JPH08268881A - ナフチル化合物、その中間体、該ナフチル化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

ナフチル化合物、その中間体、該ナフチル化合物を含有する医薬組成物

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JPH08268881A
JPH08268881A JP8037970A JP3797096A JPH08268881A JP H08268881 A JPH08268881 A JP H08268881A JP 8037970 A JP8037970 A JP 8037970A JP 3797096 A JP3797096 A JP 3797096A JP H08268881 A JPH08268881 A JP H08268881A
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 閉経後症候群並びにホルモンに依存する癌、
特に乳癌の治療に有用な化合物、及び該化合物を含む医
薬組成物の提供。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
又は−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）；Ｒ2は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6ア
ルキル）又はハロ；Ｒ3は１−ピペリジニル、１−ピロ
リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
ピロリジノ、４−モルフォリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ又は１−ヘキサメチ
レンイミノ；及びｎは２又は３である］で示される化合
物、あるいは製薬的に許容し得るそれらの塩、及びそれ
らを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明は、薬化学及び有機化
学の領域に関し、閉経後症候群、及び子宮類線維腫疾
患、子宮内膜炎及び大動脈平滑筋細胞の増殖に関連する
様々な医学的兆候の処置に有用な新規なナフチル化合物
に関する。本発明はさらに、薬学的に活性な化合物であ
る新規なナフチル化合物の製造に有用な中間体化合物及
び製造方法、及び医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】「閉経
後症候群」なる用語は、閉経として知られる生理学的変
化に差しかかったか又は完了した女性にしばしば影響を
及ぼす様々な病理学的状態を記載するために用いられ
る。多くの病状がこの用語の使用によって意図される
が、閉経後症候群の３つの主な影響、即ち骨粗鬆症、高
脂質血症のような心臓血管の影響、及びエストロゲン依
存性の癌、特に乳癌及び子宮癌は、非常に長い期間にわ
たる医学的関心事の根源である。
【０００３】骨粗鬆症は、様々な病因から生じる一群の
疾患をいい、単位体積当たりの骨の質量の正味の損失に
よって特徴付けられる。骨質量のこの損失とその結果生
じる骨折の結果、構造上十分に体を支えている骨格が衰
弱する。最も一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経
に関連するものである。大部分の女性は、月経停止後３
年から６年以内に骨の小柱の構成部分において骨質量の
約２０％から約６０％を損失する。この急速な損失は、
一般に骨の吸収及び形成の増加に関連するが、骨の吸収
のサイクルがより支配的であり、その結果は骨質量の正
味の減少である。骨粗鬆症は閉経後の女性にとっては一
般的で深刻な病気である。
【０００４】米国だけでも、これらの病気に悩まされて
いる女性だけでも２５００万人いると見積もられる。骨
粗鬆症の結果は個人的な損害となり、またその慢性のた
めに大きい経済的な損失を計上し、その病気の後遺症に
より広範囲で長期間の介護（入院及び在宅医療での看
護）を必要とする。年長の患者ほど、このことについて
は特に確かなことである。さらに、骨粗鬆症は生命を脅
かす状態であるとは一般に考えられていないが、老人女
性の２０％から３０％の死亡率が股関節の骨折に関連す
る。この高い死亡率のパーセントは閉経後の骨粗鬆症に
直接関連し得る。
【０００５】骨において、閉経後の骨粗鬆症の影響を最
も受け易い組織は小柱である。この組織はしばしば、海
綿状の又は網状の骨を指し、特に骨の末端近く（関節の
近く）、及び脊柱の椎骨に集中している。小柱組織は、
他の小柱組織と互いに相互連結する小さな骨状の組織、
並びに骨の表面及び中心幹を形成するより堅く密な皮質
性の組織よって特徴づけられる。小柱のこの相互に連結
した網状組織は、外部皮質性構造を側方から支持し、構
造全体にわたる生体力学的強度にとって決定的なもので
ある。閉経後の骨粗鬆症においては、骨の不全及び骨折
をもたらすのは小柱の正味の吸収及び損失である。閉経
後の女性における小柱の損失からみれば、最も一般的な
骨折が、小柱の支持に大いに依存する骨、例えば椎骨、
大腿及び前腕のような重量を支える骨の頸に関連した骨
折であるということは意外なことではない。確かに、股
関節の骨折、コリーズ（collies）骨折、及び脊柱の粉
砕骨折は、閉経後の骨粗鬆症の際立った特質である。
【０００６】現時点で閉経後の骨粗鬆症の処置の一般に
唯一用いられる方法は、エストロゲン置換療法である。
治療は通常はうまく行くが、患者のこの治療に対する同
意は、元来低いものである。何故ならば、エストロゲン
療法は、しばしば好ましくない副作用を生ずるからであ
る。
【０００７】閉経前の時期にわたって、大部分の女性
は、同年齢の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低
い。しかし、閉経後は女性の心臓血管の病気の発生率は
男性にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。こ
の保護の損失は、エストロゲンの損失、特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
よく理解さていないが、現在までのところ、エストロゲ
ンが過剰のコレステロールを除去する肝臓の低密度脂質
（ＬＤＬ）レセプターを上方調節し得ることを示す証拠
はある。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生
合成にある影響を及ぼし、心臓血管の健康にとって別の
有益な影響を及ぼしているようである。
【０００８】エストロゲン置換療法を受けている閉経後
の女性は、血清脂質の濃度レベルが閉経前の状態のレベ
ルに戻っていることが文献に報告されている。したがっ
て、エストロゲンは、この状態のための合理的な処置で
あるように思われよう。しかし、エストロゲン置換療法
の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないも
のであり、したがって、この療法の使用が制限される。
この状態のための理想的な治療は、エストロゲン投与の
ように血清脂質レベルを調節するが、副作用及びエスト
ロゲン療法に関連した危険性が全くない薬剤による治療
であろう。
【０００９】閉経後症候群に関連する第三の主な病状
は、エストロゲン依存性の乳癌、及びより低い程度での
エストロゲン依存性の他の器官の癌、特に子宮癌であ
る。このような腫瘍は、閉経後の女性だけに限られるも
のではないが、年長の閉経後の女性の群により一般的な
ものである。これらの癌の現在の化学療法は、例えばタ
モキシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大
いに依存している。このような混成アゴニスト−アンタ
ゴニストは、これらの癌の処置において有益な効果を有
し、エストロゲンの副作用は生命が脅かされる緊急の状
態においては許容できるものの、理想的ではない。例え
ば、これらの薬剤は、それらが有するエストロゲン（ア
ゴニスト）の特性のために、子宮におけるある癌細胞の
群に対して刺激的影響を及ぼすことがあり、したがっ
て、ある場合には反対の効果を有することがある。これ
らの癌の処置のためのより良い治療は、繁殖する組織に
対してエストロゲンアゴニスト特性が無視し得るか又は
全く存在しない抗エストロゲン化合物による治療であろ
う。
【００１０】特に閉経後症候群の症状を緩和することが
可能な新規薬剤に対する明確な必要性に応えるべく、本
発明は新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び閉
経後症候群及び他のエストロゲンが関与する病状の処置
のための、このような化合物の使用方法を提供する。
【００１１】子宮線維症（子宮類線維腫疾患）は、昔か
らの、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮類線
維腫疾患、子宮肥大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、線
維増多子宮、及び繊維性子宮炎を含む様々な病名で呼ば
れている。本質的には子宮線維症は子宮の壁に不適当な
類線維組織の沈着が存在する状態である。
【００１２】この状態は女性の月経困難及び不妊症の原
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な応答であるという証拠が示唆されているこ
とを除けば、この状態の正確な原因は十分には分かって
はいない。このような状態はウサギにエストロゲンを３
ヶ月間毎日投与すると起こる。モルモットは４ヶ月間の
毎日の投与でこの状態になる。さらにラットにおいては
エストロゲンは同様の肥大を起こす。
【００１３】子宮線維症の最も一般的な治療には、高価
で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の原因にな
る外科手術が含まれる。患者の中には最初の手術が一時
的な治療のみで類線維腫が再発する者もいる。このよう
な場合、類線維腫を効果的に止める子宮摘出を行うが、
その患者は生殖能力を失う。またゴナドトロピン放出ホ
ルモン拮抗薬も投与できるが、骨粗鬆症を引き起こし得
るということから使用が加減される。したがって、子宮
線維症を処置するための新規の方法が必要とされてお
り、本発明はこの要求を満足するものである。
【００１４】子宮内膜炎は鋭い痛み、子宮内膜塊内又は
腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の状態であり、し
ばしば不妊症につながる。この状態の症状の原因は、正
常なホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に存
在する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。不適
切な位置での子宮内膜の成長のために、組織は局所的な
