JPH08259565A - 鏡像異性体ヒドロキシル化キサンチン化合物 - Google Patents

鏡像異性体ヒドロキシル化キサンチン化合物

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JPH08259565A
JPH08259565A JP8043625A JP4362596A JPH08259565A JP H08259565 A JPH08259565 A JP H08259565A JP 8043625 A JP8043625 A JP 8043625A JP 4362596 A JP4362596 A JP 4362596A JP H08259565 A JPH08259565 A JP H08259565A
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JP
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cells
cell
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ct1501r
compounds
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ビアンコ，ジェームズ・エイ
Paul Woodson
ウッドソン，ポール
David Porubek
ポルベック，デーヴィッド
Jack Singer
シンガー，ジャック
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 種々の炎症性および増殖刺激を受けた非常に
多様な細胞において恒常性の維持に使用できる化合物お
よび医薬組成物を提供する。 【解決手段】 下記式： ［式中、Ｒ1は独立に、ω−１第二アルコールで置換さ
れたアルキル（Ｃ5-8）の実質的に他の鏡像異性体を含
まない分離された鏡像異性体であり、Ｒ2およびＲ3は独
立に、所望により炭素原子の代りに１つ、又は隣接しな
い２つの酸素原子を含んでいてもよい、アルキル（Ｃ
1-12）である］で示される化合物を含む置換キサンチン
化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒドロキシル置換
キサンチン化合物の異性体（ｉｓｏｍｅｒ）は立体特異
的な細胞二次伝達経路を介した刺激に対する細胞応答を
調節するのに有効な薬剤であるという発見に関する。具
体的には、本発明の化合物は、３,７−ジ置換キサンチ
ンの１位において置換された、直鎖アルキル（Ｃ5-8）
のω−１アルコールのＲまたはＳ（好ましくはＲ）鏡像
異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）である。本発明の化合
物は、特異的なｓｎ-２不飽和ホスファチジン酸、およ
び細胞増殖刺激に応答してホスファチジン酸（ＰＡ）経
路を介して生産される対応するホスファチジン酸由来の
ジアシルグリセロールの細胞内レベルを制御するための
有効な拮抗薬である。
【０００２】
【従来の技術】ペントキシフィリン（１-(５-オキソヘ
キシル)-３,７-ジメチルキサンチン）（以下、ＰＴＸと
呼ぶ）は、キサンチン誘導体で、血流増加のための医薬
用途に広く使用されている。ＰＴＸは米国特許第３,４
２２,３０７号および第３,７３７,４３３号に開示され
ている。ＰＴＸの代謝物については、ＤａｖｉｓらのＡ
ｐｐｌｉｅｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉ
ｏｌ． ４８：３２７，１９８４に総説が述べられてい
る。ＰＴＸの代謝物の一つは１-(５-ヒドロキシヘキシ
ル)-３,７-ジメチルキサンチン（以下、Ｍ１と呼ばれて
いる）であり、ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘ
ｔｕｒｅ）として得られている。Ｍ１（ラセミ混合物）
もまた、（単に血流を増加するというのではなく）大脳
の血流を増加するものとして、米国特許第４,５１５,７
９５号および第４,５７６,９４７号に開示されている。
さらに、米国特許第４,８３３,１４６号および第５,０
３９,６６６号は、大脳血流を増強するために、キサン
チンのより短い炭素鎖を有する第三アルコール類似体の
使用を開示している。続く代謝の研究では、ＰＴＸはＳ
鏡像異性体に代謝されることが発見されている。
【０００３】さらに、米国特許第４,６３６,５０７号
は、ＰＴＸおよびＭ１（ラセミ混合物）は走化性刺激因
子に応答して多形核白血球に化学走性を引き起こす能力
を有することが記載されている。ＰＴＸおよび関連する
第三アルコール−置換キサンチンはある種のサイトカイ
ンの活性を抑制し、化学走性に影響を与える（米国特許
第４,９６５,２７１号および米国特許第５,０９６,９０
６号）。同種異系骨髄移植を受けた患者にＰＴＸおよび
ＧＭ−ＣＳＦを投与すると、患者の腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）のレベルが下がる（Ｂｉａｎｃｏら、 Ｂｌｏｏｄ
７６：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ 1(５２２Ａ)，１９９
０）。ＴＮＦの検出可能なレベルでの減少に伴い、骨髄
移植に関連する合併症も減少した。しかし、健常な志願
者では、ＰＴＸ投与を受けた者のＴＮＦレベルは高かっ
た。従って、ＴＮＦレベルの上昇はこれらの合併症の主
要な要因ではない。
【０００４】キラル中心を有する薬剤は、通常ラセミ化
合物として販売される。どの開示を見てもＭ１代謝物は
立体特異性である。実際、（人体内の代謝により）Ｍ１
はＳ異性体のみまたは主にＳ異性体として生産されるよ
うである。薬剤をラセミ混合物として製造し服用するこ
とは、薬剤の各服用量に、通常は治療上の価値がなく予
想外の副作用を引き起こす可能性のある異性体が等量混
ざっていることを意味する。例えば、鎮静剤のサリドマ
イドはラセミ混合物として販売された。望みの鎮静活性
はＲ異性体が有していたが、混ざっているＳ異性体は催
奇物質で、この薬剤を使用している母親から生まれた赤
ん坊に先天的欠損症を引き起こす。結核菌抑制剤のエタ
ンブトールのＲ,Ｒ−鏡像異性体は失明を引き起こす可
能性がある。非ステロイド系抗炎症剤ベノキサプロフェ
ン（ＯｒａｆｌｅｘR）の致死に至らしめる副作用は、
もしこの薬剤が純粋な鏡像異性体として販売されていた
ならば避けられたかもしれない。
【０００５】鏡像異性体の純度の課題は医薬の分野に限
られない。例えば、ＡＳＡＮＡ（iＰr＝イソプロピル）
は二つの非対称中心を有する合成ピレスロイド殺昆虫剤
である。有効な殺昆虫活性の大半は、可能性のある４種
類の立体異性体のうちのただ一種類にのみ存在する。さ
らに、殺昆虫作用を有しない３種類の立体異性体はある
種の植物種に対して細胞毒性を示す。従って、ＡＳＡＮ
Ａは、立体異性体の混合物は適当でないので、単一の立
体異性体としてのみ販売され得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、人間または動
物に安全かつ効果的に投与でき、種々の炎症性刺激に対
して恒常性（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）を維持でき、そ
して、単一の異性体に存在する活性を有するように鏡像
異性体として純粋な効果的な治療用の化合物を発見する
ことが、当該分野において必要である。本発明は、その
ような化合物を探す過程において行われた。
【０００７】本発明者らは、本明細書中に記載されてい
る化合物は、種々の炎症性および増殖刺激を受けた非常
に多様な細胞において恒常性の維持に使用することがで
きることを発見した。さらに、本発明の化合物および医
薬組成物は、通常の薬剤投与経路（例えば、経口投与、
局所投与、非経口投与など）に適しており、有効な投与
量を提供することができることを発見した。
【０００８】本発明の化合物および医薬組成物は、３,
７−ジ置換キサンチンの１位において置換された直鎖ア
ルキル（Ｃ5-8）のω−１アルコールの、分離されたＲ
またはＳ（好ましくはＲ）鏡像異性体である。本発明の
化合物は、このような化合物を有効量投与する特定の投
与方式と同様に、外部刺激またはｉｎ ｓｉｔｕ 一次刺
激に対する細胞応答を調節するのに有効である。
【０００９】本発明の化合物は、下記の式：
【化２】 ［式中、Ｒ1は独立に、ω−１第二アルコールで置換さ
れたアルキル（Ｃ5-8）の実質的に他の鏡像異性体を含
まない分離された鏡像異性体であり、Ｒ2およびＲ3は独
立に、所望により炭素原子の代わりに１つ、または隣接
しない２つの酸素原子を含んでいてもよいアルキル（Ｃ
1-12）である］のキサンチンコアから成る化合物および
該化合物を有する医薬組成物を構成する。Ｒ1は、好ま
しくはＲ鏡像異性体として水酸基を有するＣ6アルキル
である。
【００１０】本発明はさらに、本発明の化合物および薬
学的に受容可能な助剤から成り、患者に経口的、非経口
的、または局所的な投与により処方される、医薬組成物
を提供する。
【００１１】本発明はさらに、外部からの若しくはｉｎ
ｓｉｔｕの一次刺激に対する免疫応答若しくは（細胞
の細胞膜の内部葉状組織の隣接部で機能する、特異的な
リン脂質ベースの第二メッセンジャーによって媒介され
る）細胞性応答が抑制されることにより特徴付けられ
る、または、そのような抑制により治療される、種々の
病気を有する患者を治療する方法を提供する。第二伝達
経路は、種々の病状に特徴的な種々の有毒なまたは増殖
的な刺激に応答して活性化される。この第二伝達経路の
生化学について本明細書に記載する。より具体的には、
本発明は、ここに記載される第二伝達経路を介した細胞
シグナルを抑制することによって、種々の病状の臨床上
の症状を治療若しくは予防する、または他の治療による
毒性を緩和する方法に関する。病状または治療による毒
性は、下記のものからなるグループから選択される。
【００１２】活性化癌遺伝子に応答した癌細胞の増殖；
細胞減少治療（cytoreductive therapies）又は微生物
性病原体の感染による血球細胞欠損（hematocytopeni
a）；Ｔ細胞応答若しくはＢ細胞応答、および抗体の生
産による自己免疫疾患；敗血性ショック；腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）に対する間葉細胞の耐性；ＰＤＧＦ−ＡＡ，
ＢＢ、ＦＧＦ、ＥＧＦ等の成長因子に応答した平滑筋細
胞、内皮細胞、繊維芽細胞およびその他の細胞種の増殖
のような、細胞増殖または細胞活性の脱制御（例えば、
アテローム硬化、再狭窄、卒中および冠状動脈疾患）；
ヒト免疫不全ウイルス感染（ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関
連合併症）；ＩＬ−１、ｍｉｐ−１α、ＰＤＧＦ、また
はＦＧＦに応答した腎糸球体間質細胞の、種々の炎症性
腎臓疾患を引き起こす増殖；炎症；シクロスポリンＡ
（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）またはアムホテリシン
Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）治療に応答する腎
臓糸球体または腎臓管の毒性；細胞減少治療（例えば、
細胞毒性薬剤または放射線）に反応した器官中毒（例え
ば、胃腸上皮または肺上皮）；非アルキル化抗癌剤の抗
癌作用の増強；細胞表面メタロプロテアーゼの生産また
はＩｇＥに反応したマスト細胞および好塩基球の脱顆粒
反応（ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を特徴とする、炎
症性刺激（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびこれらに類
するもの）への反応したアレルギー；破骨細胞による破
骨細胞活性化因子（ＯＡＦ）の過剰生産による骨の疾
患；神経伝達物質エピネフリンおよびアセチルコリンに
よるシグナル伝達の減少による中枢神経系（ＣＮＳ）疾
患；並びにこれらの組み合わせ。
【００１３】特定のサイトカインを発現するように、ま
たは、増殖刺激若しくは有毒な刺激に応答して増殖する
ように細胞が刺激される場合、この刺激は特異的なリン
脂質ベースの第二メッセンジャーシグナル伝達経路を介
して伝達される。この第二伝達経路により、ｓｎ−２非
アラキドン酸不飽和化合物を含む一群のホスファチジン
酸（ＰＡ）のレベルが上昇し、該ホスファチジン酸（Ｐ
Ａ）は対応するジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に迅速
に変換される。本発明の化合物および医薬組成物は、ホ
スファチジルイノシトール（ＰＩ）経路のような、細胞
の正常な調節機能に関与する他の第二伝達経路に影響を
与えることなく、この第二伝達経路に関与する立体特異
的な酵素を特異的に抑制する。ここに記載する、該第二
伝達経路に関与する１つまたは複数の酵素の抑制による
効果は、刺激、特に有害な刺激に対する標的細胞の応答
を”調節”することである。この生化学な現象（即ち、
サイトカインのような一次刺激に応答する、第二伝達経
路酵素の活性の抑制）は細胞シグナルに影響を与え、異
常な、炎症性のまたは有害な細胞シグナル機構による多
くの多様な病状に効果を及ぼす。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、第二メッセン
ジャー伝達系（Ｂｕｒｓｔｅｎら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２６６：２０７３２，１９９１）の特定の段階
において細胞の反応を制御することができる一群の特定
化合物に向けられている。第二メッセンジャーは脂質ま
たはリン脂質であり、以下の略語を使用する。
【００１５】ＰＥ＝ホスファチジルエタノールアミン ＬＰＥ＝リソホスフォエタノールアミン ＰＡ＝ホスファチジン酸 ＬＰＡ＝リソホスファチジン酸 ＤＡＧ＝ジアシルグリセロール ＬＰＬＤ＝リソホスフォリパーゼ−Ｄ ＬＰＡＡＴ＝リソホスファチジン酸アシルトランスフェ
ラーゼ ＰＡＰＨ＝ホスファチジン酸ホスフォヒドロラーゼ ＰＬＡ２＝ホスフォリパーゼＡ−２ ＰＬＤ＝ホスフォリパーゼＤ ＰＡＡ＝ホスフォアラキドン酸 ＰＬＡ−２＝ホスフォリパーゼＡ２ ＰＣ＝ホスファチジルコリン ”再生成”ＰＡサイクリック経路＝所定のｓｎ−１及び
ｓｎ−２位置において，Ｌ飽和の２−リノレオイルまた
は１,２−ジレオリル／１,２−ｓｎ−ジリノレオイルで
置換されたＰＡＡ、ＬＰＡ、ＰＡおよびＤＡＧ中間体 ”古典的ＰＩ経路”＝１−ステアロイル，２−アラキド
ノイル脂肪酸アシル側鎖で置換されたＰＩ、ＤＡＧ、Ｐ
Ａ中間体 ”ＰＬＤによって生成されるＰＡ”＝例えば、１,２−
ｓｎ−ジオレオイル、１−アルキル、２−リノレオイ
ル、および１−アルキル，２−ドコサヘキサノイル側鎖
によって置換されているＰＥ、ＰＣ、ＬＰＡ、ＰＡ、お
よびＤＡＧ中間体 リソホスファチジン酸トランスフェ
ラーゼ（ＬＰＡＡＴ）は，アシルＣｏＡからアシル基を
導入することによって、リソホスファチジン酸（ＬＰ
Ａ）からのホスファチジン酸（ＰＡ）への合成に関与す
る。ＰＡホスフォヒドロラーゼ（ＰＡＰＨ）によるホス
フェート部分の加水分解によってＤＡＧが生成される。
経路のこれらの現象は、細胞表面上の受容体に働く一次
刺激（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２またはＴＮＦなどの
サイトカイン）による刺激によって直ちに（１分以内）
誘導されると思われる。迅速な検出可能な効果として
