JPH08268916A - 微粒子性運搬体−薬物コンプレックス - Google Patents

微粒子性運搬体−薬物コンプレックス

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JPH08268916A
JPH08268916A JP7069008A JP6900895A JPH08268916A JP H08268916 A JPH08268916 A JP H08268916A JP 7069008 A JP7069008 A JP 7069008A JP 6900895 A JP6900895 A JP 6900895A JP H08268916 A JPH08268916 A JP H08268916A
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integer
drug
formula
atom
structural unit
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JP7069008A
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English (en)
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Mitsuru Akashi
満 明石
Akio Kishida
晶夫 岸田
Nobuyuki Sakuma
信至 佐久間
Hiroshi Kikuchi
寛 菊池
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬物のドラッグ・デリバリー・システム（Ｄ
ＤＳ）に関し、薬物の徐放性製剤及び吸収促進性製剤を
提供する。 【構成】 ポリＮ−ビニル化合物をグラフト鎖とするグ
ラフトポリマーの微粒子性運搬体と薬物の新しいコンプ
レックスを作製し、ＤＤＳを達成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物のドラッグ・デリ
バリー・システム（ＤＤＳ）に関し、更に詳しくは、薬
物の徐放性製剤及び吸収促進性製剤に関する。
【０００２】本発明では、グラフトポリマーの微粒子性
運搬体と薬物のコンプレックスを用い、ＤＤＳを達成す
るものである。
【０００３】
【従来の技術】ＤＤＳ分野において粒子性運搬体とは、
薬物を標的臓器や細胞に運ぶための、薬物側から見た時
の機能的担体をいい、その形態が粒子状であるものを言
う。特に、微粒子性運搬体という場合は、機能的担体で
ある粒子が細かいことを意味し、その大きさ、形態及び
機能などからマイクロカプセル、マイクロスフェアー及
びナノパーティクルに分けることができる。また、微粒
子性運搬体の材料としては、脂質や高分子などが用いら
れるが、本発明に関するものは、高分子を材料としたマ
トリックス状の微粒子である。
【０００４】マイクロカプセルとマイクロスフェアー
は、通常、粒子径数μｍ程度のものを言う。マイクロス
フェアーは、微小球体とも称され、内が詰まっている
が、マイクロカプセルはカプセルという名が示すように
中空であるという差異がある。
【０００５】ナノパーティクルとは、乳化重合法により
調製された高分子ラテックスの分散相の大きさが数１０
０ｎｍであることから、従来これらのコロイドを表すと
きに用いられていた言葉である。しかし、最近では、そ
の他の製法で調製されたものであっても、天然あるいは
合成高分子をその構成成分とし、粒子径がナノメーター
サイズであればナノパーティクルと総称されている。
【０００６】微粒子性運搬体としてのナノパーティクル
の利用は、まず、抗癌剤などの臓器ないし細胞の標的用
機能的担体として研究され、主に注射剤が対象とされて
いた（L. Grislain et al. International Journal of
Pharmaceutics, 15, 335 (1984)）。しかし、１９８０
年代中頃から、ナノパーティクルを経口投与剤形として
利用しようとする研究が、報告されるようになってき
た。
【０００７】薬物をナノパーティクル化し、経口投与剤
形として利用する場合、主な目的としては難吸収性薬物
の吸収改善（P. Maincent et al. Journal ofPharmaceu
tical Sciences, 75, 955 (1986) ；C. Damge et al. I
nternationalJournal of Pharmaceutics, 36, 121 (198
7)）、インシュリンなどのペプチド性医薬品の経口化
（C. Damge et al. Diabetes, 37, 246 (1988)；P. Cou
vreurand F. Puisieux, Advanced Drug Delivery Revie
ws, 10, 141 (1993) ）、経口ワクチン（J. H. Eldridg
e et al. Journal of Controlled Release, 11, 205 (1
990) ；P. U. Jani et al. International Journal of
Pharmaceutics, 86, 239 (1992)）または薬物の放出制
御（B. Hubert et al. PharmaceuticalResearch, 8, 73