炎症性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカス
ケード様の事象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思わ
れる。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておら
ず、ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らか
にされておらず、多くの望ましくない、そしておそらく
は危険な副作用に注意しなければならない。
【００１５】この疾患の治療法の１つは、低用量のエス
トロゲンを用い、中枢のゴナドトロピン放出への負のフ
ィードバック効果を通して子宮内膜の増殖を抑制し、次
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである
が、この方法では、症状のコントロールのためにエスト
ロゲンの継続投与が必要な場合がある。このようなエス
トロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招き、
子宮内膜癌の危険性さえある。
【００１６】別の治療は、プロゲスチンを継続的投与す
ることからなり、無月経を誘導し、卵巣のエストロゲン
生成を停止することによって子宮内膜の成長の退行を起
こすことができる。長期間のプロゲスチン治療の使用
は、しばしばプロゲスチンの中枢神経系の不快なＣＮＳ
副作用を伴い、卵巣の機能の抑圧による不妊症につなが
る。
【００１７】第三の治療は子宮内膜炎をコントロールす
るのに効果的な、弱いアンドロゲンの投与からなる。し
かし、アンドロゲンは深刻な男性化作用を引き起こす。
子宮内膜炎のためのこれらの治療のいくつかはまた、治
療を継続すると軽い骨損失の原因に関係してくる。従っ
て、子宮内膜炎の新しい治療の方法が望まれる。
【００１８】大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム性
動脈硬化症及び再狭窄のような疾患において重要な役割
をしている。経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後の血管
の再狭窄は、初期及び後期に特徴的な組織の応答である
と示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日の初期は血管
攣縮を伴う血栓症に起因し、後期は大動脈平滑筋細胞の
著しい増殖及び移動によって支配されるようである。細
胞運動性の増加、及びこのような筋細胞及びマクロファ
ージによる集落形成が、この疾患において重要な病因に
なっている。血管の大動脈平滑筋の著しい増殖及び移動
がＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成術、
及び動脈バイパス移植手術後の、冠状動脈の再閉塞の主
要な機構であろう。オースチン（Austin）ら，"Intimal
Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explan
ation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
（「経皮経管冠動脈形成術後の再発性冠状動脈再狭窄の
説明としての平滑筋細胞の血管内膜増殖」）”，ジャー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーデ
ィオロジー（Journal of the American College of Car
diology），８巻：３６９〜３７５頁（１９８５年 ８
月）を参照されたい。
【００１９】経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテロ
ーム切除術、レーザー血管形成術及び動脈バイパス移植
手術などの外科的介入による動脈遮断の後に血管再狭窄
が長期間の合併症として存続する。ＰＴＣＡを受けた患
者の約３５％は術後、３〜６ヶ月以内に再閉塞が起こ
る。血管再狭窄の治療のために現在用いられている方法
には、ステントなどの器具による機械的介入、又はヘパ
リン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚
油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、プロスタサイク
リンを含む薬理学的治療が含まれる。これらの方法は再
閉塞率を抑制できず、血管再狭窄の治療及び予防に効果
がない。ハーマンズ（Hermans）ら ,“Prevention of R
estenosis after Percutaneous Transluminal Coronary
Angioplasty：The Serch for a‘Magic Bullet’
（「経皮経管動脈形成術後の再狭窄の予防：『マジック
・ビュレット』のための検討」）”，アメリカン・ハー
ト・ジャーナル（American Heart Journal），１２２
巻：１７１〜１８７頁（１９９１年７月）を参照された
い。
【００２０】再狭窄の病因において、血液内の細胞成分
によってつくられる成長因子、及び血管再狭窄において
平滑筋の増殖を媒介する損傷動脈管壁によって細胞の著
しい増殖及び移動が起こる。
【００２１】平滑筋細胞の増殖及び／又は移動を抑制す
る薬剤は、再狭窄の治療及び予防に有用である。本発明
は大動脈平滑筋細胞増殖抑制剤としての化合物の用途、
及び、したがって再狭窄の抑制剤を提供する。
【００２２】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【化２】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
又は−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）；Ｒ2は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6ア
ルキル）又はハロ；Ｒ3は１−ピペリジニル、１−ピロ
リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
ピロリジノ、４−モルフォリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ又は１−ヘキサメチ
レンイミノ；及びｎは２又は３である］で示される化合
物、あるいは医薬的に許容し得るそれらの塩に関する。
【００２３】本発明はまた、本発明の製薬的に活性な化
合物の製造に有用な式ＩＩで示される中間体化合物に関
する。該中間体化合物を以下に示す。
【化３】 ［式中、Ｒ1aは−Ｈ又は−ＯＲ5（式中、Ｒ5はヒドロキ
シ保護基である）；Ｒ2aは−Ｈ、ハロ又は−ＯＲ6（式
中、Ｒ6はヒドロキシ保護基である）；及びＲ4は−ＯＨ
又は−ＣＨＯである］で示される化合物又は医薬的に許
容し得るそれらの塩である。
【００２４】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含有し、
場合によりエストロゲン又はプロゲスチンを含有する医
薬組成物に関し、また、単独で又はエストロゲンもしく
はプロゲスチンと組み合わせた、閉経後症候群、特に骨
粗鬆症、心臓血管に関連する病状及びエストロゲン依存
性の癌の症状を緩和するためのこのような化合物の使用
に関する。本明細書中に使用される「エストロゲン」な
る用語は、例えば１７β−エストラジオール、エストロ
ン、結合型エストロゲン（プレマリン（登録商標）)、
ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオール
などのエストロゲン活性を有するステロイド化合物を含
む。本明細書に使用される「プロゲスチン」なる用語
は、例えばプロゲステロン、ノルエチルノドレル、ノル
ゲストレル、メゲストロールアセテート、ノルエチンド
ロンなどのプロゲステロン活性を有する化合物を含む。
【００２５】本発明の化合物はまた、女性の子宮類線維
腫疾患及び子宮内膜炎及びヒトの大動脈平滑筋細胞増
殖、特に再狭窄を抑制するのにも有用である。
【００２６】本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化４】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
又は−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）；Ｒ2は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−
ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6ア
ルキル）又はハロ；Ｒ3は１−ピペリジニル、１−ピロ
リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
ピロリジノ、４−モルフォリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ又は１−ヘキサメチ
レンイミノ；及びｎは２又は３である］で示される化合
物、及びその薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００２７】本明細書中に使用されるここに記載した化
合物についての一般的な用語は、それらの通常の意味を
有する。例えば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる用語は、炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖の脂肪族の鎖を意味し、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シルなどが含まれる。同様に、「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」
なる用語は、酸素分子と結合したＣ1−Ｃ4アルキル基を
意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシなどが含まれる。大抵の状況におい
て、これらのアルコキシ基の内ではメトキシが非常に好
ましい。
【００２８】本発明化合物の製造用の出発物質は式II
I、
【化５】 ［式中、Ｒ1aは−Ｈ又は−ＯＲ5（式中、Ｒ5はヒドロキ
シ保護基である）；及びＲ2aは−Ｈ、ハロ又は−ＯＲ6
（式中、Ｒ6はヒドロキシ保護基である）］で示される
化合物である。式IIIで示される化合物は本分野で知ら
れており、米国特許第４,９１０,２１２号においてBoyl
eらによって記載された方法で製造される。この米国特
許の内容は本明細書の１部を構成する。Collins,D.J.
ら、Aust.J.Chem.,41:745-756(1988);及びCollins,D.J.