は、ＰＡおよびＤＡＧレベルの上昇がある。本発明の化
合物の投与によってこの上昇が抑制される。
【００１６】本発明の化合物および医薬組成物は、１,
２−ジ不飽和および１−アルキル，２−不飽和亜種を有
する中間体に対する基質特異性を有する、ＰＡＰＨ酵素
のＬＰＡＡＴ亜種のインヒビターを含む。そのようなイ
ンヒビターの代表的な例の１つは（本発明の化合物には
含まれないが）ＰＴＸである。ＰＩは含まず、主に１,
２−ジ不飽和および１−アルキル，２−不飽和亜種から
なるＰＡに由来する特異的な活性経路において、ＰＴＸ
はＰＡＰＨをブロックする。これは、例えば、ＴＮＦで
刺激されたヒト糸球体間質細胞はＰＩからＤＡＧを生産
し、ＰＴＸ非存在下および存在下でＰＩを再生する現象
によって示される。後者の機構でＰＡまたはＤＡＧがＰ
Ｉ以外のソース（ｓｏｕｒｃｅ）から由来することを示
唆する証拠は何もない。本発明の化合物は、ｓｎ−２位
置にアラキドン酸以外の不飽和脂肪酸を有する基質に関
与する一群のＰＡＰＨおよびＬＰＡＡＴに影響を与える
が、これらの酵素のＰＩ経路に関与する調節機能型には
与えないことを強調したい。
【００１７】膜リン脂質の各サブクラス（例えば、Ｐ
Ａ、ＰＩ、ＰＥ、ＰＣおよびＰＳ）は、各サブクラスの
代謝回転（ｔｒｕｎｏｖｅｒ）と共に原形質膜の循環再
生産によって、一定量の特徴的な脂肪性アシル側鎖を有
する。ＰＡはおおむね安定であるが、比較的少量しか存
在しない。休止細胞中のＰＡは、主に、通常ミリスチン
酸、ステアリン酸およびパルミチン酸からなる飽和アシ
ル側鎖から構成される。休止細胞では、ＰＣのアシル側
鎖は、ｓｎ−１位置のアシルパルミチン酸およｓｎ−２
位置のオレイン酸からなる。ＰＥおよびＰＩは主に、ｓ
ｎ−１ステアリン酸およびｓｎ−２アラキドン酸からな
る。
【００１８】このように特徴的アシル基をｓｎ−１およ
びｓｎ−２の位置に有することから、ＰＡ種の由来は、
ｓｎ−１およびｓｎ−２の位置のアシル基の化学的性質
から導き出すことができる。例えば、ＰＡが酵素ＰＬＤ
の働きによってＰＣに由来する場合には、第二伝達経路
を経由したＰＣ基質に特徴的なアシル側鎖を含むであろ
う。さらに、全ての１,２ｓｎ−基質種の由来は、その
由来に従って識別されるであろう。しかし、各リン脂質
種がＤＡＧに加水分解される前にＰＡの型を経由するか
否かを知ることが重要である。ＰＡに、続いてＤＡＧに
変換されるリソ−ＰＡが示されるであろう。この第二伝
達経路の複雑さについては、第二メッセンジャーの刺激
の後、所定の時間経過後の細胞における中間体の脂肪性
アシル側鎖化学（即ち、薄層クロマトグラフィーまたは
高圧液体クロマトグラフィー）の適切な分析によって解
決することができる。
【００１９】好中球、並びに、ラット若しくはヒト糸球
体間質細胞のようなある種の糸球体間質細胞において
は、数種のシグナル伝達経路が直列的に、同時に、また
はその両方で活性化されると考えられる。例えば、好中
球においては、Ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−ＰｈｅはＰＬＤの
作用を介してＰＡの形成を刺激し、やがて、ひき続いて
ＰＡＰＨの作用を介してＤＡＧが形成される。数分後、
古典的ホスフォイノシトール経路を通してＰＩからＤＡ
Ｇが生成される。多くの細胞では、ＤＡＧは、ＰＡＡが
ＰＬＡ−２によってｓｎ−２加水分解され続いてＬＰＡ
ＡＴによってｓｎ−２トランスアシル化されるサイクル
によって再生成されたＰＡ、並びにＰＬＤによってＰ
Ｅ、ＰＣまたはその双方の基質から生成されたＰＡから
のＰＬＤ経路の両方から生成される。
【００２０】ここに記載される方法は、ＰＡおよびＤＡ
Ｇの多様な亜種をアシル鎖組成に基づいて識別すること
を可能にする。この方法によって、本発明の第二伝達経
路を古典的ＰＩ経路のような他の経路と区別して活性化
する（および活性を抑制する）化合物を区別することが
できる。本発明の第二伝達経路は、ｓｎ−２位置にアラ
キドン酸塩以外の不飽和脂肪酸を有する基質、並びに、
古典的ＰＩ経路の一部である正常な細胞調節機構に関与
しないＰＡＰＨおよびＬＰＡＡＴの亜種を含む。本発明
の第二伝達経路に関与するＰＡＰＨおよびＬＰＡＡＴ酵
素は、基質の異なるアシル側鎖および異性体型に対し精
密に立体特異的である。従って、本発明の化合物は、実
質的に純粋な鏡像異性体であり、好ましくは水酸基に結
合したキラル炭素原子においてＲ鏡像異性体である。例
えば、ＣＴ１５０１のＲとＳの異性体は、図１２に示し
たように異なるＬＰＡＡＴ抑制活性を持っている。さら
に、ＣＴ１５０１のＲ鏡像異性体（例えば、ＣＴ１５０
１Ｒ）は、ラセミ混合物（以下、Ｍ１と呼ぶ）より２−
３倍、そして、対応するＳ鏡像異性体よりさらにその何
倍もの効果を及ぼす。さらにまた、ＰＴＸはヒト体内で
代謝されると、ほとんどがＭ１のＳエナチオマー、また
はＣＴ１５０１Ｓに変換される。
【００２１】ＰＴＸ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）は（用量限度
副作用を起こさずに患者に与えられる濃度を越えた）高
い濃度において、ＬＰＡＡＴにおけるＰＡ亜種の生成を
阻害することによってＰＡ／ＤＡＧ経路を介した再生成
ＰＡの形成を阻害する。ＰＴＸの存在下においてさえ
も、細胞はＰＬＤの働きによってＰＡを生産し続け、ま
たＤＡＧもホスフォリパーゼＣの作用によってＰＣおよ
びＰＩから生成される。後者の経路は本発明の化合物ま
たはＰＴＸによって抑制されない。ＰＴＸ処理した細胞
では、再生成またはＰＬＡによって生成されるＰＡに由
来するＤＡＧ（例えば、１,２−ｓｎ−ジオレオイルＤ
ＡＧ、１−アルキル,２−リノレオイルＤＡＧ、および
１−アルキル,２−ドコサヘキサンオリルＤＡＧ）は消
失する。従って、本発明の化合物およびＰＴＸは、有害
な刺激によって細胞内で活性化されるが、正常な細胞調
節機構のシグナル伝達には利用されない、特異的な第二
伝達経路を選択的に抑制することによって、特定の種の
ＰＡおよびＤＡＧの生成のみを抑制する。
【００２２】本発明の化合物の治療上の用途 主に種々の有害な刺激によって活性化される特異的な第
二伝達経路の活性化の特異的な抑制は、本発明の化合物
に多様な臨床適応症を治療するのに使用できる可能性を
提供する。さらに、例えば炎症性サイトカインを介した
有害刺激によって活性化されるが、本発明の化合物によ
って特異的に抑制される、特異的な第二メッセンジャー
の活性化という共通点を共にする、多様な臨床適応症の
予想データが、ここに示されたｉｎ ｖｉｔｒｏおよび
ｉｎ ｖｉｖｏのデータによって提供される。実際、本
発明の化合物が多様な異なる臨床適応を有することがで
きる理由は、本発明の化合物のこの活性機構によって説
明される。本発明の第二伝達経路の活性化は、有害な刺
激に対する応答の主要な媒体であり、例えば、炎症、免
疫応答、血球細胞の再生の抑制および癌細胞の増殖を引
き起こす細胞シグナルとなる。しかし、全てのインヒビ
ターがこの第二伝達経路の全ての酵素を阻害するわけで
はない。本発明の化合物は、炎症および血球細胞再生抑
制の最も効果的な媒体である。本発明の第二伝達経路に
よって伝達されるシグナルには、例えば、ＬＰＳによる
直接の細胞応答、抗原によるＴ細胞活性化、抗原による
Ｂ細胞活性化、ＩＬ−１ タイプ１受容体によって伝達
される（ＩＬ−１ タイプ２受容体によっては伝達され
ない）ＩＬ−１に対する細胞応答、ＴＮＦ タイプ１受
容体、活性化癌遺伝子（例えば、ｒａｓ，ａｂｌ，ｈｅ
ｒ２−ｎｅｕ等）、低親和性ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マク
ロファージコロニー刺激因子）受容体、並びに、ＰＤＧ
Ｆ、ｂ−ＦＧＦおよびＩＬ−１によって刺激された平滑
筋細胞増殖が含まれる。本発明の第二伝達経路を介して
は伝達されないシグナルもあり、これらのシグナルに
は、例えば、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、
インターロイキン−３（ＩＬ−３）、ＳＣＦ（幹細胞因
子）およびＧＭ−ＣＳＦによって誘導された造血細胞の
増殖；インターロイキン−８（ＩＬ−８）またはロイコ
トリエンＢ４によって誘導された好中球活性；ＩＬ−２
に応答したＴ細胞増殖；並びに酸性ＦＧＦ（繊維芽細胞
成長因子）に応答した上皮細胞増殖、が含まれる。
【００２３】Ｉｎ ｖｉｔｒｏでは本発明の化合物は下
記の機能を有する： （１）例えば、ＩＬ−１、およびＰＤＧＦ（血小板由来
成長因子）を加えたＩＬ−１によって誘導される平滑筋
細胞および腎臓糸球体間質細胞の増殖の抑制によって示
されるように、ＩＬ−１シグナルのタイプ１ 受容体を
介した伝達を阻止する； （２）例えば、好中球のＣＤ１８の上皮細胞における管
細胞接着分子(ＶＣＡＭ)の阻止によって示されるよう
に、接着分子の調節を抑制する； （３）ＴＮＦおよびＩＬ−１によって誘導されるメタロ
プロテアーゼを抑制する（炎症のモデル）； （４）ＬＰＳ誘導細胞活性化を阻止する（敗血症ショッ
クの予防および治療）； （５）抗原または架橋ＣＤ複合体によるＴ細胞およびＢ
細胞の活性化を抑制する； （６）ＩｇＧによるマスト細胞活性化を抑制する；そし
て （７）形質転換細胞および癌細胞系の悪性表現型を抑制
する。
【００２４】前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ効果から、以下の
ようなｉｎ ｖｉｖｏ生物学的効果が得られる。該ｉｎ
ｖｉｖｏ生物学的効果には、内毒素ショックの予防およ
び治療、癌細胞増殖の抑制、細胞減少治療後の造血細胞
の刺激、ＧＶＨＤ（移植細胞対宿主病）予防のための相
乗的免疫抑制、および細胞枯死過程（ａｐｏｐｔｏｔｉ
ｃ ｐｒｏｃｅｓｓ）の抑制を介した育毛の刺激が含ま
れるがこれらに限られない。内毒素ショックの治療およ
び予防、細胞減少治療後の造血細胞の刺激、およびヌー
ドマウスにおける育毛の刺激に関するｉｎ ｖｉｖｏの
データをここに示す。本発明の化合物、特にＣＴ１５０
１Ｒは、造血の刺激、敗血症ショックの予防および治
療、並びに局所的に育毛の刺激に利用するために適用し
た場合に最も効果がある。本発明の第二伝達経路の抑制
剤は免疫抑制、急性炎症、慢性炎症およびＧＶＨＤに対
しても活性を有するが、本発明の化合物は、これらに対
しては前述の症状に対する程有効でなく、より高い分子
濃度を必要とする。
【００２５】本発明の化合物はさらに、本発明の第二伝
達経路を通じて伝達される薬剤の副作用を抑制する補助
剤として有用である。これらの副作用には、例えば、イ
ンターロイキン−２（ＩＬ−２）の副作用、シクロスポ
リンＡおよびＦＫ５０６の腎臓副作用、並びにアンホテ
リシンＢの副作用が含まれる。本発明の化合物は、抗原
誘導されるＴ細胞の活性化を抑制する点はシクロスポリ
ンまたはＦＫ５０６と共通するが、ＮＫおよびＬＡＫ細
胞の生成を阻害せず、Ｔ細胞からのＩＬ−２の遊離およ
びＩＬ−８の遊離を抑制しない点は異なることに注目す
べきである。
【００２６】メタロプロテアーゼは、腎糸球体疾患、関
節炎による関節破壊、および気腫による肺破壊のような
組織破壊を媒介し、癌転移に関与する。メタロプロテア
ーゼの３種類の例として、ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＰ
ＤＧＦ＋ｂＦＧＦによって誘導される９２ｋＤタイプV
ゼラチナーゼ、通常は構成酵素であり、ＴＮＦ若しくは
ＩＬ−１によって誘導もされる７２ｋＤタイプIVコラゲ
ナーゼ、並びに、ＴＮＦ若しくはＩＬ−１によって誘導
されるストロメリシン／ＰＵＭＰ−１が挙げられる。本
発明の化合物は、ＴＮＦまたはＩＬ−１による９２ｋＤ
タイプVゼラチナーゼ誘導性メタロプロテアーゼを抑制
することができる。さらに、ＣＴ１５０１Ｒは１００Ｕ
/ｍｌのＩＬ−１によって誘導されたＰＵＭＰ−１活性
をコントール値の１５％に減少させた。同じ実験によっ
て対照してみると、ＰＴＸはコントール値の９５％にし
か減少させず、この値は有意ではなかった。従って、本
発明の化合物は、ＩＬ−１若しくはＴＮＦによって誘導
されるある種のメタロプロテアーゼの誘導を阻害する
が、正常な組織再生成に関与する構成性のプロテアーゼ
（例えば、７２ｋＤタイプIVコラゲナーゼ）には関与し
ない。
【００２７】本発明の化合物はタイプIＩＬ−１受容体
を介したシグナル伝達を阻害するので、ＩＬ−１アンタ
ゴニストであると考えられる。”疾患におけるインター
ロイキン−１の機能”（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ と Ｗｏｌ
ｆｆ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２８，１０６，Ｊ
ａｎ．１４，１９９３）という題名の最近の総説には、
ＩＬ−１の機能は”疾患の重要、迅速かつ直接的な決定
因子”であると記載されている。”例えば、敗血症で
は、ＩＬ−１は血管に直接働きかけて血小板活性化因子
および一酸化窒素の迅速な生産を介して血管拡張を誘導
する。一方、自己免疫疾患では、他の細胞を刺激して標
的細胞に働くサイトカインまたは酵素を生産させる。”
この総説は、ＩＬ−１によって媒介される一群の病気に
ついて記載している。それらには、敗血症症候群、関節
リウマチ、炎症性腸疾患、急性および骨髄性白血病、イ
ンシュリン依存性真性糖尿病、アテローム硬化、並び
に、移植拒絶、移植細胞対宿主病（ＧＶＨＤ），乾癬、
ぜん息、オステオポローシス、歯根膜疾患、自己免疫甲
状腺炎、アルコール性肝炎、子宮感染に伴う早期分娩、
さらに睡眠障害までも含むその他の病気、が含まれる。
本発明の化合物はＩＬ−１ タイプI受容体を介した細胞
シグナルを抑制するＩＬ−１アンタゴニストなので、上
述した全ての疾患の治療に有用である。
【００２８】例えば、敗血症症候群では、「ＩＬ−１誘
導ショックの機構は、血小板活性化因子、プロスタグラ
ンジンおよび一酸化窒素のような小さな媒介分子の原形
質濃度を増加させることができるＩＬ−１の機能による
と思われる。これらは、効果的な血管拡張因子であり、
研究用動物にショックを引き起こす。ＩＬ−１の活性を
阻止するとこれらの媒介分子の合成および放出が防止さ
れる。動物では、ＩＬ−１を一回静脈注入すると、平均
動脈圧が減少し、全身血管抵抗が下がり、そして白血球
減少および血小板減少が引き起こされる。ヒトにおいて
も、ＩＬ−１を静脈投与すると、同様に急速に血圧が下
がり、１日に体重１ｋｇあたり３００ｎｇ以上服用する
と著しい低血圧が引き起こされる。」「ＩＬ−１活性を
阻止する治療上の利点は、恒常性に関与する分子の生成
に影響を与えずに、有害な生物学的作用を防止できる点
にある。」本発明の化合物は、ＩＬ−１ タイプII受容
体を介した細胞シグナルに影響を与えずに、ＩＬ−１
タイプI受容体を介した細胞シグナルのみを抑制するこ
とによって、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏによって見いだされた
要求を満たしている。
【００２９】関節リウマチについては、Ｄｉｎａｒｅｌ
ｌｏは以下のように述べている；「インターロイキン−
１が、関節リウマチの患者の滑膜（ｓｙｎｏｖｉａｌ
ｌｉｎｉｎｇ）および滑液に存在し、そのような患者由
来の滑膜組織の組織片はｉｎｖｉｔｒｏでＩＬ−１を生
産する。関節内にインターロイキン−１を注入すると、
白血球浸潤、軟骨破壊、および関節周囲の骨の再生が動
物に誘導される。単離された軟骨細胞および骨細胞にお
いてｉｎ ｖｉｔｒｏで、インターロイキン−１は、ホ
スフォリパーゼおよびシクロオキシゲナーゼの遺伝子、
並びにコラゲナーゼの遺伝子の発現の引き金となり、そ
の活性を阻止することによって、ラットの細菌−細胞壁
