JPH0825907B2 - 皮膚浸透組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔３−１産業上の利用分野〕 本発明は皮膚浸透組成物に関する。更に詳しくは、本
発明は生理活性物質、特定の１−アルキル−アザシクロ
ヘプタン−２−オン化合物、及び他の特定の１−アルキ
ル−アザシクロヘプタン−２−オンまたはアザシクロヘ
プタン−２−オン化合物を含有する皮膚浸透組成物に関
する。本発明の組成物は生理活性物質を経皮的に適用す
るために好適に用いることができる。

〔３−２従来の技術〕 皮膚からの薬物投与は作用の持続化や副作用の防止を
計る上で、種々投与方法（静脈の投与、経口投与など）
より有利であるこが多い。生理活性物質を経皮投与する
に際して最大の問題は皮膚が浸透に対し障害物となるこ
とである。皮膚は皮膚角質層と呼ばれる死細胞の外部層
を有し、主としてこの層が生理活性物質の浸透を妨げ
る。生理活性物質は皮膚角質層によりその浸透が妨げら
れる結果、各種の炎症、腫瘍、痙瘡、乾燥、単純疱疹、
湿疹、かび、ウィルスまたはその他の微生物による伝染
病、または皮膚または粘膜の異常または症状、あるいは
皮膚または粘膜の外部表面下の症状のような各種の症状
や循環器系疾患、呼吸器系疾患を始めとする全身的症状
を処置するため生理活性物質を経皮投与しても、その効
果が十分に達成されない。生理活性物質の皮膚角質層浸
透性を改良するため多くの試みがなされ、種々の提案が
なされている。例えば、特公昭第60−37092号は、１−
置換−アザシクロアルカン−２−オン化合物が生理活性
物質の皮膚角質層浸透性の改良に有用であること開示し
ている。

〔３−３発明が解決しようとする問題点〕 上記の特公昭第60−37092号に開示された１−置換−
アザシクロアルカン−２−オン化合物は、生理活性物質
の皮膚角質層浸透性の改善について優れた効果を有して
いる。しかしながら、この１−置換−アザシクロアルカ
ン−２−オン化合物を単独で用いた場合、生理活性物質
浸透速度が定常状態になるまでの時間（以下“ラグタイ
ム”と呼ぶ）が長いという欠点が見られた。ラグタイム
が長いということは、生理活性物質の薬効が表れるまで
の時間が長いということを意味し、特に鎮痛剤等の速効
性が必要な薬剤の場合は重大な欠点となる。

〔３−４問題点を解決する手段及び作用〕 本発明者らは、生理活性物質の皮膚角質層浸透性改良
効果におけるそのラグタイムが長いという欠点を克服す
るために鋭意研究をした。結果、以外にも、或る特定の
１−置換−アザシクロアルカン−２−オン化合物と他の
特定の１−置換−アザシクロアルカン−２−オン又はそ
の誘導体を併用することにより、生理活性物質の皮膚角
質層浸透性に優れしかもラグタイムのほとんど無い皮膚
浸透組成物が得られることを知見した。この予測されな
かった新規な知見にもとずき本発明はなされたものであ
る。

即ち、本発明によれば、 （ａ）生理活性物質、 （ｂ）式（１） （式中R_a ¹は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、金属オキシカルボニル基、ハロゲン基のいずれかで
あり、m¹は３〜７の整数であり、n¹は４〜17の整数であ
り、R_b ¹は−CH₃、 （R_c ¹はＨまたはハロゲン基） のいずれかである）で表わされる化合物の少くとも１
種、及び （ｃ）式（２） （式中R_a ²、m²はそれぞれ上記R_a ¹、m¹と同じ意味であ
り、R_b ²はR_b ¹と同じものか、または−Ｈである。また、
n²は０又は１〜３の整数である）で表わされる化合物の
少くとも１種を含有することを特徴とする皮膚浸透組成
物が提供される。

本発明の皮膚浸透組成物を製造するに用いることので
きる生理活性物質は臨界的でない。本物質を例示すれ
ば、トリアムシノロン、アセトニド、アムシノニド、デ
ソニド、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、フルオ
シノニド、ジフロラゾンジアセテート、デタメタゾン、
ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メピリ
ゾール、イブプロフェン、サルチル酸ナトリウムなどの
抗炎症剤、クリンダマイシン、フシジン酸、エリスロマ
イシン、グリセオフルビン、スルファメチゾールなどの
抗生物質及び抗ウィルス剤、５−フルオロウラシル、ト
リフルオロチミジン、８−ブロモサイクリッツAMP、ア
ラ−Ａ、アラ−Ｃなどの核酸類似物質、その他ベラパミ
ル、モルヒネ、モルヒネ塩酸、アントラセン、モノニト
ログアヤコールナトリウム、メトロニタゾール、プロジ
ェステロン エストラジオール、パラアミノ安息香酸、
トルナフテート、トリアゾベンダゾール、硝酸イソソル
ビド、ニトログリセリン、ニコチン酸ヘキシルなどを挙
げることができる。