4 (1991) ）などが挙げられている。
【０００８】また、マイクロカプセルと同様、薬物の消
化管内での安定性確保（M. Rogueset al. Diabetes, 4
1, 451 (1992)）または刺激性の強い薬物の消化管への
刺激性の低減（N. Ammoury et al. Pharmaceutical Res
earch, 8, 101 (1991)）などの目的で利用される場合も
ある。
【０００９】医薬用ナノパーティクルの製造方法として
は、主に以下の２種類の方法が用いられている。一つ
は、代表的なマイクロカプセル化法である相分離法ある
いは液中乾燥法を用いてナノパーティクルを調製する方
法である。
【００１０】この場合、ポリ乳酸（特開平５−５０５８
８８２号公報； A. M. Ray et al.Journal of Pharmace
utical Sciences, 83, 845 (1994)）、セルロース誘導
体（H. Ibrahim et al. International Journal of Pha
rmaceutics, 87, 239 (1992)）またはポリアクリル酸エ
ステル誘導体（E. Allemann et al. InternationalJou
rnal of Pharmaceutics, 87, 247 (1992)）など、医薬
品の添加剤として既に使用されている疎水性の高分子が
繁用されている。
【００１１】他の方法は、乳化重合法を用いてナノパー
ティクルを調製する方法である（L.Vansnick et al. Ph
armaceutical Research, 1, 36 (1985) ； N. Al Khour
iFallouh et al. International Journal of Pharmaceu
tics, 28, 125 (1986) ）。この場合、スチレン、アク
リル酸エステル、メタクリル酸エステルなどの疎水性の
ビニル化合物がナノパーティクルの材料となりうると考
えられる。中でも、シアノアクリル酸エステル、特に外
科手術用の接着剤であるシアノアクリル酸イソブチルを
用いた例が多い。
【００１２】これらのナノパーティクルに薬物を保持さ
せて製剤とするが、対象となる薬物は脂溶性化合物が多
い。これは、ナノパーティクルの材料及び製法が水溶性
化合物に不向きなのが原因である。また、水溶性化合物
をナノパーティクル化した例も報告されているが、ある
ｐＨで水に溶解しないような性質を有する化合物（例え
ばペプチド）に限定（川島 嘉明、日本薬学会第１１４
年会講演要旨集４、９頁、１９９４年、東京）されてい
る。
【００１３】このようにして調製されたナノパーティク
ルと薬物のコンプレックスを用いた難吸収性薬物の吸収
改善、ペプチド性医薬品の経口化、薬物の放出制御など
を目的とした報告としては以下の様なものがある。
【００１４】例えば、P.Maincentらは、難吸収性薬物と
して降圧剤ビンカミンを用い、シアノアクリル酸ヘキシ
ルでナノパーティクル化した製剤の吸収促進効果を検討
していた。しかし、ビンカミンの吸収率はナノパーティ
クル化により１．６倍増加した程度である（Journal of
Pharmaceutical Sciences, 75, 955 (1986)）。
【００１５】また、C.Damge は、インシュリンをシアノ
アクリル酸イソブチルによりナノパーティクル化した製
剤を用いてペプチドの経口化を検討しているが、糖尿病
を惹起させたラットに絶食下、かなり多量のインシュリ
ンを含むナノパーティクルを投与した時だけ血中グルコ
ース濃度がやや低下する程度であった（Diabetes, 37,
246 (1988)）。
【００１６】更に、薬物の放出制御についてもB.Hubert
らが降圧剤ダロジピンを用いて検討しているが、ナノパ
ーティクル化により初期の薬物放出が抑えられたのみで
血中濃度を持続させたという報告は未だなされていない
（Pharmaceutical Research,8, 734 (1991)）。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】従来の微粒子性運搬体
と薬物のコンプレックスでは解決されなかった、薬物の
徐放効果並びに吸収改善を目的とする、新しい微粒子性
運搬体と薬物のコンプレックスからなる製剤を提供す
る。
【００１８】
【課題を解決するための手段】微粒子性運搬体の材料
は、ポリＮ−ビニル化合物をグラフト鎖とするグラフト
ポリマーである（M. Akashi et al. Journal of Polyme
r Science, 31, 1153 (1993)；特開平２−２９６８１３
号公報、特開平２−２９６８０８号公報）。
【００１９】このグラフトポリマーを材料とするナノパ
ーティクルは、ポリＮ−ビニル化合物を繰り返し単位に
もつ水溶性マクロモノマーと疎水性モノマーとを分散重
合することにより得られ、表面に水溶性マクロモノマー
が局在し、内部が疎水性ポリマーからなるナノパーティ
クルとなる。
【００２０】このナノパーティクルは表面が水溶性であ
るため、水溶性化合物を効率良く保持することができ
る。さらに、表面を部分的に、あるいは完全に加水分解
し、アミンを遊離させることにより、静電的相互作用を
利用して、アニオン性化合物の保持率を上げることがで
きる。一方、脂溶性化合物については内部の疎水性ポリ