誘導関節炎が減少される。」 従って、本発明の化合物
はＩＬ−１アンタゴニストとして関節リウマチの治療お
よび予防に有用である。
【００３０】炎症性腸疾患については、潰瘍性大腸炎お
よびクローン病（限局性回腸炎）は、活性化された好中
球およびマクロファージを含む、腸の浸潤性病巣によっ
て特徴付けられる。ＩＬ−１は、プロスタグランジンＥ
2（ＰＧＥ2）およびロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）のよ
うな炎症性エイコサノイド（ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ）、
並びにＩＬ−８（好中球化学誘因機能および好中球刺激
機能を有する炎症性サイトカイン）の生成を誘導するこ
とができる。ＰＧＥ2およびＬＴＢ4の組織内濃度は潰瘍
性大腸炎を病む患者の重病度と関連し、炎症性腸疾患を
病む患者ではＩＬ−１およびＩＬ−８の組織内濃度が高
い。従って、本発明の化合物のようなＩＬ−１アンタゴ
ニストは炎症性腸疾患の治療に効果的であろう。
【００３１】急性および慢性の骨髄性白血病について
は、ＩＬ−１がこのような癌細胞に対する増殖因子とし
て機能することを示す証拠が次々と得られている。従っ
て、本発明の化合物は、急性および慢性の骨髄性白血病
が悪化するのを防止するのに効果的であると思われる。
【００３２】インシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤ
Ｍ）は、ランゲルハンス島のβ細胞の破壊による自己免
疫疾患で、免疫担当細胞によって媒介されると考えられ
ている。自然発生のＩＤＤＭ動物（ＢＢラットまたはＮ
ＯＤマウス）のランゲルハンス島は、ＩＬ−１を含む炎
症性細胞を有する。従って、本発明の化合物は、ＩＤＤ
Ｍの予防および治療に有用であると思われる。
【００３３】ＩＬ−１はアテローム硬化症の発生にも関
与している。内皮細胞はＩＬ−１の標的である。ＩＬ−
１は管状平滑筋細胞の増殖を刺激する。高コレステロー
ル症ウサギ由来の脂肪性動脈プラークから単離された気
泡細胞は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１βメッセンジャー
ＲＮＡを含んでいる。末梢血液単球に取り込まれると、
これらの細胞によるＩＬ−１が生産が開始される。ＩＬ
−１はＰＤＧＦの生産も刺激する。これらのことを合わ
せて考えると、ＩＬ−１はアテローム硬化病変の進行に
関与しているといえる。従って、本発明の化合物のよう
なＩＬ−１アンタゴニストは、アテローム硬化の予防お
よび治療に有用であると思われる。
【００３４】本発明の化合物の生理学的および薬理学的
効果のＩｎ ｖｉｔｒｏアッセイ 本発明の化合物の、免疫活性を調節し抗癌活性を有する
作用についての測定には、様々の細胞系を用いた多様な
ｉｎ ｖｉｔｒｏ分析を用いることができる。例えば、
混合白血球反応（ＭＬＲ）は本発明の各化合物の生物学
的活性を決定するための有効なスクリーニング法を提供
する。ＭＬＲにおいて、ＰＢＭＣｓ（末梢血液単球細
胞）は、健常な志願者の全血液を凝血防止のためにヘパ
リンを含んだ容器に採血し、等量のハンクス塩平衡化溶
液（ＨＢＳＳ）で希釈することによって得る。この混合
物をＦｉｃｏｌｌ−ＨｙｐａｑｕｅR勾配（比重１.０
８）のようなショ糖密度勾配に上層し、室温または冷却
して１０００×ｇで２５分間遠心する。ＰＢＭＣを血漿
−フィコール界面のバンドから得て分離し、ＨＢＳＳな
どの塩溶液で少なくとも２回は洗浄する。混入している
赤血球細胞をＡＣＫ溶解（３７℃、１０分）などによっ
て溶解し、ＰＢＭＣｓをＨＢＳＳ中で２回洗浄する。精
製ＰＢＭＣｓのペレットを完全培地、例えばＲＰＭＩ１
６４０に２０％ヒト不活性化血清を加えたもの、に再懸
濁する。９６穴マイクロタイタープレート中で行う２種
類のＭＬＲによって、同種異系刺激に対するＰＢＭＣの
増殖反応を決定する。簡単に述べると、完全培地２００
μｌ中の約１０5個のテスト用精製ＰＢＭＣ細胞を、約
１０5個の自己由来（コントロール培養物）またはＨＬ
Ａの異なる個体に由来する同種異系（刺激培養物）のＰ
ＢＭＣ細胞と共培養する。細胞をマイクロタイタープレ
ートに加える時に、種々の用量の化合物（薬剤）を添加
する。培養物を５％ＣＯ2条件下、３７℃で６日間イン
キュベートする。インキュベーションの最後にトリチウ
ム−チミジンを加え（例えば、４０−６０Ｃｉ/ｍｍｏ
ｌｅのものを１μＣｉ／ウェル）、液体シンチレーショ
ンカウンターで増殖を調べる。
【００３５】ＣｏＡとインターロイキン−１（ＩＬ−
１）またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）の刺激に
よって誘導された胸腺細胞の活性化および増殖の、本発
明の化合物による抑制効果を評価するために胸腺細胞共
刺激因子分析を行う。マウス（例えば、Ｂａｌｂ／Ｃマ
ウスのメス）の胸腺を回収し、培養培地（例えば血清を
加えないＲＰＭＩ１６４０）に分離する。分離された胸
腺組織および細胞懸濁液を遠心管に移して静置し、ＨＢ
ＳＳ洗浄し、血清を加えた培養培地（例えば、１０％胎
児ウシ血清を加えたＲＰＭＩ１６４０）に再懸濁する。
混入している赤血球細胞を全て溶解させ、生存している
細胞を再懸濁して数を数える。胸腺細胞をプレートし
（例えば、９６穴プレートに密度２×１０5細胞／
穴）、刺激剤、例えば、Ｃｏｎ Ａ、ＩＬ−１（例えば
ＩＬ−１α）またはＩＬ−２、をウェルに加える。細胞
を３７℃で４日間インキュベートする。４日目に細胞を
トリチウム−チミジンでパルスし、増殖を調べる。本発
明の化合物は刺激剤添加と共に加える。
【００３６】生物学的活性測定に適当な用量を決定し、
活性の性質を調べるときのｉｎ ｖｉｔｒｏ分析におけ
る細胞毒性反応を防ぐために、本発明の各化合物の細胞
毒性について調べた。細胞（例えば、ＮＩＨ−３Ｔ３、
Ｒａｓ形質転換３Ｔ３細胞、悪性メラノーマＬＤ２細胞
等）をマイクロタイタープレートに加え、プレートの２
日後に薬剤を加えた。薬剤添加の２４、４８または７２
時間後に、蛍光生存力染色（例えば、２',７'-ビス-
（２-カルボキシエチル）-５-（および-６）-カルボキ
シフルオレセイン アセトキシメチルエステル、ＢＣＥ
ＣＦ励起４８８ｎｍおよび発光５２５ｎｍ）によって細
胞生存力を調べる。
【００３７】本発明の化合物の活性の別の測定法は、ヒ
ト由来の間質細胞を用いたＰＤＧＦ（血小板由来成長因
子）増殖反応を調べることを含む。ヒト間質細胞を所定
の培地（例えば、６９％マックコイ培地、１２.５％胎
児ウシ血清、１２.５％ウマ血清。１％抗生物質、１％
グルタミン、１％添加ビタミン、０.８％必須アミノ
酸、１％ピルビン酸ナトリウム、１％重炭酸ナトリウ
ム、０.４％非必須アミノ酸、および０.３６％ヒドロコ
ルチゾン）にプレートする（例えば、２０００細胞/
穴）。２−３日後、間質細胞を血清を含まない培地で枯
渇させる。２４時間後に、ＩＬ−１α若しくはＴＮＦを
加えた、若しくは加えていないＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧ
Ｆ−ＢＢまたは塩基性ＦＧＦ（繊維芽細胞成長因子）の
ような増殖因子、およびトリチウム チミジンで細胞を
処理する。液体シンチレーションカウンターで細胞増殖
を測定する。
【００３８】Ｂ細胞増殖アッセイによって、抗ミュー抗
体（４０μｇ/ｍｌ）、ＩＬ−４またはＰＭＡ（２.５ｎ
Ｍ）で刺激されたＢ細胞の増殖を抑制する本発明の化合
物の効果を調べることができる。ラモス（Ｒａｍｏｓ）
Ｂ細胞腫瘍細胞、またはマウス脾細胞を刺激剤、本発明
の化合物およびトリチウム チミジンと共にインキュベ
ートし、刺激剤によって誘導された細胞増殖の抑制を測
定することができる。
【００３９】薬剤抑制活性は、刺激された細胞中の管細
胞接着分子（ＶＣＡＭ）のレベルを調べることによって
測定することもできる。初期継代ヒト臍静脈内皮細胞
（ＨＵＶＥＣ）（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ,Ｉｎｃ．ま
たはＣｌｏｎｅｔｉｃｓのような企業から入手した）を
１０％胎児ウシ血清を含む培地（例えば、Ｈｅｐｅｓ緩
衝培地、Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に、繊維芽細胞成
長因子（酸性ＦＧＦ、Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ,Ｉｎ
ｃ．）またはＴＮＦのような刺激剤を添加したもので培
養する。細胞をマイクロタイタープレートのウェルにプ
レートし（例えば、５×１０4／穴）、３７℃で７２時
間インキュベートする。休止細胞を回収し（例えば、
０.４％ ＥＤＴＡで２０−３０分処理）、培地中（例え
ば、０.０１％ナトリウムアジドを含む、０.１％ウシ血
清アルブミンを加えたリン酸塩緩衝液）で洗浄し、氷冷
下、ヒトＶＣＡＭを認識するモノクローナル抗体（”一
次抗体”）（例えば、ヒトＶＣＡＭを認識するマウスモ
ノクローナル抗体１μｇ、Ｇｅｎｚｙｍｅ）で標識す
る。６０分の氷冷後、細胞を冷却洗浄培地で洗浄し（好
ましくは２回）、一次抗体を認識する抗体（例えば、フ
ィコエリトリンを結合したヤギ抗マウスＩｇＧ １μ
ｇ、ＣａｌＴａｇ，Ｉｎｃ．）と共にインキュベートす
る。氷冷３０分後、細胞を２回洗浄し、フローサイトメ
ーター（Ｃｏｕｌｔｅｒ ＥｌｉｔｅR）を用い、適当
な励起波長および発光波長で（例えば、フィコエリトリ
ンを用いた場合は、励起が４８８ｎｍ，発光が５２５ｎ
ｍ）分析する。
【００４０】関連する２種の酵素、リソホスファチジン
酸アシルトランスフェラーゼ（ＬＰＡＡＴ）とホスファ
チジン酸ホスフォリルヒドロラーゼ（ＰＡＰＨ）の抑制
を、１つのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって調べるこ
とができる。このアッセイは、一次刺激（例えば、種々
のサイトカイン、成長因子、癌遺伝子産物、推定される
治療剤、放射線照射、ウイルス感染、毒素、細菌感染お
よびその産物、並びに標的細胞に（妨害まではしないと
しても）有害な影響を与えるあらゆる刺激）を加えた標
的細胞を、種々の用量の本発明の化合物の存在下または
非存在下でインキュベートすることを含む。標的細胞に
は、例えば、以下のような亜細胞性物質が含まれる。
【００４１】間葉細胞および／または外胚葉由来のミク
ロソーム、特に骨髄間質細胞または、ヒト若しくはラッ
ト糸球体細胞由来のミクロソーム；脳由来のミクロソー
ムまたはシナプトソーム；富原形質膜ミクロソーム、Ｂ
ｕｒｓｔｅｎら（Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．２２６：２０
７３２−２０７４３，１９９１）に記載されたようにし
て得られた原形質膜、または界面活性剤で溶解させたミ
クロソーム；シナプトソーム、および、例えば、ＮＰ−
４０、ミラナル(Ｍｉｒａｎａｌ)、ＳＤＳ若しくはその
他の中性界面活性剤を用いて溶解された膜またはその他
の細胞調製品；そして界面活性剤で溶解され、組み換え
られ、または、さらに精製された細胞蛋白質の調製品
（ＬＰＡＡＴおよび／またはＰＡＰＨ蛋白質を含む） 短時間インキュベートした後、細胞脂質を抽出し、標準
的な方法に従って薄層クロマトグラフィーで分析する。
簡単に述べると、例えばクロロホルム／メタノール
２:１(ｖ/ｖ)を用いて脂質を抽出し、抽出物を、Ｂｕｒ
ｓｔｅｎ ａｎｄＨａｒｒｉｓ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ３０：６１９５−６２０３，１９９１に記載され
たようにＨＰＬＣにかける。ＲａｉｎｉｎR ｍｕ-Ｐｏ
ｒａｓｉｌカラムを使用し、３:４ ヘキサン:プロパノ
ール有機担体を用い、および、分離の初めの１０分間は
１−１０％水勾配を用いて行った。溶出パターンのピー
クの検出は離れた二重結合を検出する紫外線範囲で行っ
た。不飽和ＰＡおよびＤＡＧに相当するピークが抽出パ
ターンに示される。この方法はＰＡおよびＤＡＧの多様
な型を区別できるので、本発明の(Ｒ)または(Ｓ)化合物
によって影響を受ける経路における相当する型も直接測
定できることが重要である。これらの化合物のアシル置
換体の性質の確認は、ファスト−アトム ボンバード マ
ス スペクトロスコピー（ｆａｓｔ−ａｔｏｍ ｂｏｍｂ
ａｒｄｍｅｎｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）
によって行うことができる。このようにして、関連する
不飽和（非アラキドン酸）ＰＡおよびＤＡＧ亜種を検出
できる。使用する時間は、サイトカインなどの一次刺激
による活性化から５−６０秒である。この技術によっ
て、種々の脂質成分のレベルを時間の関数として調べる
ことができる。
【００４２】ＴＮＦを介した細胞毒性に対する、本発明
の化合物による抑制活性を調べることができる。この分
析では、Ｌ９２９マウス繊維芽細胞（１０4細胞／穴）
を種々の用量の各化合物および培地コントロールと共に
２時間インキュベートする。ＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ）を５００ｐｇ/ｍｌの濃度（ＴＮＦのＬＤ
５０(１２５ｐｇ/ｍｌ)の４倍）で添加する。細胞＋薬
剤（または−薬剤）＋ＴＮＦを３７℃で４０時間インキ
ュベートする。培地を取り除いて２％血清および１０μ
ｇ/ｍｌのＢＣＥＣＦ蛍光色素を含む新たな培地と交換
し、３０分間インキュベートする。蛍光色素を含む培地
を取り除き、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液）と交換し、各ウ
ェルの蛍光を分析した。
【００４３】さらに別の方法により、ＴＮＦ-活性化Ｈ
ＵＶＥＣ細胞に対するＵ９３７細胞の接着の、薬剤によ
る抑制の効果を調べることができる。この実験では、Ｈ
ＵＶＥＣ細胞をヒトＴＮＦ−α（２０ｎｇ/ｍｌ）およ
び種々の濃度の薬剤と共に１４−１６時間インキュベー
トする。Ｕ９３７細胞（ヒト単核細胞系）を、蛍光色
素、ＢＣＥＣＦ（１０μｇ/ｍｌ）と共にインキュベー
トして標識する。Ｕ９３７細胞調製品（２.５×１０4細
胞／穴）を活性化ＨＵＶＥＣ細胞の上に上層する。細胞
を逆遠心して、部分的に接着していたり、全く接着して
いないＵ９３７細胞を取り除く。蛍光プレートリーダー
を用い、接着したＵ９３７細胞の蛍光を測定する。
【００４４】本発明の化合物 本発明の化合物および医薬組成物は、３,７−ジ置換キ
サンチンの１位において置換された直鎖アルキル（Ｃ
5-8）のω−１アルコールの分離されたＲまたはＳ（好
ましくはＲ）鏡像異性体である。本発明の化合物は、こ
のような化合物を有効量投与する特定の投与方式と同様
に、外部刺激またはｉｎ ｓｉｔｕ 一次刺激に対する細
胞応答を調節するのに有効である。
【００４５】本発明の化合物は、下記の式：
【化３】 ［式中、Ｒ1は独立に、ω−１第二アルコールで置換さ
れたアルキル（Ｃ5-8）の実質的に他の鏡像異性体を含
まない分離された鏡像異性体であり、Ｒ2およびＲ3は独
立に、所望により炭素原子の代わりに１つ、または隣接
しない２つの酸素原子を含んでいてもよいアルキル（Ｃ
1-12）である］のキサンチンコアから成る化合物および
医薬組成物を構成する。Ｒ1は、好ましくはＲ鏡像異性
体として水酸基を有するＣ6アルキルである 本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に受容可
能な助剤から成り、患者に経口的、非経口的、または局
所的な投与により処方される、医薬組成物を提供する。
【００４６】本発明はさらに、１つまたは複数の本発明
の化合物および薬学的に受容可能な担体若しくは賦形剤
