JPH10231292A - ２−アリール−３−アミノアリールオキシナフチル化合物、中間体、組成物及び方法 - Google Patents
２−アリール−３−アミノアリールオキシナフチル化合物、中間体、組成物及び方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 エストロゲン剥奪又はエストロゲンの不適当
に高い存在により生じる状態の処置に有用な、選択的エ
ストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有
する化合物及び該化合物を含む医薬組成物の提供。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、例え
ば、１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルア
ミド］フェノキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシナフタレン塩酸塩。
に高い存在により生じる状態の処置に有用な、選択的エ
ストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有
する化合物及び該化合物を含む医薬組成物の提供。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、例え
ば、１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルア
ミド］フェノキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシナフタレン塩酸塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生物学的活性を有
する有機化合物、特に選択されたエストロゲンレセプタ
ーモジュレーターとしての活性を有する置換ナフチル化
合物群、該化合物を含有する組成物、並びに該化合物の
製造方法及びエストロゲン剥奪又は不適当なエストロゲ
ンレベルと付随する病理学的結果に関連する状態、特に
閉経後症候群、骨粗鬆症、心臓血管の病気、エストロゲ
ン依存の癌、子宮類線維腫疾患、子宮内膜炎、及び平滑
筋細胞増殖の処置のための使用方法に関する。
する有機化合物、特に選択されたエストロゲンレセプタ
ーモジュレーターとしての活性を有する置換ナフチル化
合物群、該化合物を含有する組成物、並びに該化合物の
製造方法及びエストロゲン剥奪又は不適当なエストロゲ
ンレベルと付随する病理学的結果に関連する状態、特に
閉経後症候群、骨粗鬆症、心臓血管の病気、エストロゲ
ン依存の癌、子宮類線維腫疾患、子宮内膜炎、及び平滑
筋細胞増殖の処置のための使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨粗鬆症とは、様々な病因から生じる一
群の疾患をいい、骨の質量の正味の損失によって特徴付
けられる。骨質量のこの損失とその結果生じる骨折の結
果、構造上十分に体を支えている骨格が衰弱する。最も
一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経に関連するも
のである。大部分の女性は、月経停止後３年から６年以
内に骨の小柱の構成部分において骨質量の約２０％から
約６０％を損失する。骨粗鬆症は閉経後の女性にとって
は一般的で深刻な病気である。米国だけでも、これらの
病気に悩まされている女性だけでも２５００万人いると
見積もられる。骨粗鬆症の結果は個人的な損害となり、
またその慢性のために大きい経済的な損失を計上し、そ
の病気の後遺症により広範囲で長期間の介護（入院及び
在宅医療での看護）を必要とする。現時点で、骨粗鬆症
のための処置の最も優れた方法は、エストロゲン置換療
法である。治療は通常はうまく行くが、患者のこの治療
に対する同意は、元来低いものである。何故ならば、エ
ストロゲン療法は、特に子宮や乳房組織において、しば
しば好ましくない副作用を生ずるからである。近年、閉
経後の骨粗鬆症のための新しい処置が進歩している。即
ち、ビス-ホスホネートによる処置である。この治療は
効果的であるが、閉経後症候群の骨粗鬆症を処置するの
みであるという欠点を有する。
群の疾患をいい、骨の質量の正味の損失によって特徴付
けられる。骨質量のこの損失とその結果生じる骨折の結
果、構造上十分に体を支えている骨格が衰弱する。最も
一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経に関連するも
のである。大部分の女性は、月経停止後３年から６年以
内に骨の小柱の構成部分において骨質量の約２０％から
約６０％を損失する。骨粗鬆症は閉経後の女性にとって
は一般的で深刻な病気である。米国だけでも、これらの
病気に悩まされている女性だけでも２５００万人いると
見積もられる。骨粗鬆症の結果は個人的な損害となり、
またその慢性のために大きい経済的な損失を計上し、そ
の病気の後遺症により広範囲で長期間の介護（入院及び
在宅医療での看護）を必要とする。現時点で、骨粗鬆症
のための処置の最も優れた方法は、エストロゲン置換療
法である。治療は通常はうまく行くが、患者のこの治療
に対する同意は、元来低いものである。何故ならば、エ
ストロゲン療法は、特に子宮や乳房組織において、しば
しば好ましくない副作用を生ずるからである。近年、閉
経後の骨粗鬆症のための新しい処置が進歩している。即
ち、ビス-ホスホネートによる処置である。この治療は
効果的であるが、閉経後症候群の骨粗鬆症を処置するの
みであるという欠点を有する。
【０００３】閉経後の心臓血管に関する問題の場合に
は、閉経前の時期にわたって、大部分の女性は、同年齢
の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低いということ
が長年知られていた。しかし、閉経後は女性の心臓血管
の病気の発生率は男性にみられる割合に匹敵してゆっく
りと増加する。この保護の喪失は、エストロゲンの損
失、特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能
力の損失に関連している。文献には、エストロゲン置換
療法を受けている閉経後の女性は、心臓血管の保護が閉
経前の状態のレベルと同等に回復すると報告されてい
る。したがって、エストロゲンは、この状態のための合
理的な処置であるように思われよう。しかし、エストロ
ゲン置換療法の副作用は、多くの女性にとっては受け入
れられないものであり、したがって、この療法の使用が
限定される。
は、閉経前の時期にわたって、大部分の女性は、同年齢
の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低いということ
が長年知られていた。しかし、閉経後は女性の心臓血管
の病気の発生率は男性にみられる割合に匹敵してゆっく
りと増加する。この保護の喪失は、エストロゲンの損
失、特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能
力の損失に関連している。文献には、エストロゲン置換
療法を受けている閉経後の女性は、心臓血管の保護が閉
経前の状態のレベルと同等に回復すると報告されてい
る。したがって、エストロゲンは、この状態のための合
理的な処置であるように思われよう。しかし、エストロ
ゲン置換療法の副作用は、多くの女性にとっては受け入
れられないものであり、したがって、この療法の使用が
限定される。
【０００４】尿失禁、膣の乾燥、自己免疫疾患の発生率
の増加、皮膚緊張（skin tone）の損失、血管運動の合
併症（のぼせ）、及び精神的な問題等といった、閉経に
関連した他の症状もまた、エストロゲン置換治療により
軽減又は改善されるとされてきた。
の増加、皮膚緊張（skin tone）の損失、血管運動の合
併症（のぼせ）、及び精神的な問題等といった、閉経に
関連した他の症状もまた、エストロゲン置換治療により
軽減又は改善されるとされてきた。
【０００５】組織の内性エストロゲンに対する異常な細
胞応答に関連した病的状態の１つの例は、エストロゲン
依存性の乳癌である。エストロゲン依存性の腫瘍細胞
は、エストロゲンの存在下に増殖し、この疾患の処置は
これら細胞に対するエストロゲンのすべての作用を停止
してしまう。これら癌に対する現在の化学治療は、I型
（McDonnelら，前記参照）の抗エストロゲン化合物、例
えばタモキシフェンの使用に大きく依存している。この
ような混成アゴニスト−アンタゴニストは、これらの癌
の処置において有益な効果を有し、エストロゲンの副作
用は生命が脅かされる緊急の状態においては許容できる
ものの、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、そ
れらが有するエストロゲン（アゴニスト）の特性のため
に、子宮におけるある癌細胞の群に対して刺激的影響を
及ぼす、即ち、ある場合には反対の効果を有することが
ある。これらの癌の処置のためのより良い治療は、増殖
する組織に対してエストロゲンアゴニスト特性が無視し
得るか又は全く存在しない抗エストロゲン化合物である
薬剤である。
胞応答に関連した病的状態の１つの例は、エストロゲン
依存性の乳癌である。エストロゲン依存性の腫瘍細胞
は、エストロゲンの存在下に増殖し、この疾患の処置は
これら細胞に対するエストロゲンのすべての作用を停止
してしまう。これら癌に対する現在の化学治療は、I型
（McDonnelら，前記参照）の抗エストロゲン化合物、例
えばタモキシフェンの使用に大きく依存している。この
ような混成アゴニスト−アンタゴニストは、これらの癌
の処置において有益な効果を有し、エストロゲンの副作
用は生命が脅かされる緊急の状態においては許容できる
ものの、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、そ
れらが有するエストロゲン（アゴニスト）の特性のため
に、子宮におけるある癌細胞の群に対して刺激的影響を
及ぼす、即ち、ある場合には反対の効果を有することが
ある。これらの癌の処置のためのより良い治療は、増殖
する組織に対してエストロゲンアゴニスト特性が無視し
得るか又は全く存在しない抗エストロゲン化合物である
薬剤である。
【０００６】別のエストロゲン依存性の症状は、子宮線
維症（子宮類線維腫疾患）である。本質的には子宮線維
症は子宮の壁に類線維組織の沈着が存在する状態であ
る。この状態は女性の月経困難及び不妊症の原因であ
る。この原因は、エストロゲンに対する類線維組織の不
適切な応答であるという証拠が示唆されていることを除
けば、この状態の正確な原因は十分には分かってはいな
い。子宮線維症の最も一般的な治療には、高価で、時に
は腹部の癒着及び感染などの合併症の原因になる外科手
術が含まれる。
維症（子宮類線維腫疾患）である。本質的には子宮線維
症は子宮の壁に類線維組織の沈着が存在する状態であ
る。この状態は女性の月経困難及び不妊症の原因であ
る。この原因は、エストロゲンに対する類線維組織の不
適切な応答であるという証拠が示唆されていることを除
けば、この状態の正確な原因は十分には分かってはいな
い。子宮線維症の最も一般的な治療には、高価で、時に
は腹部の癒着及び感染などの合併症の原因になる外科手
術が含まれる。
【０００７】このカテゴリーに含まれる、さらに別の疾
患は子宮内膜炎であり、鋭い痛み、子宮内膜塊内又は腹
膜内への出血を伴うしばしば不妊症につながる深刻な月
経困難の状態である。この状態の症状の原因は、正常な
ホルモン制御に不適切に応答する、不適切な組織に存在
する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。
患は子宮内膜炎であり、鋭い痛み、子宮内膜塊内又は腹
膜内への出血を伴うしばしば不妊症につながる深刻な月
経困難の状態である。この状態の症状の原因は、正常な
ホルモン制御に不適切に応答する、不適切な組織に存在
する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。
【０００８】エストロゲンは、「女性ホルモン」として
長年分類されており、多くの文献によりその活性がその
ように記載されている。しかし、近年、研究によりエス
トロゲンが、女性の生殖及び性組織の機能に関連した恒
常性機能の他にも、他の多くの恒常性機能を有すること
が示されてきている。実際、男性がエストロゲンレセプ
ターとＤＮＡ認識部位を有すること、そして、エストロ
ゲン及び心臓血管系に関わる多くの組織を産生する能力
を有すること分かっている。男性及び女性両方における
エストロゲンの作用の、正確な本質は、産生の局面を除
いて、研究が始まったばかりであり、現在のところほと
んど分かっていない。
長年分類されており、多くの文献によりその活性がその
ように記載されている。しかし、近年、研究によりエス
トロゲンが、女性の生殖及び性組織の機能に関連した恒
常性機能の他にも、他の多くの恒常性機能を有すること
が示されてきている。実際、男性がエストロゲンレセプ
ターとＤＮＡ認識部位を有すること、そして、エストロ
ゲン及び心臓血管系に関わる多くの組織を産生する能力
を有すること分かっている。男性及び女性両方における
エストロゲンの作用の、正確な本質は、産生の局面を除
いて、研究が始まったばかりであり、現在のところほと
んど分かっていない。
【０００９】たいていの女性が、主に閉経やエストロゲ
ン依存の癌によるエストロゲンの最も明らかな作用に悩
まされているので、エストロゲンの、文献に記載された
活性の大多数は、女性における研究から得たものであ
る。エストロゲンレベルに関連した臨床的病理及びその
後の機能は２つの主要なタイプに分けられる。すなわち
１つは、エストロゲンの剥奪又は欠損によるものであ
り、もう１つは存在するエストロゲン感受性組織に対す
る異常な生理学的応答によるものである。
ン依存の癌によるエストロゲンの最も明らかな作用に悩
まされているので、エストロゲンの、文献に記載された
活性の大多数は、女性における研究から得たものであ
る。エストロゲンレベルに関連した臨床的病理及びその
後の機能は２つの主要なタイプに分けられる。すなわち
１つは、エストロゲンの剥奪又は欠損によるものであ
り、もう１つは存在するエストロゲン感受性組織に対す
る異常な生理学的応答によるものである。
【００１０】生物学的に活性な分子としてのエストロゲ
ンは、細胞内レセプターへの結合によってその特性を発
揮する。レセプター及び結合したリガンドが、細胞の核
に移動した後、その複合体がＤＮＡ上のある特定の認識
部位に結合し、ある特定の遺伝子を発現させることによ
って、その作用を発揮する。このレセプターへの結合と
調節については、ほとんど分かっていない。しかし、こ
れが抗エストロゲンの変化するアゴニスト及びアンタゴ
ニスト特性にとって決定的なものであるようである。す
なわち、ある種の型の抗エストロゲンは、同一組織にお
いてアゴニスト活性を許容するが、他の組織においては
アンタゴニストとなる。「選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーター（ＳＥＲＭ）」なる語は、これらの分
子、特にII型の分子、を指すとされている。
ンは、細胞内レセプターへの結合によってその特性を発
揮する。レセプター及び結合したリガンドが、細胞の核
に移動した後、その複合体がＤＮＡ上のある特定の認識
部位に結合し、ある特定の遺伝子を発現させることによ
って、その作用を発揮する。このレセプターへの結合と
調節については、ほとんど分かっていない。しかし、こ
れが抗エストロゲンの変化するアゴニスト及びアンタゴ
ニスト特性にとって決定的なものであるようである。す
なわち、ある種の型の抗エストロゲンは、同一組織にお
いてアゴニスト活性を許容するが、他の組織においては
アンタゴニストとなる。「選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーター（ＳＥＲＭ）」なる語は、これらの分
子、特にII型の分子、を指すとされている。
【００１１】エストロゲンは、発情ステロイド化合物に
関する一般的な用語である。「エストロゲン群」の中に
は、１７β−エストラジオール及びエストロン（ヒトに
おける主要なエストロゲン）などの従来のステロイド、
並びにエストラジオールやエストロンの、エストラトリ
オール、サルフェート及びグルクロニドなどの、様々な
代謝産物が存在する。また、ヒトの医薬品に適切なもの
は、エキリン等のウマエストロゲンステロイドであり、
それは、プレマリン（登録商標）などの調製品中で、ヒ
トに投与される。
関する一般的な用語である。「エストロゲン群」の中に
は、１７β−エストラジオール及びエストロン（ヒトに
おける主要なエストロゲン）などの従来のステロイド、
並びにエストラジオールやエストロンの、エストラトリ
オール、サルフェート及びグルクロニドなどの、様々な
代謝産物が存在する。また、ヒトの医薬品に適切なもの
は、エキリン等のウマエストロゲンステロイドであり、
それは、プレマリン（登録商標）などの調製品中で、ヒ
トに投与される。
【００１２】さらに、「抗エストロゲン」として知られ
ているある種の化合物、例えばタモキシフェン、クロミ
フェン、ナフォキシフェン及びラロキシフェンは、幾つ
かの組織において、様々な程度のエストロゲンアゴニス
ト特性を示す。しかし、他の組織においては、それら
は、天然のエストロゲンとその機能に拮抗するように作
用する。
ているある種の化合物、例えばタモキシフェン、クロミ
フェン、ナフォキシフェン及びラロキシフェンは、幾つ
かの組織において、様々な程度のエストロゲンアゴニス
ト特性を示す。しかし、他の組織においては、それら
は、天然のエストロゲンとその機能に拮抗するように作
用する。
【００１３】近年、これら「抗エストロゲン」は、それ
らの程度及び、異なるコンフォメーションの状態にある
エストロゲンレセプターに結合する能力に基づいた混成
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト特性によって
３つの異なるタイプのカテゴリーに分類されている。
D．P. McDonnellら，Molecular Endocrinology，9
（6）：659−669（1995）を参照されたい。最も適切な
のは、本発明の化合物が属するII型抗エストロゲンであ
る。僅かな化学的な変化により活性が変化するため、こ
れら様々な抗エストロゲン型の化学構造（似ていること
が多いが）によって薬学的活性を予測することは困難で
ある。
らの程度及び、異なるコンフォメーションの状態にある
エストロゲンレセプターに結合する能力に基づいた混成
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト特性によって
３つの異なるタイプのカテゴリーに分類されている。
D．P. McDonnellら，Molecular Endocrinology，9
（6）：659−669（1995）を参照されたい。最も適切な
のは、本発明の化合物が属するII型抗エストロゲンであ
る。僅かな化学的な変化により活性が変化するため、こ
れら様々な抗エストロゲン型の化学構造（似ていること
が多いが）によって薬学的活性を予測することは困難で
ある。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、選択的なエ
ストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有
する置換ナフチル化合物群、より具体的には２−アリー
ル−３−アミノアリールオキシナフチル化合物群、これ
ら化合物を含有する医薬組成物、及びエストロゲン剥奪
又は不適当なエストロゲンレベルと付随する病理学的結
果に関連する状態、特に閉経後症候群、骨粗鬆症、心臓
血管の病気、エストロゲン依存の癌、子宮類線維腫疾
患、子宮内膜炎、及び平滑筋細胞増殖を処置する方法を
提供する。
ストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有
する置換ナフチル化合物群、より具体的には２−アリー
ル−３−アミノアリールオキシナフチル化合物群、これ
ら化合物を含有する医薬組成物、及びエストロゲン剥奪
又は不適当なエストロゲンレベルと付随する病理学的結
果に関連する状態、特に閉経後症候群、骨粗鬆症、心臓
血管の病気、エストロゲン依存の癌、子宮類線維腫疾
患、子宮内膜炎、及び平滑筋細胞増殖を処置する方法を
提供する。
【００１５】本発明はさらに、薬学的に活性な本発明の
上記化合物の製造のための有用な中間体化合物の製造方
法を提供する。
上記化合物の製造のための有用な中間体化合物の製造方
法を提供する。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、第１の態様に
おいて、式（I）：
おいて、式（I）：
【化３】 ［式中、ｎは１、２又は３であり；置換基Ｒ1は、水
素、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素
原子数２〜７のアルコキシカルボニル、−ＯＳＯ2（Ｃ1
−Ｃ6アルキル）、及び−ＯＣＯＡr（Ａrは、非置換の
フェニル、及びハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、メ
チル及びメトキシからなる群から独立に選択される１又
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルからなる群か
ら選択される）からなる群から選択され；置換基Ｒ2及
びＲ3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、炭素原子数１〜４
のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
ル、−ＯＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び−ＯＣＯＡr
（Ａrは、非置換のフェニル、及びハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、メチル及びメトキシからなる群から独
立に選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフ
ェニルからなる群から選択される）からなる群から独立
に選択され；置換基Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピ
ロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１
−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及び１−ヘキサメ
チレンイミノからなる群から選択され；そして、Ｘは、
不在か又は−Ｃ(Ｏ)−及び−ＳＯ2−からなる群から選
択される］で示される化合物またはその薬学的に許容し
得る塩を提供する。
素、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素
原子数２〜７のアルコキシカルボニル、−ＯＳＯ2（Ｃ1
−Ｃ6アルキル）、及び−ＯＣＯＡr（Ａrは、非置換の
フェニル、及びハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、メ
チル及びメトキシからなる群から独立に選択される１又
はそれ以上の置換基で置換されたフェニルからなる群か
ら選択される）からなる群から選択され；置換基Ｒ2及