マー部分との疎水的相互作用により保持できると考えら
れる。また、表面の両親媒性を利用することにより、ナ
ノパーティクル表面に脂溶性薬物を保持することも可能
である。言い換えると、本ナノパーティクルは特に薬物
の物性に依存することなく、薬物を効率良く保持できる
と考えられる。
【００２１】このナノパーティクルを経口投与した場
合、ナノパーティクルが微小であるため、大部分の薬物
をコンプレックスのまま、消化管の微絨毛の近くにまで
送達させることができると考えられる（J. Kreuter et
al. International Journal ofPharmaceutics, 55, 39
(1989)）。また、表面に水溶性の官能基が存在するた
め、消化管膜への親和性が高い。加えて、部分的、ある
いは完全に加水分解により表面をカチオン性とすること
によって、膜表面のmucin 相に含まれる糖タンパクの構
造単位であるシアール酸と静電的に相互作用させ、膜と
の親和性をさらに向上させることができると考えられる
（J. M. Gu et al. CRC Clitical Reviews in Therapeu
tic DrugCarrier Systems, 5, 21 (1988) ）。
【００２２】つまり、本願発明のグラフトポリマーの微
粒子性運搬体、特にナノパーティクルと薬物のコンプレ
ックスは、膜近傍に高濃度で薬物を蓄積させることがで
きると考えられる。その結果、難吸収性薬物の吸収性を
改善することができる。
【００２３】また、このナノパーティクル−薬物コンプ
レックスは、膜への高親和性ゆえに、薬物の消化管内移
動速度を遅延させることができると考えられる。その結
果、薬物が長時間に渡って吸収部位である消化管に滞留
するため、薬物の徐放効果も期待される。
【００２４】すなわち本発明は、下記の式（１）及び
（２）で表される構造単位からなり、構造単位（１）の
モル分率が０．００１〜１の範囲であるグラフトポリマ
ーの微粒子性運搬体と薬物のコンプレックスを含有する
ことを特徴とする徐放性製剤に関する。
【００２５】
【化４１】
【００２６】［式中、Ｑ1 は、水素原子またはメチル基
を表し、Ｑ2 は、
【００２７】
【化４２】 または
【００２８】
【化４３】
【００２９】（Ｒは、炭素数１から１０のアルキレン基
を表す）を表す、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−を表
し、Ｑ4 は、炭素数１から１０のアルキレン基を表し、
Ｑ5 は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、
【００３０】
【化４４】 または
【００３１】
【化４５】
【００３２】からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０
の整数を表し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、も
しくは
【００３３】
【化４６】
【００３４】からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれ
ぞれ１以上で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表
す）を表し、Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表
す。］
【００３５】
【化４７】
【００３６】［式中、Ｑ6 は、水素原子、メチル基また
はシアノ基を表し、Ｑ7 は、水素原子、
【００３７】
【化４８】
【００３８】（Ａは、水素原子または−ＣＨ2 Ｘ（Ｘは
ハロゲン原子を表す）を表す）、
【００３９】
【化４９】 または
【００４０】
【化５０】 （Ｂは、炭素数１から１０のアルキル基を表す）を表
す。］
【００４１】ここで言うＴは、化４４及び／又は化４５
で示される修飾されたアルキレン基（置換基を有するア
ルキレン基）から成る重合体で、単独化合物からなる単
独重合体か、化４６で示される構造中の（ ）で示さ
れるコポリマーの並び方に規則性がないランダム共重合
体を表す。
【００４２】更に、下記の式（１）及び（２）で表され
る構造単位からなり、構造単位（１）のモル分率が０．
００１〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運
搬体と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とす
る吸収促進性製剤に関する。
【００４３】
【化５１】
【００４４】［式中、Ｑ1 は、水素原子またはメチル基
を表し、Ｑ2 は、
【００４５】
【化５２】 または
【００４６】
【化５３】
【００４７】（Ｒは、炭素数１から１０のアルキレン基
を表す）を表す、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−を表
し、Ｑ4 は、炭素数１から１０のアルキレン基を表し、
Ｑ5 は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、
【００４８】
【化５４】 または
【００４９】
【化５５】
【００５０】からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０