からなる医薬組成物を含む。本発明の化合物または医薬
組成物を用いて患者を治療するには、体外療法としてｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ培養で患者に接触させるか、または、治
療すべき細胞を有する患者に本発明の化合物または医薬
組成物を（経口的、非経口的、または局部的に）投与す
る。
【００４７】１-(５-ヒドロキシ-ｎ-ヘキシル)-３,７-
ジメチルキサンチンの(Ｒ)または(Ｓ)鏡像異性体は周知
であり、以下のような当該分野において知られている慣
用技術によって調製される。
【００４８】Ｄａｖｉｓら.，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ
ａ，１５：１００１，１９８５およびＤａｖｉｓら.，
Ａｐｐｌｉｅｄ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔａｌ Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ４８：３２７，１９８４に記
載されている、例えばＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂ
ｒａを用いた微生物学的技術；Ｄａｖｉｓら(１９８４)
(前述)の(Ｒ)-アルファ-メトキシ-アルファ-トリフルオ
ロメチル-フェニル酢酸（(ｒ)-ＭＴＦＰＡ）のような光
学活性化酸、その他の光学活性化酸から形成させたジア
ステレオマーエステルのラセミ体を分離する；ヨーロッ
パ特許公開第０４３５１５３号に記載されているよう
に、(Ｒ)または(Ｓ)-５-ヒドロキシ-ｎ-ヘキシル基をジ
メチルキサンチンの１位に導入することによる直接的化
学合成；鏡像異性体選択的変換（例えば、鏡像異性体エ
ステルを第三ホスフィン、アゾジカルボン酸ジアルキル
エステルおよびカルボン酸と共に加熱するか、または鏡
像異性体アルコールを、所望により塩基を含んだ中性溶
媒中で有機スルホン酸エステルに変換する。）：得られ
た脂肪族カルボン酸エステルを加熱し、塩基を含むアル
コール性または水性の溶媒で加溶媒分解（例えば、炭酸
カリウムを含むメタノール分解）を行い、ヨーロッパ特
許公開第４３５１５３号または第４３５１５２号に記載
されたような鏡像異性体アルコールを得る。
【００４９】(Ｒ)または(Ｓ)鏡像異性体を得るための特
に好ましい方法は、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．５５：２２７
４，１９９０に記載された方法の変型に基づく直接合成
である（図９）。この方法では、４−ブロモ−１−ブテ
ンを、ボロントリクロライドおよびトリエチルシランと
共にペンタンのような不活性炭化水素溶媒中で約−１０
℃から−７８℃の低温条件下で熱し、４−ブロモ−１
（ジクロロ）ボロブタンを得る。この産物を同程度の低
温下でジエチルエーテルまたはジグリム(ｄｉｇｌｙｍ
ｅ)のような不活性溶媒中、(Ｒ)−または(Ｓ)−ピナン
ジオールで処理し、(Ｒ)−または(Ｓ)−ピナンジオール
４−ブロモブチルボレートを得る。この産物を、アル
ゴンのような不活性な雰囲気下、−１００℃（またはも
う少し高い温度）において、テトラヒドロフランのよう
な不活性な溶媒中、ＬｉＣＨＣｌ2で処理し、つづいて
無水塩化亜鉛を加えて(Ｒ)−または(Ｓ)-ピナンジオー
ル ５-ブロモ-１-クロロペンチルボレートを得る。この
産物を、テトラヒドロフラン中、約−１０℃から約−７
８℃において、メチルマグネシウム臭化物で処理し、Ｒ
またはＳ-ピナンジオール ５-ブロモ-１-メチルペンチ
ルボレートを得る。この産物を、ジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ)中、約−１０℃から約０℃において、テオブ
ロミンで処理し、続いて約２８℃、５トルにおいてＤＭ
ＳＯを留去し、約９５％の非常に高い収率で相当する１
-Ｎ-アルキル化キサンチンを得る。続いて過剰量の水酸
化ナトリウム溶液のように強い塩基性溶液中で酸化加水
分解を行うと、ホウ素原子および(Ｒ)−または(Ｓ)-ピ
ナンジオール残基が取り除かれる。イソプロパノール等
の溶媒からの再結晶化といった慣用の回収法によって産
物を得ることができる。下記にこの好ましい合成法を図
示する。
【００５０】
【化４】
【００５１】
【化５】
【００５２】
【化６】
【００５３】
【化７】
【００５４】
【化８】
【００５５】
【化９】
【００５６】反応５−９についての参考文献 Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｖｏｌ.１０８，Ｎｏ.４，１
９８６ Ｍａｔｔｅｓｏｎ，Ｓａｄｈｕ＆Ｐｅｔｅｒｓｏｎ 前述の合成法においてはピナンジオールをキラルディレ
クターとして使用する。ピナンジオールは以下の合成工
程に従って合成できる。
【００５７】
【化１０】
【００５８】合成過程は−（−）−α−ピネンを利用す
るが、これは商業的スケールの量で入手できない場合が
しばしばある。しかし、下記の工程に従って、−（−）
−β−ピネンから−（−）−α−ピネンを合成すること
ができる。
【００５９】
【化１１】
【００６０】反応１０においてピナンジオールを再生成
し、この重要な、出発材料およびキラルディレクターを
再循環させて何回もの反応で繰り返し用いることが重要
である。ピナンジオールを再生成するための望ましい再
循環法を以下に示す：
【化１２】
【００６１】本発明の化合物と薬剤組成物の用途 本発明の化合物は一次刺激が接触する細胞中のホメオス
タシスを、一次刺激後の数秒以内に招来される第２シグ
ナル伝達経路に対するこれらの一次刺激の影響を和らげ
ることによって、維持する機構を提供する。例えば、ｉ
ｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏでの本発明の化合物の
投与は、その挙動を改良すべき細胞を本発明の化合物又
はその薬剤組成物の有効量と接触させることを含む細胞
挙動の改良方法を提供する、前記方法は： （１）腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であり、前記量は
前記増殖を抑制するために充分である；又は（２）造血
幹細胞から赤血球、血小板、リンパ球及び顆粒球への分
化を促進する方法であり、前記量は前記増殖を抑制する
ために充分である；又は（３）抗原もしくはＩＬ−２刺
激によるＴ細胞の活性化を抑制する方法であり、前記量
は前記活性化を促進するために充分である；又は（４）
内毒素、ＴＮＦ、ＩＬ−１もしくはＧＭ−ＣＳＦ刺激に
よる単球／マクロファージ細胞の活性化を抑制する方法
であり、前記量は前記活性化を抑制するために充分であ
る；又は（５）腫瘍壊死因子の細胞毒性効果に対する間
葉細胞の耐性を強化する方法であり、前記量は前記耐性
を強化するために充分である；又は（６）抗原、ＩＬ−
４もしくはＣＤ４０リガンドに反応したＢ細胞の抗体産
生を抑制する方法であり、前記量は前記抗体産生を抑制
するために充分である；又は（７）平滑筋細胞の増殖を
刺激することができる成長因子に反応した平滑筋細胞の
増殖を抑制する方法であり、前記量は前記増殖を抑制す
るために充分である；又は（８）内皮細胞によって与え
られる全身血管の抵抗を弱める方法であり、前記量は高
血圧誘導物質の放出を減ずるために充分である；又は
（９）内皮細胞によって与えられる全身血管の抵抗を弱
める方法であり、前記量は抗高血圧性誘導物質の放出を
強化するために充分である；又は（１０）そのエンハン
サーによって誘導される接着分子の発現を減ずる方法で
あり、前記量は前記発現を減ずるために充分である；又
は（１１）ＨＩＶによるＴ細胞の活性化を抑制する方法
であり、前記量は前記活性化を抑制し、従ってウイルス
複製を抑制するために充分である；又は（１２）ＩＬ−
１及び／又はｍｉｐ−１α及び／又はＰＤＧＦ及び／又
はＦＧＦによる刺激に反応した腎臓糸球体間質細胞の増
殖を抑制する方法であり、前記量は前記増殖を抑制する
ために充分である；又は（１３）シクロスポリンＡもし
くはアンホテリシンＢに対する腎臓糸球体細胞又は尿細
管細胞の抵抗を強化する方法であり、前記量は前記抵抗
を強化するために充分である；又は（１４）ＴＮＦ処理
骨髄間質細胞における成長刺激因子産生の抑制を防止す
る方法であり、前記量は前記抑制を防止するために充分
である；又は（１５）ＩＬ−１、ＴＮＦ、もしくは内毒
素刺激単球及びマクロファージによるｍｉｐー１α放出
を防止する方法である；又は（１６）ＩＬ−１、ＴＮ
Ｆ、もしくは内毒素処理巨核球、繊維芽細胞及びマクロ
ファージによる血小板活性化因子の放出を防止する方法
である；又は（１７）ＴＮＦ処理造血前駆細胞中のサイ
トカイン受容体のダウンレギュレーションを防止する方
法であり、前記量が前記ダウンレギュレーションを防止
するために充分である；又は（１８）ＩＬ−１刺激され
たもしくはＴＮＦ刺激された糸球体上皮細胞又は滑膜細
胞におけるメタロプロテアーゼの産生を抑制する方法で
あり、前記量は前記産生を強化するために充分である；
又は（１９）細胞毒性薬物もしくは放射線に対する胃腸
もしくは肺の上皮細胞の抵抗を強化する方法であり、前
記量は前記抵抗を強化するために充分である；又は（２
０）非アルキル化抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を強化する方法
であり、前記量は前記効果を強化するために充分であ
る；又は（２１）ＩＬ−１に反応した破骨活性化因子の
産生を抑制する方法であり、前記量は前記産生を抑制す
るために充分である；又は（２２）ＩｇＥに反応した脱
顆粒を抑制する方法であり、前記量は前記脱顆粒を抑制
するために充分である；又は（２３）アドレナリン作動
性神経伝達物質、ドーパミン、ノルエピネフリンもしく
はエピネフリン、又は神経伝達物質であるアセチルコリ
ンの放出を強化する方法であり、前記量は前記放出を強
化するために充分である；又は（２４）アドレナリン作
動性神経伝達物質、ドーパミン、ノルエピネフリンもし
くはエピネフリン、又は神経伝達物質であるアセチルコ
リンのシナプス後の“遅い電流(slow current)”効果を
調節する方法であり、前記量はこのような遅い電流を調
節するために充分である。
【００６２】例えば、本発明の化合物は骨髄移植（ＢＭ
Ｔ）を受ける患者に関して、ＢＭＴが適合同種異系、不
適合同種異系又は自己由来のいずれであるかに関係な
く、用いられる。自己由来移植片を受容する患者は、対
宿主移植片病（ＧＶＨＤ）を発現しないので必ずしも免
疫抑制剤を投与される必要がないとしても、本発明の化
合物による治療によって援助される。しかし、移植を実
施した対象の疾患に関連して用いられる化学療法又は放
射線療法の有害な効果は、患者の細胞に対する負の刺激
を構成する。
【００６３】一般に、ＢＭＴを受ける患者は全て、全身
照射の有無に拘わらず、正常な骨髄回復のために致死量
を越える化学療法の投与を必要とする。このことは患者
を救うために貯蔵された患者骨髄又はドナー骨髄を用い
ることに合理的根拠を与える。一般に、新しい又は貯蔵
された骨髄を注入する前の連続した７〜１０日間、患者
に化学療法又は放射線療法を行う。患者に骨髄を投与す
る日は移植の０日と表される。患者が化学／放射線療法
(chemo/radiation)を受容する、その前の日々は負数で
表される。その後の日々は正数で表される。
【００６４】ＢＭＴ受容者にマイナスの応答が生ずる時
間の中央値(median time)は移植後の最初の１００日間
内である。それ故、統計的には、患者が１００日目まで
生存するならば、これらの患者が生存し続けるチャンス
は有意に強化される。本発明の化合物は患者の生存率を
高めることができる。受容可能と考えられる、最初の１
００日間の致死率は“良好な危険性(good risk)”患者
の１５〜２０％であり、“高危険性”患者の３０〜４０
％である。これらの致死率は化学／放射線療法の高い投
与量の直接的な影響によるものである。さらに、ＧＶＨ
Ｄは同種異系の骨髄受容者における死亡率にも寄与す
る。
【００６５】本発明の化合物の投与が有用である他の適
応症には、腫瘍に伴う苦痛の存在、ホルモン関連障害、
神経障害、自己免疫疾患、炎症、再狭窄、冠状動脈疾
患、アテローム硬化症、高血圧、望ましくない免疫応
答、ウイルス感染症、腎炎、粘膜炎(mucositis)、及び
種々なアレルギー反応がある。アレルギー反応の予防は
急性アレルギー反応の予防、並びに、鼻漏、シナスドレ
ナージ(sinus drainage)、散在性組織浮腫及び全身化そ
う痒症の緩和又は予防を含む。慢性アレルギー反応の他
の症状は、上記症状の他に、めまい感、下痢、組織充血
及び、局在化白血球浸潤を伴う涙腺腫脹(lacrimal swel
ling)を含む。アレルギー反応はまた、ロイコトリエン
放出とその遠位効果をも付随し、気道閉塞の発現を含む
喘息症状、ＦＥＶＩの減少、生体能力の変化及び大量の
粘液産生を含む。
【００６６】本発明の化合物の投与に適した、他の対象
は例えば化学療法剤又は照射療法のような腫瘍の治療の
ための細胞減少(cytoreductive)剤を投与され、並びに
例えばＩＬ−２のような生物学的反応調節剤及び例えば
リンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ）と腫瘍浸潤リ
ンパ球（ＴＩＬ細胞）とのような腫瘍抑制細胞による治
療を受ける患者；他の方法で治療されたか否かに拘わら
ず、急性及び慢性の骨髄性白血病、ヘアリー・セル白血
病、リンパ種、巨核球白血病等を含めた、一般に新生物
に罹患した患者；細菌、真菌類、原生動物もしくはウイ
ルス感染によって生ずる疾患状態に罹患した患者；心臓
手術を受けた患者のような、例えば再狭窄としての不快
な平滑筋細胞増殖を示す患者；自己免疫疾患に罹患し、
Ｔ細胞及びＢ細胞の不活化を必要とする患者；及び神経
障害を有する患者を含む。
【００６７】本発明の化合物はさらに、アセチルコリン
及び／またはエピネフリンによるシナプトソームの刺激
に起因する関連したＰＡ及びＤＡＧの強化されたレベル
を減ずることができる。このことは、本発明の化合物の
効果が例えばドーパミンのような抑制的神経伝達物質の
放出を強化することと、このような神経伝達物質の遠位
の“遅い電流”効果を調節することの両方であることを
示唆する。
【００６８】このように、本発明の薬物は発作閾値を高
め、例えばストリキニーネのような神経毒に対してシナ
プスを安定化し、例えばＬ−ドーパのような抗パーキン
ソン病薬の効果を強化し、催眠性化合物の効果を強化
し、トランキライザーの投与に起因する運動障害を軽減
し、例えば発作(stroke)のような脳血管イベント後の進
行性神経死を付随するニューロン過度燃焼を軽減又は防
止するためにも有用である。さらに、本発明の化合物は
ノルエピネフリン欠乏うつ病及び内因性グルココルチコ
イドの放出に関連したうつ病の治療に有用であり、デキ
サメタゾン又はメチルプレドニソロンの中枢神経系に対
する毒性を防止し、この薬物への嗜癖なしに慢性疼痛を
治療することができる。さらに、本発明の化合物は学習
及び注意力欠陥を有する小児の治療に有用であり、一般
に、例えばアルツハイマー病患者を含めた器官的欠陥を
有する対象における記憶を改良する。
【００６９】投与量は変化するが、本発明の化合物をこ
のような治療を必要とするヒト対象に、患者の体重に依
存して、約２００ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日の、有効な
経口、非経口、又は静脈内の致死下投与量として投与す
る場合には、治療効果が達せられる。白血病の治療にお
ける特に好ましい使用計画(regimen)は４〜５０ｍｇ／