びＲ3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、炭素原子数１〜４
のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
ル、−ＯＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び−ＯＣＯＡr
（Ａrは、非置換のフェニル、及びハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、メチル及びメトキシからなる群から独
立に選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフ
ェニルからなる群から選択される）からなる群から独立
に選択され；置換基Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピ
ロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１
−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及び１−ヘキサメ
チレンイミノからなる群から選択され；そして、Ｘは、
不在か又は−Ｃ(Ｏ)−及び−ＳＯ2−からなる群から選
択される］で示される化合物またはその薬学的に許容し
得る塩を提供する。
【００１７】本発明の化合物（式（I）で示される化合
物）は、II型のＳＥＲＭクラスに属し、様々なエストロ
ゲンに依存する病的状態を効果的に処置することに対す
る効力を有する。
物）は、II型のＳＥＲＭクラスに属し、様々なエストロ
ゲンに依存する病的状態を効果的に処置することに対す
る効力を有する。
【００１８】ＳＥＲＭ、特に本発明のものは、エストロ
ゲン剥奪が病因である場合にエストロゲンアゴニストと
なる（主に非性関連組織において）と同時に内性エスト
ロゲンに対する異常な応答により引き起こされた病状の
アンタゴニストとなる（性関連組織において）特性を有
している。この二重の効果は、本発明の分子に固有な、
独特な特性である。
ゲン剥奪が病因である場合にエストロゲンアゴニストと
なる（主に非性関連組織において）と同時に内性エスト
ロゲンに対する異常な応答により引き起こされた病状の
アンタゴニストとなる（性関連組織において）特性を有
している。この二重の効果は、本発明の分子に固有な、
独特な特性である。
【００１９】閉経後のエストロゲン剥奪に関連した状態
の処置におけるそれらの有用性に加えて、本発明の化合
物はまた、閉経の前後の両方における、組織の内性エス
トロゲンに対する不適当な応答に関連した病的状態の処
置に有用である。
の処置におけるそれらの有用性に加えて、本発明の化合
物はまた、閉経の前後の両方における、組織の内性エス
トロゲンに対する不適当な応答に関連した病的状態の処
置に有用である。
【００２０】本発明の範囲に含まれることを意図する化
合物の具体的な例を以下に示すが、これらに限られな
い。１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミ
ノ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−
メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メト
キシナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−メトキシ
フェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−
［２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［３−（１−ピペリジニル）
プロピルアミノ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）
エチルアミノ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２
−（４−ヒドロキシフェニル）ナフタレン；１−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（４−メトキシフェニル）ナフタレン；１−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレ
ン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミ
ノ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）ナフ
タレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチル
アミノ］フェノキシ］−２−（４−アセチルオキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ベンゾイルオキシ
ナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）ア
セチルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２
−（１−ピロリジニル）アセチルアミド］フェノキシ］
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセ
チルアミド］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−［２−（１
−ピペリジニル）アセチルアミド］フェノキシ］−２−
（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレ
ン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルア
ミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）
ナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）ア
セチルアミド］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロパノイルアミド］フェノキ
シ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［（１−ピペリジニル）メチ
ルスルホノイルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；及び１
−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルホノイ
ルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタレン。
合物の具体的な例を以下に示すが、これらに限られな
い。１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミ
ノ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−
メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メト
キシナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−メトキシ
フェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−
［２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［３−（１−ピペリジニル）
プロピルアミノ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）
エチルアミノ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２
−（４−ヒドロキシフェニル）ナフタレン；１−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（４−メトキシフェニル）ナフタレン；１−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレ
ン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミ
ノ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）ナフ
タレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチル
アミノ］フェノキシ］−２−（４−アセチルオキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ベンゾイルオキシ
ナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）ア
セチルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２
−（１−ピロリジニル）アセチルアミド］フェノキシ］
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナ
フタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセ
チルアミド］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−［２−（１
−ピペリジニル）アセチルアミド］フェノキシ］−２−
（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレ
ン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルア
ミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）
ナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）ア
セチルアミド］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロパノイルアミド］フェノキ
シ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［（１−ピペリジニル）メチ
ルスルホノイルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；及び１
−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルホノイ
ルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタレン。
【００２１】本発明の好ましい化合物には、例えば１−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタレン又はその薬学的に許容し得る塩；及び
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルアミ
ド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシナフタレン又はその薬学的に許容し得る
塩、とりわけ塩酸塩が挙げられる。
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタレン又はその薬学的に許容し得る塩；及び
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルアミ
ド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシナフタレン又はその薬学的に許容し得る
塩、とりわけ塩酸塩が挙げられる。
【００２２】第２の態様において、本発明は、新規で本
発明の薬学的に活性な化合物を製造するための有用な中
間体である化合物を提供する。その中間体は、式（I
I）：
発明の薬学的に活性な化合物を製造するための有用な中
間体である化合物を提供する。その中間体は、式（I
I）：
【化４】 ［式中、Ｒ1aは、水素及び−ＯＲ6（Ｒ6はヒドロキシ保
護基である）からなる群から選択され；Ｒ2a及びＲ
3aは、水素、ハロ、及び−ＯＲ6（Ｒ6は前記と同意義で
ある）からなる群から独立して選択され；Ｒ5は、−Ｎ
Ｏ2、−ＮＨ2、及びＹ−（ＣＨ2）n−Ｘa−ＮＨ−（Ｙ
はクロロ又はブロモであり、Ｘaは−ＣＯ−又は−ＳＯ2
−である）からなる群から選択される］で示される構造
を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは
溶媒和物である。
護基である）からなる群から選択され；Ｒ2a及びＲ
3aは、水素、ハロ、及び−ＯＲ6（Ｒ6は前記と同意義で
ある）からなる群から独立して選択され；Ｒ5は、−Ｎ
Ｏ2、−ＮＨ2、及びＹ−（ＣＨ2）n−Ｘa−ＮＨ−（Ｙ
はクロロ又はブロモであり、Ｘaは−ＣＯ−又は−ＳＯ2
−である）からなる群から選択される］で示される構造
を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは
溶媒和物である。
【００２３】さらに別の態様では、本発明は、治療上有
効量の式（I）で示される化合物を単独でか又はエスト
ロゲン若しくはプロゲスチンと組み合わせて、薬学的に
許容し得る担体とともに含有する医薬組成物を提供す
る。
効量の式（I）で示される化合物を単独でか又はエスト
ロゲン若しくはプロゲスチンと組み合わせて、薬学的に
許容し得る担体とともに含有する医薬組成物を提供す
る。
【００２４】さらなる態様では、本発明は、閉経後症候
群、骨粗鬆症、高血圧及び血栓症を含むエストロゲン奪
取の症状を緩和するための、本発明化合物を使用する医
学的方法を提供する。
群、骨粗鬆症、高血圧及び血栓症を含むエストロゲン奪
取の症状を緩和するための、本発明化合物を使用する医
学的方法を提供する。
【００２５】本発明の医学的方法の別の態様では、女性
における子宮類線維腫疾患又は子宮線維症、子宮内膜
炎、及びヒトにおけるエストロゲン依存性の癌を含む、
内性エストロゲンに対する異常な生理学的応答に関連し
た病的状態の処置において、本発明の化合物を使用す
る。
における子宮類線維腫疾患又は子宮線維症、子宮内膜
炎、及びヒトにおけるエストロゲン依存性の癌を含む、
内性エストロゲンに対する異常な生理学的応答に関連し
た病的状態の処置において、本発明の化合物を使用す
る。
【００２６】本明細書を通じて、以下の用語は、以下に
記載した語義を有する。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という語
は、メタン又は炭素原子数２〜６の直鎖または分枝脂肪
族炭化水素からの水素原子１個の脱離により得られる、
１価の基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。
記載した語義を有する。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という語
は、メタン又は炭素原子数２〜６の直鎖または分枝脂肪
族炭化水素からの水素原子１個の脱離により得られる、
１価の基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。
【００２７】同様に、「Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」、
「アルコキシ」、又は「アルコキシル」なる語は、酸素
分子を介して親分子部分に結合した、上記で定義したＣ
1−Ｃ6アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシなどの基を包含する。これ
らアルコキシ基のうち、メトキシ基が最も好ましい。
「アルコキシ」、又は「アルコキシル」なる語は、酸素
分子を介して親分子部分に結合した、上記で定義したＣ
1−Ｃ6アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシなどの基を包含する。これ
らアルコキシ基のうち、メトキシ基が最も好ましい。
【００２８】「アルコキシカルボニル」なる語は、カル
ボニル基を介して親分子部分に結合した、上記で定義し
たアルコキシ基を意味し、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルなどの基に代表さ
れる。
ボニル基を介して親分子部分に結合した、上記で定義し
たアルコキシ基を意味し、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルなどの基に代表さ
れる。
【００２９】「溶媒和物」なる語は、式（I）で示され
る化合物のような１又はそれ以上の溶質分子を、１又は
それ以上の溶媒分子と共に含む会合体を意味する。
る化合物のような１又はそれ以上の溶質分子を、１又は
それ以上の溶媒分子と共に含む会合体を意味する。
【００３０】「エストロゲン」なる語は、例えば、１７
β−エストラジオール、エストロン、結合型エストロゲ
ン（プレマリン（登録商標））、ウマエストロゲン １
７β−エチニルエストラジオール等のエストロゲン活性
を有するステロイド化合物を意味する。本明細書中で使
用する「プロゲスチン」なる語は、例えば、プロゲステ
ロン、ノルエチルノドレル、ノンゲストレル、メゲスト
ロールアセテート、ノルエチンドロンなどのプロゲステ
ロン活性を有する化合物を包含する。
β−エストラジオール、エストロン、結合型エストロゲ
ン（プレマリン（登録商標））、ウマエストロゲン １
７β−エチニルエストラジオール等のエストロゲン活性
を有するステロイド化合物を意味する。本明細書中で使
用する「プロゲスチン」なる語は、例えば、プロゲステ
ロン、ノルエチルノドレル、ノンゲストレル、メゲスト
ロールアセテート、ノルエチンドロンなどのプロゲステ
ロン活性を有する化合物を包含する。
【００３１】「エストロゲン剥奪」なる語は、エストロ
ゲンが最適レベルにない状態を意味する。このレベル
は、その組織の機能に依存して、組織により変わる。す
なわち、ある場合には、エストロゲン剥奪は、エストロ
ゲンの全体の欠如であることもあるし、他の場合には、
剥奪が、適切な組織の機能には低すぎるエストロゲンレ
ベルを包含することもある。女性においては、他の状態
も原因となり得るけれども、エストロゲン剥奪の２つの
最も一般的な原因は閉経と卵巣除去である。
ゲンが最適レベルにない状態を意味する。このレベル
は、その組織の機能に依存して、組織により変わる。す
なわち、ある場合には、エストロゲン剥奪は、エストロ
ゲンの全体の欠如であることもあるし、他の場合には、
剥奪が、適切な組織の機能には低すぎるエストロゲンレ
ベルを包含することもある。女性においては、他の状態
も原因となり得るけれども、エストロゲン剥奪の２つの
最も一般的な原因は閉経と卵巣除去である。
【００３２】女性において、適度なレベルのエストロゲ
ンを産生するための卵巣の、機能停止は、原因とは関係
なく、一般に閉経後症候群といわれる状態を引き起こ
す。本明細書を通じて使用される「閉経後症候群」なる
語は、閉経として知られている生理学的な変化に差しか
かったか又は終えた女性をしばしば悩ます病的状態をい
う。様々な病状がこの語の使用により意図されるが、閉
経症候群の２つの主要な作用が、最も大きな長年の医学
の関心事の根源である。すなわち、骨粗鬆症と、高脂質
血症、大動脈平滑筋細胞の増殖（再狭窄）、一酸化窒素
産生の減少（高血圧）及びＰＡＩ−１（プラスミノーゲ
ン活性化因子阻害剤−１）酵素の産生における減少つま
り血栓症等の心臓血管の作用である。
ンを産生するための卵巣の、機能停止は、原因とは関係
なく、一般に閉経後症候群といわれる状態を引き起こ
す。本明細書を通じて使用される「閉経後症候群」なる
語は、閉経として知られている生理学的な変化に差しか
かったか又は終えた女性をしばしば悩ます病的状態をい
う。様々な病状がこの語の使用により意図されるが、閉
経症候群の２つの主要な作用が、最も大きな長年の医学
の関心事の根源である。すなわち、骨粗鬆症と、高脂質
血症、大動脈平滑筋細胞の増殖（再狭窄）、一酸化窒素
産生の減少（高血圧）及びＰＡＩ−１（プラスミノーゲ
ン活性化因子阻害剤−１）酵素の産生における減少つま
り血栓症等の心臓血管の作用である。
【００３３】本発明の化合物は、卵巣除去か又は閉経後
のエストロゲンレベルの自然の減少のいずれかから生じ
得る、女性におけるエストロゲン剥奪に関連した状態の
処置に有用である。エストロゲン剥奪は、骨粗鬆症及び
高脂質血症、大動脈平滑筋細胞増殖（再狭窄）、一酸化
窒素産生の減少（高血圧）及びＰＡＩ−１（プラスミノ
ーゲン活性化因子阻害剤−１）酵素の産生における減少
つまり血栓症等の心臓血管に対する影響をもたらすこと
がある。
のエストロゲンレベルの自然の減少のいずれかから生じ
得る、女性におけるエストロゲン剥奪に関連した状態の
処置に有用である。エストロゲン剥奪は、骨粗鬆症及び
高脂質血症、大動脈平滑筋細胞増殖（再狭窄）、一酸化
窒素産生の減少（高血圧）及びＰＡＩ−１（プラスミノ
ーゲン活性化因子阻害剤−１）酵素の産生における減少
つまり血栓症等の心臓血管に対する影響をもたらすこと
がある。
【００３４】本発明はまた、式（I）で示される化合物
を使用する前述の方法を含んでなり、さらに有効量のエ
ストロゲン又はプロゲスチンを女性に投与することを含
んでなる、女性におけるエストロゲン剥奪を改善するた
めの方法を提供する。これらの処置は、本発明の化合物
がエストロゲン又はプロゲスチンの望ましくない副作用
を阻止している間、患者はそれぞれの薬剤の恩恵を受け
るので、骨粗鬆症の処置及び血清コレステロールの低減
に特に有用である。後述する閉経後試験のいずれにおい
ても、この組み合わせによる処置の活性は、これら組み
合わせによる処置が女性における閉経後症候群の症状を
軽減するのに有用であるということを示している。
を使用する前述の方法を含んでなり、さらに有効量のエ
ストロゲン又はプロゲスチンを女性に投与することを含
んでなる、女性におけるエストロゲン剥奪を改善するた
めの方法を提供する。これらの処置は、本発明の化合物
がエストロゲン又はプロゲスチンの望ましくない副作用
を阻止している間、患者はそれぞれの薬剤の恩恵を受け
るので、骨粗鬆症の処置及び血清コレステロールの低減
に特に有用である。後述する閉経後試験のいずれにおい
ても、この組み合わせによる処置の活性は、これら組み
合わせによる処置が女性における閉経後症候群の症状を
軽減するのに有用であるということを示している。
【００３５】本明細書中に使用される「有効量」又は
「治療上有効量」なる用語は、本明細書中に記載した様
々な病理学的状態の病状を、全体として又は部分的に緩
和することが可能である本発明化合物の量を意味する。
本発明に従って投与される化合物の具体的な投与量は、
勿論、例えば投与する化合物の効力、投与経路、患者の
それ以前の病歴、治療する状態の重さを含む、その症例
を取り巻く個々の状況によって決定する。しかし、正確
な投与量のために、患者を「用量滴定」することは、当
業者の範囲内である。即ち、所望の治療効果を得るのに
必要な量以下であることがわかっている用量で投与を開
始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加さ
せてゆく。
