノチオランHCl)は、第一級アミンと反応
してスルフヒドリル基を導入できるタンパク質変性試薬
であることが知られている。

【０１０８】上記の還元剤およびTrautの試薬は、本発
明の液状の抗癒着性組成物についての上記方法と同じ方
法により、この受容組織に適用され得る。さらに、気体
状試薬(圧縮気体と上記試薬の１種との配合物)を用い
て、この受容組織をさらに反応性にすることが可能なと
き、外科医は、この組織表面に気体を「吹きつけて」、
この組織をさらに反応性にしつつ、同時に、液体物質に
よる潜在的な妨害を取り除くことができるので、この方
法は、特に有利である。

【０１０９】

【実施例】以下の実施例は、本発明の抗癒着性組成物お
よびデバイスをいかに作成するかの実施可能な開示およ
び記述を、当業者に提供するために提示しており、本発
明者が本発明と見なす範囲を限定することを意図してい
ない。本発明は、最も実用的で好ましい実施態様である
と考えられることについて、ここで示され記述されてい
る。しかしながら、本発明の範囲内であって、それらか
らの逸脱することも作成でき、また当業者は、本開示を
読めば、本発明の明らかな改良を想起することが認めら
れる。

【０１１０】実施例１ 「ジスルフィド」基および「スクシンイミジル」基を有
する抗癒着性結合剤の使用 Sulfo-LC-SPDP 表題に示した抗癒着性結合剤を含む抗癒着性結合組成物
の調製および使用を示すフローチャートを、図１に示
す。Sulfo-LC-SPDP(スルホスクシンイミジル-6-[3-(2-
ピリジルジチオ)プロピオンアミド]ヘキサノエート、ナ
トリウム塩、化合物１)を、まず、コラーゲンと反応さ
せる。このSulfo-LC-SPDPのスルホスクシンイミジル基
(これは、コラーゲン反応性官能基として作用する)を、
およそ7.0のpHで、例えば、リン酸塩緩衝液中にて、コ
ラーゲンの遊離のアミノ基(−NH₂)(例えば、リジンアミ
ノ酸残基のもの、またはN-末端におけるもの)と反応さ
せて、アミド結合を形成すると、化合物２が生じる。そ
の副生成物であるN-ヒドロキシスクシンイミドは、名目
上は非毒性であり、所望により、例えば、洗浄により、
除去され得る。この抗癒着性組成物である化合物２を、
次いで、受容組織と反応させる。このSulfo-LC-SPDP部
分の2-ピリジニルジチオ基(例えば、ジスルフィド結合
を有する)は、組織選択性基として作用し、受容組織の
化合物(例えば、フィブリンまたは他のスルフヒドリル
含有組織高分子)に存在する遊離のスルフヒドリル基(−
SH)と反応して、この組織化合物に対してジスルフィド
共有結合(−S-S−)を形成する。同じく、この副生成物
であるピリジン-2-チオンは、名目上は、非毒性であ
る。

【０１１１】Sulfo-LC-SMPT(スルホスクシンイミジル-6
-[α-メチル-α-(2-ピリジルジチオ)トルアミド]ヘキサ
ノエート、ナトリウム塩、化合物３)またはSPDP(N-スク
シンイミジル-3-(2-ピリジニルジチオ)プロピオネー
ト、化合物４)を用いて、同様の結果が得られる。

【０１１２】実施例２ PEGから誘導した「ジスルフィド」基および「スクシン
イミジル」基を有する抗癒着性結合剤 この抗癒着性結合剤の合成経路を示すフローチャート
を、図２に示す。ポリエチレングリコール(PEG、分子量
は約3,000)１当量を、1-チア-1,2-ピロン(化合物５)１
当量と配合し、加熱し、酸条件下にて撹拌すると、化合
物６が生じる。この反応条件に依存して、化合物６が生
成するように、化合物５上の−OH末端基の１個を保護す
る必要があるかも知れない。このような末端基の保護方
法は、当該技術分野で周知であり、ここでは明記しな
い。