の整数を表し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、も
しくは
【００５１】
【化５６】
【００５２】からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれ
ぞれ１以上で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表
す）を表し、Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表
す。］
【００５３】
【化５７】
【００５４】［式中、Ｑ6 は、水素原子、メチル基また
はシアノ基を表し、Ｑ7 は、水素原子、
【００５５】
【化５８】
【００５６】（Ａは、水素原子または−ＣＨ2 Ｘ（Ｘは
ハロゲン原子を表す）を表す）、
【００５７】
【化５９】 または
【００５８】
【化６０】 （Ｂは、炭素数１から１０のアルキル基を表す）を表
す。］
【００５９】また、微粒子性運搬体がナノパーティクル
である、請求項１記載の徐放性製剤に関する。
【００６０】更に、微粒子性運搬体がナノパーティクル
である、請求項２記載の吸収促進性製剤に関する。ま
た、下記の式（３）及び（４）で表される構造単位から
なり、構造単位（３）のモル分率が０．００１〜１の範
囲であるグラフトポリマーの微粒子性運搬体と薬物のコ
ンプレックスを含有することを特徴とする徐放性製剤に
関する。
【００６１】
【化６１】
【００６２】［式中、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−
を表し、Ｑ4 は、炭素数１から１０のアルキレン基を表
し、Ｑ5 は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、
【００６３】
【化６２】 または
【００６４】
【化６３】 からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０の整数を表
し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、もしくは
【００６５】
【化６４】
【００６６】からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれ
ぞれ１以上で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表
す）を表し、Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表
す。］
【００６７】
【化６５】
【００６８】［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2
Ｘ（Ｘはハロゲン原子を表す）を表す。］
【００６９】更に、下記の式（３）及び（４）で表され
る構造単位からなり、構造単位（３）のモル分率が０．
００１〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運
搬体と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とす
る吸収促進性製剤に関する。
【００７０】
【化６６】
【００７１】［式中、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−
を表し、Ｑ4 は、炭素数１から１０のアルキレン基を表
し、Ｑ5 は、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、
【００７２】
【化６７】 または
【００７３】
【化６８】
【００７４】からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０
の整数を表し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、も
しくは
【００７５】
【化６９】
【００７６】からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれ
ぞれ１以上で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表
す）を表し、Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表
す。］
【００７７】
【化７０】
【００７８】［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2
Ｘ（Ｘはハロゲン原子を表す）を表す。］
【００７９】また、コンプレックスの微粒子性運搬体が
ナノパーティクルである、請求項５記載の徐放性製剤に
関する。
【００８０】更に、コンプレックスの微粒子性運搬体が
ナノパーティクルである、請求項６記載の吸収促進性製
剤に関する。また、下記の式（５）及び（４）で表され
る構造単位からなり、構造単位（５）のモル分率が０．
００１〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運
搬体と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とす
る徐放性製剤に関する。
【００８１】