「治療上有効量」なる用語は、本明細書中に記載した様
々な病理学的状態の病状を、全体として又は部分的に緩
和することが可能である本発明化合物の量を意味する。
本発明に従って投与される化合物の具体的な投与量は、
勿論、例えば投与する化合物の効力、投与経路、患者の
それ以前の病歴、治療する状態の重さを含む、その症例
を取り巻く個々の状況によって決定する。しかし、正確
な投与量のために、患者を「用量滴定」することは、当
業者の範囲内である。即ち、所望の治療効果を得るのに
必要な量以下であることがわかっている用量で投与を開
始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加さ
せてゆく。
【００３６】典型的な１日の投与量は、非毒性投与レベ
ルである約５ｍｇ〜約６００ｍg／日の本発明の化合物
を含む。好ましい１日の投与量は、一般に約１５ｍg〜
約８０ｍg／日であろう。
ルである約５ｍｇ〜約６００ｍg／日の本発明の化合物
を含む。好ましい１日の投与量は、一般に約１５ｍg〜
約８０ｍg／日であろう。
【００３７】エストロゲン又はプロゲスチンとの組み合
わせによる治療においては、本発明の化合物を、エスト
ロゲン又はプロゲスチンの分割投与形態のいずれか一方
とともに、又は治療上有効量のエストロゲン若しくはプ
ロゲスチンのいずれか一方又はその両方と組み合わせて
本発明の化合物を含有する１回投与形態で、患者に投与
する。
わせによる治療においては、本発明の化合物を、エスト
ロゲン又はプロゲスチンの分割投与形態のいずれか一方
とともに、又は治療上有効量のエストロゲン若しくはプ
ロゲスチンのいずれか一方又はその両方と組み合わせて
本発明の化合物を含有する１回投与形態で、患者に投与
する。
【００３８】エストロゲン及びプロゲスチンの様々な形
態が市販で入手可能である。エストロゲンをベースとす
る薬剤には、例えばエチニル エストロゲン（０.０１〜
０.０３ｍg／日）、メストラノール（０.０５〜０.１５
ｍg／日）、及びプレマリン（登録商標）（Wyeth−Ayer
st社；０.３〜２.５ｍg／日）のような結合型エストロ
ゲンホルモンが含まれる。プロゲスチンをベースとする
薬剤には、例えばプロベラ（登録商標）（Upjohn社；
２.５〜１０ｍg／日）等のメドロキシプロゲステロン、
ノルエチルノドレル（１.０〜１０.０ｍg／日）、及び
ノルエチンドロン（０.５〜２.０ｍg／日）が含まれ
る。エストロゲンをベースとする好ましい化合物はプレ
マリン（登録商標）であり、ノルエチルノドレル及びノ
ルエチンドロンは、プロゲスチンをベースとする好まし
い薬剤である。
態が市販で入手可能である。エストロゲンをベースとす
る薬剤には、例えばエチニル エストロゲン（０.０１〜
０.０３ｍg／日）、メストラノール（０.０５〜０.１５
ｍg／日）、及びプレマリン（登録商標）（Wyeth−Ayer
st社；０.３〜２.５ｍg／日）のような結合型エストロ
ゲンホルモンが含まれる。プロゲスチンをベースとする
薬剤には、例えばプロベラ（登録商標）（Upjohn社；
２.５〜１０ｍg／日）等のメドロキシプロゲステロン、
ノルエチルノドレル（１.０〜１０.０ｍg／日）、及び
ノルエチンドロン（０.５〜２.０ｍg／日）が含まれ
る。エストロゲンをベースとする好ましい化合物はプレ
マリン（登録商標）であり、ノルエチルノドレル及びノ
ルエチンドロンは、プロゲスチンをベースとする好まし
い薬剤である。
【００３９】各エストロゲン及びプロゲスチンをベース
とする薬剤の投与の方法は、当業者に公知の方法と一致
する。本発明の方法の大部分は、式（I）の化合物を１
日に１から３回継続的に投与する。しかし、周期的治療
は子宮内膜炎の処置に特に有用であり得、又は病気の痛
みの発作の時に緊急に使用し得る。再狭窄の場合は、治
療は血管形成術のような医学的処置の後の短期間（１〜
６ヶ月）に限定してもよい。
とする薬剤の投与の方法は、当業者に公知の方法と一致
する。本発明の方法の大部分は、式（I）の化合物を１
日に１から３回継続的に投与する。しかし、周期的治療
は子宮内膜炎の処置に特に有用であり得、又は病気の痛
みの発作の時に緊急に使用し得る。再狭窄の場合は、治
療は血管形成術のような医学的処置の後の短期間（１〜
６ヶ月）に限定してもよい。
【００４０】本発明は、１またはそれ以上の無毒性の医
薬的に許容される担体および／または賦形剤と共に製剤
化された本発明の化合物を含む医薬組成物をも提供す
る。該製剤は、特に、固形または液体形での経口投与、
非経口的注射、または坐剤による直腸または膣内投与用
に製剤化することができよう。
薬的に許容される担体および／または賦形剤と共に製剤
化された本発明の化合物を含む医薬組成物をも提供す
る。該製剤は、特に、固形または液体形での経口投与、
非経口的注射、または坐剤による直腸または膣内投与用
に製剤化することができよう。
【００４１】本発明の医薬組成物はヒトおよび他の哺乳
動物に対して、経口的、直腸的、膣内、非経口的、局所
的、（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、滴下剤による）、
口内もしくは舌下的にか、または経口または鼻内スプレ
ーとして投与することができる。本明細書において用語
「非経口的投与」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨
内、皮下、または動脈内注射もしくは注入を含む投与方
法を表す。
動物に対して、経口的、直腸的、膣内、非経口的、局所
的、（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、滴下剤による）、
口内もしくは舌下的にか、または経口または鼻内スプレ
ーとして投与することができる。本明細書において用語
「非経口的投与」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨
内、皮下、または動脈内注射もしくは注入を含む投与方
法を表す。
【００４２】非経口投与用の本発明の医薬組成物には、
無菌水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁剤、または
エマルジョン剤、および使用直前に無菌溶液剤もしくは
懸濁剤に再構成される無菌粉末剤が含まれる。適切な無
菌水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビーク
ルの例には、水、生理食塩水溶液、エタノール、ポリオ
ール（グリセロール、プロピレングリコール、およびポ
リ（エチレングリコール）などのような、およびその適
切な混合物、植物油（オリーブ油のような）、およびエ
チルオレエートのような注射可能な有機エステルが含ま
れる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を用
い、分散剤および懸濁剤の場合には適切な粒子サイズを
維持し、界面活性剤を用いることにより適切な流動性が
維持される。
無菌水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁剤、または
エマルジョン剤、および使用直前に無菌溶液剤もしくは
懸濁剤に再構成される無菌粉末剤が含まれる。適切な無
菌水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビーク
ルの例には、水、生理食塩水溶液、エタノール、ポリオ
ール（グリセロール、プロピレングリコール、およびポ
リ（エチレングリコール）などのような、およびその適
切な混合物、植物油（オリーブ油のような）、およびエ
チルオレエートのような注射可能な有機エステルが含ま
れる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を用
い、分散剤および懸濁剤の場合には適切な粒子サイズを
維持し、界面活性剤を用いることにより適切な流動性が
維持される。
【００４３】非経口的組成物には、保存剤、湿潤剤、乳
化剤、および分散化剤のようなアジュバントが含まれて
もよい。例えば、パラベン、クロロブタノール、および
フェノールソルビン酸などの抗菌および抗真菌剤を含む
ことにより微生物の作用を確実に抑制する。糖や塩化ナ
トリウムなどのような等張化剤を含むことも望ましいで
あろう。注射可能な製剤の吸収性は、モノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物
質を含むことによって延長させることができよう。場合
によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下または
筋肉内注射後の薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。
これは、低水溶性の結晶もしくは非晶質物質や液体懸濁
液を用いるか、または薬剤を油性ビークル中に溶解また
は懸濁させることにより達成されよう。低水溶性の薬剤
形を含む懸濁剤を皮下または筋肉内注射する場合は、薬
剤の吸収速度はその溶解速度に依存する。
化剤、および分散化剤のようなアジュバントが含まれて
もよい。例えば、パラベン、クロロブタノール、および
フェノールソルビン酸などの抗菌および抗真菌剤を含む
ことにより微生物の作用を確実に抑制する。糖や塩化ナ
トリウムなどのような等張化剤を含むことも望ましいで
あろう。注射可能な製剤の吸収性は、モノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物
質を含むことによって延長させることができよう。場合
によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下または
筋肉内注射後の薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。
これは、低水溶性の結晶もしくは非晶質物質や液体懸濁
液を用いるか、または薬剤を油性ビークル中に溶解また
は懸濁させることにより達成されよう。低水溶性の薬剤
形を含む懸濁剤を皮下または筋肉内注射する場合は、薬
剤の吸収速度はその溶解速度に依存する。
【００４４】本発明の化合物の注射可能な「デポット」
製剤は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸お
よびグリコール酸のコポリマー、ポリ（オルソエステ
ル）、およびポリ（無水物） 当該分野で記載されてい
るこれらの物質のような生物分解性ポリマー中で薬剤の
マイクロカプセル化マトリックスを形成することにより
製造される。薬剤とポリマーとの比および使用する特定
のポリマーの特性に応じて、薬剤放出速度を調節するこ
とができる。
製剤は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸お
よびグリコール酸のコポリマー、ポリ（オルソエステ
ル）、およびポリ（無水物） 当該分野で記載されてい
るこれらの物質のような生物分解性ポリマー中で薬剤の
マイクロカプセル化マトリックスを形成することにより
製造される。薬剤とポリマーとの比および使用する特定
のポリマーの特性に応じて、薬剤放出速度を調節するこ
とができる。
【００４５】注射可能製剤は、例えば、製造時または投
与直前に、細菌保持フィルターを通して濾過するかまた
はそれらを混合する前に混合物の成分を予め滅菌するこ
とにより滅菌される（デュアルチャンバーシリンジパッ
ケージの例のように）。
与直前に、細菌保持フィルターを通して濾過するかまた
はそれらを混合する前に混合物の成分を予め滅菌するこ
とにより滅菌される（デュアルチャンバーシリンジパッ
ケージの例のように）。
【００４６】経口投与用の固体投与剤形には、カプセル
剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が含まれる。そ
のような固体投与剤形では、活性成分は、クエン酸ナト
リウムやリン酸２カルシウムのような少なくとも１つの
不活性の、医薬的に許容される担体、および／または
（ａ）デンプン、乳糖、グルコース、マンニトール、お
よび珪酸のような充填剤や増量剤、（ｂ）カルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、ショ糖、およびアカシアのような結合
剤、（ｃ）グリセロールのような湿潤剤（humectant
s)、（ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモま
たはタピオカデンプン、アルギニン酸、シリケート、お
よび炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィン
のような溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物
のような吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールやモノス
テアリン酸グリセリンのような湿潤剤（wetting agent
s)、（ｈ）カオリンやベントナイト粘土のような吸着
剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリ（エチレングリコー
ル）、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のよ
うな潤沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸
剤の場合は、該投与剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
同様なタイプの固体組成物は、乳糖および高分子量ポリ
（エチレングリコール）などのような賦形剤を用いる軟
または硬ゼラチンカプセル中に充填することを含んでい
てもよい。
剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が含まれる。そ
のような固体投与剤形では、活性成分は、クエン酸ナト
リウムやリン酸２カルシウムのような少なくとも１つの
不活性の、医薬的に許容される担体、および／または
（ａ）デンプン、乳糖、グルコース、マンニトール、お
よび珪酸のような充填剤や増量剤、（ｂ）カルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、ショ糖、およびアカシアのような結合
剤、（ｃ）グリセロールのような湿潤剤（humectant
s)、（ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモま
たはタピオカデンプン、アルギニン酸、シリケート、お
よび炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィン
のような溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物
のような吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールやモノス
テアリン酸グリセリンのような湿潤剤（wetting agent
s)、（ｈ）カオリンやベントナイト粘土のような吸着
剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリ（エチレングリコー
ル）、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のよ
うな潤沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸
剤の場合は、該投与剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
同様なタイプの固体組成物は、乳糖および高分子量ポリ
（エチレングリコール）などのような賦形剤を用いる軟
または硬ゼラチンカプセル中に充填することを含んでい
てもよい。
【００４７】錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤
のような固体投与剤形は、腸用コーティング剤、または
医薬製造技術分野で周知の他のコーティング剤のような
コーティング剤または外被剤を用いて製造することもで
きる。コーティング剤には不透明化剤や、例えば胃で活
性成分を放出するための酸溶解性コーティング剤、腸管
で活性成分を放出するための塩基溶解性コーティング剤
のような消化管の特定部分で活性成分を放出する物質が
含まれよう。
のような固体投与剤形は、腸用コーティング剤、または
医薬製造技術分野で周知の他のコーティング剤のような
コーティング剤または外被剤を用いて製造することもで
きる。コーティング剤には不透明化剤や、例えば胃で活
性成分を放出するための酸溶解性コーティング剤、腸管
で活性成分を放出するための塩基溶解性コーティング剤
のような消化管の特定部分で活性成分を放出する物質が
含まれよう。
【００４８】活性成分は、持続放出コーティング剤中で
マイクロカプセル化され、該マイクロカプセルがカプセ
ル製剤の丸剤の部分をなしていてもよい。本発明の化合
物の経口投与用の液体投与剤形には、溶液剤、エマルジ
ョン剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含
まれる。活性成分に加えて、液体製剤には水や、エタノ
ール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチル
アセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエー
ト、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、グラウ
ンドナッツ（食べられる塊茎のある植物）油、トウモロ
コシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ
油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトールの脂肪
酸エステル、およびその混合物といった他の医薬的に許
容される溶媒、可溶化剤、および乳化剤も含まれていて
よい。不活性希釈剤に加えて、液体経口用製剤には、湿
潤剤、乳化・懸濁化剤、および甘味・香味・芳香剤のよ
うなアジュバントも含まれよう。
マイクロカプセル化され、該マイクロカプセルがカプセ
ル製剤の丸剤の部分をなしていてもよい。本発明の化合
物の経口投与用の液体投与剤形には、溶液剤、エマルジ
ョン剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含
まれる。活性成分に加えて、液体製剤には水や、エタノ
ール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチル
アセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエー
ト、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、グラウ
ンドナッツ（食べられる塊茎のある植物）油、トウモロ
コシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ
油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトールの脂肪
酸エステル、およびその混合物といった他の医薬的に許
容される溶媒、可溶化剤、および乳化剤も含まれていて
よい。不活性希釈剤に加えて、液体経口用製剤には、湿
潤剤、乳化・懸濁化剤、および甘味・香味・芳香剤のよ
うなアジュバントも含まれよう。
【００４９】液体懸濁剤には、活性成分に加えて、エト
キシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト粘土、
寒天−寒天、ならびにトラガカント、およびその混合物
のような懸濁化剤が含まれよう。直腸または膣内投与用
の組成物は、１またはそれ以上の本発明の化合物を、コ
コアバター、ポリエチレングリコールや室温で固体であ
るが体温では液体であるため直腸または膣腔内では融け
て活性成分を放出するあらゆる坐剤用ろうのような適切
な非刺激性賦形剤を混合することにより製造される。該
化合物は、融けたろうに溶解させ、所望の形に形成さ
れ、固められて最終坐剤製剤となる。
キシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト粘土、
寒天−寒天、ならびにトラガカント、およびその混合物
のような懸濁化剤が含まれよう。直腸または膣内投与用
の組成物は、１またはそれ以上の本発明の化合物を、コ
コアバター、ポリエチレングリコールや室温で固体であ
るが体温では液体であるため直腸または膣腔内では融け
て活性成分を放出するあらゆる坐剤用ろうのような適切
な非刺激性賦形剤を混合することにより製造される。該
化合物は、融けたろうに溶解させ、所望の形に形成さ
れ、固められて最終坐剤製剤となる。
【００５０】本発明の化合物はリポソームの形で投与さ
れてもよい。当該分野で知られているように、一般的に
は、リポソームはリン脂質や他の脂質物質から誘導され
る。リポソーム製剤は、水性媒質中に分散する単または
多層状の水和液体結晶によって形成される。リポソーム
を形成し得るあらゆる無毒性の医薬的に許容される、代
謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形の本
発明の組成物は、本発明の１またはそれ以上の活性化合
物に加えて、安定化剤、賦形剤、および保存剤などを含
むことができる。好ましい脂質は天然および合成の、リ
ン脂質とホスファチジルコリン（レシチン）である。リ
ポソームの形成方法は、例えばPrescott編、Methods in
Cell Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York,
N. Y. (1976)（３３頁以下参照）中に記載のごとく当
該分野で知られている。
れてもよい。当該分野で知られているように、一般的に
は、リポソームはリン脂質や他の脂質物質から誘導され
る。リポソーム製剤は、水性媒質中に分散する単または
多層状の水和液体結晶によって形成される。リポソーム
を形成し得るあらゆる無毒性の医薬的に許容される、代
謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形の本
発明の組成物は、本発明の１またはそれ以上の活性化合
物に加えて、安定化剤、賦形剤、および保存剤などを含
むことができる。好ましい脂質は天然および合成の、リ
ン脂質とホスファチジルコリン（レシチン）である。リ
ポソームの形成方法は、例えばPrescott編、Methods in
Cell Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York,
N. Y. (1976)（３３頁以下参照）中に記載のごとく当
該分野で知られている。
【００５１】本発明の化合物の局所投与用投与剤形に
は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、および
吸入剤が含まれる。活性成分は無菌条件下で、必要に応
じて適切な医薬的に許容される担体および保存剤、緩衝
剤、または噴射剤と混合される。眼用製剤、眼軟膏、お
よび溶液も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、および