ら、Aust.J.Chem.,37:2279-2294(1984)も参照せよ。
【００２９】本発明化合物の製造においては、一般に、
式IIIで示されるケトンを芳香族化して式IVで示される
フェノールを得、次にこれを４−ハロベンズアルデヒド
と反応させて式IIaで示されるバイアリールエーテルを
得て、次にこれを式IIbで示されるフェノールに転換す
る。この合成経路は以下の図式Ｉ図式Ｉ
【化６】
【化７】 ［式中、Ｒ1a及びＲ2bは既に定義した通りである］で示
される。
【００３０】本発明のプロセスの最初のステップは、本
質的にWang,G.ら、M.Syn.Commun.,21:989(1991)に記載
されている様に、３段階のプロトコールによる、式III
で示される化合物の式IVで示されるフェノールへの変換
である。要約すると、酸触媒の存在下に適切なアセテー
ト溶媒中、式IIIの化合物溶液を還流することによっ
て、式ＩＩのケトンをエノール化する。得られたエノー
ルアセテートを直接ナフトールアセテートに変換し、次
に加水分解して式IVのフェノールを得る。
【００３１】式IIIのケトンをそのエノールへと変換す
る際には、種々の公知の酸触媒が使用できる。好ましく
は、非水性酸、そして特にｐ−トルエンスルホン酸が好
ましい。適切なアセテート溶媒には、例えば、酢酸の単
純なアルコールエステル類、特にイソプロピルアセテー
トがある。
【００３２】還流で行う場合には、本発明の反応が完了
するのに約６時間から約４８時間かかる。この反応から
得られるエノール生成物は単離せず、反応が完了した
ら、得られた溶液を適切な酸化剤で処理して、約１時間
から約３時間加熱還流するのが最適である。
【００３３】図式Ｉに示される最初の反応ステップのこ
の第２段階に適切な酸化剤は、飽和系から水素原子を除
去して芳香族系を与えることができる、本技術分野にて
知られている酸化剤に限定される。その様な酸化剤に
は、例えば、白金、パラジウム及びニッケル、硫黄元素
及びセレニウム元素、及びキノン類などの水素化触媒が
ある。本発明においては、キノン酸化剤、特に２,３−
ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（Ｄ
ＤＱ）が好ましい。１当量の基質当たり約１から２当量
のＤＤＱで本工程を進行させることができよう。
【００３４】この工程で得られる生成物である、ナフト
ールアセテートを次に加水分解すると式IVの化合物が得
られ、この様にして図式Ｉに示される最初の工程は完了
する。加水分解工程は、水又はアルコール（メタノール
又はエタノールなど）を含有する１つ又は１つ以上の溶
媒などの極性プロトン性溶媒中での基質の酸性又は塩基
性加水分解によって達成される。テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）又はジオキサンなどの共溶媒も添加して溶解
性を高めることができる。この工程にとって適切な塩基
には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ムなどがある。適切な酸には例えば、塩酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。
【００３５】上記の図式Ｉに示される最初のステップの
この最終工程は周囲温度にて行うことができ、短時間、
すなわち、通常１から約１２時間にて行うことができ
る。この反応の完了は薄層クロマトグラフィーなどの標
準的クロマトグラフィー技術によって決定することがで
きる。
【００３６】図式Ｉの第２のステップにおいては、最初
に式IVのフェノールを塩基と反応させて、次に窒素の様
な不活性雰囲気下にて極性非プロトン性溶媒中の４−ハ
ロベンズアルデヒドを添加して、式IIaのバイアリール
エーテルを得る。この反応は本技術分野ではよく知られ
ており、実質上、Yeager,G.W.ら、Synthesis, 63(1991)
に記載されている様に行う。
【００３７】さらに詳細には、最初、１当量の式IVの化
合物を、適切な溶媒中の少なくとも１当量の水素化アル
カリ金属又は炭酸アルカリ金属で処理し、次に基質に使
用したものと同じ溶媒に入れた４−ハロベンズアルデヒ
ドを滴下して加える。この反応用の適切な溶媒はこの反
応の間中、不活性さを保つ溶媒又はその様な溶媒の混合
物である。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
特にその無水物が好ましい。
【００３８】必要とされる塩基として水素化ナトリウム
を使用するのが好ましく、好ましい４−ハロベンズアル
デヒドとしては４−フルオロベンズアルデヒドを使用す
る。この工程にて用いられる温度は望ましくない副産物
の生成を促進することなく、かつ、この反応の完了を達
成するのに十分でなければならない。この反応に好まし
い温度の範囲は約３０℃から約１００℃である。
【００３９】好ましい反応条件下では、好ましいプロセ
スによって約２４時間から約４８時間で式IIaの化合物
が製造されることになろう。図式Ｉ中に示される最終反
応、すなわち式IIbの化合物が生成される、式IIaの化合
物のアルデヒド部分のフェノール基への転換は本技術分
野ではBayer-Villiger酸化として知られている。例えば
Fiesers,L.ら、Reagents for Organic Synthesis,1:46
7,Wiley(New York,1967);Hassall,C.H.,Organic Reacti
ons,9:73-106(Wiley,New York,1967)を参照せよ。
【００４０】一般には、本反応は不活性溶媒（クロロホ
ルム又は塩化メチレンなど）中におけるベンズアルデヒ
ドと過酸（過酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸など）との
混合物を使用して行う。次に、この反応の生成物である
蟻酸エステルは容易に加水分解でき、所望のフェノール
とすることができる。例えば，Yeagerら、上記；Godfre
y,I.M.ら、J.Chem.Soc.Perkins.Trans.I:1353(1974);及
びRue,R.ら、Bull.Soc.Shim.Fr.,3617(1970)を参照せ
よ。
【００４１】本反応のためには、好ましい変法がMatsum
oto、M.ら［J.Org.Chem.,49:4741(1984)］に記載されて
いる。この方法は、アルコール溶媒中、触媒性酸の存在
下で、式IIaのベンズアルデヒドを少なくとも１から約
２当量の３０％過酸化水素と混合することを包含してい
る。これらの条件下では、フェノールが直接生成される
ので、余分な加水分解のステップの必要性が消失する。
【００４２】本反応にとって好ましい溶媒及び酸触媒は
各々メタノール及び濃硫酸である。好ましい反応条件下
では、式IIaの化合物から式IIbの化合物へのトランスフ
ォーメーションは周囲温度にて約１２時間から約４８時
間撹拌後に完了する。
【００４３】式IIa及び式IIbの化合物は、本発明の式Ｉ
で示される医薬的に活性な化合物の調製に有用である式
IIで示される新規な中間体化合物として、まとめてここ
に記述する。式IIbの化合物の調製においては、それを
式ｖ
【化８】Ｒ3−（ＣＨ2）n−Ｑ ［式中、Ｒ3及びｎは先に定義した通りであり、Ｑはブ
ロモ又は好ましくはクロロ分子である］で示される化合
物で処理して式Iaの化合物を生成する。次にＲ5及び／
又はＲ6ヒドロキシ保護基が存在する場合には、式Iaの
化合物を脱保護化して式Ｉbの化合物を生成する。これ
らのステップを以下の図式IIに示す。
【００４４】図式ＩＩ
【化９】 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ2a、Ｒ3及びｎは先に定義した通り
であり、；Ｒ1bは−Ｈ又は−ＯＨ；Ｒ2bは−Ｈ、−ＯＨ
又はハロである］で示される化合物又はその医薬的に許
容される塩。
【００４５】図式IIに示されるプロセスの最初のステッ
プにおいては、標準的な手順によりアルキル化が行われ
る。式Ｖの化合物は市販のものから入手可能であるか又
は本分野の当業者に周知の方法によって調製される。式
Ｖの化合物の塩酸塩、特に２−クロロエチルピペリジン
塩酸塩を用いるのが好ましい。
【００４６】少なくとも４当量の炭酸アルカリ金属、好
ましくは炭酸セシウム及び適切な溶媒の存在下に少なく
とも約１当量の式IIbの基質を２当量の式Ｖの化合物と
反応させるのが一般的である。この反応用の溶媒はこの
反応の間中、不活性さを保つ溶媒又はその様な溶媒の混
合物である。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にその
無水物が好ましい。
【００４７】このステップにおいて使用された温度はこ
のアルキル化反応の完了を達成するのに十分でなければ
ならない。普通は周囲温度で十分であり、かつ好まし
い。本反応は不活性雰囲気下、特に窒素下にて行うのが
好ましい。好ましい反応条件下では、この反応は約１６
時間から約２０時間以内に完了することになろう。もち
ろん、反応の進行を標準的なクロマトグラフィー技術に
よってモニターすることができる。
【００４８】式Iaの化合物を調製するための変法として
は、式IIbの化合物を式
【化１０】Ｑ−（ＣＨ2）n−Ｑ’ ［式中、Ｑ及びＱ’は各々同じであるか異なる脱離基で
ある］で示されるアルキル化剤の過剰量とアルカリ溶液
中において反応させる。好ましい脱離基には、スルホネ
ート類（メタンスルホネート、４−ブロモベンゼンスル
ホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネー
ト、イソプロピルスルホネート、４−メトキシベンゼン
スルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−
クロロベンゼンスルホネート、トリフレートなど）、ハ