体重ｋｇである。しかし、如何なる特定の対象に対して
も、個人のニーズと、本発明の化合物を投与する又は本
発明の化合物の投与を指図する人の専門的判定とに合わ
せて特定の投与計画を調節しなければならないことを理
解すべきである。
【００７０】Ｐ−４５０抑制剤の同時投与 本発明の化合物をＰ−４５０抑制剤と共にｉｎ ｖｉｖ
ｏ同時投与することは、本発明の化合物の長い半減期に
よる効果の強化を生ずる。このｉｎ ｖｉｖｏ効果は本
発明の化合物の分解経路の阻害による；特に、キサンチ
ン環のＮ７位置における脱アルキル化によるものであ
る。例えば、ＮＩＨ３Ｔ３−Ｄ５Ｃ３細胞を用いて、形
質転換の表現型制御、本発明の化合物単独によるインキ
ュベーション、及び本発明の化合物とＰ−４５０抑制剤
との同時インキュベーションを比較することによって、
本発明の化合物単独又はＰ−４５０抑制剤との併用との
効果を比較することができる。
【００７１】Ｐ−４５０を抑制する化合物には、例え
ば、（ｍｇ範囲の一日投与量）で、プロプラノール（２
０−１００）、メタプロロール（２０−１００）；ヴェ
ラパミル（１００−４００）、ディルチアゼム（１００
−４００）、ニフェジピン（６０−１００）；シメチジ
ン（４００−２，４００）；シプロフロキサシン（５０
０−２，０００）、エノキサシン（５００−２，００
０）、ノルフロキサシン（５００−２，０００）、オフ
ロキサシン（５００−２，０００）、パーフロキサシン
（５００−２，０００）；エリスロマイシン（１００−
１，０００）、トロレアンドマイシン（１００−１，０
００）；ケトコニゾール（１００−２，０００）、チア
ベンザドール（１００−１，０００）；イソニアジド
（１００−１，０００）；メキシレチン（１００−１，
０００）及びデキサメタゾン（１−１００ｍｇ）があ
る。
【００７２】適当な処方は治療すべき障害の性質、選択
した薬物の性質、及び主治医(attending physician)の
判定に依存する。一般に、本発明の化合物は注射用又は
経口投与用のいずれかのために処方されるが、例えば経
粘膜もしくは経皮経路のような、他の投与形式も使用可
能である。これらの化合物の適当な処方は、例えばＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版），マック パブリッシュイン
グ カンパニー(Mack Publishing Company）、イースト
ン、ＰＡに見い出すことができる。
【００７３】選択した本発明の化合物に依存して、例え
ばキノロンのようなＰ−４５０抑制剤の同時投与によっ
て、投与量レベルをかなり減ずることができる。或い
は、このようなキノロンによって強い相乗効果を得るこ
とができる。
【００７４】下記実施例によって本発明を説明するが、
これらの実施例を、本発明を限定するものと見なすべき
ではない。これらの実施例において、ＰＴＸはペントキ
シフィリンを意味する。
【００７５】
【実施例】実施例１ この実施例はラセミＭＩの分解によるＣＴ１５０１Ｒの
合成を説明する。反応バイアル中のＭＩによって飽和さ
れたエーテルに、３．０当量のピリジン（水素化カルシ
ウムから新たに蒸留したもの）及び３．０当量のＲ−
（＋）−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−フェ
ニル酢酸（（＋）−ＭＴＦＰＡ）の酸塩化物を加えた。
この反応バイアルを密封し、５０℃に１時間加温し、乾
燥するまで窒素流下に置き、次に７５％ＭｅＯＨ／Ｈ2
Ｏ中で再構成した。（７５％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）９０
％、アセトニトリル（ＡｃＮ）３％、水７％から成るイ
ソクラチック(isocratic)系を３．０ｍｌ／分の流量で
２５０ｘ１０ｍｍウルトレメックス(Ultremex)５Ｃ−１
８カラム［フェノメネックス(Phenomenex)，カリフォル
ニア州，トーランス，９０５０１］に通すことによっ
て、分離を行った。サンプルを７５％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ
中のＭＴＦＰＡーＭＩの１０％溶液として調製して、１
００μｌアリコートを７分間毎に２１分間注入した（４
回注入）。化合物は２９．８分間目［（Ｓ−ＭＩ）−Ｍ
ＴＦＰＡ］、及び３１．４分間目［（Ｒ−ＭＩ）−ＭＴ
ＦＰＡ］に溶離して、９５％分離した。ダール(Dale)等
が述べているように（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４：２
５４３，１９６９年）、ＮＭＲに基づいて無水構造を割
り当てた。回収された画分を一緒にし、回転蒸発(rotov
ap)によって量を減じた。最初に、サンプルをＭｅＯＨ
とＡｃＮとを除去するためにのみ蒸発させ、その後にこ
れらをクロロホルムによって抽出した。この溶媒を乾燥
させ、真空下で除去した。後に、該エステルが水の除去
に必要な軽度の(minor)温度上昇に安定であることが研
究によって示された後に、この抽出工程は省略した。
【００７６】（＋）−ＭＴＦＰＡ−ＭＩ立体異性体の加
水分解 ＭＴＦＰＡエステルの加水分解の進行を監視するため
に、直接ＭＩと、存在する総エステルとを定量する分析
法を開発することが必要であった。傾斜プログラムを用
いて、注入後１．０〜８．０分間から可動相を（７５％
ＭｅＯＨ／水）４０％，ＡｃＮ４０％，水１０％から
（７５％ＭｅＯＨ／水）４０％，ＡｃＮ６０％までに変
えた。最終条件を３分間維持し、その後、カラムを再平
衡化した。溶出液を２８０ｎｍにおいて監視し、遊離Ｍ
Ｉと誘導体化ＭＩとの保持時間はそれぞれ６．５分間と
１２．３分間であった。この系を用いて、誘導体化ＭＩ
の立体異性体は分離されなかったので、この系はＭＴＦ
ＰＡエステルの加水分解を監視するための分析手段とし
て用いることができた。
【００７７】ＥｔＯＨ４．０ｍｌ中の純粋なＭＴＦＰＡ
−ＭＩエステル（Ｒ又はＳ誘導体）３０ｍｇに、水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ）約４０ｍｇを加え、この
混合物を油浴中で７０℃に加熱した。日中４時間毎にさ
らに水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。５
４時間後に反応は、ＭＩ＋ＭＩエステルの総ピーク面積
の損失なく、約９０％完成した（ＨＰＬＣによる）。反
応を一塩基性リン酸ナトリウム／水によって停止させ、
ＨＣｌによってｐＨ３．５に調節し、ＥｔＯＨを真空下
で除去し、未反応エステルとＭＩとをクロロホルム中に
抽出した。このクロロホルムを硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空下で除去した。粗生成物を分取クロマトグラ
フィーを用いて、２５０ｘ１０ｍｍカラムによって３．
０ｍｌ／分の流量を用いる、ＭＩに関して上述した溶媒
傾斜法(solvent gradient)によって、精製した。回収し
た画分を真空下で蒸発乾固させ、エーテルを加えて磨砕
し、鏡像異性体の過剰度(enantiomeric excess)に関し
て分析した（両異性体に関して＞９５％）。エーテルを
窒素下で除去し、得られた結晶を最少量の標準生理食塩
水中に溶解した。この標準化溶液を標準生理食塩水によ
って希釈して、各鏡像異性体の１０ｍＭ溶液を調製し
た。再形成ＭＴＦＰＡエステルのＨＰＬＣによって鏡像
異性体のアイデンティティ(identity)を確認した。
【００７８】実施例２ この実施例は、実験室規模でのキラル ディレクター(c
hiral director)としてＲピナンジオールを用いる
（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３，７−ジ
メチルキサンチン（ＣＴ１５０１Ｒ）の製造方法を説明
する。５００ｍｌ丸底フラスコ中でトリエチルシラン
（８３．４９ｇ，０．７１８モル）と４−ブロモー１−
ブテン（９７ｇ，０．７１８モル）とを混合し、−７８
℃に冷却した。１リットル丸底フラスコ中で三塩化ホウ
素（８４．１３ｇ，０．７１８モル）ガスを−７８℃に
おいて凝縮させ、ペンタン４００ｍｌを加えた。シラン
／ブテン混合物を三塩化ホウ素溶液に、アルゴン下で撹
拌しながら、カニューレを介して滴加し、この間内部温
度を−７８℃に維持した。添加の終了時に、３当量のメ
タノールを溶液に滴加した。次に、溶液を室温に加温
し、ペンタン、ＨＣｌ及び過剰なメタノールを大気圧に
おいてアルゴン下で留去した。残渣を真空蒸留して、ジ
メチル ４−ブロモブチルボロネート（０．９ｔｏｒｒ
においてｂｐ７０−７９℃，収量１２７．５ｇ，収率８
５％）を得た。
【００７９】５００ｍｌ丸底フラスコ中で、（Ｒ）−ピ
ナンジオール（６２ｇ，０．３６５モル）とジメチル
４−ブロモブチルボロネート（７５ｇ，０．３５９モ
ル）とを２００ｍｌのジエチルエーテルと共に撹拌し
た。３０分間後に、エーテルを真空下で除去して、残渣
を蒸留して、（Ｒ）−ピナンジオール−４−ブロモブチ
ルボロネート（１．６−１．９ｔｏｒｒにおいてｂｐ１
３４−１４１℃，１１０．８５ｇ，収率９８％）を得
た。
【００８０】同族体化反応を実施するために、塩化メチ
レン（３１．４７ｇ，０．３７０モル）と無水ＴＨＦ５
００ｍｌとをサイドアーム付き１リットル丸底フラスコ
中でアルゴン下において、撹拌しながら−１００℃に冷
却した。この冷却した溶液に、アルゴン下で撹拌しなが
ら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４Ｎ）２１２
ｍｌをフラスコの側面に沿って４５分間かけて滴加し、
この間内部温度を−１００℃に維持した。添加の終了
後、溶液を２０分間撹拌させた。ピナンジオール−４−
ブロモブチルボロネート（７７．８２ｇ，０．２４７モ
ル）に、無水ＴＨＦ１００ｍｌを混合し、−７８℃に冷
却し、次に内部温度を１００℃に維持しながら、リチウ
ムメチルジクロリド溶液に加えた。添加の終了時に、完
全に乾燥した塩化亜鉛（３０．２９ｇ，０．２２２モ
ル）を加えた。この溶液をアルゴン下で１０時間撹拌
し、室温に加温した。溶媒を真空下で除去した。この残
渣に、石油エーテル５００ｍｌと飽和塩化アンモニウム
水溶液３００ｍｌとを加えた。有機相を分離し、飽和塩
化アンモニウム溶液（２ｘ２５０ｍｌ）によって洗浄し
た。水層を一緒にし、石油エーテル（２ｘ２５０ｍｌ）
で洗浄した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムによっ
て乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗ピナンジオール
（Ｒ）ブロモペンチルボロネート，粗重量９２．１３ｇ
（１０２％）を得た。
【００８１】５００ｍｌ丸底フラスコ中で、無水ＴＨＦ
３００ｍｌと前の反応からの粗ピナンジオール（Ｒ）−
１−クロロー５−ブロモペンチルボロネート（推定８９
ｇ，０．２４７モル）とを混合し、アルゴン下で撹拌し
ながらー７８℃に冷却した。この溶液に臭化メチルマグ
ネシウム（３．２６Ｎ，７９．６ｍｌ）を加えた。この
溶液を一晩かけて室温に加温した。石油エーテル（５０
０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム（２５０ｍｌ）とを加
えて、エマルジョンを形成した。水相を分離した。有機
相を飽和塩化アンモニウム溶液（２ｘ２５０ｍｌ）で洗
浄し、エマルジョンを消失させた。一緒にした水相を石
油エーテル（２ｘ２５０ｍｌ）によって洗浄した。一緒
にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
真空下で蒸発させて、粗ピナンジオール（Ｒ）−５−ブ
ロモ−１−メチルペンチルボロネート８５．８５ｇを得
た。
【００８２】５リットル−フラスコ中で、ＤＭＳＯ ２
リットルのＤＭＳＯとテオブロミン（４４．５１ｇ，
０．２４７モル）とをアルゴン下で撹拌しながら混合し
た。この溶液に水素化ナトリウム（９．９ｇ，０．２４
７モル）を２アリコートとして加え、テオブロミンが溶
解するまで撹拌させた。３時間後に、この溶液に前の反
応からのピナンジオール（Ｒ）−５−ブロモー１−メチ
ルペンチルボロネート（８４．７５ｇ，０．２４７モ
ル）を正確に（ｎｅａｔ）滴加し、１２時間撹拌させ
た。
【００８３】溶液からＤＭＳＯを蒸留した（再循環可
能）。残渣を塩化メチレン５００ｍｌと水５００ｍｌと
によって処理した。水相を除去し、有機相を水（３ｘ７
５０ｍｌ）によって洗浄した。水相を一緒にし、塩化メ
チレン２ｘ５００ｍｌによって洗浄した。有機相を一緒
にして、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過して、
溶媒を真空下で除去し、ピナンジオール（Ｒ）−５−
（３，７−ジメチルキサンチン）−１−メチルペンチル
ボロネート（８８．１４ｇ，収率８０％）を得た。
【００８４】このボロネートを次にＴＨＦ／水（各３０
０ｍｌ）中に溶解し、混合物をアルゴン下で撹拌しなが
ら０℃に冷却した。内部温度を０℃に維持しながら、３
Ｎ水酸化カリウム９５ｍｌを滴加し、その後に３０％過
酸化水素３２．３ｍｌを滴加した。混合物を２時間撹拌
し、固形物を濾別した。水と塩化メチレン（各３００ｍ
ｌ）を加えた。相を分離し、水相を塩化メチレン（４ｘ
１００ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣
を少量の塩化メチレンとそれより多量のエーテルとによ
って再結晶させた。収量は（Ｒ）−１−（５−ヒドロキ
シヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン（ｍ．ｐ．
１０５−１０８℃）４６．３ｇ（８７％）であった、
［α］Ｄ＝−５．６３，約９６％ｅｅ。
【００８５】実施例３ この実施例はキラル ディレクターとしてＤＩＣＨＥＤ
を用いる（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−
３，７−ジメチルキサンチン（ＣＴ１５０１Ｒ）の製造
方法を説明する。実施例２に述べたピナンジオール キ
ラル ディレクターの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−（１，
２）−ジシクロヘキシルエタンジオール（ＤＩＣＨＥ
Ｄ）を用いることができる。このキラル ディレクター
はピナンジオールよりも容易に回収される（９５％）。
ＤＩＣＨＥＤはシャープレス(Sharpless)等,Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５７：２７６８，１９９２年に述べられ
ている方法に従って製造することができる。上述したよ
うに製造されたジメチル−４−ブロモブチルボロネート
（１０．１ｇ，４８．０６ミリモル）に、エーテル１０
０ｍｌ中の（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＣＨＥＤ １０．５４ｇ
（４６．６ミリモル）を混合した。３０分間後に、エー
テルを除去し、残渣をシリカゲル１０ｇの短いカラムに
通し、石油エーテル／エーテル（９：１）で溶出し、
（Ｓ，Ｓ）ＤＩＣＨＥＤ類似体４−ブロモブチルボロネ
ート１７．８ｇを得た。
【００８６】実施例２に述べたように、下記量：ＤＩＣ
ＨＥＤ４−ブロモブチルボロネート１７．８ｇ；塩化メ
チレン６．１１ｇ；１．４Ｎ ｎ−ブチルリチウム４
１．２ｍｌ；ＴＨＦ１００ｍｌ及び無水塩化亜鉛５．８
９ｇを用いて、同族体化反応を実施した。
【００８７】実施例２におけるように、下記量：ＤＩＣ
ＨＥＤ（Ｒ）−１−クロロー５−ブロモペンチルボロネ
ート２０．０４ｇ；３．０Ｎ臭化メチルマグネシウム１