吸入剤が含まれる。活性成分は無菌条件下で、必要に応
じて適切な医薬的に許容される担体および保存剤、緩衝
剤、または噴射剤と混合される。眼用製剤、眼軟膏、お
よび溶液も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【００５２】本発明の化合物の実際の用量レベルは、所
望の治療効果を得るのに有効な化合物の量を投与するよ
うに変更される。所定の患者に必要な用量は、患者の年
齢、体重、および性別、治療される容態の重症度、およ
び患者の健康状態に応じて変化するであろう。しかしな
がら、患者を「用量滴定する」こと、すなわち所望の治
療効果を得るのに必要な量以下であることがわかってい
る用量で投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量
を徐々に増加させることは当該分野の技術内である。一
般的に、エストロゲン関連障害を治療するためには、本
発明の化合物を１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２
５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで投与する。所望によ
り、１日用量を投与目的により複数用量、例えば２〜４
用量／日に分割してよい。
望の治療効果を得るのに有効な化合物の量を投与するよ
うに変更される。所定の患者に必要な用量は、患者の年
齢、体重、および性別、治療される容態の重症度、およ
び患者の健康状態に応じて変化するであろう。しかしな
がら、患者を「用量滴定する」こと、すなわち所望の治
療効果を得るのに必要な量以下であることがわかってい
る用量で投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量
を徐々に増加させることは当該分野の技術内である。一
般的に、エストロゲン関連障害を治療するためには、本
発明の化合物を１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２
５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで投与する。所望によ
り、１日用量を投与目的により複数用量、例えば２〜４
用量／日に分割してよい。
【００５３】本発明の化合物を製造するための出発物質
は、式（III）：
は、式（III）：
【化５】 ［式中、Ｒ1aは、水素及び−ＯＲ6（Ｒ6はヒドロキシ保
護基である）であり；Ｒ2a及びＲ3aは、独立に水素、−
Ｆ、−Ｃl、又は−ＯＲ7（Ｒ7はヒドロキシ保護基であ
る）である］で示される化合物である。
護基である）であり；Ｒ2a及びＲ3aは、独立に水素、−
Ｆ、−Ｃl、又は−ＯＲ7（Ｒ7はヒドロキシ保護基であ
る）である］で示される化合物である。
【００５４】式（III）で示される化合物は、当業者に
は周知であり、本質的に、本明細書の一部を構成するBo
yleら、米国特許第４,９１０,２１２号に記載されてい
るように製造する。Collinsら，Aust.J.Chem.，41：745
−756（1988）；及び Collins，D．J.ら，Aust.J.Che
m.，37：2279−2294（1984）もまた参照されたい。
は周知であり、本質的に、本明細書の一部を構成するBo
yleら、米国特許第４,９１０,２１２号に記載されてい
るように製造する。Collinsら，Aust.J.Chem.，41：745
−756（1988）；及び Collins，D．J.ら，Aust.J.Che
m.，37：2279−2294（1984）もまた参照されたい。
【００５５】本発明の化合物の製造では、一般に、式
（III）で示されるケトンを芳香族化し、式（IV）で示
されるフェノールを得、これを４−ニトロ−１−フルオ
ロベンゼンと反応させて、式（IIａ）で示されるビアリ
ールを得、これを還元して式（IIｂ）で示されるアミン
とする。この合成経路を以下の反応式Iに示す。Ｒ1a、
Ｒ2a及びＲ3aは前記と同意義である。
（III）で示されるケトンを芳香族化し、式（IV）で示
されるフェノールを得、これを４−ニトロ−１−フルオ
ロベンゼンと反応させて、式（IIａ）で示されるビアリ
ールを得、これを還元して式（IIｂ）で示されるアミン
とする。この合成経路を以下の反応式Iに示す。Ｒ1a、
Ｒ2a及びＲ3aは前記と同意義である。
【化６】
【００５６】この反応過程の最初の工程において、式
（III）で示される化合物を、本質的に Wang，G.，M．S
yn．Commun.，21：989（1991）に記載されている３工程
のプロトコルによって、式（IV）で示されるフェノール
に変換する。本質は、式（III）のケトンを、酸触媒の
存在下、適当な溶媒中でアシル化剤と還流することによ
ってエノール化する。得られた酢酸エノールを酢酸ナフ
トールに直接変換し、これを加水分解して式（IV）で示
されるフェノールとする。
（III）で示される化合物を、本質的に Wang，G.，M．S
yn．Commun.，21：989（1991）に記載されている３工程
のプロトコルによって、式（IV）で示されるフェノール
に変換する。本質は、式（III）のケトンを、酸触媒の
存在下、適当な溶媒中でアシル化剤と還流することによ
ってエノール化する。得られた酢酸エノールを酢酸ナフ
トールに直接変換し、これを加水分解して式（IV）で示
されるフェノールとする。
【００５７】式（III）で示されるケトンを、それぞれ
エノールへ変換する際、様々な公知の酸触媒が使用でき
る。好ましくは無水の酸、特にp−トルエンスルホン酸
が好ましい。
エノールへ変換する際、様々な公知の酸触媒が使用でき
る。好ましくは無水の酸、特にp−トルエンスルホン酸
が好ましい。
【００５８】適当なアシル化剤には、例えば、酢酸の単
純なエノールエステル、特に、溶媒として働くイソプロ
ペニルアセテートが含まれる。
純なエノールエステル、特に、溶媒として働くイソプロ
ペニルアセテートが含まれる。
【００５９】還流温度で反応させる場合、この反応は、
完了するまで約６〜約４８時間を要する。この反応によ
って得られるエノール生成物は単離せずに、反応が完了
したら、得られた溶液を適当な酸化剤で処理して加熱還
流する。約１〜３時間の加熱が最適である。
完了するまで約６〜約４８時間を要する。この反応によ
って得られるエノール生成物は単離せずに、反応が完了
したら、得られた溶液を適当な酸化剤で処理して加熱還
流する。約１〜３時間の加熱が最適である。
【００６０】反応式Iに示した最初の反応工程の第２相
に適当な酸化剤は、飽和系から芳香族系への水素原子の
除去を導くことができるようなものに限られる。このよ
うな酸化剤には、例えば、白金、パラジウム、及びニッ
ケル等の水素化触媒、硫黄、セレン及びキノン類が含ま
れる。本願に関しては、キノン酸化剤、特に２,３−ジ
クロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）が好ましい。基質１当量あたり約１〜２当量のＤＤ
Ｑにより、この反応の相を進行させる。
に適当な酸化剤は、飽和系から芳香族系への水素原子の
除去を導くことができるようなものに限られる。このよ
うな酸化剤には、例えば、白金、パラジウム、及びニッ
ケル等の水素化触媒、硫黄、セレン及びキノン類が含ま
れる。本願に関しては、キノン酸化剤、特に２,３−ジ
クロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）が好ましい。基質１当量あたり約１〜２当量のＤＤ
Ｑにより、この反応の相を進行させる。
【００６１】この相で得られる生成物、ナフトールアセ
テートを、次に加水分解に付して、式（IV）で示される
化合物を得る。すなわち、上記反応式Iに示した最初の
反応工程を完了する。この加水分解の反応相は、水など
の極性プロトン溶媒又はメタノール若しくはエタノール
等を含む１又はそれ以上の溶媒中で、基質の酸又は塩基
加水分解のいずれかにより行う。溶解を助けるために、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどの共
溶媒（cosolvent）もまた、溶液に加えてよい。この反
応相に適当な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムなどが含まれる。適当な酸には、
例えば、塩酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸などが含まれる。
テートを、次に加水分解に付して、式（IV）で示される
化合物を得る。すなわち、上記反応式Iに示した最初の
反応工程を完了する。この加水分解の反応相は、水など
の極性プロトン溶媒又はメタノール若しくはエタノール
等を含む１又はそれ以上の溶媒中で、基質の酸又は塩基
加水分解のいずれかにより行う。溶解を助けるために、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどの共
溶媒（cosolvent）もまた、溶液に加えてよい。この反
応相に適当な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムなどが含まれる。適当な酸には、
例えば、塩酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸などが含まれる。
【００６２】上記反応式Iに示した最初の工程の最終の
反応相は、室温で行うことができ、典型的には１〜約１
２時間の短時間で行うことができる。この反応相の終了
は、薄層クロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグ
ラフィー技術により決定することができる。
反応相は、室温で行うことができ、典型的には１〜約１
２時間の短時間で行うことができる。この反応相の終了
は、薄層クロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグ
ラフィー技術により決定することができる。
【００６３】反応式Iに示した過程の第２工程では、式
（V）で示されるフェノールを塩基と最初に反応させ、
次いで、極性プロトン溶媒中の４−ニトロ−１−フルオ
ロベンゼンを窒素などの不活性な雰囲気下で添加して、
式（IIａ）で示されるビアリールエーテルを得る。この
反応は、当業者には周知であり、本質的に、Yeager，
G．W.，Synthesis，63（1991）に記載されているように
行う。より具体的には、式（IV）の化合物の１当量を、
適当な溶媒中で、少なくとも１当量の、アルカリ金属の
水素化物、アルコキシド、又はカーボネートのような強
酸で最初に処理し、次に、基質に使用したのと同じ溶媒
中の４−ニトロ−１−フルオロベンゼンの溶液を滴加す
る。
（V）で示されるフェノールを塩基と最初に反応させ、
次いで、極性プロトン溶媒中の４−ニトロ−１−フルオ
ロベンゼンを窒素などの不活性な雰囲気下で添加して、
式（IIａ）で示されるビアリールエーテルを得る。この
反応は、当業者には周知であり、本質的に、Yeager，
G．W.，Synthesis，63（1991）に記載されているように
行う。より具体的には、式（IV）の化合物の１当量を、
適当な溶媒中で、少なくとも１当量の、アルカリ金属の
水素化物、アルコキシド、又はカーボネートのような強
酸で最初に処理し、次に、基質に使用したのと同じ溶媒
中の４−ニトロ−１−フルオロベンゼンの溶液を滴加す
る。
【００６４】この反応に適当な溶媒は、反応を通じて不
活性であり続ける溶媒又は溶媒混合物である。Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、特にその無水形が好
ましい。この反応工程に好ましい塩基は、カリウムｔ−
ブトキシドである。
活性であり続ける溶媒又は溶媒混合物である。Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、特にその無水形が好
ましい。この反応工程に好ましい塩基は、カリウムｔ−
ブトキシドである。
【００６５】この反応過程のこの工程に使用する温度
は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、
この反応を完了させるに十分な温度である。この反応の
ための好ましい温度範囲は、約３０℃〜約１００°であ
る。好ましい反応条件下では、好ましい反応過程によ
り、約２４〜約４８時間で式（IIａ）の化合物を製造し
得る。
は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、
この反応を完了させるに十分な温度である。この反応の
ための好ましい温度範囲は、約３０℃〜約１００°であ
る。好ましい反応条件下では、好ましい反応過程によ
り、約２４〜約４８時間で式（IIａ）の化合物を製造し
得る。
【００６６】反応式Iの最終の反応工程は、ニトロ基を
還元して対応するアミンとするものである。この変換を
行うために様々な方法が使用できる。これら方法には、
ＴＨＦなどの不活性な溶媒中でＬiＡlＨ4などの金属の
水素化物を使用すること、又はナトリウムジチオナイト
などの他のニトロ還元剤を使用することがある。また、
パラジウム、白金又はニッケル等の触媒を使用する接触
水素化も使用できる。この場合に好ましいのは、ＥtＯ
Ｈ／ＥtＯＡc溶媒中で、炭素基質上の５％パラジウムを
使用することである。
還元して対応するアミンとするものである。この変換を
行うために様々な方法が使用できる。これら方法には、
ＴＨＦなどの不活性な溶媒中でＬiＡlＨ4などの金属の
水素化物を使用すること、又はナトリウムジチオナイト
などの他のニトロ還元剤を使用することがある。また、
パラジウム、白金又はニッケル等の触媒を使用する接触
水素化も使用できる。この場合に好ましいのは、ＥtＯ
Ｈ／ＥtＯＡc溶媒中で、炭素基質上の５％パラジウムを
使用することである。
【００６７】式（IIａ）及び（IIｂ）で示される化合物
は、本発明の式（I）で示される薬学的に活性な化合物
を製造するために有用な、有用な中間体である。
は、本発明の式（I）で示される薬学的に活性な化合物
を製造するために有用な、有用な中間体である。
【００６８】式（II）で示される新規で有用な中間体に
は、以下のものが含まれるがこれらに限られない。１−
（４−アミノフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−（４−アミノフェ
ノキシ）−２−（３,４−ジメトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン；１−（４−ニトロフェノキシ）−
２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−（４−アミノフェノキシ）−２−（３−メトキ
シフェニル）ナフタレン；１−（４−ニトロフェノキ
シ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
６−メトキシナフタレン；１−（４−アミノフェノキ
シ）−２−（３,４−ジメトキシフェニル）ナフタレ
ン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−（３,４−ジ
メトキシフェニル）ナフタレン；１−（４−ニトロフェ
ノキシ）−２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン；
１−（４−ニトロフェノキシ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メトキシナフタレン；１−（４−アミノフ
ェノキシ）−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン；１−（４−アミノフェノキシ）−２−（３
−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフ
タレン；１−（４−アミノフェノキシ）−２−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）ナフタレン；１−（４−
ニトロフェノキシ）−２−（３−クロロ−４−メトキシ
フェニル）ナフタレン；１−（４−アミノフェノキシ）
−２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−６−メ
トキシナフタレン；１−（４−アミノフェノキシ）−２
−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メト
キシナフタレン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−
（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン；及び１−（４−アミノフェノキシ）−２−
（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）ナフタレン
は、以下のものが含まれるがこれらに限られない。１−
（４−アミノフェノキシ）−２−（３−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−（４−アミノフェ
ノキシ）−２−（３,４−ジメトキシフェニル）−６−
メトキシナフタレン；１−（４−ニトロフェノキシ）−
２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−（４−アミノフェノキシ）−２−（３−メトキ
シフェニル）ナフタレン；１−（４−ニトロフェノキ
シ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
６−メトキシナフタレン；１−（４−アミノフェノキ
シ）−２−（３,４−ジメトキシフェニル）ナフタレ
ン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−（３,４−ジ
メトキシフェニル）ナフタレン；１−（４−ニトロフェ
ノキシ）−２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン；
１−（４−ニトロフェノキシ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メトキシナフタレン；１−（４−アミノフ
ェノキシ）−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン；１−（４−アミノフェノキシ）−２−（３
−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフ
タレン；１−（４−アミノフェノキシ）−２−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）ナフタレン；１−（４−
ニトロフェノキシ）−２−（３−クロロ−４−メトキシ
フェニル）ナフタレン；１−（４−アミノフェノキシ）
−２−（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−６−メ
トキシナフタレン；１−（４−アミノフェノキシ）−２
−（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メト
キシナフタレン；１−（４−ニトロフェノキシ）−２−
（３−メトキシ−４−クロロフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン；及び１−（４−アミノフェノキシ）−２−
（３−メトキシ−４−フルオロフェニル）ナフタレン
【００６９】式（Iａ）で示される化合物は、式（II
ｂ）で示される化合物を用いて、以下の反応式IIに示す
２つの異なる合成経路の内の１つによって合成する。
ｂ）で示される化合物を用いて、以下の反応式IIに示す
２つの異なる合成経路の内の１つによって合成する。
【化７】 式中、Ｒ1aＲ2aＲ3aＲ4及びｎは前記と同意義であり；
Ｘaは、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−であり；Ｙは、−Ｃl又
は−Ｂrである化合物か、又はその化合物の薬学的に許
容し得る塩若しくは溶媒和物を示す。
Ｘaは、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−であり；Ｙは、−Ｃl又
は−Ｂrである化合物か、又はその化合物の薬学的に許
容し得る塩若しくは溶媒和物を示す。
【００７０】反応式IIに示した式（Iａ）で示される化
合物の合成の第１の方法では、式（IIｂ）化合物のアミ
ノ基を式（V）で示される化合物で直接アシル化する。
このアシル化は、当業者には周知である。好ましい方法
は、Ｚが酸クロリドのような酸ハライドである式（V）
で示される化合物の反応であろう。ＴＨＦ又はＤＭＦ等
の適当な溶媒中で、式（V）で示される化合物を、２−
（１−ピペラジン）アセチルクロリド又はその塩酸塩の
ような試薬とカップリングさせて、式（Iａ）で示され
る化合物を得る。これらの反応を、通常は当量又はそれ
以上のトリエチルアミン等の酸スカベンジャーにより常
温で行う。式（VI）で示される化合物は、市販で入手可
能であるか又は有機化学の当業者に周知の手段により製
造する。
合物の合成の第１の方法では、式（IIｂ）化合物のアミ
ノ基を式（V）で示される化合物で直接アシル化する。
このアシル化は、当業者には周知である。好ましい方法
は、Ｚが酸クロリドのような酸ハライドである式（V）
で示される化合物の反応であろう。ＴＨＦ又はＤＭＦ等
の適当な溶媒中で、式（V）で示される化合物を、２−
（１−ピペラジン）アセチルクロリド又はその塩酸塩の
ような試薬とカップリングさせて、式（Iａ）で示され
る化合物を得る。これらの反応を、通常は当量又はそれ
以上のトリエチルアミン等の酸スカベンジャーにより常
温で行う。式（VI）で示される化合物は、市販で入手可
能であるか又は有機化学の当業者に周知の手段により製
造する。
【化８】 Ｒ4−（ＣＨ2）n−ＸaＺ V 式中、Ｒ4、Ｘa及びｎは、前記と同意義であり；Ｚは、
−Ｃl、−Ｂr、−Ｎ3等の酸活性化部分である化合物又
はその塩を示す。
−Ｃl、−Ｂr、−Ｎ3等の酸活性化部分である化合物又
はその塩を示す。
【００７１】式（IIｂ）で示される化合物を式（Iａ）
で示される化合物に変換する別法は、アミノ官能基を式
（VI）の化合物によりアシル化して、反応式II中、式
（IIｃ）で示される中間体化合物を形成することであ
る。式（VI）の化合物は、常温にて、アセトン、ＭＥ
Ｋ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中で式（IIｂ）
とカップリングすることができる。この反応の具体的な
説明を以下の製造例に記載する。式（VI）で示される化
合物は、市販で入手可能か又は有機化学の当業者により
容易に得られる。
で示される化合物に変換する別法は、アミノ官能基を式
（VI）の化合物によりアシル化して、反応式II中、式
（IIｃ）で示される中間体化合物を形成することであ
る。式（VI）の化合物は、常温にて、アセトン、ＭＥ
Ｋ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適当な溶媒中で式（IIｂ）
とカップリングすることができる。この反応の具体的な
説明を以下の製造例に記載する。式（VI）で示される化
合物は、市販で入手可能か又は有機化学の当業者により
容易に得られる。