ロゲン類（ブロモ、クロロ及びヨードなど）及び他の関
連する脱離基がある。ハロゲン類は好ましい脱離基であ
り、ブロモが特に好ましい。
【００４９】このアルキル化反応に好ましいアルカリ溶
液は、例えばメチルエチルケトン（ＭＥＫ）又はＤＭＦ
などの不活性溶媒中の炭酸カリウムを含む。この溶液
中、式IIbの化合物のベンゾイル部分の４−水酸基はフ
ェノキシドイオンとして存在し、アルキル化試薬の脱離
基の１つと置き換わる。反応物質及び試薬を含有するア
ルカリ溶液を還流して、この反応が完了まで進行させる
のが最も良い。好ましい溶媒であるＭＥＫを用いる場合
には、反応時間は約６時間から約２０時間である。
【００５０】このステップからの反応生成物を、次に標
準的な技術によって１−ピペリジン、１−ピロリジン、
メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、
４−モルフォリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン又
は１−ヘキサメチレンイミンと反応させて式Iaの化合物
を生成させる。無水ＤＭＦなどの不活性溶媒中、ピペリ
ジンの塩酸塩を式IIbのアルキル化された化合物と反応
させて約６０℃から約１１０℃の範囲の温度にまで加熱
するのが好ましい。この混合物を好ましい温度である約
９０℃まで加熱した場合、この反応には約３０分から約
１時間しかかからない。しかし、反応条件の変化によっ
て、この反応が完了するのに必要な時間の量は影響を受
けるだろう。もちろん、この反応の進行は標準的なクロ
マトグラフィ技術によってモニターすることができる。
【００５１】Ｒ5及び／又はＲ6が存在する場合には、そ
れらがＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくはメチルである式Ia
で示される化合物は新規であり、本明細書中に記載の方
法に関して医薬的に活性である。従って、式Ｉの化合物
の本明細書中の定義はその様な化合物を包含している。
【００５２】式Iaの化合物にＲ5及びＲ6ヒドロキシ保護
基が存在する場合には、これらを周知の手順によって開
裂させることにより式Ｉで示される好ましい化合物を得
ることができる。この様な保護基の生成及び離脱のため
の多数の反応は多数の標準的な論文に記載されており、
その論文には例えば、Protective Groups in OrganicCh
emistry, Plenum Press（ロンドン及びニューヨーク、1
973）；Green,T.W.,Protective Groups in Organic Syn
thesis, Wiley,（ニューヨーク、1981）；及びThe Pept
ides, Vol.I, Schrooder and Lubke, Academic Press
(ロンドン及びニューヨーク、1965）がある。好ましい
Ｒ5及びＲ6ヒドロキシ保護基、特にメチルの基本的な脱
離方法は後記の実施例５に記載されている。
【００５３】式Iaの化合物は新規であり、本明細書に記
載された方法に関して医薬的に活性であり、本明細書に
て定義された様に式Ｉに包含される。６−及び／又は
４’−位にヒドロキシ基が存在する場合には、これを周
知の手順で式−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で示さ
れる基又は−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6アルキル）で示さ
れる基と置換することによって他の好ましい式Ｉで示さ
れる化合物を製造する。例えば、米国特許第４,３５８,
５９３号を参照せよ。
【００５４】例えば、基：−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アル
キル）を所望の場合には、式Ｉのモノ又はジヒドロキシ
化合物をアシルクロリド、ブロミド、シアニド、または
アジドなどの試薬と反応させるか又は適切な無水物又は
無水物混合物と反応させる。この反応は、ピリジン、ル
チジン、キノリン又はイソキノリンなどの塩基性溶媒又
はトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリ
ジンなどの様な３級アミン溶媒中にて行うのが好都合で
ある。この反応はまた、少なくとも１当量の酸スカベン
ジャー（３級アミンなど）を加えた（後述する場合は除
く）不活性溶媒（酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトンな
ど）中で行っても良い。所望ならば、４−ジメチルアミ
ノピリジン又は４−ピロリジノピリジンなどのアシル化
触媒を使用しても良い。例えばHaslamら、Tetrahedron,
36:2409-2433(1980)を参照せよ。
【００５５】本反応は約−２５℃から約１００℃の範囲
の穏やかな温度にて行い、窒素ガスなどの不活性雰囲気
下にて行うことが多い。しかし、通常は周囲温度が本反
応を行うのに適切である。不活性な有機溶媒中における
適切なカルボン酸の酸触媒反応によって６−位及び／又
は４’−位の水酸基のアシル化を行っても良い。硫酸、
ポリリン酸、メタンスルホン酸などの酸触媒を用いる。
【００５６】適切な酸の活性エステル、すなわちジシク
ロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール類、ニ
トロフェノール類、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの周知の試薬によって生成されるその様なエ
ステル類を生成することによっても式Ｉの化合物の前記
のＲ1及び／又はＲ2基を提供することができる。例え
ば、Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979(1965)及びChem.
Ber., 788及び2024（1970）を参照せよ。−Ｏ−ＣＯ−
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で示される基を与える上記の技術
の各々は先に論じた様な溶媒中にて行われる。もちろ
ん、反応の過程において酸生成物を生成しない技術では
反応混合物中に酸スカベンジャーを使用する必要はな
い。
【００５７】式Ｉの化合物の６−及び／又は４’−位の
水酸基が式−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6アルキル）で示さ
れる基に転換された式Ｉの化合物が所望の場合には、モ
ノ−又はジヒドロキシ化合物を、例えば、スルホン酸無
水物又は適切なスルホン酸の誘導体（スルホニルクロリ
ド、ブロミド、又はスルホニルアンモニウム塩など）
と、King及びMonoir［J.Am.Chem.Soc.,97:2566-2567(19
75)］が教示している様に反応させる。ジヒドロキシ化
合物もまた、適切なスルホン酸無水物またスルホン酸無
水物混合物と反応させることができる。この様な反応は
酸ハロゲン化物などを用いる反応について先に説明した
様な条件下で行う。
【００５８】式Ｉで示される化合物の遊離塩基を本発明
方法において用いることができるが、医薬的に許容され
る塩を調製して使用することが好ましい。即ち、本発明
方法にて使用される化合物は、基本的には広範囲にわた
る種々の有機および無機酸と医薬的に許容し得る酸付加
塩を形成するが、それには製薬化学において使用される
ことの多い生理学的に許容し得る塩が包含される。その
ような塩もまた本発明の一部である。そのような塩を形
成するのに使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、亜リン酸
等が包含される。また脂肪族モノおよびジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸および
ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香
族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩を
使用することもできる。そのような製薬的に許容し得る
塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−
アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、
臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオ
ン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバ
シン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含される。好ましい
塩は塩酸塩及びシュウ酸塩である。
【００５９】医薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互
溶剤中で混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日
以内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしく
は常法により溶媒を除去することができる。医薬的に許
容し得る塩は、通例、それらが誘導される化合物に比べ
て高い溶解性を有することから、液状またはエマルジョ
ンに製剤化されやすい。 以下の実施例は本発明化合物
の製造のさらなる例示を提供している。以下の実施例の
いずれかのためにその範囲内に本発明が制限されること
を意図するものではない。以下の実施例のためのＮＭＲ
データーはＧＥ３００ＭＨｚ ＮＭＲ機器において測定
され、特に記載のない限り、溶媒としてｄ−６ＤＭＳＯ
無水物を用いた。