【０１１３】中間体である化合物６を、次いで、2,2'-
ジピリジルジスルフィド(化合物７)1.2当量と反応させ
ると、ジスルフィド中間体である化合物８が生じる。こ
の中間体である化合物８を、次いで、無水コハク酸1.2
当量と反応させると、コハク酸中間体である化合物９が
生じる。この中間体である化合物９を、次いで、1-エチ
ル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩(「EDC」;(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂N＝C＝NCH₂CH₃)３当量と
反応させ、そしてスルホ-N-ヒドロキシスクシンイミド
1.2当量を滴下すると、PEG、一官能化されたPEG類、ホ
モ二官能化されたPEG類、およびヘテロ二官能化されたP
EG類を含有する、化合物の混合物が生じる。目的のヘテ
ロ二官能化されたPEG(例えば、抗癒着性結合剤、化合物
10)を、次いで、例えば、非水性移動相を有する高圧液
体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、分離し、単離し
そして精製し得る。

【０１１４】実施例１と同様の様式での、この抗癒着性
結合剤である化合物10を含む抗癒着性組成物の調製およ
び使用を示すフローチャートを、図３に示す。この抗癒
着性結合剤である化合物10を、まずコラーゲンと反応さ
せると、抗癒着性組成物である化合物11が生じ、これ
は、引き続き受容組織と反応して、抗癒着性フィルムを
生じる。

【０１１５】実施例３ 「ハロアセチル」基および「スクシンイミジル」基を有
する抗癒着性結合剤の使用 Sulfo-SCAB 表題に示した抗癒着性結合剤を含む抗癒着性結合組成物
の調製および使用を示すフローチャートを、図４に示
す。Sulfo-SCAB(スルホスクシンイミジル-(4-クロロヨ
ードアセチル)アミノベンゾエート、ナトリウム塩、化
合物12)を、まず、コラーゲンと反応させる。このSulfo
-SCABのスルホスクシンイミジル基(これは、コラーゲン
反応性官能基として作用する)を、およそ7.0のpHで、例
えば、リン酸塩緩衝液中にて、コラーゲンの遊離のアミ
ノ基(−NH₂)(例えば、リジンアミノ酸残基のもの、また
はN-末端におけるもの)と反応させてアミド結合を形成
すると、抗癒着性組成物である化合物13が生じる。その
副生成物であるN-ヒドロキシスクシンイミドは、名目上
は非毒性であり、所望により、例えば、洗浄により、除
去され得る。この抗癒着性組成物を、次いで、受容組織
と反応させる。このSulfo-SCAB部分のハロアセチル基
(例えば、ハロアセチル基を有する)は、組織選択性基と
して作用し、pH6.5から7.5で、受容組織(例えば、フィ
ブリンまたは他のスルフヒドリル含有組織高分子)の化
合物に存在する遊離のスルフヒドリル基(−SH)と反応し
て、この組織化合物に対してスルフィド共有結合(−S
−)を形成する。同じく、この副生成物であるハライド
イオンは、名目上は、非毒性である。

【０１１６】他のハロアセチル基(例えば、ブロモアセ
チル基およびクロロアセチル基)も、組織選択性基とし
て使用し得る。ハロアセチル基のスルフヒドリル基(例
えば、受容組織化合物に存在するもの)に対する反応性
は、ハロゲンの原子数が増加するに従って、上がる。す
なわち、ヨードアセチル基は、ブロモアセチル基よりも
反応性が高く、ブロモアセチル基は、クロロアセチル基
よりも反応性が高い。対照的に、スルフヒドリル基に対
するハロアセチル基の選択性は、原子数が増加するにつ
れて、低下する。すなわち、クロロアセチル基は、ブロ
モアセチル基よりもスルフヒドリル選択性が高く、ブロ
モアセチル基は、ヨードアセチル基よりもスルフヒドリ
ル選択性が高い。それゆえ、クロロアセチル基は、スル
フヒドリル選択性基として好ましい。さらに、ジハロア
セチル基およびトリハロアセチル基も、組織選択性基と
して使用され得る。