【化９】 Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｘa−Ｚ VI 式中、Ｘa、Ｙ、Ｚ及びｎは、前記と同意義である化合
物又はその塩を示す。
物又はその塩を示す。
【００７２】式（IIｃ）で示される化合物は、新規であ
り、式（I）で示される薬学的に活性な化合物の合成に
おいて有用である。式（IIｃ）で示される化合物には以
下のものが含まれるがこれらに限られない。１−［４−
Ｎ−（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−
（３−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−
（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−（４
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（２
−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３,４
−ジメトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−
（２−クロロアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（３
−ブロモプロパノイル）アミド］フェノキシ−２−（３
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（３
−クロロプロパノイル）アミド］フェノキシ−２−（３
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（２
−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−［４
−Ｎ−（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−［４−Ｎ−（２−クロロアセチル）アミド］フ
ェノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；１−［４−Ｎ−（２−ブロモプロパノイ
ル）アミド］フェノキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−Ｎ−（２−
クロロアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−
Ｎ−（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；及び１−［４−Ｎ−（２−クロロアセチ
ル）アミド］フェノキシ−２−（３−メトキシ−４−フ
ルオロフェニル）−６−メトキシナフタレン。
り、式（I）で示される薬学的に活性な化合物の合成に
おいて有用である。式（IIｃ）で示される化合物には以
下のものが含まれるがこれらに限られない。１−［４−
Ｎ−（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−
（３−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−
（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−（４
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（２
−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３,４
−ジメトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−
（２−クロロアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（３
−ブロモプロパノイル）アミド］フェノキシ−２−（３
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（３
−クロロプロパノイル）アミド］フェノキシ−２−（３
−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−Ｎ−（２
−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−［４
−Ｎ−（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−［４−Ｎ−（２−クロロアセチル）アミド］フ
ェノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；１−［４−Ｎ−（２−ブロモプロパノイ
ル）アミド］フェノキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−Ｎ−（２−
クロロアセチル）アミド］フェノキシ−２−（３−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−
Ｎ−（２−ブロモアセチル）アミド］フェノキシ−２−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；及び１−［４−Ｎ−（２−クロロアセチ
ル）アミド］フェノキシ−２−（３−メトキシ−４−フ
ルオロフェニル）−６−メトキシナフタレン。
【００７３】式（IIｃ）で示される化合物は、Ｙを、第
２級アミンＲ4、例えばピペリジン、ピロリジン、ジイ
ソ−プロピルアミンなどで置換することにより、さらに
式（Iｂ）で示される化合物に変換することができる。
この置換反応は、常温にて、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の様々な
溶媒中で行うことができる。反応を促進するために、１
モル過剰のアミン（Ｒ4）を用いると、この反応は、６
〜２４時間以内に完了する。また、強塩基、例えばトリ
エチルアミン、Ｋ2ＣＯ3などを用いて反応を促進しても
よい。この反応の好ましい方法の例を、以下の製造例に
記載する。
２級アミンＲ4、例えばピペリジン、ピロリジン、ジイ
ソ−プロピルアミンなどで置換することにより、さらに
式（Iｂ）で示される化合物に変換することができる。
この置換反応は、常温にて、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の様々な
溶媒中で行うことができる。反応を促進するために、１
モル過剰のアミン（Ｒ4）を用いると、この反応は、６
〜２４時間以内に完了する。また、強塩基、例えばトリ
エチルアミン、Ｋ2ＣＯ3などを用いて反応を促進しても
よい。この反応の好ましい方法の例を、以下の製造例に
記載する。
【００７４】さらい式中Ｘａがカルボキシルアミドであ
る式（Iａ）で示される化合物を還元して式（Iｂ）：
る式（Iａ）で示される化合物を還元して式（Iｂ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、及びｎは前記と同意
義であり、Ｘbは−ＣＨ2ＮＨ−である化合物又はその薬
学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を表す］で示され
る化合物を形成する。
義であり、Ｘbは−ＣＨ2ＮＨ−である化合物又はその薬
学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を表す］で示され
る化合物を形成する。
【００７５】この物質の還元は、ＴＨＦ、エーテル、ト
ルエンなどの不活性な溶媒中で、ＬiＡlＨ4、ボラン類
などの還元剤により容易に行うことができる。
ルエンなどの不活性な溶媒中で、ＬiＡlＨ4、ボラン類
などの還元剤により容易に行うことができる。
【００７６】Ｒ6及び／又はＲ7が、存在すれば、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、好ましくはメチルである式（Iａ）又は
（Iｂ）で示される化合物は、新規であり、本明細書に
記載した方法に関して薬学的に活性である。したがっ
て、このような化合物は、本明細書中、式（I）の化合
物なる定義によって包含される。
Ｃ4アルキル、好ましくはメチルである式（Iａ）又は
（Iｂ）で示される化合物は、新規であり、本明細書に
記載した方法に関して薬学的に活性である。したがっ
て、このような化合物は、本明細書中、式（I）の化合
物なる定義によって包含される。
【００７７】式（Iａ）及び（Iｂ）の化合物のＲ6及び
Ｒ7ヒドロキシ保護基が存在する場合には、これを周囲
の手順よって開裂することによって式（I）で示される
ヒドロキシ化合物を得る。この形成に関する様々な反応
及びこのような保護基の脱離は、多くの標準的な文献に
記載されている。例えば、Protective Groups in Organ
ic Chemistry，Plenum Press，（London and New Yor
k）（1973）；Greene，T．W.，Protective Groups in O
rganic Synthesis，Wiley，（New York）（1981）及びT
he Peptides，Vol.I，Schrooder 及び Lubke，Academi
c Press（London and New York）（1965）。好ましいＲ
6及び／又はＲ7ヒドロキシ保護基、特にメチル、の脱離
の方法は、後で記載する実施例２及び４と本質的に同じ
である。
Ｒ7ヒドロキシ保護基が存在する場合には、これを周囲
の手順よって開裂することによって式（I）で示される
ヒドロキシ化合物を得る。この形成に関する様々な反応
及びこのような保護基の脱離は、多くの標準的な文献に
記載されている。例えば、Protective Groups in Organ
ic Chemistry，Plenum Press，（London and New Yor
k）（1973）；Greene，T．W.，Protective Groups in O
rganic Synthesis，Wiley，（New York）（1981）及びT
he Peptides，Vol.I，Schrooder 及び Lubke，Academi
c Press（London and New York）（1965）。好ましいＲ
6及び／又はＲ7ヒドロキシ保護基、特にメチル、の脱離
の方法は、後で記載する実施例２及び４と本質的に同じ
である。
【００７８】式（I）で示される他の好ましい化合物
は、６、３'、及び／又は４'−位のヒドロキシ部分を、
存在すれば、周知の手順により、式：−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、又は−Ｏ−ＳＯ2
−（Ｃ2−Ｃ6アルキル）で示される部分で置換すること
によって製造する。例えば、本明細書の一部を構成する
米国特許第５，３９３，７６３号又は同第５，４８２，
９４９号を参照されたい。
は、６、３'、及び／又は４'−位のヒドロキシ部分を、
存在すれば、周知の手順により、式：−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、又は−Ｏ−ＳＯ2
−（Ｃ2−Ｃ6アルキル）で示される部分で置換すること
によって製造する。例えば、本明細書の一部を構成する
米国特許第５，３９３，７６３号又は同第５，４８２，
９４９号を参照されたい。
【００７９】例えば、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）又は−Ｏ−ＣＯ−フェニル基が所望であれば、式
（Iａ）又は（Iｂ）で示されるモノ−、ジ−、トリヒド
ロキシ化合物を、アシルクロリド、アシルブロミド、ア
シルシアニド、又はアシルアジドなどの試薬か、又は適
当な無水物若しくは混合無水物と反応させる。この反応
は、ピリジン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等
の塩基性溶媒、又はトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、メチルピペラジンなどの第３級アミン溶媒中で行う
のが便利である。この反応はまた、この溶媒に対し少な
くとも１当量の、第３級アミンなどの酸スカベンジャー
が添加された、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、
アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトンなどの
不活性な溶媒中で行ってもよい。所望なら、４−ジメチ
ルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジン等のアシ
ル化触媒を使用してもよい。例えば、Haslamら，Tetrah
edron，36：2409−2433（1980）を参照されたい。
ル）又は−Ｏ−ＣＯ−フェニル基が所望であれば、式
（Iａ）又は（Iｂ）で示されるモノ−、ジ−、トリヒド
ロキシ化合物を、アシルクロリド、アシルブロミド、ア
シルシアニド、又はアシルアジドなどの試薬か、又は適
当な無水物若しくは混合無水物と反応させる。この反応
は、ピリジン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等
の塩基性溶媒、又はトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、メチルピペラジンなどの第３級アミン溶媒中で行う
のが便利である。この反応はまた、この溶媒に対し少な
くとも１当量の、第３級アミンなどの酸スカベンジャー
が添加された、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、
アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトンなどの
不活性な溶媒中で行ってもよい。所望なら、４−ジメチ
ルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジン等のアシ
ル化触媒を使用してもよい。例えば、Haslamら，Tetrah
edron，36：2409−2433（1980）を参照されたい。
【００８０】この反応は、約−２５℃〜約１００℃の温
度範囲の適温にて、しばしば窒素ガスなどの不活性な雰
囲気下で行うことができる。しかし、通常は、この反応
を進行させるためには室温が適している。
度範囲の適温にて、しばしば窒素ガスなどの不活性な雰
囲気下で行うことができる。しかし、通常は、この反応
を進行させるためには室温が適している。
【００８１】６、４' 及び／又は３'−位のヒドロキシ
基のアシル化は、不活性な有機溶媒中で適当なカルボン
酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリ
ン酸、メタンスルホン酸などの酸触媒を使用する。
基のアシル化は、不活性な有機溶媒中で適当なカルボン
酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリ
ン酸、メタンスルホン酸などの酸触媒を使用する。
【００８２】式（Iａ）又は（Iｂ）の６、４' 及び／又
は３'−位のヒドロキシ基が、式：−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6
アルキル）で示される基に変換されている、式（I）で
示される化合物が所望である場合、そのモノ−、ジ−、
トリヒドロキシ化合物と、例えば、スルホン酸無水物又
はスルホニルクロリド、ブロミド、又はスルホニルアン
モニウム塩などの適当なスルホン酸の誘導体とを、King
及び Monoir，J．Am．Chem．Soc.，97：2566−2567（1
975）に教示されているように反応させる。ヒドロキシ
化合物はまた、適当なスルホン酸無水物又は混合スルホ
ン酸無水物と反応させることもできる。このような反応
は、酸ハライド等との反応について上記で説明したよう
な条件下で行うことができる。
は３'−位のヒドロキシ基が、式：−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6
アルキル）で示される基に変換されている、式（I）で
示される化合物が所望である場合、そのモノ−、ジ−、
トリヒドロキシ化合物と、例えば、スルホン酸無水物又
はスルホニルクロリド、ブロミド、又はスルホニルアン
モニウム塩などの適当なスルホン酸の誘導体とを、King
及び Monoir，J．Am．Chem．Soc.，97：2566−2567（1
975）に教示されているように反応させる。ヒドロキシ
化合物はまた、適当なスルホン酸無水物又は混合スルホ
ン酸無水物と反応させることもできる。このような反応
は、酸ハライド等との反応について上記で説明したよう
な条件下で行うことができる。
【００８３】式（Iｂ）で示される化合物のアシル化又
はスルホン化は、Ｎ−アシル化又はＮ−スルホン化によ
る生成物のような望ましくない副生成物を生じ得るとい
うことは、有機化学の当業者には理解されよう。このよ
うな生成物は、モル当量より僅かに少ない量のスルホン
化又はアシル化剤を用いることで最小限にとどめること
ができる。どんな望ましくない生成物も慣用のクロマト
グラフィー技術により除くことができる。
はスルホン化は、Ｎ−アシル化又はＮ−スルホン化によ
る生成物のような望ましくない副生成物を生じ得るとい
うことは、有機化学の当業者には理解されよう。このよ
うな生成物は、モル当量より僅かに少ない量のスルホン
化又はアシル化剤を用いることで最小限にとどめること
ができる。どんな望ましくない生成物も慣用のクロマト
グラフィー技術により除くことができる。
【００８４】式（I）の化合物の遊離塩基は本発明の方
法に使用し得るが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。したがって、本発明の方法に使
用される化合物は、主として、広範囲の有機及び無機の
酸との薬学的に許容し得る酸付加塩を形成し、薬化学に
おいてしばしば使用される生理学的に許容し得る塩を含
む。このような塩もまた、本発明の一部を構成する。こ
のような塩の形成に使用される典型的な無機の酸には、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族のモノ及びジカル
ボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸などの有機の酸から誘導さ
れる塩もまた使用し得る。従って、このような薬学的に
許容し得る塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−
１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化
物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グ
リコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロ
ン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イ
ソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テ
レフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、
プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸
塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、ス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
好ましい塩は塩酸塩又はシュウ酸塩である。
法に使用し得るが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。したがって、本発明の方法に使
用される化合物は、主として、広範囲の有機及び無機の
酸との薬学的に許容し得る酸付加塩を形成し、薬化学に
おいてしばしば使用される生理学的に許容し得る塩を含
む。このような塩もまた、本発明の一部を構成する。こ
のような塩の形成に使用される典型的な無機の酸には、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族のモノ及びジカル
ボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸などの有機の酸から誘導さ
れる塩もまた使用し得る。従って、このような薬学的に
許容し得る塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−
１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化
物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グ
リコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロ
ン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イ
ソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テ
レフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、
プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸
塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、ス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
好ましい塩は塩酸塩又はシュウ酸塩である。
【００８５】薬学的に許容し得る酸付加塩は、典型的に
は式（Ｉ）の化合物を等モル又は過剰量の酸と反応させ
ることによって形成する。反応成分は一般に、ジエチル
エーテル又は酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去し得る。
は式（Ｉ）の化合物を等モル又は過剰量の酸と反応させ
ることによって形成する。反応成分は一般に、ジエチル
エーテル又は酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去し得る。
【００８６】薬学的に許容し得る塩は一般に、それらが
由来する化合物と比較すると溶解度が増大しており、し
たがってより容易に液体又はエマルジョンの製剤にする
ことができることが多い。
由来する化合物と比較すると溶解度が増大しており、し
たがってより容易に液体又はエマルジョンの製剤にする
ことができることが多い。
【００８７】本発明の化合物の製造をさらに説明するた
めに以下に実施例を示す。以下の実施例は、そのいずれ
かによって本発明の範囲が制限されることを意図したも
のではない。
めに以下に実施例を示す。以下の実施例は、そのいずれ
かによって本発明の範囲が制限されることを意図したも
のではない。
【００８８】
【実施例】以下の製造例のＮＭＲデータは、ＧＥ ３０
０ＭＨz ＮＭＲ装置によって得たものであり、特記しな
い限り、溶媒として無水ｄ−６ ＤＭＳＯを使用した。製造例１ ：２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−