【００６０】実施例１ ［２−（４−メトキシフェニル）］−６−メトキシナフ
チル−１−オールの製造
【化１１】 ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３,４
−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（8.5g、30.1
4mmol）をｐ−トルエンスルホン酸（1.0g）を添加した
酢酸イソプロペニル（５０mL）中に溶解した。得られた
混合物を６時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキ
ノン（ＤＤＱ）（13.70g、60.28mmol）を加えた。次に
この反応物を１.５時間還流した。室温まで冷却後、こ
の混合物を塩化メチレン（200mL）で希釈した。有機相
を０.２Ｎ水酸化ナトリウム（４×200mL）で洗浄し、次
いで水（２×200mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫
酸ナトリウム）、真空濃縮して暗黒色固体を得た。この
粗酢酸塩をメタノール：テトラヒドロフラン（１：１）
（200mL）に溶解し、過剰のナトリウムメトキシドを用
いて処理した。オレンジ色の沈殿が生成し、濾過によっ
てこれを集めた。５Ｎ塩酸を用いてこの濾液をｐＨ＝４
の酸性とした。この濾液を水（200mL）でさらに希釈
し、次に酢酸エチル（３×100mL）で抽出した。この有
機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、次いで真空濃縮して
灰色の固体を得た。ヘキサン類／酢酸エチルからの結晶
によって［２−（４−メトキシフェニル）］−６−メト
キシナフチル−１−オール（4.24g、５０％）を白色固
体として得た。mp 129-131℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ8.19（ｄ，Ｊ＝9.1Ｈｚ、１Ｈ）、7.45（ｄ，
Ｊ＝8.5Ｈｚ、２Ｈ）、7.38（ｄ，Ｊ＝8.0Ｈｚ、１
Ｈ）、7.28（ｄ，Ｊ＝8.0Ｈｚ、１Ｈ）、7.18（ｄｄ，
Ｊ＝9.1、2.8Ｈｚ、１Ｈ）、7.13（ｄ，Ｊ＝2.8Ｈｚ、
１Ｈ）、7.07（ｄ，Ｊ＝8.5Ｈｚ、２Ｈ）、5.76（ｂ
ｓ，１Ｈ）、3.94（ｓ，３Ｈ）、3.88（ｓ，３Ｈ）、Ｆ
Ｄ質量スペクトル：２８０。分析値、Ｃ18Ｈ16Ｏ3とし
て計算値：Ｃ，77.12；Ｈ，5.75。実測値：Ｃ，76.83；
Ｈ，5.90。
【００６１】実施例２ １−（４−ホルミル）フェノキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−６−メトキシナフタレンの製造
【化１２】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド無水物（180mL）中の［２
−（４−メトキシフェニル）］−６−メトキシナフチル
−１−オール（3.57g,12.75mmol）の溶液にＮ2下、周囲
温度にて水素化ナトリウム（535mg，13.38mmol，鉱油中
の60％分散液）を少しずつ加えた。１０分間撹拌後、４
−フルオロベンズアルデヒド（3.20g，25.50mmol）を加
えた。得られた混合物を７０℃にまで３６時間加熱し
た。周囲温度まで冷却後、溶媒を真空にて除去した。残
留物を次に酢酸エチル／水の間に分配した。相を分けて
有機相を水で数回洗浄した。有機相を最後に乾燥し（硫
酸ナトリウム）、真空で油にまで濃縮した。クロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）（９０：１０）によ
って１−（４−ホルミル）フェノキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン（2.06g，48
％）を白色固体として得て、これをメタノールから結晶
化した。１−（４−ホルミル）フェノキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレンのデータ
ー。ｍｐ120-121℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ9.80
（ｓ，1Ｈ）、7.78（ｄ，Ｊ＝9.2Ｈｚ、１Ｈ）、7.74
（ｄ，Ｊ＝8.8Ｈｚ、１Ｈ）、7.67（ｄ，Ｊ＝8.8Ｈｚ、
２Ｈ）、7.56(d,J=8.8Ｈｚ、１Ｈ）、7.46（ｄ，Ｊ＝8.
8Ｈｚ、２Ｈ）、7.21（ｄ，Ｊ＝2.6Ｈｚ、１Ｈ）、7.12
（ｄｄ，Ｊ＝9.2, 2.6Ｈｚ、１Ｈ）、6.84（ｄ，Ｊ＝8.
8Ｈｚ、2Ｈ）、6.81（ｄ，Ｊ＝8.8Ｈｚ、2Ｈ）3.95
（ｓ，３Ｈ）、3.78（ｓ，３Ｈ）、ＦＤ質量スペクト
ル：384、分析値、Ｃ25Ｈ20Ｏ4として計算値：Ｃ，78.1
1；Ｈ，5.24。実測値：Ｃ，78.32；Ｈ，5.24。
【００６２】実施例３ １−（４−ヒドロキシ）フェノキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−６−メトキシナフタレン
【化１３】 メタノール（50mL）中の１−（４−ホルミル）フェノキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフ
タレン（2.70g,7.03mmol）懸濁液に過酸化水素（1.50m
L，14.1mmol,30％溶液）を加え、その後濃硫酸（0.5m
L）を加えた。この反応物を穏やかに加熱して溶解を助
け、その後周囲温度にて３６時間撹拌した。重炭酸ナト
リウムの固体を加えてその酸を中和し、次にこの混合物
を酢酸エチル／水（各100mL）の間に分配した。相を分
けて有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）真空乾燥して黄
褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（シリコンジオ
キシド、10-30％酢酸エチル／ヘキサン）によって１−
（４−ヒドロキシ）−フェノキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−６−メトキシナフタレン（2.08g、８０
％）を白色固体として得た。ｍｐ159ー164℃。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ8.91（ｓ，1Ｈ）、7.76（ｄ，Ｊ
＝8.5Ｈｚ、１Ｈ）、7.69（ｄ，Ｊ＝9.2Ｈｚ、１Ｈ）、
7.54（ｄ，Ｊ＝8.5Ｈｚ、１Ｈ）、7.48（ｄ，Ｊ＝8.7Ｈ
ｚ、２Ｈ）、7.37（ｄ，Ｊ＝2.4Ｈｚ、１Ｈ）、7.09
（ｄｄ，Ｊ＝9.2, 2.4Ｈｚ、１Ｈ）、6.89（ｄ，Ｊ＝8.
7Ｈｚ、２Ｈ）6.47（ｑ，ＪAB＝9.0Ｈｚ、４Ｈ）、3.84
（ｓ，３Ｈ）、3.70（ｓ，３Ｈ）。ＦＤ質量スペクト
ル：372、分析値、Ｃ24Ｈ20Ｏ4として計算値：Ｃ，77.4
0；Ｈ，5.41。実測値：Ｃ，77.19；Ｈ，5.70。
【００６３】実施例４ １−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン塩酸塩
【化１４】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド無水物（15mL）中の１−
（４−ヒドロキシ）フェノキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタレン（865mg，2.32mmo
l）の溶液に、Ｎ2下に炭酸セシウム(3.0g，9.2mmol）を
加えた。１５分間撹拌後、２−クロロエチルピペリジン
塩酸塩（540mg，2.90mmol）を加えた。得られた混合物
を２４時間激しく撹拌し、次に酢酸エチル／水（各々20
0mL）の間に分配した。相を分け、有機相を水で数回洗
浄した。次にこの有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、
真空で濃縮して白色固体を得た。得られた粗性遊離塩基
を酢酸エチル（20mL）中に溶解し、エチルエーテル・塩
酸で処理した。沈殿が生じ、これを濾過により集めて真
空乾燥して１−［４−［２ー（１ーピペリジニル）エト
キシ］−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン塩酸塩（1.06g、88％）を白色固体として得
た。mp 184-188℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.9
1（bｓ，1Ｈ）、7.84（ｄ，Ｊ＝8.5Ｈｚ、１Ｈ）、7.71
（ｄ，Ｊ＝9.2Ｈｚ、１Ｈ）、7.61（ｄ，Ｊ＝8.5Ｈｚ、
１Ｈ）、7.54（ｄ，Ｊ＝8.8Ｈｚ、２Ｈ）、7.45（ｄ，
Ｊ＝2.2Ｈｚ、１Ｈ）、7.15（ｄｄ，Ｊ＝9.2，2.2Ｈ
ｚ、１Ｈ）、6.93（ｄ，Ｊ＝8.8Ｈｚ、２Ｈ）、6.82
（ｄ，Ｊ＝9.1Ｈｚ、２Ｈ），6.61（ｄ，Ｊ＝9.1Ｈｚ、
２Ｈ）、4.21（ｍ，２Ｈ）、3.89（ｓ，３Ｈ）、3.75
（ｓ，３Ｈ）、3.45-3.33（m，４Ｈ）、2.92（m，２
Ｈ）、1.80-1.63（m，５Ｈ）、1.35（ｍ，１Ｈ）。ＦＤ
質量スペクトル：483、分析値、Ｃ31Ｈ33ＮＯ4・1.0Ｈ
Ｃｌとして計算値：Ｃ，71.60；Ｈ，6.59；Ｎ，2.69。
実測値：Ｃ，71.77；Ｈ，6.66；Ｎ，2.79。
【００６４】実施例５ １−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ノキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
キシナフタレン塩酸塩
【化１５】 塩化メチレン無水物（20mL）中の１−［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン塩酸塩（1.