６．７ｍｌ；及びＴＨＦ１５０ｍｌを用いて、グリニャ
ール反応を実施した。
【００８８】５０ｍｌフラスコにおいてＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中にＤＩＣＨＥＤ５−ブロモー１−メチルペンチル
ボロネートを溶解することによって、（Ｒ）−６−ブロ
モヘキサン−２−オールを得るためのＤＩＣＨＥＤボロ
ネートの酸化を実施した。水（１０ｍｌ）を溶液に加え
た。この溶液をアルゴン下で撹拌しながら０℃に冷却し
た。炭酸ナトリウム（３Ｍ溶液１６．５ｍｌ）を加えた
後に、３０％過酸化水素 ８ｍｌを加えた。溶液を濾過
し、ペンタン２０ｍｌを加え、再び濾過した。水相を分
離し、ペンタン（２ｘ１０ｍｌ）によって洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸
発させて、（Ｒ）−６−ブロモーヘキサンー２−オール
を粗収量８．９ｇで得た。真空蒸留によって、旋光度−
１３．８９［α］549を有する純粋物質を収量７．１ｇ
（８４％）で得た。
【００８９】（Ｒ）−ブロモアルコールをテオブロミン
に加えた。テオブロミン（２．０２ｇ，１１．２ミリモ
ル）の混合物をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中で撹拌し、水素
化ナトリウム２８２ｍｇ（１１．８ミリモル）を加え
た。この反応混合物を８０分間、激しく撹拌した。ブロ
モアルコール（２．０３ｇ，１１．２ミリモル）を滴加
し、撹拌を２１時間続けた。ＤＭＳＯを完全なポンプ真
空下で留去した。水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を
２５％エタノール／塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）によ
って抽出し、一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、蒸発させた。残渣を塩化メチレン２０ｍｌ中
に入れ、エーテル１５０ｍｌを加えた。（Ｒ）−１−
（５−ヒドロキシヘキシル）−３，７−ジメチルキサン
チン（１．５ｇ，５．３６ミリモル，収率４７．８％）
のベージュ色結晶が形成された。生成物の他の５００ｍ
ｇを次の２４時間にわたって結晶化させて、キラル ク
ロマトグラフィーによって９４％より大きいｅｅを有す
る総収量２ｇ（全体で６４％）を得た。
【００９０】実施例４ この実施例は（ＲもしくはＳ）−１−（６−ヒドロキシ
ヘプチル）−３，７−ジメチル−１０−キサンチン又は
（ＲもしくはＳ）−７−ヒドロキシオクチル−３，７−
ジメチルキサンチンの合成法を説明する。これらの化合
物は上述の適当なピナンジオール／ＤＩＣＨＥＤ方法を
用いて、出発物質として長鎖ブロモーオレフィン，５−
ブロモ−１−ペンテン及び６−ブロモー１−ヘキセン，
１５をそれぞれ用いることによって、製造した。
【００９１】実施例５ この実施例はＣＴ１５０１ＲとＰＴＸとの混合リンパ球
反応を説明する。この混合リンパ球反応は、ツーウェイ
（ｔｗｏ−ｗａｙ）混合リンパ球反応において測定され
る、同種異系刺激に対するＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）
の増殖反応を示す。ＣＴ１５０１ＲとＰＴＸとの両方は
図１に示した、この免疫調節活性分析法において活性を
示した。
【００９２】実施例６ この実施例は架橋した抗マウス(anti-mu)抗体及び／又
はインターロイキン−４（ＩＬ−４）によって刺激され
たマウスＢ細胞増殖の抑制に対するＣＴ１５０１Ｒの効
果を示す。図２は、指示された増殖シグナルによって惹
起されるＢ細胞増殖をＣＴ１５０１Ｒが抑制したことを
示す。
【００９３】図３は、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）及
びインターロイキンー１α（ＩＬ−１α）若しくはイン
ターロイキン−２（ＩＬ−２）によって惹起される増殖
を抑制するＣＴ１５０１Ｒの効果を示す。ＣＴ１５０１
ＲはＣｏｎＡ及びＩＬ−１α若しくはＩＬ−２による活
性化の２時間前に指示用量で細胞に加えた。ＣＴ１５０
１Ｒは、図３に示した用量−反応関係で胸腺細胞増殖を
抑制した。バックグラウンド カウントは２００ｃｐｍ
未満であった。
【００９４】図４は、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）
及びＩＬ−１によって刺激された平滑筋増殖の抑制に対
するＣＴ１５０１ＲとＰＴＸとの効果を示す。ＰＤＧＦ
とＩＬ−１とによる活性化の２時間前に、ＣＴ１５０１
ＲとＰＴＸとを別々に細胞に加えた。両方の薬物は図４
に示したように高い試験用量で平滑筋細胞増殖を抑制
し、ＣＴ１５０１ＲはＰＴＸよりも高活性であった。
【００９５】実施例７ この実施例はサイトカイン放出と細胞接着との抑制を含
めた、ＣＴ１５０１Ｒのｉｎ ｖｉｔｒｏ効果を説明す
る。我々は内毒素、ＴＮＦ−α又はＩＬ−１αによって
刺激された、サイトカイン放出と活性化ヒト臍(umbilic
al)内皮細胞への接着とに対するＣＴ１５０１Ｒの効果
を測定した。
【００９６】マウス腹腔滲出細胞マクロファージ（ＰＥ
Ｃ）をマウス腹腔の灌流によって単離し、９６孔トレー
中において５ｘ１０5細胞／孔で培養した。刺激物の添
加の１時間前に培養物にＣＴ１５０１Ｒを添加して又は
添加せずに、細胞をサルモネラ アボルタス(Salmonell
a abortus)に等しく由来する(equi-derived)内毒素［Ｌ
ＰＳ；シグマケミカル社(Sigma Chemical Co.)，Ｌ−１
８８７］５μｇ／ｍｌ又はＩＬ−１α［ゲンザイム(Gen
zyme)；マサチューセッツ州，ケンブリッジ］５０ｎｇ
／ｍｌによって刺激した。その後の種々な時間に、上澄
み液を取り出して、市販用の９６孔マイクロタイター免
疫検定キット［ゲンザイム；ＴＮＦ；エンドゲン(Endog
en)，マサチューセッツ州，ボストン；ＩＬ−１α］を
用いて、製造者の仕様書に従ってＴＮＦ−α又はＩＬ−
１αのレベルを分析した。接着検査のためには、早期継
代(early passage)ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
を商業的供給者［クローネチックス(Clonetics)，カリ
フォルニア州，サンジエゴ又はセル システムズ(Cell
Systems)，ワシントン州，シアトル］から入手して、酸
性ＦＧＦ（セル システムズ ｃａｔ４０１−１１１）
を補充した、一定のヘペス(Hepes)緩衝化無血清培地
（セル システムズ ｃａｔ３０１−１８０）中で培養
した。９６孔マイクロタイタープレートの各孔中で４０
００細胞を培養し、３７℃において７２時間インキュベ
ートさせた。組織球白血病細胞ラインＵ９３７を１０％
ウシ胎児血清補充ＲＰＭＩ １６４０培地中で刺激し
た。ＨＵＶＥＣ又はＵ９３７細胞をＬＰＳ、ＩＬ−１α
又はＴＮＦ−αによって１２時間刺激した。接着分析の
ために、Ｕ９３７細胞を蛍光生死判別(viability)ステ
イン、２’，７’−ビスー（２−カルボキシエチル）−
５−（及びー６）−カルボキシフルオレセインアセトキ
シメチルエステル（ＢＣＥＣＦ）によって標識した。簡
単には、細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地＋１０％ウシ胎
児血清中でＢＣＥＣＦ１０μｇ／ｍｌによって３７℃に
おいて３０分間標識した。細胞を完全培地によって１回
洗浄し、ＨＵＶＥＣ培養物に５０，０００細胞／孔を加
えた。サンプルを３７℃において３０分間インキュベー
トし、インバートし(inverted)、４００ｘｇで１０分間
遠心した。ハンクス平衡塩類溶液(Hank's Balanced Sal
t Solution)（ＨＢＳＳ）１００ｍｌを添加した後に、
このマイクロタイタープレートを次にミリポアーサイト
フルオール(Millipore Cytofluor)蛍光プレートリーダ
ー上で分析した（励起４８８ｎｍ；発光５２５ｎｍ）。
細胞の連続希釈物の蛍光は２０〜１００，０００細胞／
孔の広範囲な細胞濃度にわたって直線的な濃度関係を示
した（データを示さず）。全ての実験は少なくとも２回
繰り返し、全ての結果は上述の実験の結果を実証した。
【００９７】ＣＴ１５０１ＲはＬＰＳ刺激ＰＥＣ細胞か
らのＴＮＦ−α放出を抑制した。細胞は２５０ｍＭ Ｃ
Ｔ１５０１Ｒによって前処理し、上澄み液をＥＬＩＳＡ
によってＬＰＳ刺激後の時間の関数としての放出ＴＮＲ
−αに関して分析した。ＣＴ１５０１Ｒは、６〜２４時
間目におけるＬＰＳ誘導レベルの約５０％から４８時間
目における約７０％までの範囲にわたって、あらゆる時
点においてＴＮＦ−α放出を有意に抑制した。図１８に
は、放出ＴＮＦに対するＣＴ１５０１Ｒの効果の用量−
反応を示す。種々な濃度のＣＴ１５０１Ｒによる処理の
１時間後に、ＰＥＣ細胞をＬＰＳによって刺激した。５
０％抑制のＣＴ１５０１Ｒ濃度は約３０μＭであった。
５００μＭでは、ＣＴ１５０１Ｒの抑制効果は最大ＬＰ
Ｓ刺激（１４２８ｐｇ／ｍｌ）の約４０％であった。
【００９８】ＬＰＳは腹腔マクロファージにおけるＩＬ
−１α放出を刺激し、ＩＬ−１α放出はＬＰＳ刺激後１
２時間までに２４ｐｇ／ｍｌレベルに増加し、４８時間
までに３１ｐｇ／ｍｌに増加する（図１９）。ＣＴ１５
０１Ｒの添加は１２〜４８時間目にＩＬ−１α放出を有
意に減じ、２４時間目に約５０％の最大抑制を示した。
腹腔マクロファージをＬＰＳではなくＩＬ−１α５０ｎ
ｇ／ｍｌによって刺激した場合には（図２０）、ＣＴ１
５０１ＲはＴＮＦ−αの放出をも抑制した（図２０）。
ＣＴ１５０１Ｒの添加は試験した時点におけるＴＮＦ−
αの誘導レベルの５０〜７０％抑制を生じた。
【００９９】免疫系統の細胞は血管内皮細胞を識別し、
結合することによって血液から出る。その後、免疫細胞
は内皮細胞と周囲の組織との間を移動する。免疫細胞の
内皮細胞接着と血管外溢出とのモデルは、炎症とアテロ
ーム発生反応とのｉｎ ｖｉｖｏ処理(manipulation)の
予測モデルを提供する。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α又はＬ
ＰＳによる内皮細胞の活性化はある種の接着分子をアッ
プーレギュレート(up-regulate)して、リンパ球、単
球、好酸球及び好中球へのそれらの接着性を高める。細
胞ラインＵ９３７を用いて、活性化ＨＵＶＥＣへの接着
の抑制に対するＣＴ１５０１Ｒの効果を試験した。Ｕ９
３７細胞は、内皮細胞上に表現される免疫グロブリン
スーパーファミリー(superfamily)のメンバーである血
管接着分子１（ＶＣＡＭ）を介する内皮細胞への単球接
着を仲介するインテグリンＶＬＡ−４の発現を含む、単
球の特徴的な、多くの表現型を表現する。ＨＵＶＥＣを
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α又はＬＰＳから選択した活性剤
によって、活性剤の添加の１時間前に２５０μＭ ＣＴ
１５０１Ｒを添加して又は添加せずに、処理した。図２
１に示すように、ＣＴ１５０１Ｒの添加によってＨＵＶ
ＥＣへのＵ９３７細胞のバックグラウンド結合に対する
有意な影響は存在しなかった。しかし、ＣＴ１５０１Ｒ
によって前処理した活性化ＨＵＶＥＣの相対的接着性に
は顕著な抑制が存在した。ＣＴ１５０１Ｒによるこの抑
制はＴＮＦ−α、ＩＬ−１α又はＬＰＳのいずれかによ
るＨＵＶＥＣの刺激によって観察された。
【０１００】逆にいえば、ＩＬ−１αによるＵ９３７細
胞の活性化は非刺激ＨＵＶＥＣへのそれらの接着性をも
高めた（図２２）。２５０μＭ ＣＴ１５０１Ｒによる
Ｕ９３７細胞の前処理はＨＵＶＥＣへの接着のＩＬ−１
α仲介増加をバックグラウンド レベル近くまで効果的
に阻止した。
【０１０１】ＣＴ１５０１Ｒは、腹腔マクロファージ、
ヒトＵ９３７組織球性白血病細胞ライン、及びヒト臍静
脈内皮細胞において、ＬＰＳ、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１
αー仲介炎症シグナル形成経路と、同時に生ずる細胞反
応とを抑制した。ＣＴ１５０１ＲはＬＰＳによって刺激
された腹腔マクロファージからの炎症前サイトカインの
ＴＮＦ−α及びＩＬ−１αの放出を有意に減少させた。
【０１０２】ＬＰＳ １０μｇ／ｍｌ刺激を用いたＴＮ
Ｆ−α抑制のＩＣ５０は約３０μＭであった。ＣＴ１５
０１ＲはＩＬ−１α活性化ＰＥＣからのＴＮＦ−α放出
を阻止した。ＣＴ１５０１ＲはＴＮＦ−α、ＩＬ−１α
又はＬＰＳ活性化ＨＵＶＥＣへのＵ９３７細胞の接着増
加を阻止した。最後に、ＣＴ１５０１Ｒは、ＩＬ−１α
誘導活性化とＵ９３７細胞の非刺激ＨＵＶＥＣへの接着
性上昇とを阻止した。
【０１０３】実施例８ この実施例は、ＣＴ１５０１Ｒの局所塗布を含む、ヌー
ドマウスのヘア試験を説明する。チャールス リバー
ラボラトリーズ(Charles River Laboratories)からの生
後６〜８週間の雌のｎｕ／ｎｕマウスをバイオサポート
リサーチ サポート サービス(Biosupport Research
Support Services)（ワシントン州，シアトル）におい
て加圧滅菌したマイクロアイソレーター(micro isolato
r)装置に収容して、高塩素処理した加圧滅菌水、照射し
た齧歯類食餌を与え、層流フード下に保持した。ケージ
(caging)は毎週交換し、水は週２回交換した。各試験の
開始前、５日間マウスを順化させた。
【０１０４】加熱した親水性軟膏（ＵＳＰ）にＣＴ１５
０１Ｒを１％濃度で加えることによって、最初の局所製
剤を調製し、凝固させた。
【０１０５】この最初のＣＴ１５０１Ｒ局所製剤をヌー
ドマウスの左わき腹に１日に２回、１６日間滅菌アプリ
ケーターによって塗布し、右わき腹には同じ基剤中の別
の化合物を塗布した。マウスは層流フード下で、顔面マ
スクと滅菌手袋を着用した塗布者によって取り扱った。
１６日間後に、マウス１匹を頚部脱臼によって殺し、肩
／わき腹の処置部分と背側骨盤（臀部）の非処置部分と
から皮膚生検材料(biopsy)を採取した。試験片を１０％
緩衝化ホルマリン中に入れた。生検材料は組織病理学の
ために獣医の皮膚病理学者に送った。この処置の６週間
後に、第２マウスを安楽死させ、第１マウスと同様に生
検材料を採取した。組織病理学のためにサンプルを送っ
た。
【０１０６】第１実験からの結果は、処置部分が非処置
部分よりも有意により正常な外観の毛包を有することを
示す。ＣＴ１５０１Ｒと他方の化合物との両方に関し
て、処置部分では無数の毛鞘が毛包から出ているのが見
られ、これに対して非処置部分では毛鞘が全く見られな
かった。
【０１０７】第２実験では、育毛適応に関して認可され
ている、市販の局所ミノキシジル(minoxidil)製剤［ロ
ゲイン(Rogaine)（登録商標），アプジョーン(Upjoh
n)］と共に、ＣＴ１５０１Ｒの局所塗布を実施した。バ
ンチン アンド キングマン ユニバーサル(Bantin an
d Kingman Universal)からの生後５〜６週間の雌のｎｕ
／ｎｕマウスをバイオサポート リサーチ サポート
サービス（ワシントン州，シアトル）において加圧滅菌
したマイクロアイソレーター装置に収容して、高塩素処
理した加圧滅菌水、照射した齧歯類食餌を与え、層流フ
ード下に保持した。ケージは毎週交換し、水は週２回交
換した。試験の開始前、７日間マウスを順化させた。
【０１０８】ＣＴ１５０１Ｒと他の２種の化合物とをＥ
ＴＯＨ６０％、水１０％及びＰＥＧ３０％の局所製剤と
して、ビヒクルのみと共に調製した。ミノキシジルは地
方の薬局から市販製剤ロゲイン（登録商標）として購入
した。ロゲイン（登録商標）は同一の製剤ベース(formu