前記式（１）の化合物の代表例は次のとおりである。

１−ｎ−ヘキシルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−ヘプチルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−オクチルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−ノニルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−デシルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−ブチルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−ペンチルアザシクロヘプタン−２−オン １−ｎ−ヘキシルアザシクロヘプタン−２−オン １−ｎ−ヘプチルアザシクロヘプタン−２−オン １−ｎ−オクチルアザシクロヘプタン−２−オン １−ｎ−ノニルアザシクロヘプタン−２−オン １−ｎ−デシルアザシクロヘプタン−２−オン １−ｎ−ブチルアザシクロノナン−２−オン １−ｎ−オクチルアザシクロノナン−２−オン １−フェニルアザシクロペンタン−２−オン １−ベンジルアザシクロペンタン−２−オン １−（２−クロロフェニル）アザシクロペンタン−２−
オン。

これらの式（１）の化合物は後述の方法により製造す
ることができる。

前記式（２）の化合物の代表例は次のとおりである。

１−メチルアザシクロヘプタン−２−オン １−ｎ−プロピルアザシクロヘプタン−２−オン １−メチルアザシクロペンタン−２−オン（Ｎ−メチル
−２−ピロリドン） １−エチルアザシクロペンタン−２−オン １−ｎ−プロピルアザシクロペンタン−２−オン １−iso−プロピルアザシクロペンタン−２−オン。

これらの式（２）の化合物も、式（１）の化合物と同
様に後述の方法により製造することができる。

式（１）及び式（２）の化合物は特公昭第60−37092
号、６欄16行〜７欄39行に記載の方法により製造するこ
とができる。すなわち、式（１）及び式（２）の化合物
はアザシクロアルカン−２−オンをアルキルまたはアラ
ルキルハライドまたはメシーレートで塩基例えば水素化
ナトリウムの存在下において処理することによって製造
することができる。上記の反応は無水条件下において炭
化水素溶媒例えば乾燥トルエン中還流温度において約10
〜72時間不活性雰囲気、例えば、窒素中で実施すること
ができる。上記の方法の概略を示せば次のとおりであ
る。

（式中R_aはR_a ¹又はR_a ²、R_bはR_b ¹は又はR_b ²、ｍはm¹又は
m²、ｎはn¹又はn²である） 以上の反応において、アルキルハライドの代わりに等
モル割合のジブロモアルカンを使用すればビス−Ｎ−ア
ザシクロアルカン−２−オニルアルカンが得られる。

別法として、アルカン酸のラクトンをアルキル、アリ
ールまたはアラルキルアミンと共に（溶媒を用いるかま
たは用いないで）約20〜72時間、約180〜250℃において
水を除去しながら加熱することにより相当する１−置換
アザシクロアルカン−２−オンが製造される。

また別の方法では、ガンマ−ジアルキルアミノ酪酸を
燐の３ハロゲン化物で処理し、得られる酸ハロゲン化物
（これは単離される必要はない）を加熱することによ
り、特にＮ−アルキルアザシクロペンタン−２−オンが
形成される。適当な酸ハロゲン化物形成剤としては燐の
３塩化物、燐の３臭化物、チオニルクロリドその他があ
げられる。酸ハロゲン化物は室温において形成され、次
で反応温度は70〜90℃に昇温される。親酸のアミノ窒素
上の１個のアルキル基はアルキルハライドとして除去さ
れる。前記アミノ窒素上のアルキル基が異なる場合に
は、２個のアルキル基のうちのより小さい方が優先的に
除去される。この方法を式で示せば次のとおりである。

上記式（１）の化合物と上記式（２）の化合物は生理
活性物質と調合して本願の皮膚浸透組成物を製造するこ
とができる。組成物中の上記式（１）の化合物の含量
は、一般的には0.1〜10重量％、好ましくは１〜５重量
％の範囲にある。式（１）の化合物は生理活性物質の皮
膚角質層浸透を促進する作用を持つと考えられる。すな
わち、浸透促進剤として作用すると考えられる。組成物
中の上記式（２）の化合物の含量は、一般的には１〜70
重量％、好ましくは３〜50重量％の範囲にある。式
（２）の化合物は、上述の式（１）の化合物による生理
活性物質浸透促進作用を助ける作用を持つと考えられ
る。すなわち、浸透促進助剤として作用すると考えられ
る。組成物中の上記生理活性物質の含量は、一般的には
0.1〜20重量％、好ましくは１〜10重量％の範囲にあ
る。