00g，1.92mmol）溶液にＮ2下、０℃にて三臭化ボロン
（0.74mL，7.71mmol）を加えた。得られた混合物を８℃
にまで加温して２時間撹拌した。次にこの反応物を撹拌
している冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（200mL）中に注
いだ。気体の放出が停止したら、水相を５％メタノール
／クロロホルム（３×100mL）を用いて抽出した。有機
相を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮し
て油を得た。この粗性遊離塩基を酢酸エチル（20mL）に
溶解し、エチルエーテル・塩酸で処理した。沈殿が形成
し、これを濾過によって集めた。真空において乾燥する
ことにより１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］−フェノキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−６−ヒドロキシナフタレン塩酸塩（798mg、83％）を
白色固体として得た。mp 130-136℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ9.89（ｓ，1Ｈ）、9.80（ｂｓ，1Ｈ）、
9.46（ｓ，1Ｈ）、7.68（ｄ，Ｊ＝8.5Ｈｚ、１Ｈ）、7.
64（ｄ，Ｊ＝9.2Ｈｚ、１Ｈ）、7.50（ｄ，Ｊ＝8.5Ｈ
ｚ、１Ｈ）、7.40（ｄｄ，Ｊ＝8.8ｚ、２Ｈ）、7.20
（ｄ，Ｊ＝2.2Ｈｚ、１Ｈ）、7.04（ｄｄ，Ｊ＝9.2，2.
2Ｈｚ、１Ｈ），6.82（ｄ，Ｊ＝9.1Ｈｚ、２Ｈ）、6.76
（ｄ，Ｊ＝8.8Ｈｚ、２Ｈ）、6.61（ｄ，Ｊ＝9.1Ｈｚ、
２Ｈ）、4.21（ｍ，２Ｈ）、3.45-3.33（ｍ，４Ｈ）、
2.92（ｍ，２Ｈ）、1.80-1.63（m，5Ｈ）、1.35（m，１
Ｈ）、。ＦＤ質量スペクトル：456、分析値、Ｃ29Ｈ29
ＮＯ4・1.0ＨＣｌとして計算値：Ｃ，70.80；Ｈ，6.1
5；Ｎ，2.85。実測値：Ｃ，70.52；Ｈ，6.19；Ｎ，2.5
5。
【００６５】試験方法 一般的な準備 本発明の方法を示す試験例において、循環脂質について
の種々の処置の効果の測定に閉経後モデルを使用した。
７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラッ
ト（体重範囲２００〜２２５ｇ）をチャールス・リバー
・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）（ポ
ーテージ（Portage），ミシガン州）から入手した。ラ
ットをチャールス・リバー・ラボラトリーズに於いて、
左右の卵巣摘出する（ＯＶＸ）か、Ｓｈａｍ外科的手法
に付し、１週間後に輸送した。到着したら、ラットを金
属製の吊りかご１つにつき、３又は４匹のグループにし
て入れ、一週間自由に餌（カルシウム含有量約０.５
％）と水を随意に飲食させた。最小相対湿度４０％、室
温２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は１２時
間明転し、１２時間暗転にした。
【００６６】投与レジメ組織の採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、検定化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、又は被検
化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液と
してか又は２０％シクロデキストリン中に溶解して経口
投与した。ラットに４日間毎日投与する。投与レジメに
次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジン（２体
積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺
により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラットを屠
殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の重量を測定す
る。
【００６７】コレステロール分析 血液サンプルを室温で２時間凝固させ、３０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離して血清を得る。血液コレステロー
ルはベーリンガー・マンハインム・ダイアグノスティッ
クス（Boehringer Mannheim Diagnostics）高性能コレ
ステロール分析を用いて測定する。簡単に述べると、コ
レステロールをコレスト−４−エン−３−オン及び過酸
化水素に酸化する。次に過酸化水素をペルオキシダーゼ
の存在下でフェノール及び４−アミノフェナゾンと反応
させ、ｐ−キノン イミン 染料を生成させる。この染料
は分光光度計により５００nｍで測定する。次いで標準
曲線からコレステロール濃度を計算する。バイオメック
・オートメイテッド・ワークステーション（Biomek Aut
omated Workstation）により全分析を自動化する。
【００６８】子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）分析 酵素分析の時まで、子宮を４℃に保つ。次いで、０.０
０５％トリトンＸ−１００を含む５０倍量の５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ８.０）中で子宮をホモジナイズす
る。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素及び１０ｍ
Ｍ（終濃度）ｏ−フェニレンジアミンを加えて、吸光度
の増加を４５０ｎｍで１分間モニターする。子宮中の好
酸球の存在は、化合物のエストロゲン活性の指標であ
る。反応曲線の最初の直線部分から１５秒間隔の最大速
度を測定する。
【００６９】化合物の入手元 １７α−エチニルエストラジオールは、シグマ・ケミカ
ル社（Sigma ChemicalCo.）（セントルイス，ミズーリ
州）から入手した。骨粗鬆症試験法 一般的な準備の後、ラットを３５日間毎日処置し（１つ
の処置群につき６匹）、３６日目に二酸化炭素窒息によ
り屠殺した。３５日という期間は、骨密度を最大に減少
させるには十分であり、本明細書中に記載したように測
定した。屠殺の時に子宮を切除し、外部組織を切り離
し、完全な卵巣除去に伴うエストロゲンの欠乏を確認す
るために、湿重量の測定の前に流体成分を排出した。子
宮の重量は卵巣除去に応答して約７５％に一律に減少し
た。次いで、子宮を１０％の中性に緩衝化されたホルマ
リン中に置き、さらなる組織学的分析に付した。
【００７０】右の大腿を切除し、末端の骨端線にデジタ
ル化されたＸ線を照射し、画像分析プログラム（ＮＩＨ
イメージ）によって分析した。これらラットの脛骨に近
い面もまた、定量的なレントゲン断層写真術によってス
キャンした。上記の方法にしたがって、本発明の化合物
及び20％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中の
エチニルエストラジオール（ＥＥ2）を試験用ラットに
経口投与した。
【００７１】ＭＣＦ−７増殖分析 ＭＣＦ−７胸腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を１０
％（体積／体積）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グルタ
ミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、Ｈ
ＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−
Ｎ'−［２−エタンスルホン酸］）（１０ｍＭ）、非必
須アミノ酸及びウシインシュリン（１μg／ｍl）を添加
したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド−フリ
−，シグマ，セントルイス，ミズーリ州）（保存培地）
中で保存した。分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１
０％ＦＢＳの代わりに、１０％のデキストリンコートさ
れた木炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢ
Ｓ）を添加した保存培地（分析培地）と交換し、中に蓄
えられているステロイドを放出させた。ＭＣＦ−７細胞
を細胞分離培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤ
ＴＡを添加したＣａ++／Ｍｇ++を含まないＨＢＳＳ（フ
ェノールレッド−フリー））を用いて保存フラスコから
取り出した。細胞を分析培地で２回洗浄し、８０,００
０細胞／ｍlに調整する。約１００μl（細胞数８,００
０）を平底マイクロカルチャーウェル（コスター（Cost
ar）３５９６）に加え、５％ＣＯ2のインキュベーター
中、３７℃で４８時間培養して、細胞を移植後に付着さ
せ平衡させた。分析培地中で薬物又は希釈剤対照として
のＤＭＳＯの連続希釈をし、５０μlを３つのマイクロ
カルチャーに移した後、５０μlの分析培地を加えて最
終の体積を２００μlにする。５％ＣＯ2のインキュベー
ター中、３７℃でさらに４８時間培養した後、マイクロ
カルチャーに三重水素を含むチミジン（１μＣｉ／ウェ
ル）でパルスを４時間送る。培養細胞を−７０℃で２４
時間凍結し、解凍し、スケイトロン・セミオートマティ
ック・セル・ハーベスター（Skatron Semiautomatic Ce
ll Harvester）を用いてマイクロカルチャーを回収する
ことにより終了させる。サンプルをウォーラック・ベー
タプレイス・βカウンター（Wallac BetaPlace β coun
ter）を用いるリキッドシンチレーションによって計測
する。本アッセイにおける式Ｉの化合物の活性によっ
て、該化合物はホルモンに依存している癌、特に乳癌の
治療に有効であることが示される。
【００７２】ＤＭＢＡ−誘発性の乳房腫瘍の阻害 エストロゲン依存性の乳房腫瘍をハーラン・インダスト
リーズ（Harlan Industries）（インディアナポリス，
インディアナ州）から購入した雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット中に発生させた。約５５日齢でラッ
トに７,１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（Ｄ
ＭＢＡ） ２０ｍgを１回経口投与した。ＤＭＢＡ投与か
ら約６週間後に、１週間毎に乳腺を触診し腫瘍の出現を
診た。１つ又はそれ以上の腫瘍が現れたら、各腫瘍の最
長と最短の直径を測定用カリパスで測定して測定値を記
録し、実験のためにラットを選択した。腫瘍の平均の大
きさが試験群の間で等しく分布するように処置群及び対
照群の種々の腫瘍の大きさを均一に分布させる。各実験
ごとの対照群及び試験群は５から９のラットからなる。
【００７３】式Ｉの化合物を２％アラビアゴム中での腹
腔内注射投与か又は経口投与のいずれかで投与する。経
口投与される化合物は、０.２ｍlのコーン油中に溶解さ
せるか又は懸濁させる。アラビアゴム及びコーン油の対
照処置を含む各処置は、各試験用ラットに毎日１回投与
することにより行う。最初の腫瘍を測定し、試験用ラッ
トを選択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍を
測定した。動物の処置及び測定は３から５週間続け、腫
瘍の最終領域を決定する。各化合物及び対照処置につい
て平均の腫瘍領域の変化を測定した。
【００７４】子宮線維症試験法 試験１ ３〜２０人の子宮線維症を有する女性に本発明の化合物
を投与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００ｍg