メトキシフェニル）酪酸 ４−メトキシフェニル酢酸５０.６８ｇ（３０５mmol）
をＴＨＦ１.４Ｌに溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に
冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢuＬiの１.６Ｍ （６４
０.５mmol）４００ｍLをゆっくりと加えた。ＴＨＦ４０
０ｍL中の２−（３−メトキシフェニル）エチルブロミ
ド７２.１ｇ（３３５.５mmol）をゆっくりと加え、１時
間半反応させた。反応物を室温に加温した。０.５Ｎ Ｎ
aＯＨ５００ｍLで反応をクエンチし、５０℃に１時間加
熱し、室温に冷却した。反応混合物をエーテルで３回抽
出し、水層を５Ｎ ＨＣl１５０ｍLで酸性化し、ＣＨＣl
3で２回抽出した。ＣＨＣl3抽出物をブラインで２回洗
浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、留去して黄色の固体を得
た。７８.２ｇの標題化合物を得た。 ＰＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝３００ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｏ4）：計算値：Ｃ，７１.９８；
Ｈ，６.７１；実測値：Ｃ，７１.０４；Ｈ，６.７７。
０ＭＨz ＮＭＲ装置によって得たものであり、特記しな
い限り、溶媒として無水ｄ−６ ＤＭＳＯを使用した。製造例１ ：２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−
メトキシフェニル）酪酸 ４−メトキシフェニル酢酸５０.６８ｇ（３０５mmol）
をＴＨＦ１.４Ｌに溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に
冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢuＬiの１.６Ｍ （６４
０.５mmol）４００ｍLをゆっくりと加えた。ＴＨＦ４０
０ｍL中の２−（３−メトキシフェニル）エチルブロミ
ド７２.１ｇ（３３５.５mmol）をゆっくりと加え、１時
間半反応させた。反応物を室温に加温した。０.５Ｎ Ｎ
aＯＨ５００ｍLで反応をクエンチし、５０℃に１時間加
熱し、室温に冷却した。反応混合物をエーテルで３回抽
出し、水層を５Ｎ ＨＣl１５０ｍLで酸性化し、ＣＨＣl
3で２回抽出した。ＣＨＣl3抽出物をブラインで２回洗
浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、留去して黄色の固体を得
た。７８.２ｇの標題化合物を得た。 ＰＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝３００ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｏ4）：計算値：Ｃ，７１.９８；
Ｈ，６.７１；実測値：Ｃ，７１.０４；Ｈ，６.７７。
【００８９】製造例２：２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシ−１−テトラロン ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフ
ェニル）酪酸２.３１ｇ（７.７mmol）をＣＨ2Ｃl2３０
ｍLに溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオ
ロ酢酸３.４ｍL（２３.１mmol）を加え、３０分間反応
させた。ＮaＨＣＯ3水溶液に反応物を注いでクエンチし
た。有機層を分離し、ＮaＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、ブ
ラインで２回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、留去して固
体とした。標題化合物１.５ｇを黄褐色の非晶質の固体
として得た。
−６−メトキシ−１−テトラロン ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフ
ェニル）酪酸２.３１ｇ（７.７mmol）をＣＨ2Ｃl2３０
ｍLに溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオ
ロ酢酸３.４ｍL（２３.１mmol）を加え、３０分間反応
させた。ＮaＨＣＯ3水溶液に反応物を注いでクエンチし
た。有機層を分離し、ＮaＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、ブ
ラインで２回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、留去して固
体とした。標題化合物１.５ｇを黄褐色の非晶質の固体
として得た。
【００９０】製造例３：２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシ−１−ナフトール ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−１−テ
トラロン８.５０ｇ（３０.１４mmol）をイソプロペニル
アセテート５０ｍL中に溶解し、p−トルエンスルホン酸
１ｇを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で６時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却し、２,３−ジクロ
ロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
１３.７ｇ（６０.３mmol）を加えた。この反応物を１時
間半還流した後、室温に冷却した後、ＣＨ2Ｃl2２００
ｍLを加えた。反応混合物を０.２Ｎ ＮaＯＨ２００ｍL
で４回洗浄し、水２００ｍLで２回洗浄して、得られた
溶液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、留去して固体とした。これ
により中間体のフェノール性のアセテートが得られ、こ
の固体をＭeＯＨ−ＴＨＦ（１：１）（ｖ／ｖ）２００
ｍLに溶解することにより除き、過剰量のＭeＯＮaを加
えた。橙色の沈殿が形成し、これを濾過した。得られた
濾液を５Ｎ ＨＣlでpＨ４に酸性化し、水２００ｍLで希
釈した。この溶液をＥtＯＡc１００ｍLで３回抽出し、
有機層を集め、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。最
終生成物をＥtＯＡc−ヘキサンから結晶化し、標題の化
合物４.２４ｇを白色の固体として得た。 ＰＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２８０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3）：計算値：Ｃ，７７.１２；
Ｈ，５.７５；実測値：Ｃ，７６.８３；Ｈ，５.９０。
−６−メトキシ−１−ナフトール ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−１−テ
トラロン８.５０ｇ（３０.１４mmol）をイソプロペニル
アセテート５０ｍL中に溶解し、p−トルエンスルホン酸
１ｇを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で６時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却し、２,３−ジクロ
ロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
１３.７ｇ（６０.３mmol）を加えた。この反応物を１時
間半還流した後、室温に冷却した後、ＣＨ2Ｃl2２００
ｍLを加えた。反応混合物を０.２Ｎ ＮaＯＨ２００ｍL
で４回洗浄し、水２００ｍLで２回洗浄して、得られた
溶液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、留去して固体とした。これ
により中間体のフェノール性のアセテートが得られ、こ
の固体をＭeＯＨ−ＴＨＦ（１：１）（ｖ／ｖ）２００
ｍLに溶解することにより除き、過剰量のＭeＯＮaを加
えた。橙色の沈殿が形成し、これを濾過した。得られた
濾液を５Ｎ ＨＣlでpＨ４に酸性化し、水２００ｍLで希
釈した。この溶液をＥtＯＡc１００ｍLで３回抽出し、
有機層を集め、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。最
終生成物をＥtＯＡc−ヘキサンから結晶化し、標題の化
合物４.２４ｇを白色の固体として得た。 ＰＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２８０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3）：計算値：Ｃ，７７.１２；
Ｈ，５.７５；実測値：Ｃ，７６.８３；Ｈ，５.９０。
【００９１】製造例４：２−（３−メトキシフェニル）
−６−メトキシ−１−テトラロン 製造例２で用いたのと同じ方法で、標題の化合物を黄褐
色の固体として得た。融点８１〜８２℃。
−６−メトキシ−１−テトラロン 製造例２で用いたのと同じ方法で、標題の化合物を黄褐
色の固体として得た。融点８１〜８２℃。
【００９２】製造例５：１−ヒドロキシ−２−（３−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン 製造例３で用いたのと同じ方法で、標題の化合物を透明
の油状物として得た。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3） ８.１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９.１
Ｈz，１Ｈ）；７.５１−６.９４ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；
５.９１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３.９４ｐｐｍ（ｓ，３
Ｈ） 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２８０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3）：計算値：Ｃ，７７.１２；
Ｈ，５.７５；実測値：Ｃ，７６.９１；Ｈ，５.８１。
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン 製造例３で用いたのと同じ方法で、標題の化合物を透明
の油状物として得た。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3） ８.１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９.１
Ｈz，１Ｈ）；７.５１−６.９４ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）；
５.９１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３.９４ｐｐｍ（ｓ，３
Ｈ） 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２８０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3）：計算値：Ｃ，７７.１２；
Ｈ，５.７５；実測値：Ｃ，７６.９１；Ｈ，５.８１。
【００９３】製造例６：１−ヒドロキシ−２−（３−メ
トキシフェニル）ナフタレン 製造例１〜３で用いたのと同様の方法で、標題の化合物
を固体として得た。 ＰＭＲ：８.３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７.８０ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）；７.５７−７.４５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；
７.４０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈz，１Ｈ）；７.３５ｐ
ｐｍ（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈz，１Ｈ）；７.０６ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ）；６.９７ｐｐｍ（dd，Ｊ＝６.０Ｈz，１
Ｈ）；６.００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３.９０ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ） 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２５０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｏ2−０.２１molＥtＯＡc）：計算
値：Ｃ，７９.５２；Ｈ，５.９３；実測値：Ｃ，７９.
７２；Ｈ，５.６３。
トキシフェニル）ナフタレン 製造例１〜３で用いたのと同様の方法で、標題の化合物
を固体として得た。 ＰＭＲ：８.３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７.８０ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）；７.５７−７.４５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；
７.４０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈz，１Ｈ）；７.３５ｐ
ｐｍ（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈz，１Ｈ）；７.０６ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ）；６.９７ｐｐｍ（dd，Ｊ＝６.０Ｈz，１
Ｈ）；６.００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３.９０ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ） 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２５０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｏ2−０.２１molＥtＯＡc）：計算
値：Ｃ，７９.５２；Ｈ，５.９３；実測値：Ｃ，７９.
７２；Ｈ，５.６３。
【００９４】製造例７：１−（４−ニトロフェノキシ）
−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン 室温にて、無水ＤＭＦ４０ｍL中の１−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン
（３.１７ｇ，１１.３２mmol）の溶液に固体のＫＯ−ｔ
−Ｂu（１.５２ｇ，１３.６０mmol）を加えた。この暗
色の溶液を１５分間撹拌した後、４−フルオロニトロベ
ンゼン（３.２０ｇ，２２.６４mmol、ＤＭＦ１０ｍL中
の溶液として添加する）で処理した。得られた混合物を
５０℃に３時間加温した後、室温に冷却した。次にこの
反応物をＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ（各２００ｍL）の間に分配し
た。層を分離し、有機層をＨ2Ｏで数回洗浄した。この
有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して黄色の固体
を得た。ヘキサン／ＥtＯＡcからの再結晶により、１−
（４−ニトロ）フェノキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン３.６８ｇ（８１％）を
黄色の固体として得た。融点１４２〜１４６℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.
０Ｈz，２Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.６３（ｔ（オーバーラッピングダブレット），Ｊ＝
８.１Ｈz，２Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，２
Ｈ），７.４８（dd，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ），７.２０
（dd，Ｊ＝８.０，２.８Ｈz，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ
＝８.０Ｈz，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，２
Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ）。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４０２ＦＤ 元素分析（Ｃ24Ｈ19Ｏ5）：計算値：Ｃ，７１.８１；
Ｈ，４.７７；Ｎ，３.４９；実測値：Ｃ，７２.１１；
Ｈ，４.８５，Ｎ，３.７０。
−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン 室温にて、無水ＤＭＦ４０ｍL中の１−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン
（３.１７ｇ，１１.３２mmol）の溶液に固体のＫＯ−ｔ
−Ｂu（１.５２ｇ，１３.６０mmol）を加えた。この暗
色の溶液を１５分間撹拌した後、４−フルオロニトロベ
ンゼン（３.２０ｇ，２２.６４mmol、ＤＭＦ１０ｍL中
の溶液として添加する）で処理した。得られた混合物を
５０℃に３時間加温した後、室温に冷却した。次にこの
反応物をＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ（各２００ｍL）の間に分配し
た。層を分離し、有機層をＨ2Ｏで数回洗浄した。この
有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して黄色の固体
を得た。ヘキサン／ＥtＯＡcからの再結晶により、１−
（４−ニトロ）フェノキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン３.６８ｇ（８１％）を
黄色の固体として得た。融点１４２〜１４６℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.
０Ｈz，２Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），
７.６３（ｔ（オーバーラッピングダブレット），Ｊ＝
８.１Ｈz，２Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，２
Ｈ），７.４８（dd，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ），７.２０
（dd，Ｊ＝８.０，２.８Ｈz，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ
＝８.０Ｈz，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，２
Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ）。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４０２ＦＤ 元素分析（Ｃ24Ｈ19Ｏ5）：計算値：Ｃ，７１.８１；
Ｈ，４.７７；Ｎ，３.４９；実測値：Ｃ，７２.１１；
Ｈ，４.８５，Ｎ，３.７０。
【００９５】製造例８：１−（４−アミノフェノキシ）
−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン １−（４−ニトロフェノキシ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタレン（２.２８ｇ，５.６
８mmol）を１：１ＥtＯＨ：ＥtＯＡc５０ｍLに溶解し
た。この溶液に１０％Ｐd／Ｃ（０.５０ｇ）を加えた。
得られた混合物を４０ｐｓｉで水素化した。ＴＬＣが還
元の完了を示したら、溶液をセライトパッドに通して触
媒を除いた。濾液を減圧濃縮して油状物を得、これは静
置すると固化した。単離により１−（４−アミノ）フェ
ノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン１.６８ｇ（８１％）を灰白色の固体として
得た。融点１５８〜１６０℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.
０Ｈz，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ），
７.５８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ
＝８.０Ｈz，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈz，１
Ｈ），７.１３（dd，Ｊ＝８.０，２.８Ｈz，１Ｈ），
６.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，２Ｈ），６.３８（ｓ，４
Ｈ）。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝３７１ＦＤ 元素分析（Ｃ24Ｈ21ＮＯ3）：計算値：Ｃ，７７.６１；
Ｈ，５.７０；Ｎ，３.７７；実測値：Ｃ，７７.７９；
Ｈ，５.８６；Ｎ，３.７７。
−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン １−（４−ニトロフェノキシ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタレン（２.２８ｇ，５.６
８mmol）を１：１ＥtＯＨ：ＥtＯＡc５０ｍLに溶解し
た。この溶液に１０％Ｐd／Ｃ（０.５０ｇ）を加えた。
得られた混合物を４０ｐｓｉで水素化した。ＴＬＣが還
元の完了を示したら、溶液をセライトパッドに通して触
媒を除いた。濾液を減圧濃縮して油状物を得、これは静
置すると固化した。単離により１−（４−アミノ）フェ
ノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン１.６８ｇ（８１％）を灰白色の固体として
得た。融点１５８〜１６０℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.