本発明の効果について、以下、図面のグラフを参照し
ながら具体的に説明する。モルヒネ塩酸などの生理活性
物質の皮膚浸透速度は極めて遅い。たとえば、モルヒネ
塩酸を皮膚に施布してから32時間後の累積浸透量は僅か
に約2mg/cm²に過ぎない。これに後述のエーゾンなどの
式（１）の化合物を単独に加えるとこの皮膚浸透速度は
改良され、たとえば、32時間後のモルヒネ塩酸の累積浸
透量は約32mg/cm²まで増加する。しかしながら、前述し
たようにラグタイムが長くなる欠点を有する。グラフに
示すようにラグタイムは約10時間と長い。一方、後述の
Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの式（２）の化合物も
単独に加えた場には、モルヒネ塩酸の浸透速度の改良効
果は極めてわずかであって、たとえば、32時間後のモル
ヒネ塩酸の累積浸透量は約5mg/cm²まで増加するに過ぎ
ない。この場合もラグタイムが約10時間と長くなる欠点
を有する。しかしながら、本発明により、モルヒネ塩酸
などの生理活性物質に上記エーゾンなどの式（１）の化
合物とＮ−メチル−２−ピロリドンなどの式（２）の化
合物を併用すると、意外にも、ランダムがほとんど無く
なりしかも皮膚浸透速度は飛躍的に改良される。たとえ
ば、32時間後のモルヒネ塩酸の累積浸透量は約63mg/cm²
まで増加する。式（１）の化合物と式（２）の化合物を
併用すると、ラグタイムがほとんど無くなり、しかも皮
膚浸透速度が飛躍的に上昇することは驚くべきことであ
る。

本発明の皮膚浸透組成物は塗布剤又は貼布剤（ダーマ
ルパッチなど）として用いるいことができる。塗布剤又
は貼布剤の調整にあたっては通常、基剤中に組成物を含
有させる。組成物中の基剤の含有量は用途によって異な
るが、一般には15〜98.8重量％、好ましくは20〜60重量
％の範囲にある。本発明においては用途目的に応じて種
々の基剤を選択することができる。たとえば、基剤とし
て、パラフィン、プラスチベース、シリコンなどの鉱物
性油脂、植物油、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏など
の動植物性油脂、精製ラノリン、アクアホール、オイセ
リン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、コールド
クリームなどの吸水性乳剤、マグロゴール類、ソルベー
スなどの水溶性基剤、ポバール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
又はそれらの混合物などを用いることができる。更に、
本発明の皮膚浸透組成物には、懸濁化剤、ゲル化剤、乳
化剤、保存剤、殺菌剤、緩衝剤、潤滑剤、酸化防止剤な
どの添加剤を含有させることができる。本発明の皮膚浸
透組成物の適用量は、患者の年齢、体重、疾病の程度に
よって異なるが、通常成人１人あたり１日の適用量は１
〜5gである。適用の回数は特に制限が無い。

〔３−５発明の効果〕 本発明の生理活性物質含有皮膚浸透組成物は、ラグタ
イムがほとんど無く、すなわち速効性であって、しかも
皮膚角質層浸透性が極めて優れている。従って、特に、
鎮痛剤等の速効性が必要な薬剤の製造にあたっては、本
発明組成物は極めて有用に用いることができる。

〔３−６実施例〕 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、
本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。

参考例１〔１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン（以下“エーゾン”と呼ぶ）の製造〕 50％水素化ナトリウム−鉱油分散液15.3g（NaH7.65
g、0.319M）、アザシクロヘプタン−２−オン30g（0.26
6M）および１−ブロモドデカン66.1g（0.265M）を20時
間還流することにより無色生成物60g（80％）が得られ
た。沸点175〜180℃/0.3mm。

参考例２〔１−メチル−アザシクロヘプタン−２−オン
（以下“Ｎ−メチル−２−ピロリドン”と呼ぶ）の製
造〕 水素化ナトリウムの50％油分散液13g（NaH6.5g、0.27
1M）、アザシクロペンタン−２−オン20.35g（0.239M）
およびブロモメタン47.28g（0.498M）を乾燥トルエン中
21時間還流することにより無色油13.6g（31％）が得ら
れた。沸点79〜80℃/760mm。