【０１１７】実施例４ PEGから誘導した「ハロアセチル」基および「ジスルフ
ィド」基を有する抗癒着性結合剤 表題に示した抗癒着性結合剤を含む抗癒着性結合組成物
の調製および使用を例示するフローチャートを、図５に
示す。先に記述の化合物６を、次いで、2,2'-ジピリジ
ルジスルフィド(化合物７)1.2当量と反応させると、ジ
スルフィド中間体である化合物８が生じる。この中間体
である化合物８を、次いで、ヨードアセチル酸クロライ
ド化合物(CH₂X-C(＝O)-CH₂CH₂-C(＝O)Cl(化合物14))と
反応させると、目的のヘテロ二官能化されたPEG(化合物
15)を含む、化合物の混合物が生じ、これを、次いで、
例えば、非水性移動相を有する高圧液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)を用いて、分離し、単離しそして精製し得
る。

【０１１８】ヨードアセチル形の抗癒着性結合剤である
化合物15を含む抗癒着性組成物の調製および使用を示す
フローチャートを、図６に示す。この抗癒着性結合剤で
ある化合物16を、まずコラーゲンと反応させると、抗癒
着性組成物である化合物17が生じ、これは、引き続き受
容組織と反応して、抗癒着性フィルムを生じる。

【０１１９】実施例５ 「マレイミジル」基および「スクシンイミジル」基を有
する抗癒着性結合剤の使用 Sulfo-SMCC 表題に示した抗癒着性結合剤を含む抗癒着性結合組成物
の調製および使用を示すフローチャートを、図７に示
す。Sulfo-SMCC(スルホスクシンイミジル-(4-(N-マレイ
ミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、ナト
リウム塩、化合物18)を、まず、コラーゲンと反応させ
る。このSulfo-SMCCのスルホスクシンイミジル基(これ
は、コラーゲン反応性官能基として作用する)を、およ
そ7.0のpHで、例えば、リン酸塩緩衝液中にて、コラー
ゲンの遊離のアミノ基(−NH₂)(例えば、リジンアミノ酸
残基のもの、またはN-末端におけるもの)と反応させて
アミド結合を形成すると、抗癒着性組成物である化合物
19が生じる。その副生成物であるN-ヒドロキシスクシン
イミドは、名目上は非毒性であり、所望により、例え
ば、洗浄により、除去され得る。この抗癒着性組成物で
ある化合物19を、次いで、受容組織と反応させる。この
Sulfo-SMCC部分のマレイミジル基(例えば、α,β-不飽
和カルボニル基を有する)は、組織選択性基として作用
し、そのα-位置にて、受容組織の化合物(例えば、フィ
ブリンまたは他のスルフヒドリル含有組織高分子）に存
在する遊離のスルフヒドリル基(−SH)と反応して、この
組織化合物に対してスルフィド共有結合(−S−)を形成
する。

【０１２０】Sulfo-SMPB(スルホスクシンイミジル-4-(p
-マレイミドフェニル)ブチレート、化合物20)を用い
て、同様の結果が得られる。

【０１２１】実施例６ 「ジニトロフェニルエステル」基および「ニトロビニ
ル」基を有する抗癒着性結合剤の使用 DNPNVB 表題に示した抗癒着性結合剤を含む抗癒着性結合組成物
の調製および使用を示すフローチャートを、図８に示
す。DNPNVB(2,4-ジニトロフェニル-p-(β-ニトロビニ
ル)ベンゾエート、化合物21)を、まず、コラーゲンと反
応させる。このDNPNVBの2,4-ジニトロフェノキシ基(こ
れは、コラーゲン反応性官能基として作用する)を、お
よそ6.0〜7.5のpHで、コラーゲンの遊離のアミノ基(−N
H₂)(例えば、リジンアミノ酸残基のもの、またはN-末端
におけるもの)と反応させてアミド結合を形成すると、
抗癒着性組成物である化合物22が生じる。その副生成物
である2,4-ジニトロフェノキシドは、名目上は非毒性で
あり、所望により、例えば、洗浄により、除去され得
る。この抗癒着性組成物である化合物22を、次いで、受
容組織と反応させる。このDNPNVB部分のニトロビニル基
(例えば、活性化した二重結合を有する)は、組織選択性
基として作用し、このニトロ基に対してα-位置の炭素
にて、受容組織の化合物(例えば、フィブリンまたは他
のスルフヒドリル含有組織高分子)に存在する遊離のス
ルフヒドリル基(−SH)と反応して、この組織化合物に対
してスルフィド共有結合(−S−)を形成する。