【化７１】 ［式中、Ｔは、
【００８２】
【化７２】 または
【００８３】
【化７３】
【００８４】からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０
の整数を表し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、も
しくは
【００８５】
【化７４】 からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれぞれ１以上
で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表す）を表
す。］
【００８６】
【化７５】
【００８７】［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2
Ｘ（Ｘはハロゲン原子を表す）を表す。］
【００８８】更に、下記の式（５）及び（４）で表され
る構造単位からなり、構造単位（５）のモル分率が０．
００１〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運
搬体と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とす
る吸収促進性製剤に関する。
【００８９】
【化７６】 ［式中、Ｔは、
【００９０】
【化７７】 または
【００９１】
【化７８】
【００９２】からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０
の整数を表し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、も
しくは
【００９３】
【化７９】
【００９４】からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれ
ぞれ１以上で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表
す）を表す。］
【００９５】
【化８０】
【００９６】［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2
Ｘ（Ｘはハロゲン原子を表す）を表す。］
【００９７】また、コンプレックスの微粒子性運搬体が
ナノパーティクルである、請求項９記載の徐放性製剤に
関する。
【００９８】更に、コンプレックスの微粒子性運搬体が
ナノパーティクルである、請求項１０記載の吸収促進性
製剤に関する。
【００９９】更に、コンプレックスの薬物が、血中濃度
半減期の短い薬物又は／かつ血中濃度の最適治療域の狭
い薬物である、請求項１、請求項３、請求項５、請求項
７または請求項９のいずれかの請求項に記載の徐放性製
剤に関する。
【０１００】また、コンプレックスの薬物が、水溶性が
高いため膜親和性が低い薬物、ペプチド性医薬品または
ワクチンから選ばれるものである、請求項２、請求項
４、請求項６、請求項８または請求項１０のいずれかの
請求項に記載の吸収促進性製剤に関する。
【０１０１】本発明の微粒子性運搬体は、マイクロカプ
セル、マイクロスフェアー及びナノパーティクルを包含
する。
【０１０２】ポリＮ−ビニル化合物をグラフト鎖とする
グラフトポリマーを微粒子性運搬体として利用するに
は、該グラフトポリマーを、マイクロカプセル化、マイ
クロスフェアー化またはナノパーティクル化すればよ
い。
【０１０３】ナノパーティクル化は、明石らが開発した
マクロモノマー法を利用し(Polymer Journal, 24, 959
(1992)；ケミカル・エンジニヤリング、５０５頁、１９
９４年）、分散重合により表面に水溶性マクロモノマー
が局在し、内部が疎水性ポリマーからなるナノパーティ
クルを調製することで達成できる。
【０１０４】なお、ナノパーティクルの粒子径はマクロ
モノマーの分子量、マクロモノマー作成時の反応条件等
に依存して変化する。
【０１０５】更に、適当な設定条件を選ぶことにより、
微粒子径がμｍオーダーとなるマイクロスフェアーの調
製も可能である。
【０１０６】微粒子性運搬体である、ポリＮ−ビニル化
合物をグラフト鎖とするグラフトポリマーからなるナノ
パーティクルなどと薬物のコンプレックスを作製するに
は、このナノパーティクルなどに薬物を静電的相互作
用、水素結合（表面に存在する水溶性官能基との相互作
用）、疎水的相互作用（ナノパーティクル内部への取り
込み）などにより結合させ作製することができる。つま
り、ここにおいては、何らかの作用で微粒子性運搬体と
結合させたものをコンプレックスと称する。
【０１０７】コンプレックスとして作製される薬物とし
ては、特に制限がなく、水溶性薬物でも脂溶性薬物でも
よい。
【０１０８】徐放性製剤となるコンプレックスの薬剤と
しては、１）血中濃度半減期の短い薬物、２）血中濃度
の最適治療域の狭い薬物が挙げられ、吸収促進性製剤と
なるコンプレックスの薬剤としては、３）水溶性が高い
ために膜親和性が低い薬物、４）消化管内での分解、低
吸収性等により薬効発現が妨げられている薬物や５）ワ
クチンなどが挙げられる。
【０１０９】１）血中濃度半減期の短い薬物として更に
好ましくは、イソソルビド、パパベリン、ニトログリセ
リン、ケトプロフェン、ジルチアゼム、プロプラノロー
ル、イソプレテレノール、イソチペンジル、アスピリ
ン、ピンドロール、ニフェジピン、アセタゾラミド、セ