lation base)で販売されている。マウスは各供試品に特
有の、固有尾標識によって確認した。マウス２匹／群は
ＣＴ１５０１Ｒと他の１種の化合物によって処置した。
マウス１匹はビヒクルとミノキシジルの各々によって処
置した。マウスは層流フード下で、顔面マスクと滅菌手
袋を着用した塗布者によって取り扱った。溶液又はマウ
スの汚染を避けるために、各マウスは別々の滅菌アプリ
ケーターによって１日に２回処置した。全てのマウスに
頭蓋骨の基部から尾の基部まで背中の中心線に沿って、
約１．５ｃｍ幅に、適当な供試品をストリップ状に塗布
した。３４日間後に、全てのマウスをハロタン麻酔薬の
過剰量によって安楽死させた。皮膚生検材料を肩甲骨の
間の頚部の首筋に沿ってマウス７匹の各々から採取した
（およそのサイズは１ｘ１．５ｃｍであった）。全ての
試験片をガーゼ上に置いて血液と流体を除去し、木製舌
圧子の切片に固定し、側面を下にして試験片を１０％緩
衝化ホルマリンを含む、別々に標識した容器に入れた。
定性的組織病理学的検査のために、試験片を獣医の皮膚
病理学者に送った。
【０１０９】主観的検査は、ビヒクル処置マウス（対
照）が最低に毛包を発現させたことを明らかにした。ミ
ノキシジル処置マウスでは処置に対するヘア反応が明ら
かであった。ＣＴ１５０１Ｒと他方の化合物によって処
置されたマウスは毛包の最大濃度を有した。さらに、マ
ウスの目視検査は、ＣＴ１５０１ＲマウスはＣＴ１５０
１Ｒ、ミノキシジル及び対照から成る群の中で最大に
“毛深い”ことを示した。それ故、ＣＴ１５０１Ｒはこ
のモデルにおける育毛促進に少なくともミノキシジルと
同程度に良好であった。従って、１〜４％ＣＴ１５０１
Ｒ（重量による）の局所製剤は禿頭症を治療し、育毛を
促進するための有効な治療組成物である。
【０１１０】実施例９ この実施例は内毒素の致死量を投与されたマウスの生存
率(survival)に対するＣＴ１５０１Ｒの効果を説明す
る。我々は、ＣＴ１５０１Ｒがマウス モデルにおける
内毒素誘導致死を防止するかどうかを判定した。バイオ
メンブラン インスチチュート(Biomembrane Institut
e)（ワシントン州，シアトル）のアニマルユーズ コミ
ティ(Animal Use Committee)によって認可されたプロト
コール下で、既に発表された報告［アシュケナジ(Ashke
nazi)等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
Ｕ．Ｓ．Ａ．８８：１０５３５−１０５３９，１９９１
年］と同様に、生後６〜８週間の雌のＢａｌｂ／ｃマウ
スに内毒素を注入することによって、敗血症性ショック
をモデル化した。リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）
中のサルモネラ アボルタス(Salmonella abortus)に等
しく由来する内毒素（シグマケミカル社，Ｌ−１８８
７）の約ＬＤ100量（１０μｇ／ｇ）を動物に静脈内注
入（ｉ．ｖ．）した。１００μｇ／ｋｇの用量のＣＴ１
５０１Ｒを１日３回腹腔内に注入した（１００ｍｌ／注
入）。対照マウスには同時に同量のビヒクル対照（ＰＢ
Ｓ）を注入した。生存率を少なくとも７２時間追跡し
た。
【０１１１】血漿中のサイトカイン レベルのＥＬＩＳ
Ａ測定のために、麻酔したマウスの眼窩後方(retroorbi
tal)又は心臓穿刺によって血液を回収し、直ちに遠心
し、ＥＤＴＡ血漿を−７０℃において貯蔵した。粒子を
含まない血漿を氷上で解凍し、標準マウス血漿を用いて
標準曲線を形成して、商業的ＥＬＩＳＡ検定法を用いて
サイトカイン レベルを測定した。マウス腫瘍壊死因子
αキットとインターロイキン−１αキットとは、ゲンザ
イム（マサチューセッツ州，ケンブリッジ）とエンドゲ
ン（マサチューセッツ州，ボストン）とからそれぞれ購
入した。各データ点はマウス３匹からプールしたＥＤＴ
Ａ血清から得た、２つのＥＬＩＳＡ測定値の平均値であ
った。表３に要約したデータは独立した２回の実験から
集めたものであり；表４と５からのデータは１データ点
につきマウス３匹の単回実験から得たものである。
【０１１２】マウス１０匹を実験マウスと同じスケジュ
ールでＰＢＳ単独又はＣＴ１５０１Ｒ単独でそれぞれ処
置した。不利な効果は認められず、生存率は実験の過程
を通して１００％であった（データは示さず）。内毒素
の生存率データは全体で６回の独立した実験から要約し
た。要約の表１は６回の実験の各々の結果を列挙する。
累積生存率を表２に示し、図５としてプロットする。図
５において、各時点はマウス少なくとも２０匹／群を含
む、少なくとも３回の実験を表す。フィッシャーの完全
片側検定を用いた生存データの確率分析は表３として示
す。ＬＰＳ処置の直後にＣＴ１５０１Ｒを投与した場合
には、有意な保護が与えられた。ＬＰＳ処置後７２時間
目の累積生存率は、ＬＰＳ単独処置動物の７％に比べ
て、６０％であった（ｐ＝＜０．０００５；表３）。
【０１１３】ＬＰＳ処置後のＣＴ１５０１Ｒ投与時間遅
延の効果も図５に示す。動物をＬＰＳで処置し、このＬ
ＰＳ処置の２時間後又は４時間後に、ＣＴ１５０１Ｒを
投与した。この場合にも、ＣＴ１５０１Ｒは有意な保護
を与えた。ＣＴ１５０１Ｒ処置マウスの生存率は、ＬＰ
Ｓ単独処置動物の７％に比べて、２時間目に５５％であ
り、４時間目には３７％であった（それぞれ、ｐ＝０．
０００５とｐ＝０．００１；表３）。
【０１１４】Ｓ．アボルタス内毒素による処置後の時間
の関数として、マウスの血漿内のＴＮＦ−α、ＩＬ−１
α及びＩＬ−６のレベルを測定した。これらのデータを
内毒素による処置直後にＣＴ１５０１Ｒの単回ｉ．ｐ．
注入によって処置した動物と比較した。ＴＮＦ−αレベ
ルは内毒素処置の１時間以内にピークに達した（表４と
図６）。ＣＴ１５０１Ｒによるマウス処置は、測定した
あらゆる時点において内毒素処置マウスのＥＤＴＡ血漿
中のＴＮＦ−αレベルを減じた。特に、内毒素後の０．
５時間目及び１時間目のＴＮＦ−αピークレベルは、Ｃ
Ｔ１５０１Ｒ処置マウスではそれぞれ２．５分の１と
２．６分の１に減少した。
【０１１５】ＩＬ−１αの血漿レベルも内毒素直後のＣ
Ｔ１５０１Ｒ処置によって減少した（表５；図７）。特
に、内毒素後の６、１２及び１８時間目に観察されたピ
ークレベルは、それぞれ１．２分の１、４．３分の１及
び３．２分の１に減少した。最後に、ＩＬ−６測定を同
じやり方で実施した（表６；図８）。３、６及び１２時
間目におけるピーク血漿レベルもＣＴ１５０１Ｒ処置動
物では減少した（それぞれ、１．７分の１、２．０分の
１及び４．１分の１に減少）。
【０１１６】マウス４４匹中の４１匹には致死量であっ
た内毒素量を受容したマウスの生存率を，ＣＴ１５０１
Ｒは有意に強化した。ＣＴ１５０１Ｒを内毒素と同時
に、又は内毒素処置の２時間後又は４時間後に投与した
場合には、対照と比べて、生存率が改良された。内毒素
直後のＣＴ１５０１Ｒの１回量の投与は、ＴＮＦ−α、
ＩＬ−１α及びＩＬ−６のピーク血漿レベルを有意に減
少した。
【０１１７】
【表１】 表１．独立したマウス敗血症実験６回からの生存率データ 実験．＃ ＬＰＳ後の ＬＰＳ後の時間（生存数／全体） CT1501R投与時間 ２４時間 ４８時間 ７２時間 １ ＬＰＳのみ ２／４ ０／４ ０／４ ｔ＝０時間 ４／５ ４／５ ４／５ ｔ＝２時間 ４／５ ３／５ ３／５ ２ ＬＰＳのみ ０／５ ０／５ ０／５ ｔ＝０時間 ５／５ ５／５ ５／５ ｔ＝２時間 ５／５ ５／５ ５／５ ３ ＬＰＳのみ １／５ １／５ １／５ ｔ＝４時間 ５／５ ３／５ ３／５ ４ ＬＰＳのみ １／１０ １／１０ １／１０ ｔ＝４時間 ７／１０ ５／１０ ５／１０ ５ ＬＰＳのみ ０／１０ ０／１０ ０／１０ ｔ＝０時間 ９／１０ ７／１０ ３／１０ ｔ＝２時間 ５／１０ ３／１０ ３／１０ ｔ＝４時間 ７／１０ ４／１０ ２／１０ ６ ＬＰＳのみ ３／１０ １／１０ １／１０ ｔ＝４時間 ３／１０ ３／１０ ３／１０
【０１１８】
【表２】 表２．表１に基づくデータからの累積マウス生存率 実験回数 ＬＰＳ後の ＬＰＳ後の時間（生存数／全体） CT1501R投与時間 ２４時間 ４８時間 ７２時間 ｎ＝６ ＬＰＳのみ ７／４４ ３／４４ ３／４４ ｎ＝３ ｔ＝０時間 １８／２０ １６／２０ １２／２０ ｎ＝３ ｔ＝２時間 １４／２０ １１／２０ １１／２０ ｎ＝４ ｔ＝４時間 ２２／３５ １５／３５ １３／３５
【０１１９】
【表３】 表３．表２のマウス敗血症生存率データに対するフィッシャー完全Ｐ値（片側） 実験回数 ＣＴ１５０１Ｒ Ｐ値（ＬＰＳ後の時間） 投与時間 ２４時間 ４８時間 ７２時間 ｎ＝６ ＬＰＳのみ ｎ＝３ ｔ＝０時間 <0.0005 <0.0005 <0.0005 ｎ＝３ ｔ＝２時間 <0.0005 0.0005 0.0005 ｎ＝４ ｔ＝４時間 <0.0005 0.0002 0.001
【０１２０】
【表４】 表４．マウス血漿ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ測定値からの平均化データ ＬＰＳ後の時間 血漿ＴＮＦ（ｐｇ／ｍｌ） ＬＰＳのみ ＬＰＳ＋ＣＴ１５０１Ｒ ０ ０ ０ ０．１７ ８ ６ ０．５ ９９０ ３９０ １ ４４８０ １７２８ ２ １５８５ ９４０ ４ ６５５ ４００ ６ ５４５ ３５０
【０１２１】
【表５】 表５．マウス血漿ＩＬ−１αＥＬＩＳＡ測定値からのデータ ＬＰＳ後の時間 血漿ＩＬ−１（ｐｇ／ｍｌ） ＬＰＳのみ ＬＰＳ＋ＣＴ１５０１Ｒ ０ ０ ０ ０．１７ ０ ０ ０．５ ０．０１ ２２ １ ２．２５ １０．８ ３ ４１．３ ３３．２ ６ １６６ １３３ １２ １３９ ３２．３ １８ １５０ ４６．７ ２４ １６．６ ４３．５ ３６ 全て死亡 １８．８ ４８ 全て死亡 ０
【０１２２】
【表６】 表６．マウス血漿ＩＬ−６ＥＬＩＳＡ測定値からのデータ ＬＰＳ後の時間 血漿ＩＬ−６（ｐｇ／ｍｌ） ＬＰＳのみ ＬＰＳ＋ＣＴ１５０１Ｒ ０ ０ ０ ０．１７ ０．２ ０．１４ ０．５ ３．８６ １ １ ２４ ３１．８ ３ ３１７ １８３ ６ ２４７ １２１ １２ １１９ ２９．６ １８ ５９ １９．８ ２４ ３１ ２５．６ ３６ ０ １．６４ ４８ ２ ０．４
【０１２３】実施例１０ この実施例はマウスにおける５−フルオロウラシル（５
−ＦＵ）誘導骨髄抑圧に対するＣＴ１５０１Ｒの効果を
説明する。我々は、マウスモデルにおける細胞毒性化学
療法後の造血再形成のために必要な時間にＣＴ１５０１
Ｒが影響するか否かを判定した。雌のＢａｌｂ／Ｃマウ
ス［ＶＡＦ，チャールス リバー ラボラトリーズ(Cha
rles River Laboratories)，生後６〜８週間，約１７．
３〜１８．５ｇ］を５−ＦＵによって、実験１では２０
０ｍｇ／ｋｇ又は実験２では１９０μｇ／ｋｇの用量
で、腹腔内（ｉ．ｐ．）処置した。ＣＴ１５０１Ｒ又は
ビヒクル対照を５−ＦＵ投与の１日前から出発して１０
０μｇ／ｋｇの用量でｉ．ｐ．投与して、実験１では１
３日目に、実験２では１５日目に最後のマウスを殺すま
で続けた。対照には、５−ＦＵを含まないＣＴ１５０１
Ｒ又はビヒクルによって処置したマウスを含めた。５−
ＦＵ投与の２日間後から出発して、マウス（４匹／群）
をハロタン麻酔下での心臓穿刺後の頚部脱臼によって殺
し、総白血球算定と血球分画(differential count)を実
施した。血小板算定は位相対比顕微鏡を用いて２回実施
した。大腿骨を回収し、大腿骨あたりの顆粒球−マクロ
ファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）数を成長因
子としてポークウィードマイトジェン(pokeweed mitoge
n)脾臓ならし培地を用いる標準検定法［テリー フォッ
クス ラボラトリーズ(Terry Fox Laboratories)；ブリ
ティッシュコロンビア州，ヴァンクーバー］を用いて測
定した。各大腿骨は別々に３回培養し、各実験時点の平
均値を算出した。統計分析に用いた標準偏差は各大腿骨
に関して測定された平均コロニー数の偏差であった。
【０１２４】ビヒクル対照又はＣＴ１５０１Ｒによって
処置したマウスは明らかな不利な影響を受けなかった。
ビヒクル対照のみで処置されたマウスは、時間と共に、
絶対好中球数（ＡＮＣ）及び白血球数（ＷＢＣ）の増加
を示したが、これはＣＴ１５０１Ｒ処置マウスでは見ら
れなかった。これらの差は０日目の値と４日目及び８日
目の値とは有意に異なった（それぞれ、ｐ＝０．０１２
とｐ＝０．０１６；両側スチューデント検定）。ＣＴ１
５０１Ｒ投与マウスに比較した場合に、対照処置マウス
は４日目に有意に高い白血球数を有し（ｐ＝０．００
９）、１２日目に有意に高い好中球数を有した（ｐ＝
０．０２８）。対照処置マウスは０日目の値に比べて、
１２日目の顆粒球数の有意な上昇を示した（ｐ＝０．０
２８）。ＣＴ１５０１Ｒ処置マウスのＷＢＣとＡＮＣは
対照値の１ＳＤ内に留まった。
【０１２５】５−ＦＵ処置マウスのＷＢＣは、６日目及
び１０日目に、ＣＴ１５０１Ｒ処置マウスにおけるより
もビヒクル処置対照マウスにおいて有意に低かった（そ
れぞれ、ｐ＝０．０１９とｐ＝０．０３６）（図１
０）。血球分画では、全ての血球(cell)は６日目と８日
目に両群においてリンパ球の形状を有した。ＣＴ１５０
１Ｒ処置マウスでは１０日目に幾つかの単球が認めら
れ、顆粒球は稀に認められた。１３日目に、４４０±１
７／ｍｍ3の平均値±ＳＤ ＡＮＣを有したが、対照マ
ウスは１８０±１０／ｍｍ3を有した（ｐ＝０．０５）
（図１０）。
【０１２６】造血前駆細胞の回復はＣＦＵ−ＧＭ数／大
腿骨の測定によって推定される。５−ＦＵ処置後に、ビ
ヒクル対照とＣＴ１５０１Ｒ処置マウスの両方は、回復
の開始時の８日目までに測定不能なレベル近くにＣＦＵ
−ＧＭを抑圧した（図１３）。１３日目までに、有意な
分散が存在した。ＣＴ１５０１Ｒ処置マウスはビヒクル
対照動物（ｐ＝０．０２４）及び０日目に処置前に殺し
た動物（ｐ＝０．０５）よりも有意に多いＣＦＵ−ＧＭ
数／大腿骨を１３日目に有し、このことは前駆細胞回復
のオーバーシュート(overshoot)が存在することを実証
した。
【０１２７】実験２は下記事項：（１）５−ＦＵ用量を
１８５ｍｇ／ｋｇに減じた；（２）１０日目から１５日
目まで毎日採血(blood draw)を実施した；及び（３）血
小板算定を実施したことを除いて、実験１と同様であっ
た。実験２からの結果は、図１０〜１３にグラフとして
示す。第１実験と同様に、ＣＴ１５０１Ｒによって処置
したマウスは有意に高いＷＢＣを有した（図１０）。Ｃ
Ｔ１５０１Ｒ処置マウスでは、好中球回復が増進された
（図１２）。血小板最低数(nadir)と回復率もビヒクル
対照動物に比べて増加した（図１１）。細胞数／大腿骨
は造血回復中に、ＣＦＵ−ＧＭ数／大腿骨と同様に、対
照動物に比べて増加した（図１３）。
【０１２８】５−ＦＵの高度骨髄抑圧量を受容したマウ
スでは、ＣＴ１５０１Ｒ処置が好中球数の上昇率と、関
連する骨髄性前駆細胞による骨髄再集団(marrow repopu
lation)率とを増加させた。ＣＴ１５０１Ｒは各測定時
点において総ＷＢＣの５−ＦＵ誘導抑制を阻止した。し
かし、１０日目までに、小リンパ球の形態学的出現によ
って細胞は増加した。実験１では１３日目に、実験２で
は１０日目にＣＴ１５０１Ｒ処置マウス中の好中球はビ
ヒクル対照処置マウスにおけるよりも有意に増加した。
ＣＴ１５０１Ｒによる造血回復の刺激は巨核球系統にも
影響を与えた。試験動物は対照動物よりも有意に高い血
小板最低数を有し、ビヒクル対照よりも迅速な血小板数
上昇と大きなオーバーシュートとを示した。
【０１２９】造血の刺激は骨髄細胞充実性（marrow cel
lurality）の回復と骨髄前駆細胞の定量化との両方によ
っても証明された。ＣＴ１５０１Ｒ処置マウスは造血回