【０１２２】実施例７ 「アジド」基および「ハロアセチル」基を有する抗癒着
性結合剤の使用 ASIB 表題に示した抗癒着性結合剤を含む抗癒着性結合組成物
の調製および使用を示すフローチャートを、図９に示
す。ASIB(1-(p-アジドサリチルアミド)-4-(ヨードアセ
トアミド)ブタン、化合物23)を、まず、コラーゲンと反
応させる。このASIBのアジド基(これは、コラーゲン反
応性官能基として作用する)を、熱活性化または光活性
化すると、高い反応性の−N基(および副生成物である窒
素気体)が生じ、これは、コラーゲンに存在する化学結
合(例えば、C-HおよびC＝Cが挙げられる)と反応して、
第二級アミン結合(−NH−)を形成する(抗癒着性組成物
である化合物24を生じる)か、またはコラーゲンに存在
する炭素−炭素二重結合(C＝C)と反応して、環状アジリ
ジン様結合(例えば、−N[-C-C-])を形成する。抗癒着性
組成物である化合物24を、次いで、受容組織と反応させ
る。このASIB部分のヨードアセチル基(例えば、ハロア
セチル基を有する)は、組織選択性基として作用し、6.5
〜4.5のpHで、受容組織の化合物(例えば、フィブリンま
たは他のスルフヒドリル含有組織高分子)に存在する遊
離のスルフヒドリル基(−SH)と反応して、この組織化合
物に対してスルフィド共有結合(−S−)を形成する。同
じく、この副生成物であるヨーダイドイオンは、名目上
は、非毒性である。他のハロアセチル基(例えば、ブロ
モアセチル基およびクロロアセチル基)も、組織選択性
基として使用し得る。

【０１２３】さらに他の抗癒着性結合剤であるAPDP(N-
[4-(p-アジドサリチルアミド)ブチル]-3'-(2'-ピリジル
ジチオ)プロピオンアミド、化合物25)(これは、「ジス
ルフィド」基および「アジド」基を有する)も、同様の
様式で使用され得、上記の他のジスルフィド基およびア
ジド基に対する結果と同様の結果が得られる。

【０１２４】

【発明の効果】外科的な癒着を防止するために有用な抗
癒着性フィルムが開示される。これらのフィルムは基質
物質（例えば、コラーゲン）およびヘテロ二官能性抗癒
着性結合剤を含有し、ここで基質物質は結合剤を介して
患者の体内の受容組織に共有結合する。好ましい結合剤
は基質反応性官能基および組織選択性官能基を含有す
る。このようなフィルムを形成するために有用な抗癒着
性組成物もまた開示される。

【０１２５】本発明によれば、癒着の形成を防止する組
成物および方法が提供される。さらに、本発明によれ
ば、再吸収性であり、従って、除去のための外科的な関
与を必要としない新規な癒着防止剤が提供される。ま
た、本発明によれば、抗癒着性フィルムの形状での癒着
防止剤が提供され、このフィルムは、取付や移動防止の
ための機械的な手段(例えば、縫合または接着テープ)の
必要性が低いか、またはそれらを必要としない。さら
に、本発明によれば、抗癒着特性と組み合わせて、負傷
治癒および出血防止の機能を有する、新規な抗癒着性フ
ィルムが提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、コラーゲン、および抗癒着性結合剤
であるSulfo-LC-SPDPを含有する抗癒着性組成物の調製
および使用を例示するフローチャートである。