ファレキシン、セファクロル、キニジン及びプロカイン
アミド等が挙げられる。
【０１１０】２）血中濃度の最適治療域の狭い薬物とし
て、更に好ましくは、ピロカルピン、テオフィリン、ス
コポラミン、メチルスコポラミン、クロルフェニラミ
ン、フェニレフリン、トリヘキシフェニジル、カルベタ
ペンテン、ペルフェナジン、ノスカピン、チオリダジ
ン、ジメチンデン、ピリドスチグミン及びトリプロリジ
ン等が挙げられる。
【０１１１】３）水溶性が高いために膜親和性が低い薬
物として更に好ましくは、フェノールスルフォンフタレ
イン、サリチル酸及びその誘導体、バルビツール酸及び
その誘導体、ツボクラリン、スキサメトニウムなどの４
級アミン類、スルファニル酸、スルファニルアセトアミ
ド、スルファグアニジンなどのサルファ剤、キニン、エ
フェドリン、トラゾリン、プロカインアミド、アテノロ
ール及びクロロチアジド等が挙げられる。
【０１１２】４）消化管内での分解、低吸収性等が薬効
発現を妨げている薬物として、好ましくは、ペプチド性
医薬品が挙げられる。更に好ましくは、インターフェロ
ン、インターロイキン、エリスロポエチン、インシュリ
ン及びネオカルチノスタチン等のポリペプチドが挙げら
れる。
【０１１３】５）ワクチンとしては、経口で供されるこ
とが有用と考えられるワクチンなどが挙げられる。更に
好ましくは、インフルエンザＨＡワクチン、Ｂ型肝炎ワ
クチン及びポリオワクチンなどが挙げられる。
【０１１４】ワクチンの抗原としては、インフルエンザ
ウイルスＡ型、インフルエンザウイルスＢ型、インフル
エンザウイルスＣ型、ロタウイルス、サイトメガロウイ
ルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、エイズウエルス
（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ
型肝炎ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペス
ウイルス（１型及び２型）、成人型Ｔ細胞白血病ウイル
ス（ＡＴＬＶ）、コクサッキーウイルス、エンテロウイ
ルス、突発性発疹ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイル
ス、ムンプスウイルス（おたふく風邪ウイルス）、ポリ
オウイルス、日本脳炎ウイルス及び狂犬病ウイルスなど
のウイルス類、虫歯連鎖球菌、コレラ菌、インフルエン
ザ菌、肺炎球菌、百日ぜき菌、ジフテリア菌及び破傷風
菌などの菌類、クラミジアなどのリッケチア類、マラリ
ヤ原虫などの微生物の蛋白質が挙げられる。更に、これ
らウイルス類、菌類、リッケチア類及び原虫類そのもの
の病原性を弱めたものも抗原となり得る。
【０１１５】実際の投与剤形としては、ナノパーティク
ル−薬物コンプレックスを経口投与してもよく、薬物が
胃で分解を受けるものなどは、ナノパーティクル−薬物
コンプレックスに腸溶コーティングを施したり、腸溶性
細粒とすればよい。また、軟カプセル等にナノパーティ
クル−薬物コンプレックスを入れる方法もある。
【０１１６】ポリＮ−ビニル化合物をグラフト鎖とする
グラフトポリマーのナノパーティクルに、薬物として腎
機能検査薬であるフェノールスルホンフタレイン（水溶
性が高いために膜親和性が低い薬物、分子内にスルホン
基を有するアニオン性の水溶性化合物）を結合させ、ナ
ノパーティクル−薬物コンプレックスを作製し、in viv
o における吸収挙動を検討した結果を以下の実施例に示
す。
【０１１７】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、これらの実施例に限定されるものではない。
【０１１８】実施例１ （グラフトポリマーの調製） １．Ｎ−ビニルアセトアミド オリゴマーの合成 Ｎ−ビニルアセトアミド（ＮＶＡ）モノマー10ｇ（117.
6 mmol) をエタノール50mlに溶解し、連鎖移動剤２−メ
ルカプトエタノール2.3 ｇ（29.44 mmol) と開始剤にア
ゾビスイソブチロニトリル0.197 ｇ（1.2 mmol) を加
え、窒素気流下60℃、６時間、重合を行いＮＶＡオリゴ
マーを合成した。反応終了後、ジエチルエーテルを用い
て再沈殿を数回行い精製した。分子量は、ゲルパーミエ
ーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定し、
Mn=2500 であった。
【０１１９】２．ＮＶＡマクロモノマーの合成 ＮＶＡオリゴマー1.875 ｇ（0.75 mmol)をジメチルホル
ムアミド50 ml に溶解し、50％水酸化カリウム水溶液
0.84 ｇ（7.5 mmol) 、テトラブチルホスホニウムブロ
マイド 0.127ｇ（0.374 mmol) （相間移動触媒）を加え
30分間攪拌し、クロルメチルスチレン 1.152 ｇ（7.5
mmol) を加え30℃、48時間、反応し、ＮＶＡマクロモノ
マーを得た。反応終了後、ジエチルエーテルを用いて数
回再沈殿を行って精製し、1 Ｈ−ＮＭＲによりビニルベ
ンジル基の導入率を計算し、ほぼ定量的に導入されてい
ることを確認した。ＧＣＰによる分子量測定の結果、Mn
=2600 であった。
【０１２０】３．グラフトポリマーの作製（ナノパーテ
ィクル化） ＮＶＡマクロモノマー0.25ｇ(0.096mmol) とスチレン0.