復中に、対照動物に比べて、ＣＦＵ−ＧＭ数／大腿骨の
約２倍の増加を示した。
【０１３０】５−ＦＵを受容しなかった動物では、ＣＴ
１５０１Ｒによる処置がビヒクル対照に付随するＡＮＣ
上昇とＣＦＵ−ＧＭ／大腿骨上昇の両方を阻止した。Ｃ
Ｔ１５０１Ｒ処置動物の全てが非注入対照の１標準偏差
以内にＡＮＣを維持した。ＣＴ１５０１Ｒが１日２回の
ｉ．ｐ．注入に対するストレス誘導反応と恐らくサイト
カイン誘導反応をも阻止したように思われる。
【０１３１】総合的に、上記データは細胞毒性薬物又は
細胞減少治療後の造血再構成を促進するためのＣＴ１５
０１Ｒと本発明化合物との使用方法を支持する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＣＴ１５０１Ｒ（Ｒ-(-)(５−ヒドロ
キシヘキシル)テオブロミン）およびＰＴＸに対する混
合リンパ球反応を示す。混合リンパ球反応は、ツーウェ
イ方式の混合リンパ球反応によって調べたところ、同種
異系刺激に対してＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）の増殖反
応を示す。ＣＴ１５０１ＲおよびＰＴＸは共に、この免
疫調節活性測定方法において用量作用活性を示した。
【図２】図２は、抗ミュー抗体、ＩＬ−４、または抗ミ
ュー抗体にＩＬ−４をクロスリンクしたものによって刺
激されたマウスＢ細胞の増殖のＣＴ１５０１Ｒによる抑
制効果を示す。
【図３】図３は、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）とイン
ターロイキン−１α（ＩＬ−１α若しくはインターロイ
キン−２（ＩＬ−２）による増殖のＣＴ１５０１Ｒによ
る抑制効果を示す。ＣｏｎＡとＩＬ−１α若しくはＩＬ
−２による活性化の２時間前に、ＣＴ１５０１Ｒを示し
た用量だけ加えた。図３に示されるように、ＣＴ１５０
１Ｒは胸腺細胞の増殖を用量依存的に抑制した。バック
グランドは２００ｃｐｍより小さかった。
【図４】図４は、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）およ
びＩＬ−１によって刺激された平滑筋の増殖のＣＴ１５
０１ＲおよびＰＴＸによる抑制効果を示す。ＰＤＧＦお
よびＩＬ−１による活性化の２時間前にＣＴ１５０１Ｒ
およびＰＴＸを別々に加えた。図４に示されるように、
両薬剤共、テストした中で高い用量を用いた場合に平滑
筋細胞の増殖を抑制した。ＣＴ１５０１ＲはＰＴＸより
も活性が高かった。
【図５】図５は、マウスのエンドトキシンによる致死の
ＣＴ１５０１Ｒによる抑制を、最大６回の独立した実験
における生存マウスの累積パーセントで示す（Ｎ＝実験
回数）。動物に１０μｇ/ｇｍのＬＰＳを投与した（静
脈注射）。ＬＰＳを与えた直後（ｔ＝０）、２時間後
（ｔ＝２）、または４時間後（ｔ＝４）にマウスにＣＴ
１５０１Ｒ（１００ｍｇ/ｋｇ、腹腔内投与）の１回目
の投与を行った。その後、マウスにＣＴ１５０１Ｒを１
日に３回投与し、動物の生存率をモニターした。
【図６】図６は、エンドトキシン処理後のマウス血清Ｔ
ＮＦ−αレベルを示す。各値は、２回のＥＬＩＳＡ測定
の平均からなる、２回の実験の平均値を示しており、各
点は３匹のマウスからプールした血漿について価を示
す。
【図７】図７は、マウス血漿ＩＬ−１αＥＬＩＳＡ測定
のデータを示す。データは、２回のＥＬＩＳＡ測定の平
均からなる、１回の実験の平均値を示しており、各点は
３匹のマウスからプールした血漿について価を示す。
【図８】図８は、マウス血漿ＩＬ−６ＥＬＩＳＡ測定の
データを示す。データは、２回のＥＬＩＳＡ測定の平均
からなる、１回の実験の平均値を示しており、各点は３
匹のマウスからプールした血漿について価を示す。
【図９】図９は、ＣＴ１５０１Ｒの大量合成工程の流れ
図（フローチャート）を示す。
【図１０】図１０は、５−フルオロウラシルで処理した
後（０日目）、１日目からＣＴ１５０１Ｒまたは媒体コ
ントロールを２回/日投与したマウスの平均ＷＢＣを示
す。この実験は、図１０−１３で述べられるように造血
のｉｎ ｖｉｖｏモデルである。各時点において４匹の
マウスのグループを瀉血した。グラフの各値は平均値±
１ＳＤを示す。
【図１１】図１１は、５−フルオロウラシルで処理した
後（０日目）、０日目からＣＴ１５０１Ｒまたは媒体コ
ントロールを２回/日投与したマウスの平均血小板数を
示す。各時点において４匹のマウスのグループを瀉血し
た。グラフの各値は平均値±１ＳＤを示す。
【図１２】図１２は、０日目からＣＴ１５０１Ｒまたは
媒体コントロールを２回/日投与したマウスの平均好中
球数を絶対値で示す。各時点において４匹のマウスのグ
ループを瀉血した。グラフの各値は平均値±１ＳＤを示
す。
【図１３】図１３は、５−フルオロウラシルで処理した
後（０日目）、０日目からＣＴ１５０１Ｒまたは媒体コ
ントロールを２回/日投与したマウスの平均ＣＦＵ−Ｇ
Ｍ/大腿骨を示す。各時点において４匹のマウスのグル
ープを殺し、一本の大腿骨を採集する。グラフの各値
は、三回の培養でテストした各個体当たりのコロニー数
の平均値±１ＳＤを示す。
【図１４】図１４は、化学治療後の生存率に対するＣＴ
−１５０１Ｒの効果を示す。
【図１５】図１５は、ＣＴ１５０１Ｒを、別の敗血症シ
ョック薬剤である、二官能性ＴＮＦ受容体（Ｇｅｎｅｎ
ｔｅｃｈ社）（Ａｓｈｋｅｎａｚｉら.， Ｐｒｏｃ.Ｎ
ａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８:１０５３５，１
９９１）の公表されている値と比較したものである。両
薬剤は、致死量のＬＰＳ（エンドトキシン）投与とほぼ
同時に投与した。このｉｎ ｖｉｖｏ実験の比較シリー
ズでは、薬剤投与の時間に関係なく、ＣＴ１５０１Ｒの
方がＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社製ＴＮＦ受容体よりも一貫し
て生存率の増加を促進した。
【図１６】図１６は、ＣＴ１５０１Ｒを、別の敗血症シ
ョック薬剤である、二官能性ＴＮＦ受容体（Ｇｅｎｅｎ
ｔｅｃｈ社）（Ａｓｈｋｅｎａｚｉら.， Ｐｒｏｃ.Ｎ
ａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８:１０５３５，１
９９１）の公表されている値と比較したものである。両
薬剤は、致死量のＬＰＳ（エンドトキシン）投与から２
時間後に（図１６）投与した。このｉｎ ｖｉｖｏ実験
の比較シリーズでは、薬剤投与の時間に関係なく、ＣＴ
１５０１Ｒの方がＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社製ＴＮＦ受容体
よりも一貫して生存率の増加を促進した。
【図１７】図１７は、ＣＴ１５０１Ｒ、そのＳ異性体で
あるＣＴ１５０１Ｓ、およびＰＴＸのリソホスファチジ
ン酸アシルトランスフェラーゼ（ＬＰＡＡＴ）（第二メ
ッセンジャーシグナル伝達に関与する酵素）に対するｉ
ｎ ｖｉｖｏ抑制についての比較を示している。図から
わかるように、臨床現場で達成可能なＩＣ５０濃度にお
いてＣＴ１５０１Ｒのみが酵素活性を著しく阻害した。
ＬＰＡＡＴ活性はＩＬ−１βで刺激した３Ｔ３ Ｒａｓ
形質転換繊維芽細胞を用いて決定した。
【図１８】図１８は、ＬＰＳ活性化マウス腹腔マクロフ
ァージからのＴＮＦ−αの遊離のＣＴ１５０１Ｒによる
抑制の用量作用曲線を示す。細胞を単離し、ＬＰＳ活性
化（１０ｍｇ/ｍｌ）の１時間前に種々の濃度のＣＴ１
５０１Ｒの処理をするか、または処理を行わなかった。
２４時間後に上清を集め、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−
αについて分析した（+/-ＳＤ）。
【図１９】図１９は、ＬＰＳ活性化ＰＥＣにおけるＩＬ
−１αの遊離のＣＴ１５０１Ｒによる抑制を示す。細胞
を単離し、ＬＰＳ活性化（１０μｇ/ｍｌ）の１時間前
にＣＴ１５０１Ｒ（２５０μＭ）の処理するか、または
処理を行わなかった。所定の時間経過後に上清を集め、
ＥＬＩＳＡによってＩＬ−１αについて分析した（+/-
ＳＤ）。
【図２０】図２０は、ＩＬ−１α活性化マウス腹腔マク
ロファージからのＴＮＦ−αの遊離の抑制を示す。細胞
を単離し、ＩＬ−１α活性化の１時間前にＣＴ１５０１
Ｒ（２５０μＭ）の処理をするか、または処理を行わな
かった。活性化から２４、４８、または７２時間経過後
に上清を集め、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−αについて
分析した（+/-ＳＤ）。
【図２１】図２１は、Ｕ９３７細胞の活性化ＨＵＶＥＣ
への接着の抑制を示す。ＨＵＶＥＣに２５０μＭ ＣＴ
１５０１Ｒを加えた後１時間後に、または加えずに、Ｉ
Ｌ−１α（１００ｎｇ/ｍｌ）；ＴＮＦ−α（１０ｎｇ/
ｍｌ）若しくはＬＰＳ（１０ｍｇ/ｍｌ）で刺激した。
１２時間後に、細胞のＢＣＥＣＦラベルしたＵ９３７細
胞への接着について分析した。図２１は、各処理グルー
プの相対ＢＣＥＣＦ蛍光（+/-ＳＤ）を示す。
【図２２】図２２は、活性化Ｕ９３７細胞のＨＵＶＥＣ
への接着の抑制を示す。Ｕ９３７細胞に２５０μＭ Ｃ
Ｔ１５０１Ｒを加えた後１時間後に、または加えずに、
種々の濃度のＩＬ−１αで刺激した。１２時間後に、Ｕ
９３７細胞をＢＣＥＣＦで標識し、ＨＵＶＥＣへ接着さ
せた。図２１は、各処理グループの相対ＢＣＥＣＦ蛍光
（+/-ＳＤ）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビアンコ，ジェームズ・エイ アメリカ合衆国ワシントン州98126，シア トル，ファウントレロイ・アベニュー 2349 サウスウエスト，ユニット ナンバ ー 301 (72)発明者 ウッドソン，ポール アメリカ合衆国ワシントン州98011，ボセ ル，ノースイースト・ワンハンドレッドフ ォーティセカンド・コート 9218 (72)発明者 ポルベック，デーヴィッド アメリカ合衆国ワシントン州98026，エド モンズ，ツーハンドレッドサーティエイ ス・ストリート 8723 サウスウエスト, ユニット ナンバー シー−11 (72)発明者 シンガー，ジャック アメリカ合衆国ワシントン州98112，シア トル，イースト・スプリング・ストリート 3515

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は独立に、ω−１第二アルコールで置換さ
    れたアルキル（Ｃ5-8）の実質的に他の鏡像異性体を含
    まない分離された鏡像異性体であり、 Ｒ2およびＲ3は独立に、所望により炭素原子の代りに１
    つ、又は隣接しない２つの酸素原子を含んでいてもよ
    い、アルキル（Ｃ1-12）である］で示される化合物を含
    む置換キサンチン化合物。
  2. 【請求項２】Ｒ1がＲ鏡像異性体として水酸基を含むＣ6
    アルキルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ−１−（５−ヒドロキシヘキシル）テオ
    ブロミンである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1が６−ヒドロキシヘプチル又は７−ヒ
    ドロキシオクチルのＲ異性体である請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】患者への経口投与、非経口投与、ｅｘ ｖ
    ｉｖｏ投与又は局所投与用に処方された、請求項１記載
    の化合物と薬剤学的に受容される助剤とを含む薬剤組成
    物。
  6. 【請求項６】化合物の経口投与量が約５００ｍｇ〜約１
    ５００ｍｇ１日２回又は３回であり、非経口投与量が２
    ４時間の過程にわたって投与される（静脈内注射、腹腔
    内投与、筋肉内注射又は皮下注射）約１．０ｇ〜約５．
    ０ｇであり、局所製剤濃度が約１重量％〜約４重量％で
    あり、ｅｘ ｖｉｖｏ培養濃度が約１０μＭ〜約５００
    μＭである請求項５記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】増強した第二メッセンジャー活性によって
    仲介される疾患を治療する薬物を製造するための請求項
    １記載の置換キサンチン化合物の使用において、該疾患
    が外部の又はｉｎ ｓｉｔｕの第１刺激に対する免疫応
    答又は細胞反応を抑制することを特徴とする又は抑制す
    ることによって治療されることができ、該細胞反応が細
    胞の細胞膜の内部リーフレットに隣接して作用する特異
    的なリン脂質ベースの第２メッセンジャーによって仲介
    される前記使用。
  8. 【請求項８】活性化癌遺伝子に応答した癌細胞の増殖；
    細胞減少治療によって惹起される血球細胞欠損(hematoc
    ytopenia)；Ｔ細胞応答若しくはＢ細胞応答、および抗
    体の産生によって惹起される自己免疫疾患；敗血症性シ
    ョック；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する間葉細胞の耐
    性；成長因子に応答した平滑筋細胞、内皮細胞、繊維芽
    細胞及びその他の種類の細胞の増殖；アテローム硬化
    症；再狭窄；冠状動脈疾患；血管疾患；ヒト免疫不全ウ
    イルス感染症；ＩＬ−１、ｍｉｐ−１α、ＰＤＧＦもし
    くはＦＧＦに応答した、腎臓糸球体間質細胞の増殖；炎
    症；シクロスポリンＡ又はアンホテリシンＢ治療に反応
    した腎臓糸球体もしくは尿細管中毒；細胞減少治療に応
    答した臓器中毒；非アルキル化抗癌剤の抗癌作用の増
    強；細胞表面メタロプロテアーゼの産生又はＩｇＥに反
    応したマスト細胞および好塩基球の脱顆粒反応を特徴と
    する炎症刺激に反応したアレルギー；破骨細胞による破
    骨細胞活性化因子（ＯＡＦ）の過剰産生によって惹起さ
    れる骨疾患；神経伝達物質のエピネフリン及びアセチル
    コリンのシグナル導入減少によって惹起される中枢神経
    系（ＣＮＳ）疾患；及びこれらの組合せ：から成る群か
    ら選択される疾患を治療するための薬剤の製造への請求
    項１記載の置換キサンチン化合物の使用。
  9. 【請求項９】敗血症性ショックを含めた敗血症症状を治
    療又は予防するための薬剤の製造への請求項１記載の置
    換キサンチン化合物の使用。
  10. 【請求項１０】細胞減少療法によって惹起される造血毒
    性又は器官毒性を治療又は予防するための薬剤の製造へ
    の請求項１記載の置換キサンチン化合物の使用。
  11. 【請求項１１】シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６を含め
    た免疫抑制剤療法によって惹起される副作用を治療又は
    予防するための薬剤の製造への請求項１記載の置換キサ
    ンチン化合物の使用。
  12. 【請求項１２】細胞減少療法によって惹起される疾患、
    禿頭症、脱毛又はアロペシア(alopecia)を治療するため
    の薬剤の製造への請求項１記載の置換キサンチン化合物
    の使用。
  13. 【請求項１３】腫瘍に伴う苦痛、ホルモン関連障害、神
    経障害、自己免疫疾患、炎症、再狭窄、高血圧、好まし
    くない免疫反応、ウイルス感染症、腎炎、粘膜炎、アレ
    ルギー反応、及び中枢神経系の障害から成る群から選択
    される疾患を治療するための薬剤の製造への請求項１記
    載の置換キサンチン化合物の使用。
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