【図２】 図２は、スルホスクシンイミジル基およびジ
スルフィド基を有するPEG-由来の抗癒着性結合剤の調製
のための合成経路を例示するフローチャートである。

【図３】 図３は、コラーゲン、および図２で示したPE
G-由来の抗癒着性結合剤を含有する抗癒着性組成物の調
製および使用を例示するフローチャートである。

【図４】 図４は、コラーゲン、および抗癒着性結合剤
であるSulfo-SCABを含有する抗癒着性組成物の調製およ
び使用を例示するフローチャートである。

【図５】 図５は、ハロアセチル基およびジスルフィド
基を有するPEG-由来の抗癒着性結合剤の調製のための合
成経路を例示するフローチャートである。

【図６】 図６は、コラーゲン、および図５で示したPE
G-由来の抗癒着性結合剤を含有する抗癒着性組成物の調
製および使用を例示するフローチャートである。

【図７】 図７は、コラーゲン、抗癒着性結合剤である
Sulfo-SMCC、およびそのアナログ化合物であるSulfo-SM
PBを含有する抗癒着性組成物の調製および使用を例示す
るフローチャートである。

【図８】 図８は、コラーゲン、および抗癒着性結合剤
であるDNPNVBを含有する抗癒着性組成物の調製および使
用を例示するフローチャートである。

【図９】 図９は、コラーゲン、抗癒着性結合剤である
ASIB、およびそのアナログ化合物であるAPDPを含有する
抗癒着性組成物の調製および使用を例示するフローチャ
ートである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ エイチ． チュ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95014, カパーティノ，ミラ ビスタ アベニュー 10530 (72)発明者 フランク エイ． デルストロ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94002, ベルモント，デコベン アベニュー 2517 (72)発明者 ウォーンザ エム． リー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94306, パロ アルト，ラドナ アベニュー 3845