０Ｈz，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ），
７.５８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ
＝８.０Ｈz，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈz，１
Ｈ），７.１３（dd，Ｊ＝８.０，２.８Ｈz，１Ｈ），
６.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，２Ｈ），６.３８（ｓ，４
Ｈ）。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝３７１ＦＤ 元素分析（Ｃ24Ｈ21ＮＯ3）：計算値：Ｃ，７７.６１；
Ｈ，５.７０；Ｎ，３.７７；実測値：Ｃ，７７.７９；
Ｈ，５.８６；Ｎ，３.７７。
【００９６】製造例９：１−［４−（２−クロロアセチ
ルアミド）フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン １−（４−アミノフェノキシ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタレン１.０３ｇ（２.７mm
ol）及びアセトン１５ｍL中のＫ2ＣＯ3７４５ｍg（５.
４mmol）の溶液を調製した。この溶液に、２−クロロア
セチルクロリド３６２ｍg（０.２６ｍL，５.４mmol）を
ゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、室温で１時間この反
応を行った。溶媒を留去し残留物を水５０ｍLに懸濁し
た。この水性懸濁液をＥtＯＡc２５ｍLで３回抽出し
た。集めたＥtＯＡc抽出液を、水、ブラインで洗浄し、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。これにより、標題
の化合物１.２ｇが黄褐色の非晶質の固体として得られ
た。 ＰＭＲ：目的の構造と一致 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４４６，４４８（Ｍ）Ｆ
Ｄ 元素分析（Ｃ26Ｈ22ＣlＮＯ4）：計算値：Ｃ，６９.７
２；Ｈ，４.９５；Ｎ，３.１３；実測値：Ｃ，７０.０
０；Ｈ，４.７２；Ｎ，３.２０。
ルアミド）フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン １−（４−アミノフェノキシ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタレン１.０３ｇ（２.７mm
ol）及びアセトン１５ｍL中のＫ2ＣＯ3７４５ｍg（５.
４mmol）の溶液を調製した。この溶液に、２−クロロア
セチルクロリド３６２ｍg（０.２６ｍL，５.４mmol）を
ゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、室温で１時間この反
応を行った。溶媒を留去し残留物を水５０ｍLに懸濁し
た。この水性懸濁液をＥtＯＡc２５ｍLで３回抽出し
た。集めたＥtＯＡc抽出液を、水、ブラインで洗浄し、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。これにより、標題
の化合物１.２ｇが黄褐色の非晶質の固体として得られ
た。 ＰＭＲ：目的の構造と一致 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４４６，４４８（Ｍ）Ｆ
Ｄ 元素分析（Ｃ26Ｈ22ＣlＮＯ4）：計算値：Ｃ，６９.７
２；Ｈ，４.９５；Ｎ，３.１３；実測値：Ｃ，７０.０
０；Ｈ，４.７２；Ｎ，３.２０。
【００９７】実施例１：１−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）アセチルアミド］フェノキシ］−２−（４−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン ＤＭＦ２０ｍL中の、１−［４−（２−クロロアセチル
アミド）フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタレン１.２ｇ（２.６８mmol）及び
ピペリジン塩酸塩９８０ｍg（８.０５mmol）の溶液を調
製した。この溶液にトリエチルアミン１.６３ｇ（２.２
５ｍL，１６.２mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温で
４８時間反応させた。反応混合物を水５０ｍLに注ぎ、
ＣＨ2Ｃl2２５ｍLで３回抽出した。集めたＣＨ2Ｃl2抽
出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸
発乾燥した。粗製物をＣＨ2Ｃl2−ＥtＯＡcから結晶化
した。これにより、標題の化合物６０９ｍgが白色の粉
末として得られた。融点２１１〜２１４℃。 ＰＭＲ：目的の構造と一致 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ4）：計算値：Ｃ，７４.９
８；Ｈ，６.５０；Ｎ，５.６４；実測値：Ｃ，７５.１
７；Ｈ，６.５３；Ｎ，５.６９。
ジニル）アセチルアミド］フェノキシ］−２−（４−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン ＤＭＦ２０ｍL中の、１−［４−（２−クロロアセチル
アミド）フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタレン１.２ｇ（２.６８mmol）及び
ピペリジン塩酸塩９８０ｍg（８.０５mmol）の溶液を調
製した。この溶液にトリエチルアミン１.６３ｇ（２.２
５ｍL，１６.２mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温で
４８時間反応させた。反応混合物を水５０ｍLに注ぎ、
ＣＨ2Ｃl2２５ｍLで３回抽出した。集めたＣＨ2Ｃl2抽
出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸
発乾燥した。粗製物をＣＨ2Ｃl2−ＥtＯＡcから結晶化
した。これにより、標題の化合物６０９ｍgが白色の粉
末として得られた。融点２１１〜２１４℃。 ＰＭＲ：目的の構造と一致 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ4）：計算値：Ｃ，７４.９
８；Ｈ，６.５０；Ｎ，５.６４；実測値：Ｃ，７５.１
７；Ｈ，６.５３；Ｎ，５.６９。
【００９８】実施例２：１−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）アセチルアミド］フェノキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン塩酸塩 ＣＨ2Ｃl2２５ｍL中の１−［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）アセチルアミド］フェノキシ］−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン６０９ｍg
（１.２３mmol）の溶液を調製し、この溶液を０℃に冷
却した。この溶液にＢＢr3９２５ｍg（０.３５ｍL，３.
７mol）を加えた。−８℃にて、窒素雰囲気下、２時間
反応させた。ＮaＨＣＯ3水溶液５０ｍL中に注ぐことに
より、反応をクエンチした。この水溶液をＥtＯＡcで抽
出した。ＥtＯＡc抽出液をブラインで２回洗浄し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。これにより、標題の化
合物６１１ｍgが遊離塩基（ＰＭＲ：目的の構造と一
致）として得られた。この塩基をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ
Ｃl飽和のＥt2Ｏを添加して沈殿させた。白色の沈殿を
集めて乾燥した。これにより、標題の化合物５２０ｍg
が白色の非晶質の粉末として得られた。融点１６３〜１
６６℃。 ＰＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ−ＨＣl）ＦＤ 元素分析（Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ4−ＨＣl）：計算値：Ｃ，６
８.９７；Ｈ，５.７９；Ｎ，５.５５；実測値：Ｃ，６
９.１７；Ｈ，５.７５；Ｎ，５.２９。
ジニル）アセチルアミド］フェノキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン塩酸塩 ＣＨ2Ｃl2２５ｍL中の１−［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）アセチルアミド］フェノキシ］−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン６０９ｍg
（１.２３mmol）の溶液を調製し、この溶液を０℃に冷
却した。この溶液にＢＢr3９２５ｍg（０.３５ｍL，３.
７mol）を加えた。−８℃にて、窒素雰囲気下、２時間
反応させた。ＮaＨＣＯ3水溶液５０ｍL中に注ぐことに
より、反応をクエンチした。この水溶液をＥtＯＡcで抽
出した。ＥtＯＡc抽出液をブラインで２回洗浄し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。これにより、標題の化
合物６１１ｍgが遊離塩基（ＰＭＲ：目的の構造と一
致）として得られた。この塩基をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ
Ｃl飽和のＥt2Ｏを添加して沈殿させた。白色の沈殿を
集めて乾燥した。これにより、標題の化合物５２０ｍg
が白色の非晶質の粉末として得られた。融点１６３〜１
６６℃。 ＰＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ−ＨＣl）ＦＤ 元素分析（Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ4−ＨＣl）：計算値：Ｃ，６
８.９７；Ｈ，５.７９；Ｎ，５.５５；実測値：Ｃ，６
９.１７；Ｈ，５.７５；Ｎ，５.２９。
【００９９】実施例３：１−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン塩酸塩 無水ＴＨＦ１０ｍL中のＬiＡlＨ4４６０ｍg（１２mmo
l）の懸濁液を調製した。この懸濁液に、ＴＨＦ７０ｍL
中の１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルア
ミド］フェノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６
−メトキシナフタレン１.１９ｇ（２.４mmol）を加え
た。窒素雰囲気下、還流温度で１６時間反応させた。反
応混合物を０℃に冷却し、水を加えて反応をクエンチし
た。反応混合物をＥtＯＡcで３回抽出した。集めたＥt
ＯＡc抽出液を水、ブラインで３回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥し、蒸発乾燥した。生成物を、ＣＨＣl3で始まりＣ
ＨＣl3−ＭeＯＨ（９８：２）（ｖ／ｖ）で終わる直線
グラジェントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。所望の画分をＴＬＣにより決定
し、集めて蒸発乾燥した。これにより標題の化合物９７
０ｍgが遊離塩基として得られた。この塩基をＥtＯＡc
２５ｍLに溶解し、Ｅt2Ｏ−ＨＣlを加えた。沈殿が形成
し、これを濾過して乾燥した。これにより標題の化合物
９４８ｍgが黄褐色の非晶質の固体して得られた。融
点：２１８〜２２１℃。 ＰＭＲ：目的の構造と一致 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ−ＨＣl）ＦＤ 元素分析（Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ3−ＨＣl）：計算値：Ｃ，７
１.７３；Ｈ，６.８０；Ｎ，５.４０；実測値：Ｃ，７
１.９５；Ｈ，６.９３；Ｎ，５.５２。
ジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン塩酸塩 無水ＴＨＦ１０ｍL中のＬiＡlＨ4４６０ｍg（１２mmo
l）の懸濁液を調製した。この懸濁液に、ＴＨＦ７０ｍL
中の１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルア
ミド］フェノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６
−メトキシナフタレン１.１９ｇ（２.４mmol）を加え
た。窒素雰囲気下、還流温度で１６時間反応させた。反
応混合物を０℃に冷却し、水を加えて反応をクエンチし
た。反応混合物をＥtＯＡcで３回抽出した。集めたＥt
ＯＡc抽出液を水、ブラインで３回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥し、蒸発乾燥した。生成物を、ＣＨＣl3で始まりＣ
ＨＣl3−ＭeＯＨ（９８：２）（ｖ／ｖ）で終わる直線
グラジェントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。所望の画分をＴＬＣにより決定
し、集めて蒸発乾燥した。これにより標題の化合物９７
０ｍgが遊離塩基として得られた。この塩基をＥtＯＡc
２５ｍLに溶解し、Ｅt2Ｏ−ＨＣlを加えた。沈殿が形成
し、これを濾過して乾燥した。これにより標題の化合物
９４８ｍgが黄褐色の非晶質の固体して得られた。融
点：２１８〜２２１℃。 ＰＭＲ：目的の構造と一致 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ−ＨＣl）ＦＤ 元素分析（Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ3−ＨＣl）：計算値：Ｃ，７
１.７３；Ｈ，６.８０；Ｎ，５.４０；実測値：Ｃ，７
１.９５；Ｈ，６.９３；Ｎ，５.５２。
【０１００】実施例４：１−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン ＣＨ2Ｃl2１０ｍL中の、１−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン塩酸塩２００
ｍg（０.３８mmol）の溶液を調製し、窒素雰囲気下で０
℃に冷却した。この溶液にＢＢr3４８０ｍg（０.１８ｍ
L，１.９３mmol）を加え、３０分間反応させた。飽和Ｎ
aＨＣＯ3水溶液を加えることにより反応をクエンチし
た。この水溶液をＥtＯＡcで２回抽出した。集めたＥt
ＯＡc抽出液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。これ
により標題の化合物１６１ｍgが白色の非晶質の粉末と
して得られた。ＰＭＲ：目的の構造と一致した。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋）ＦＤ 元素分析（Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ3）：計算値：Ｃ，７６.６
２；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.１６；実測値：Ｃ，７６.６
７；Ｈ，６.８２；Ｎ，６.１４。
ジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン ＣＨ2Ｃl2１０ｍL中の、１−［４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン塩酸塩２００
ｍg（０.３８mmol）の溶液を調製し、窒素雰囲気下で０
℃に冷却した。この溶液にＢＢr3４８０ｍg（０.１８ｍ
L，１.９３mmol）を加え、３０分間反応させた。飽和Ｎ
aＨＣＯ3水溶液を加えることにより反応をクエンチし
た。この水溶液をＥtＯＡcで２回抽出した。集めたＥt
ＯＡc抽出液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。これ
により標題の化合物１６１ｍgが白色の非晶質の粉末と
して得られた。ＰＭＲ：目的の構造と一致した。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋）ＦＤ 元素分析（Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ3）：計算値：Ｃ，７６.６
２；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.１６；実測値：Ｃ，７６.６
７；Ｈ，６.８２；Ｎ，６.１４。
【０１０１】製剤例 次の製剤において、「活性成分」なる用語は式（I）の
化合物、又はその塩又は溶媒和物を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。
化合物、又はその塩又は溶媒和物を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。
【表１】 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０− ６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
せてもよい。
【０１０２】錠剤は次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤
【表２】 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ セルロース（微結晶） ２００− ６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０− ６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【０１０３】もしくは、各製剤中に活性成分を２.５−
１０００ｍg含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤
１０００ｍg含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤
【表３】 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎo.１４メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あらかじ
めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナトリウムカ
ルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、
及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
Ｕ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎo.１４メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あらかじ
めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナトリウムカ
ルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、
及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【０１０４】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０.１〜１
０００ｍg含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤
０００ｍg含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤
【表４】 成 分 量（ｍg／５ｍl） 活性成分 ０.１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍl 安息香酸溶液 ０.１０ｍl 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して
なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び
着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
ムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して
なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び
着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【０１０５】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤
る。製剤５ ：エアロゾル剤
【表５】 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
【０１０６】坐剤は次のように製造する。製剤６ ：坐剤
【表６】 成 分 量（ｍg／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、あ
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐
剤用の型に入れ、冷却する。
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐
剤用の型に入れ、冷却する。
【０１０７】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈内投与用液剤
【表７】 成 分 量 活性成分 ５０ｍg 等張食塩水 １,０００ｍl 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍlの速度で静脈
内投与する。
内投与する。
【０１０８】製剤８：配合カプセル I
【表８】 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル ｐＨ １０１ ５０ デンプン １５００ １１７.５０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【０１０９】製剤９：配合カプセル II
【表９】 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル ｐＨ １０１ ８２.５０ デンプン １５００ ９０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０
【０１１０】製剤１０：配合錠剤
【表１０】 成 分 量（ｍg/錠剤） 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ ＮＦ ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセル ｐＨ １０１ ４１.５０ アビセル ｐＨ １０２ １３６.５０ クロスポビドン ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
【０１１１】
【発明の効果】エストロゲン剥奪モデルを使用して、該
モデルにおける循環脂質に及ぼす本発明化合物の処置の
効果を調べた。実験動物 ７５日生存の雌性Sprague Dawley ラット（体重範囲２
００〜２２５ｇ）をチャールス・リバー・ラボラトリー
ズ（Charles River Laboratories）（ポーテージ（Port
age），ミシガン州）から入手する。ラットをチャール
ス・リバー・ラボラトリーズで左右の卵巣摘出（ＯＶ
Ｘ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１週間後に輸送す
る。到着したら、ラットを金属製の吊りかご１つにつ
き、３又は４匹のグループにして入れ、一週間自由に餌
（カルシウム含有量約０.５％）と水を随意に飲食させ
る。最小相対湿度４０％、室温２２.２±１.７℃に維持
する。室内の光周期は１２時間明転し、１２時間暗転に
する。
モデルにおける循環脂質に及ぼす本発明化合物の処置の
効果を調べた。実験動物 ７５日生存の雌性Sprague Dawley ラット（体重範囲２
００〜２２５ｇ）をチャールス・リバー・ラボラトリー
ズ（Charles River Laboratories）（ポーテージ（Port
age），ミシガン州）から入手する。ラットをチャール
ス・リバー・ラボラトリーズで左右の卵巣摘出（ＯＶ
Ｘ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１週間後に輸送す
る。到着したら、ラットを金属製の吊りかご１つにつ
き、３又は４匹のグループにして入れ、一週間自由に餌
（カルシウム含有量約０.５％）と水を随意に飲食させ
る。最小相対湿度４０％、室温２２.２±１.７℃に維持
する。室内の光周期は１２時間明転し、１２時間暗転に
する。
【０１１２】化合物の入手元 １７α−エチニルエストラジオールは、シグマ・ケミカ
ル社（Sigma ChemicalCo.）（セントルイス，ミズーリ
州）から入手する。
ル社（Sigma ChemicalCo.）（セントルイス，ミズーリ
州）から入手する。
【０１１３】投与レジメ組織の採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、試験化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、又は試験
化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液と
してか又は２０％シクロデキストリン中に溶解して経口
投与する。ラットに４日間毎日投与した。投与レジメに
次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジン（２体
積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺
により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラットを屠
殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量を測定す
る。
る）、試験化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、又は試験
化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液と
してか又は２０％シクロデキストリン中に溶解して経口
投与する。ラットに４日間毎日投与した。投与レジメに
次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジン（２体
積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺
により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラットを屠
殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量を測定す
る。
【０１１４】コレステロール分析 血液サンプルを室温で２時間凝固させ、３０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離して血清を得る。血液コレステロー
ルはベーリンガー・マンハインム・ダイアグノスティッ
クス（Boehringer Mannheim Diagnostics）高性能コレ
ステロール分析を用いて測定する。簡単に述べると、コ
レステロールをコレスト−４−エン−３−オン及び過酸
化水素に酸化する。次に過酸化水素をペルオキシダーゼ
の存在下でフェノール及び４−アミノフェナゾンと反応
させ、ｐ−キノン イミン 染料を生成させる。この染料
は分光光度計により５００nｍで測定する。次いで標準
曲線からコレステロール濃度を計算する。バイオメック
・オートメイテッド・ワークステーション（Biomek Aut
omated Workstation）により全分析は自動化されてい
る。
で１０分間遠心分離して血清を得る。血液コレステロー
ルはベーリンガー・マンハインム・ダイアグノスティッ
クス（Boehringer Mannheim Diagnostics）高性能コレ
ステロール分析を用いて測定する。簡単に述べると、コ
レステロールをコレスト−４−エン−３−オン及び過酸
化水素に酸化する。次に過酸化水素をペルオキシダーゼ
の存在下でフェノール及び４−アミノフェナゾンと反応
させ、ｐ−キノン イミン 染料を生成させる。この染料
は分光光度計により５００nｍで測定する。次いで標準
曲線からコレステロール濃度を計算する。バイオメック
・オートメイテッド・ワークステーション（Biomek Aut
omated Workstation）により全分析は自動化されてい
る。
【０１１５】子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）分
析 酵素分析の時まで、子宮を４℃に保つ。次いで、０.０
０５％トリトンＸ−１００を含む５０容量の５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ８.０）中で子宮をホモジナイズす
る。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素及び１０ｍ
Ｍ（終濃度）ｏ−フェニレンジアミンを加えて、吸光度
の増加を４５０ｎｍで１分間モニターする。子宮中の好
酸球の存在は、化合物のエストロゲン活性の指標であ
る。反応曲線の最初の直線部分から１５秒間隔の最大速
度を測定する。
析 酵素分析の時まで、子宮を４℃に保つ。次いで、０.０
０５％トリトンＸ−１００を含む５０容量の５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ８.０）中で子宮をホモジナイズす
る。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素及び１０ｍ
Ｍ（終濃度）ｏ−フェニレンジアミンを加えて、吸光度
の増加を４５０ｎｍで１分間モニターする。子宮中の好
酸球の存在は、化合物のエストロゲン活性の指標であ
る。反応曲線の最初の直線部分から１５秒間隔の最大速
度を測定する。
【０１１６】選択された式（I）の化合物を上記の試験
において評価した。結果を表１１に示す。
において評価した。結果を表１１に示す。
【表１１】 ａ ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂ 卵巣除去対照に対する子宮重量増加の％ ｃ 好酸球ペルオキシダーゼのＶmax ｄ 卵巣除去対照に対する血清コレステロールの減少 ｅ １７−α−エチニル−エストラジオール ★ ｐ＜ .０５
【０１１７】骨粗鬆症試験法 一般的な準備の後、以下、ラットを３５日間毎日処置し
（１つの処置群につき６匹）、３６日目に二酸化炭素窒
息により屠殺する。３５日という期間は、本明細書中に
記載したように測定する骨密度を最大に減少させるには
十分である。屠殺の時に子宮を切除し、外部組織を切り
離し、完全な卵巣除去に伴うエストロゲンの欠乏を確認
するために、湿重量の測定の前に流体成分を排出する。
子宮の重量は卵巣除去に応答して約７５％一律に減少す
る。次いで、子宮を１０％の中性に緩衝化されたホルマ
リン中に置き、さらなる組織学的分析に付す。
（１つの処置群につき６匹）、３６日目に二酸化炭素窒
息により屠殺する。３５日という期間は、本明細書中に
記載したように測定する骨密度を最大に減少させるには
十分である。屠殺の時に子宮を切除し、外部組織を切り
離し、完全な卵巣除去に伴うエストロゲンの欠乏を確認
するために、湿重量の測定の前に流体成分を排出する。
子宮の重量は卵巣除去に応答して約７５％一律に減少す
る。次いで、子宮を１０％の中性に緩衝化されたホルマ
リン中に置き、さらなる組織学的分析に付す。
【０１１８】右の大腿骨を切除し、遠位の骨幹端にデジ
タル化されたＸ線を照射し、画像分析プログラム（ＮＩ
Ｈイメージ）によって分析する。これらラットの脛骨に
近い面もまた、定量的なレントゲン断層写真術によって
スキャンする。上記の方法にしたがって、２０％ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリン中の本発明の化合
物及びエチニルエストラジオール（ＥＥ2）を試験用ラ
ットに経口投与する。
タル化されたＸ線を照射し、画像分析プログラム（ＮＩ
Ｈイメージ）によって分析する。これらラットの脛骨に
近い面もまた、定量的なレントゲン断層写真術によって
スキャンする。上記の方法にしたがって、２０％ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリン中の本発明の化合
物及びエチニルエストラジオール（ＥＥ2）を試験用ラ
ットに経口投与する。
【０１１９】式（I）の化合物の有用性を示すモデルを
以下に示す。そのモデルにおいて、望ましくない症状
は、エストロゲンの不適切な存在によるものである。
以下に示す。そのモデルにおいて、望ましくない症状
は、エストロゲンの不適切な存在によるものである。
【０１２０】ＭＣＦ−７増殖分析 ＭＣＦ−７胸腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を、１
０％（体積／体積）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グル
タミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、
ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン
−Ｎ'−［２−エタンスルホン酸］）（１０ｍＭ）、非
必須アミノ酸及びウシインシュリン（１μg／ｍl）を添
加したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド−フリ
−，シグマ，セントルイス，ミズーリ州）（保存培地）
中で保存する。分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１
０％ＦＢＳの代わりに、１０％のデキストリンコートさ
れた木炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢ
Ｓ）を添加した保存培地（分析培地）と交換し、中に蓄
えられているステロイドを放出させる。ＭＣＦ−７細胞
を細胞分離培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤ
ＴＡを添加したＣａ++／Ｍｇ++を含まないＨＢＳＳ（フ
ェノールレッド−フリー））を用いて保存フラスコから
取り出す。細胞を分析培地で２回洗浄し、８０,０００
細胞／ｍlに調整する。約１００μl（細胞数８,００
０）を平底マイクロカルチャーウェル（コスター（Cost
ar）３５９６）に加え、５％ＣＯ2のインキュベーター
中、３７℃で４８時間培養して、細胞を移植後に付着さ
せ平衡させる。分析培地中で薬物又は希釈剤対照として
のＤＭＳＯの連続希釈をし、５０μlを３つのマイクロ
カルチャーに移した後、５０μlの分析培地を加えて最
終の体積を２００μlにする。５％ＣＯ2のインキュベー
ター中、３７℃でさらに４８時間培養した後、マイクロ
カルチャーに三重水素を含むチミジン（１μＣｉ／ウェ
ル）でパルスを４時間送る。培養細胞を−７０℃で２４
時間凍結し、解凍し、スケイトロン・セミオートマティ
ック・セル・ハーベスター（Skatron Semiautomatic Ce
ll Harvester）を用いてマイクロカルチャーを回収する
ことにより終了する。サンプルをウォーラック・ベータ
プレイス・βカウンター（Wallac BetaPlace β counte
r）を用いるリキッドシンチレーションによって計測す
る。この試験における式（I）の化合物の活性は、この
化合物がホルモン依存性の癌、特に乳癌の処置に対して
効果があるということを実証している。
０％（体積／体積）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グル
タミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、
ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン
−Ｎ'−［２−エタンスルホン酸］）（１０ｍＭ）、非
必須アミノ酸及びウシインシュリン（１μg／ｍl）を添
加したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド−フリ
−，シグマ，セントルイス，ミズーリ州）（保存培地）
中で保存する。分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１
０％ＦＢＳの代わりに、１０％のデキストリンコートさ
れた木炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢ
Ｓ）を添加した保存培地（分析培地）と交換し、中に蓄
えられているステロイドを放出させる。ＭＣＦ−７細胞
を細胞分離培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤ
ＴＡを添加したＣａ++／Ｍｇ++を含まないＨＢＳＳ（フ
ェノールレッド−フリー））を用いて保存フラスコから
取り出す。細胞を分析培地で２回洗浄し、８０,０００
細胞／ｍlに調整する。約１００μl（細胞数８,００
０）を平底マイクロカルチャーウェル（コスター（Cost
ar）３５９６）に加え、５％ＣＯ2のインキュベーター
中、３７℃で４８時間培養して、細胞を移植後に付着さ
せ平衡させる。分析培地中で薬物又は希釈剤対照として
のＤＭＳＯの連続希釈をし、５０μlを３つのマイクロ
カルチャーに移した後、５０μlの分析培地を加えて最
終の体積を２００μlにする。５％ＣＯ2のインキュベー
ター中、３７℃でさらに４８時間培養した後、マイクロ
カルチャーに三重水素を含むチミジン（１μＣｉ／ウェ
ル）でパルスを４時間送る。培養細胞を−７０℃で２４
時間凍結し、解凍し、スケイトロン・セミオートマティ
ック・セル・ハーベスター（Skatron Semiautomatic Ce
ll Harvester）を用いてマイクロカルチャーを回収する
ことにより終了する。サンプルをウォーラック・ベータ
プレイス・βカウンター（Wallac BetaPlace β counte
r）を用いるリキッドシンチレーションによって計測す
る。この試験における式（I）の化合物の活性は、この
化合物がホルモン依存性の癌、特に乳癌の処置に対して
効果があるということを実証している。
【０１２１】ＤＭＢＡ−誘発性の乳房腫瘍の阻害 エストロゲン依存性の乳房腫瘍をハーラン・インダスト
リーズ（Harlan Industries）（インディアナポリス，
インディアナ州）から購入した雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット中に発生させる。約５５日齢でラッ
トに７,１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（Ｄ
ＭＢＡ） ２０ｍgを１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与か
ら約６週間後に、１週間毎に乳腺を触診し腫瘍の出現を
診た。１つ又はそれ以上の腫瘍が現れたら、各腫瘍の最
長と最短の直径を測定用カリパスで測定して測定値を記
録し、実験のためにラットを選択する。腫瘍の平均の大
きさが試験群の間で等しく分布するように処置群及び対
照群の種々の腫瘍の大きさを均一に分布させる。各実験
ごとの対照群及び試験群は５から９のラットからなる。
式（I）の化合物を２％アラビアゴム中での腹腔内注
射投与か又は経口投与のいずれかで投与する。経口投与
される化合物は、０.２ｍlのコーン油中に溶解させるか
又は懸濁させる。アラビアゴム及びコーン油の対照処置
を含む各処置は、各試験用ラットに毎日１回投与するこ
とにより行う。最初の腫瘍を測定し、試験用ラットを選
択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍を測定す
る。動物の処置及び測定は３から５週間続け、腫瘍の最
終領域を決定する。各化合物及び対照処置について平均
の腫瘍領域の変化を測定する。
リーズ（Harlan Industries）（インディアナポリス，
インディアナ州）から購入した雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット中に発生させる。約５５日齢でラッ
トに７,１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（Ｄ
ＭＢＡ） ２０ｍgを１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与か
ら約６週間後に、１週間毎に乳腺を触診し腫瘍の出現を
診た。１つ又はそれ以上の腫瘍が現れたら、各腫瘍の最
長と最短の直径を測定用カリパスで測定して測定値を記
録し、実験のためにラットを選択する。腫瘍の平均の大
きさが試験群の間で等しく分布するように処置群及び対
照群の種々の腫瘍の大きさを均一に分布させる。各実験
ごとの対照群及び試験群は５から９のラットからなる。
式（I）の化合物を２％アラビアゴム中での腹腔内注
射投与か又は経口投与のいずれかで投与する。経口投与
される化合物は、０.２ｍlのコーン油中に溶解させるか
又は懸濁させる。アラビアゴム及びコーン油の対照処置
を含む各処置は、各試験用ラットに毎日１回投与するこ
とにより行う。最初の腫瘍を測定し、試験用ラットを選
択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍を測定す
る。動物の処置及び測定は３から５週間続け、腫瘍の最
終領域を決定する。各化合物及び対照処置について平均
の腫瘍領域の変化を測定する。
【０１２２】上記試験における活性は、本発明の化合物
が、再狭窄の処置において使用することに効果があるこ
とを示している。
が、再狭窄の処置において使用することに効果があるこ
とを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＮ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＥ ＡＥＥ Ｃ０７Ｃ 205/38 Ｃ０７Ｃ 205/38 217/90 217/90 237/08 237/08 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ 295/14 295/14 Ｚ // Ｃ０７Ｃ 49/753 Ｃ０７Ｃ 49/753 Ｃ 59/64 59/64 (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、キングズミル・ドライブ10737番
Claims (11)
- 【請求項１】 式（I） 【化１】 ［式中、ｎは１、２、又は３であり；Ｒ1は、水素、ヒ
ドロキシル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子
数２〜７のアルコキシカルボニル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、及び−ＯＣＯＡr（Ａrは置換されていない
フェニル、及びハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、メ
チル、及びメトキシからなる群から独立に選択される１
又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルからなる群
から選択される）からなる群から選択され；Ｒ2及びＲ3
は、水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素原子数１〜４のア
ルコキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル、
−ＯＳＯ2（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、及び−ＯＣＯＡr（Ａ
rは置換されていないフェニル、及びハロ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、メチル、及びメトキシからなる群か
ら独立に選択される１又はそれ以上の置換基で置換され
たフェニルからなる群から選択される）からなる群から
独立に選択され；Ｒ4は、１−ピペリジニル、１−ピロ
リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及び１−ヘキサメチ
レンイミノからなる群から選択され；そしてＸは、不在
であるか又は−Ｃ(Ｏ)−及び−ＳＯ2−からなる群から
選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し
得る塩。 - 【請求項２】 １−［４−［２−（１−ピペリジニル）
エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２
−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−
２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミ
ノ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−メトキシナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２−（４−メ
トキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−
［４−［２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタレン；１−［４−［３−（１−ピペリジニ
ル）プロピルアミノ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４
−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）
エチルアミノ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２
−（４−ヒドロキシフェニル）ナフタレン；１−［４−
［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキ
シ］−２−（４−メトキシフェニル）ナフタレン；１−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェ
ノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレ
ン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルアミ
ノ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）ナフ
タレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチル
アミノ］フェノキシ］−２−（４−アセチルオキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エチルアミノ］フェノキシ］−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ベンジルオキシナ
フタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセ
チルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［２−
（１−ピロリジニル）アセチルアミド］フェノキシ］−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフ
タレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチ
ルアミド］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−［２−（１
−ピペリジニル）アセチルアミド］フェノキシ］−２−
（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレ
ン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）アセチルア
ミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）
ナフタレン；１−［４−［２−（１−ピペリジニル）ア
セチルアミド］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタレン；１−［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロパノイルアミド］フェノキ
シ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキ
シナフタレン；１−［４−［（１−ピペリジニル）メチ
ルスルホノイルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；及び１
−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルホノイ
ルアミド］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタレン又はその薬学的に許容
し得る塩からなる群から選択される、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】 式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ1aは、水素及び−ＯＲ6（Ｒ6はヒドロキシ保
護基である）からなる群から選択され；Ｒ2a及びＲ
3aは、水素、ハロ、及び−ＯＲ6（Ｒ6は前記と同意義で
ある）からなる群から独立して選択され；Ｒ5は、−Ｎ
Ｏ2、−ＮＨ2、及びＹ−（ＣＨ2）n−Ｘa−ＮＨ−（ｎ
は１、２、又は３であり、Ｙはクロロ又はブロモであ
り、Ｘaは不在であるか又は−ＣＯ−若しくは−ＳＯ2−
である）からなる群から選択される］で示される、請求
項１に記載の化合物の製造において有用な、化合物又は
その薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。 - 【請求項４】 有効量の請求項１に記載の化合物又はそ
の薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、薬学的に
許容し得る担体、希釈剤又は添加剤と組み合わせて含有
する医薬組成物。 - 【請求項５】 その処置を必要とする患者に有効量の請
求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、エ
ストロゲン剥奪を患っているヒトを処置する方法。 - 【請求項６】 骨粗鬆症の症状においてエストロゲン剥
奪が現れている、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 高脂質血症の症状においてエストロゲン
剥奪が現れている、請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 その処置を必要とする患者に有効量の請
求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、エ
ストロゲンの不適当に高い存在に悩まされているヒトを
処置する方法。 - 【請求項９】 エストロゲンの不適当に高い存在によっ
て現れた症状が、エストロゲン依存性の癌である、請求
項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 エストロゲンの不適当に高い存在によ
って現れた症状が、子宮内膜炎である、請求項８に記載
の方法。 - 【請求項１１】 エストロゲンの不適当に高い存在によ
って現れた症状が、子宮類線維腫疾患である、請求項８
に記載の方法。
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