／日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮線維症に対
する効果について投与の期間中、及び投与中止後３ヶ月
間女性を観察する。試験２ 試験１と同じ手順で投与期間を６ヶ月にする。試験３ 試験１と同じ手順で投与期間を１年にする。
【００７５】試験４ Ａ．モルモットにおける類線維腫の誘導 長期的なエストロゲン刺激を用いて性的に成熟したモル
モットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエス
トラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間も
しくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発明
の化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間行
った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し、腫瘍退行
の分析を行う。
【００７６】 Ｂ．ヌードマウスへのヒト子宮類線維腫組織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した虚勢雌
性ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。
体外移植組織の成育を誘導するために外因エストロゲン
を与える。場合によっては、移植に先立って採取した腫
瘍細胞をインビトロで培養する。胃洗浄により本発明の
化合物又は賦形剤からなる投与を毎日３〜１６週間行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し、器官の状態を調べる。
【００７７】試験５ Ａ．ヒト子宮類線維腫組織を採取し、初代非形質転換培
養としてインビトロで維持する。外科標本を、滅菌した
メッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の組織
から梳いてばらばらにして単細胞の懸濁液を調製する。
細胞を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持す
る。エストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定
する。細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長
因子及び成長ホルモンに対する応答に関して分析する。
プロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤での
処理後のインビトロ培養の増殖応答を調べる。ステロイ
ドホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細
胞特性がイン ビトロで維持されているかどうか調べ
る。組織は５〜２５人の患者から得たものを使用する。
上記試験のうち少なくとも１つにおける活性は、本発明
化合物が子宮類線維腫の治療において効力を有すること
を示している。
【００７８】子宮内膜炎試験法 試験１及び２では、体外移植子宮内膜炎組織の増殖に対
する本発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験
することができる。試験１ ２０〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験用動物とし
て使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラッ
トの発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラット
を外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を
切除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血
流に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２
群のラットは卵巣を切除する。
【００７９】手術の翌日、第１及び第２群のラットに水
を腹腔内に１４日間注入し、第３群のラットには体重１
ｋg当たり１.０ｍｇの本発明化合物を腹腔内に同じ期間
注入する。１４日間処置した後、各ラットを屠殺し、適
用できる子宮内膜炎体外移植組織、副腎、残存している
子宮、及び卵巣を切除し、組織学的試験のために調製す
る。卵巣及び副腎は計量する。
【００８０】試験２ ２０〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを被験動物として
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。手術後約５０日
に、第１群のラットに水を腹腔内に２１日間注入し、第
２群のラットには体重１ｋg当たり１.０ｍｇの本発明化
合物を腹腔内に同じ期間注入する。２１日間処置した
後、各ラットを屠殺し、子宮内膜炎体外移植組織及び副
腎を切除して計量する。体外移植組織は増殖の指標とし
て測定する。発情周期を監視する。
【００８１】試験３ Ａ．子宮内膜炎の外科的導入 子宮内膜炎組織を自己移植してラット及び／又はウサギ
に子宮内膜炎を導入する。生殖能力が成熟している雌性
ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを体外から
投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持する。自
己の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹膜に移植
し、体外移植組織の増殖をエストロゲンで誘導する。本
発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗浄により３〜１
６週間行い、移植片を取り出して成長又は退行を測定す
る。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し子宮内膜炎の状態
を調べる。
【００８２】 Ｂ．ヒト子宮内膜炎組織のヌードマウスへの移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外因性のエストロゲンを
投与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によって
は採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってインビトロ
で培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子宮
内膜炎の状態を調べる。
【００８３】試験４ Ａ．ヒト子宮内膜炎病巣の組織を採取し、初代非形質転
換培養としてインビトロで維持する。外科標本を滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組織
から分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を血清１
０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。エストロゲ
ン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細胞を、
補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び成長ホ
ルモンに対する応答に関して分析する。プロゲスチン、
ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤での処理後のインビ
トロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイドホルモン受
容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特性がイン
ビトロで維持されているかどうか調べる。組織は５〜２
５人の患者から得たものを使用する。上記試験のうち少
なくともいずれかにおける活性は、本発明化合物が子宮
内膜炎の治療において効力を有することを示している。
【００８４】大動脈平滑筋細胞の増殖／再狭窄の抑制検定法 本発明の化合物は大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制する能
力を有する。この能力はウサギ大動脈から採取した培養
平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ生合成の測定によって
決定して示すことができる。細胞はロス（Ross），ジャ
ーナル・オブ・セル・バイオロジー（J．Cell．Bi
o.），５０巻，１７２頁，（１９７１年）に記載の外植
法によって得る。細胞は９６ウェルのマイクロタイター
プレートに５日間培養する。培養細胞は融合し、成育は
停止する。次に０.５〜２％血小板欠乏血漿、２ｍＭ
Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１００ｍg
／ｍlストレプトマイシン、１ｍＣ／ｍl 3Ｈ−チミジ
ン、２０ｎg／ｍl 血小板−誘導成長因子、及び種々の
濃度の本発明の化合物を含むダルベッコ（Dulbecco）改
良イーグル（Eagle）培地（ＤＭＥＭ）に細胞を移す。
本発明化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド中
で調製し、上記分析培地中で適当な濃度（０.０１〜３
０ｍＭ）に希釈する。次いで細胞をＣＯ2 ５％、空気９
５％の下、３７℃で２４時間培養する。２４時間後、細
胞をメタノール中で固定する。ボーニン（Bonin）ら，
エクスペリメンタル・セル・リサーチ（Exp．Cell Re
s.），１８１巻，４７５〜４８２頁 ,（１９８９年）に
記載の通り、ＤＮＡに取り込まれた3Ｈ−チミジンをシ
ンチレーション計測によって測定する。
【００８５】本発明の化合物による大動脈平滑筋細胞の
増殖の抑制はさらに、指数的に増殖する細胞における化
合物の効果を測定することによって示される。ウサギ大
動脈から採取した平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血清、２
ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１
００ｍg／ｍl ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの１
２ウェル組織培養プレートに植種する。２４時間後、細
胞は付着し、培地を１０％血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミ
ン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１００ｍg／ｍlストレ
プトマイシン、及び所望の濃度の本発明化合物を含むＤ
ＭＥＭに置き換える。細胞を４日間成育させ、トリプシ
ンで処理してＺＭ−コールターカウンターを用いて各培
地の細胞数を計数する。上記検定における活性は本発明
化合物が再狭窄の治療に対する効力を有していることを
示している。
【００８６】本発明はまた、式Ｉの化合物を使用する前
記の方法を含んでなり、さらに効果的な量のエストロゲ
ン又はプロゲスチンを女性に投与することを含んでな
る、女性の閉経後症候群を緩和する方法を提供する。こ
れらの処置は、本発明の化合物がエストロゲン又はプロ
ゲスチンの望ましくない副作用を阻害しながら、患者は
各医薬の恩恵を受けるので、骨粗鬆症の処置及び血清コ
レストロールの低下に特に有用である。閉経後いずれか
の試験におけるこれらの複合処置の活性は、女性の閉経
後の症状を緩和するのにこの複合処置が有用であること
を以下に示している。
【００８７】様々な形態のエストロゲン及びプロゲスチ
ンが商業的に入手可能である。エストロゲンをベースと