23ml(1.99 mmol) をエタノール5 mlに溶解し、開始剤に
アゾビスイソブチロニトリル3.34 mg (0.02 mmol) を用
い、脱気封入管中で、60℃、48時間、共重合反応を行っ
た。反応終了後、透析処理を行い未反応物質を除去し
た。光散乱法による測定の結果、グラフトポリマーの粒
径は257nm であった。
【０１２１】４．ナノパーティクル表面に存在するＮＶ
Ａ−マクロモノマーの加水分解 ３．で得られたナノパーティクルを、2N- 塩酸中に分散
し、100 ℃、12時間、マクロモノマー鎖のアミド結合部
分を加水分解した。得られたナノパーティクルは、反応
終了後、透析処理で精製した。光散乱法による測定の結
果、ナノパーティクルの粒径は273 nmであった。
【０１２２】実施例２ （フェノールスルフォンフタレイン−ナノパーティクル
・コンプレックスの作製）フェノールスルフェンフタレ
イン( PSP ) 水溶液（75mg/ml)15mlに、実施例１の４．
で得られたナノパーティクル分散液(2.84mg/ml)15ml と
蒸留水15mlを加え５分間混合した。
【０１２３】遠心分離後、上澄み5 μl を0.33N 水酸化
ナトリウム溶液3ml に加えPSP を発色させ、560nm の吸
光度を測定した。濃度の異なるPSP 溶液（75mg/ml から
の２倍希釈列 )について、同様に処理して560nm の吸光
度を測定し、検量線を作成した。得られた検量線を用い
て、ナノパーティクルへのＰＳＰの吸着量を求めた。
【０１２４】定量の結果、本実施例の吸着量は、108mg/
45ml（PSP ／全容液）つまり、108mg/42.6mg（PSP ／ナ
ノパーティクル）であった。遠心分離後上澄みを完全に
捨て、残渣に蒸留水5.2mlを加えて分散させ、フェノー
ルスルフォンフタレイン−ナノパーティクル・コンプレ
ックス(20.8mg/ml) を調製した。
【０１２５】実施例３ （フェノールスルフォンフタレイン−ナノパーティクル
・コンプレックスの評価） １．実験試料 対照として、フェノールスルフォンフタレイン（PSP ）
水溶液（18.8mg/ml)を用い、フェノールスルフォンフタ
レイン−ナノパーティクル・コンプレックス水溶液は、
PSP 濃度が20.8mg/ml で、ナノパーティクル固形分が8.
2 mg/ml のものを用いた。
【０１２６】２．in vivo 実験 SD系雄性ラット（7 週令）を24時間絶食した。エーテル
麻酔下で開腹処理し、胃幽閉部より注射針を挿入し、
１．で述べた試料各々0.5 mlを十二指腸内に投与した
（ラット一匹当たりPSP として9.4mg ）。直ちに閉腹処
理し、0.5 、1 、2、4 及び8 時間後に頚静脈より0.8 m
l採血し、得られた血液を遠心分離し、血漿0.3 mlを得
た。
【０１２７】血漿0.3 ml、水0.3 ml及び0.1 N 水酸化ナ
トリウム水溶液0.9 mlとを混合した後、分画分子量10,0
00の限外ろ過膜を用いてろ過した。分光光度計（波長56
0nm）によりろ液の吸光度を測定した。
【０１２８】別に作成した検量線式（下に述べる）に吸
光度値を代入し、血漿中に含まれるPSP 濃度を算出し
た。ラットは一群6 匹とし、５測定点よりデータ処理を
行った。
【０１２９】以下の定量法に従い血漿中のPSP 濃度を測
定した。
【０１３０】血漿中のPSP 濃度の定量法は、K. Higaki
の方法（Journal ofPharmaceutical Science, 79, 334
(1990) ）に準拠した。検量線の作成は、無処理ラット
（実験試料を投与していないもの）の頚静脈より採取し
た血液を遠心分離し、血漿を得、その血漿0.3 mlと既知
の濃度のPSP を含む水溶液（0.29375、0.5875、1.175
、2.35、4.7 及び9.4 μg/ml）0.3 ml及び0.1 N 水酸
化ナトリウム水溶液0.9 mlとを混合した後、分画分子量
10000 の限外ろ過膜を用いてろ過し、分光光度計（波長
560nm ）によりろ液の吸光度を測定することで、行っ
た。PSP 濃度をｘ、吸光度値をｙとし、最小二乗法によ
り下式を求めた。
【０１３１】ｙ＝０．０３０７ｘ（ｒ＝０．９９９９）
【０１３２】２．結果 結果は図１及び以下の表１に示す。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】図１の時間−PSP血漿中濃度プロファイル
より、PSPナノパーティクル・コンプレックスは、徐放
効果があることが示される。表１から、パラメター kel
及びMRTに危険率１％で有意差が認められた。
【０１３５】経口投与された薬物は体内に吸収され、組
織に分布した後、腎排泄等により体内から消失される。
PSPは腎機能検査薬であり、静注後、速やかに腎より排
泄されることが知られている。言い換えると、静注時の
消失速度が非常に速い化合物であり、本実験により求め
た消失速度定数（kel ）は経口投与後の吸収速度を反映
していると考えられる（吸収が律速になるというこ
と）。また、徐放効果の指標である平均滞留時間(MRT)
も延長されており、kelと合わせて徐放効果がある。
【０１３６】これらのことから、本ナノパーティクル薬
物・コンプレックスには徐放効果のあることが確認され