実施例及び比較例 皮膚浸透組成物を次の通り調整した。

組成物Ａ モルヒネ塩酸 10 重量％ エーゾン 2.7 〃 Ｎ−メチル−２−ピロリドン 43.65 〃 緩衝液＊ 43.65 〃 組成物Ｂ モルヒネ塩酸 10 重量％ エーゾン 2.7 〃 Ｎ−メチル−２−ピロリドン 2.7 〃 緩衝液＊ 84.6 〃 組成物Ｃ（対照） モルヒネ塩酸 10 重量％ エーゾン 2.7 〃 緩衝液＊ 87.3 〃 組成物Ｄ（対照） モルヒネ塩酸 10 重量％ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 2.7 〃 緩衝液＊ 87.3 〃 ＊印を付した緩衝液は1000ml中にNaH₂PO₄1.0gを含
み、１％H₃PO₄でpHを4.0にあわせた水溶液である。

上記組成物につきモルヒネ塩酸の皮膚浸透性能（累積
透過量）を次の方法で調べた。すなわち、平均体重150g
の雄性WBN/Kobへアレスラット（埼玉実験動物）の腹部
皮膚を麻酔下（ペントバルビダールナトリウム60mg/kg
i.p.）摘出し、２チャンバー拡散セル（拡散有効面積:
0.636cm²）にセットした。直ちに上記組成物2mlを角質
層側に、リン酸緩衝液（pH4.0）2mlを真皮側に加え、恒
温槽中で37℃に保ち、経時的に試料100μを真皮側セ
ルの試料採取口より採取した。そのつど、容積を一定に
保つために緩衝液100μを加えた。モルヒネ塩酸の定
量は、内部標準物質としてエチルバラベンを用い、液体
クロマトグラフィーにより行った。液体クロマトグラフ
ィーの測定条件は次の通りである。

液体クロマトグラフィー測定条件 カラム：ヌクレオシル₅C₁₆ 4.6mm内径×250mm長さ 移動相:0.1％NaH₂PO₄（pH4.0）:MeOH＝4:6 流速:1.0ml/min 検出器：紫外線吸収 286nm 結果は図面のグラフに示す通りである。

図面のグラフから明らかなように、エーゾンによりモ
ルヒネ塩酸の皮膚浸透量が上昇するが、ラグタイムが長
いという欠点がある。しかしながら、Ｎ−メチル−２−
ピロリドンを併用するとラグタイムがほとんど無くな
り、しかもモルヒネ塩酸の皮膚浸透速度も顕著に改良さ
れることが判明した。

更に、モルヒネ塩酸、エーゾン及びＮ−メチル−２−
ピロリドンを含有した水性ポリアクリル酸ゲル及び水性
ポリビニルアルコールパッチを調整し、ヘアスラットの
腹部皮膚に適用した後の血漿中薬物濃度を経時的に調べ
たところ、早い立ち上がりとそれに続く高い血中濃度が
得られた。特にパッチ製剤は、取り扱いも容易で臨床剤
として有用である。

【図面の簡単な説明】

図面のグラフは、モルヒネ塩酸の皮膚浸透速度に及ぼす
エーゾン及びＮ−メチル−２−ピロリドンの効果につい
て、それらを単独に用いた場合と併用した場合を比較し
て示すものである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）生理活性物質、 （ｂ）式（１） （式中R_a ¹は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する低
   級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
   基、金属オキシカルボニル基、ハロゲン基のいずれかで
   あり、m¹は３〜７の整数であり、n¹は４〜17の整数であ
   り、R_b ¹は−CH₃、 （R_c ¹はＨまたはハロゲン基） のいずれかである）で表わされる化合物の少くとも１
   種、及び （ｃ）式（２） （式中R_a ²、m²はそれぞれ上記R_a ¹、m¹と同じ意味であ
   り、R_b ²はR_b ¹と同じものか、または−Ｈである。また、
   n²は０又は１〜３の整数である）で表わされる化合物の
   少くとも１種を含有することを特徴とする皮膚浸透組成
   物。
2. 【請求項２】該生理活性物質がモルヒネ塩酸であること
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. 【請求項３】該式（１）の化合物が１−ドデシル−アザ
   シクロヘプタン−２−オンであることを特徴とする特許
   請求の範囲第（１）項又は第（２）項記載の組成物。
4. 【請求項４】該式（２）の化合物がＮ−メチル−２−ピ
   ロリドン又はその誘導体であることを特徴とする特許請
   求の範囲第（１）項〜第（３）項のいずれかに記載の組
   成物。