する薬剤には、例えばエチニルエストロゲン（０.０１
〜０.０３ｍg／日）、メストラノール（０.０５〜０.１
５ｍg／日）、及びプレマリン（登録商標）（Wyeth-Aye
rst；０.３〜２.５ｍg／日）のような結合型エストロゲ
ンホルモンが含まれる。プロゲスチンをベースとする薬
剤には、例えばプロベラ（登録商標）（アップジョン
（Upjohn）；２.５〜１０ｍg／日）のようなメドロキシ
プロゲステロン、ノルエチルノドレル（１.０〜１０.０
ｍg／日）、及びノルエチンドロン（０.５〜２.０ｍg／
日）が含まれる。好ましい、エストロゲンをベースとす
る化合物はプレマリンであり、ノルエチルノドレル及び
ノルエチンドロンは好ましいプロゲスチンをベースとす
る薬剤である。
【００８８】各エストロゲン及びプロゲスチンをベース
とする薬剤の投与の方法は、当業者に公知の方法と一致
する。本発明の方法の大部分は、式Ｉの化合物を１日に
１から３回継続的に投与する。しかし、周期的治療は子
宮内膜炎の処置に特に有用であり得、又は病気の痛みの
発作の時に緊急に使用し得る。再狭窄の場合は、治療は
血管形成術のような医学的処置の後の短期間（１〜６ヶ
月）に限定してもよい。
【００８９】本明細書中に使用される「効果的な量」な
る用語は、本明細書中に記載した様々な病理学的状態の
病状を緩和することが可能である本発明の化合物の量を
意味する。本発明に従って投与される化合物の具体的な
投与量は、勿論、例えば投与する化合物、投与経路、患
者の状態、治療している病理学的状態を含む、その症例
を取り巻く個々の状況によって決定する。典型的な１日
の投与量は、非毒性投与レベルである約５ｍｇ〜約６０
０ｍg／日の本発明化合物を含む。好ましい１日の投与
量は、一般に約１５ｍg〜約８０ｍg／日であろう。
【００９０】本発明の化合物は、口腔、直腸、経皮、皮
下、静脈、筋肉、及び鼻腔を含む様々な経路で投与する
ことができる。これらの化合物を好ましくは、投与に先
立って製剤にし、その選択は関与する医師により決定さ
れるであろう。したがって、本発明の別の態様は、式
（I）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の効果
的な量を含んでなり、場合により効果的な量のエストロ
ゲン又はプロゲスチン、及び薬学的に許容し得る担体、
希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物である。このよう
な製剤中、全活性成分は製剤の重量の０.１％〜９９.９
％を構成する。「薬学的（あるいは医薬的、製薬的）に
許容し得る」なる用語は、担体、希釈剤、賦形剤及び塩
が、製剤の他の成分と適合しなければならず、製剤の受
容体に対して有毒であってはならないということを意味
する。
【００９１】本発明の医薬組成物は、よく知られてい
る、容易に入手できる材料を用いて、当業者に公知の方
法によって製造し得る。例えば、式Ｉの化合物は、エス
トロゲン又はプロゲスチン化合物を加えるか又は加えな
いで、一般的な添加剤、希釈剤、又は担体と共に製剤に
することができ、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、散剤など
に形成することができる。このような製剤に適当な賦形
剤、希釈剤、及び担体の例には次のものが含まれる：デ
ンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体などの賦
形剤及び展開剤、カルボキシメチルセルロース及び他の
セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリ
ビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの湿
潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊
剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アンモニウム
化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、グリセリ
ンモノステアラートなどの界面活性剤、カオリン及びベ
ントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリン酸カル
シウム及びステアリン酸マグネシウム、及び固体のポリ
エチルグリコールなどの滑沢剤。
【００９２】本発明の化合物はまた、便利な経口投与の
ためのエリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮
下又は静脈経路による非経口投与に適当な液体として製
剤にすることができる。さらに本発明の化合物は、薬物
を持続的に解離する剤型などの製剤によく適合する。特
定の生理学的場所においてのみ、又は好ましくは特定の
生理学的場所において、恐らく一定期間活性成分を放出
するように医薬組成物を構成することができる。例えば
高分子物質又はワックス類でコーティング、薬袋、及び
保護マトリックスを製造し得る。式Ｉの化合物は一般
に、単独で又は本発明の薬学的成分と組み合わせて便利
な製剤として投与されよう。次の製剤例は単なる例示で
あって本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００９３】製剤例 次の製剤において、「活性成分」なる用語は式Ｉの化合
物、又はその塩又は溶媒和物を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０− ６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
【００９４】錠剤は次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ セルロース（微結晶） ２００− ６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０− ６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【００９５】もしくは、各製剤中に活性成分を２５−１
０００ｍg含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２５−１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎo.１４メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あらかじ
めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧
縮して錠剤を得る。
【００９６】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０.１〜１
０００ｍg含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 量（ｍg／５ｍl） 活性成分 ０.１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍg 安息香酸溶液 ０.１０ｍl 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して
なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び
着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【００９７】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
【００９８】坐剤は次のように製造する。製剤６ ：坐剤 成 分 量（ｍｇ／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、あ
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐
剤用の型に入れ、冷却する。
【００９９】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈内投与用液剤 成 分 量 活性成分 ５０ｍg 等張食塩水 １,０００ｍl 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍlの速度で静脈
内投与する。
【０１００】製剤８ ：配合カプセル I 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル ｐＨ １０１ ５０ デンプン １５００ １１７.５０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【０１０１】製剤９ ：配合カプセル II 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル ｐＨ １０１ ８２.５０ デンプン １５００ ９０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０
【０１０２】製剤１０ ：配合錠剤 成 分 量（ｍg/錠剤） 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ ＮＦ ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセル ｐＨ １０１ ４１.５０ アビセル ｐＨ １０２ １３６.５０ クロスポビドン ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＫ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＫ 31/535 ＡＢＮ 31/535 ＡＢＮ 31/565 31/565 31/57 ＡＤＴ 31/57 ＡＤＴ Ｃ０７Ｃ 43/23 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｄ 43/295 7419−4Ｈ 43/295 Ｄ 251/04 251/04 309/76 309/76 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 47/575 Ｃ０７Ｃ 47/575 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    又は−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）；Ｒ2は−Ｈ、−Ｏ
    Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＣ6Ｈ5、−
    ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6ア
    ルキル）又はハロ；Ｒ3は１−ピペリジニル、１−ピロ
    リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
    ピロロリジノ、４−モルフォリノ、ジメチルアミノ、ジ
    エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ又は１−ヘキサメ
    チレンイミノ；及びｎは２又は３である］で示される化
    合物、あるいは医薬的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が−ＯＨ、Ｒ2が−ＯＨ、Ｒ3が１−
    ピペリジニルでありｎが２である請求項１に記載の化合
    物、あるいは医薬的に許容し得るそれらの塩。
  3. 【請求項３】 請求項１又は請求項２に記載の化合物を
    活性成分として含有し、医薬的に許容し得る担体、賦形
    剤又は希釈剤の１つ又は１つ以上と共にエストロゲン又
    はプロゲスチンを所望により含有する医薬組成物。
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