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の(i)および(ii)を含有する、受容
   組織の治療用の抗癒着性組成物： (i)基質物質；および(ii)抗癒着性結合剤。
2. 【請求項２】 前記結合剤が、 (i)少なくとも１種の組織反応性官能基；および(ii)少
   なくとも１種の基質反応性官能基を含有する、請求項１
   に記載の抗癒着性組成物。
3. 【請求項３】 前記結合剤が、 (i)少なくとも１種の組織選択性官能基；および(ii)少
   なくとも１種の基質反応性官能基を含有する、請求項１
   に記載の抗癒着性組成物。
4. 【請求項４】 前記基質物質が、コラーゲンを含有す
   る、請求項２または３に記載の抗癒着性組成物。
5. 【請求項５】 前記組織選択性官能基が、スルフヒドリ
   ル選択性官能基である、請求項３に記載の抗癒着性組成
   物。
6. 【請求項６】 前記結合剤が、ポリエチレングリコール
   の誘導体を含有する、請求項４に記載の抗癒着性組成
   物。
7. 【請求項７】 前記スルフヒドリル選択性官能基が、 (i)ジスルフィド基； (ii)ハロアセチル基； (iii)ハロメチルエステル基； (iv)β-ニトロビニル基； (v)N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基；および (vi)マレイミジル基 からなる群から選択される、請求項５に記載の抗癒着性
   組成物。
8. 【請求項８】 前記スルフヒドリル選択性官能基が、 (i)ジスルフィド基； (ii)ハロアセチル基； (iii)ハロメチルエステル基；および (iv)β-ニトロビニル基 からなる群から選択される、請求項７に記載の抗癒着性
   組成物。
9. 【請求項９】 前記スルフヒドリル選択性官能基が、ジ
   スルフィド基である、請求項８に記載の抗癒着性組成
   物。
10. 【請求項１０】 前記ジスルフィド基が、2-ピリジニル
    -ジスルフィド基または3-カルボン酸-4-ニトロ-フェニ
    ル-ジスルフィド基である、請求項９に記載の抗癒着性
    組成物。
11. 【請求項１１】 前記基質反応性官能基が、 (i)活性エステル基； (ii)ハロアセチル基； (iii)アジド基； (iv)ハロホルメート基； (v)スルホニルハライド基； (vi)イソシアネート基； (vii)イソチオシアネート基； (viii)酸無水物基； (ix)酸ハロゲン化物基；および (x)イミデートエステル基 からなる群から選択される、請求項７に記載の抗癒着性
    組成物。
12. 【請求項１２】 前記基質反応性官能基が、 (i)活性エステル基； (ii)ハロアセチル基；および (iii)アジド基 からなる群から選択される、請求項７に記載の抗癒着性
    組成物。
13. 【請求項１３】 前記組織反応性官能基が、アミン選択
    性官能基である、請求項２に記載の抗癒着性組成物。
14. 【請求項１４】 前記組織反応性官能基が、活性エステ
    ル基である、請求項２に記載の抗癒着性組成物。
15. 【請求項１５】 前記組織反応性官能基が、活性エーテ
    ル基である、請求項２に記載の抗癒着性組成物。
16. 【請求項１６】 前記アミン選択性官能基が、活性エス
    テル基、活性エーテル基、およびそれらの組み合わせか
    らなる群から選択される、請求項１３に記載の抗癒着性
    組成物。
17. 【請求項１７】 前記基質反応性官能基が、活性エステ
    ル基である、請求項６に記載の抗癒着性組成物。
18. 【請求項１８】 前記基質反応性官能基が、活性エーテ
    ル基である、請求項６に記載の抗癒着性組成物。
19. 【請求項１９】 前記基質反応性官能基が、N-スクシン
    イミジル活性エステル基または2,4-ジニトロフェニル活
    性エステル基である、請求項７に記載の抗癒着性組成
    物。
20. 【請求項２０】 受容組織の治療用の抗癒着性デバイス
    であって、抗癒着性結合剤に共有結合した基質物質の少
    なくとも１層を備えた、デバイス。
21. 【請求項２１】 前記デバイスが共有結合する前記受容
    組織が、前記基質物質を該組織に共有結合する前に、該
    組織の表面のジスルフィド基または第一級アミノ基をス
    ルフヒドリル基に転化するように処理されている、請求
    項２０に記載の抗癒着性デバイス。
22. 【請求項２２】 前記結合剤が、 (i)少なくとも１種の組織反応性官能基；および(ii)少
    なくとも１種の基質反応性官能基を含有し；ここで、該
    組織反応性官能基の少なくとも一部が、前記受容組織と
    化学的に反応して、共有結合を形成しており；そして該
    基質反応性官能基の少なくとも一部が、前記基質物質と
    化学的に反応して、共有結合を形成している、請求項２
    ０または２１に記載の抗癒着性デバイス。
23. 【請求項２３】 前記結合剤が、 (i)少なくとも１種の組織選択性官能基；および(ii)少
    なくとも１種の基質反応性官能基を含有し；ここで、該
    組織選択性官能基の少なくとも一部が、前記受容組織と
    化学的に反応して、共有結合を形成しており；そして該
    基質反応性官能基の少なくとも一部が、前記基質物質と
    化学的に反応して、共有結合を形成している、請求項２
    １に記載の抗癒着性デバイス。
24. 【請求項２４】 前記基質物質が、コラーゲンを含有す
    る、請求項２０または２１に記載の抗癒着性デバイス。
25. 【請求項２５】 前記組織選択性官能基が、スルフヒド
    リル選択性官能基である、請求項２３に記載の抗癒着性
    デバイス。
26. 【請求項２６】 前記組織反応性官能基が、アミン含有
    基である、請求項２２に記載の抗癒着性デバイス。
27. 【請求項２７】 前記結合剤が、ポリエチレングリコー
    ルの誘導体を含有する、請求項２０または２１に記載の
    抗癒着性デバイス。
28. 【請求項２８】 癒着の形成を防止する方法であって、 (i)請求項２０または２１に記載の抗癒着性デバイスを
    提供する工程；および(ii)該抗癒着性デバイスを受容組
    織に共有結合させる工程を包含する、方法。