た。この徐放効果はナノパーティクル化によりPSP の消
化管内移動速度が遅くなった結果、PSP が吸収部位（こ
の場合は小腸）に長時間滞留したために起こったと考え
る。
【０１３７】
【発明の効果】本発明の微粒子性運搬体と薬物のコンプ
レックスを用いることにより、そのコンプレックス作製
を工夫すれば、薬物の徐放効果や吸収促進効果などが図
れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、血漿中のPSP 濃度の時間的推移を示す
グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｅ Ｃ０８Ｆ 212/14 ＭＪＹ Ｃ０８Ｆ 212/14 ＭＪＹ 218/04 ＭＬＦ 218/04 ＭＬＦ 220/12 ＭＬＹ 220/12 ＭＬＹ 220/34 ＭＭＱ 220/34 ＭＭＱ 220/38 ＭＭＵ 220/38 ＭＭＵ Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式（１）及び（２）で表される構
    造単位からなり、構造単位（１）のモル分率が０．００
    １〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運搬体
    と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とする徐
    放性製剤。 【化１】 ［式中、Ｑ1 は、水素原子またはメチル基を表し、Ｑ2
    は、 【化２】 または 【化３】 （Ｒは、炭素数１から１０のアルキレン基を表す）を表
    す、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−を表し、Ｑ4 は、
    炭素数１から１０のアルキレン基を表し、Ｑ5 は、酸素
    原子または硫黄原子を表し、Ｔは、 【化４】 または 【化５】 からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０の整数を表
    し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、 もしくは 【化６】 からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれぞれ１以上
    で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表す）を表し、
    Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表す。］ 【化７】 ［式中、Ｑ6 は、水素原子、メチル基またはシアノ基を
    表し、Ｑ7 は、水素原子、 【化８】 （Ａは、水素原子または−ＣＨ2 Ｘ（Ｘはハロゲン原子
    を表す）を表す）、 【化９】 または 【化１０】 （Ｂは、炭素数１から１０のアルキル基を表す）を表
    す。］
  2. 【請求項２】 下記の式（１）及び（２）で表される構
    造単位からなり、構造単位（１）のモル分率が０．００
    １〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運搬体
    と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とする吸
    収促進性製剤。 【化１１】 ［式中、Ｑ1 は、水素原子またはメチル基を表し、Ｑ2
    は 【化１２】 、 または 【化１３】 （Ｒは、炭素数１から１０のアルキレン基を表す）を表
    す、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−を表し、Ｑ4 は、
    炭素数１から１０のアルキレン基を表し、Ｑ5 は、酸素
    原子または硫黄原子を表し、Ｔは、 【化１４】 または 【化１５】 からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０の整数を表
    し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、 もしくは 【化１６】 からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれぞれ１以上
    で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表す）を表し、
    Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表す。］ 【化１７】 ［式中、Ｑ6 は、水素原子、メチル基またはシアノ基を
    表し、Ｑ7 は、水素原子、 【化１８】 （Ａは、水素原子または−ＣＨ2 Ｘ（Ｘはハロゲン原子
    を表す）を表す）、 【化１９】 または 【化２０】 （Ｂは、炭素数１から１０のアルキル基を表す）を表
    す。］
  3. 【請求項３】 微粒子性運搬体がナノパーティクルであ
    る、請求項１記載の徐放性製剤。
  4. 【請求項４】 微粒子性運搬体がナノパーティクルであ
    る、請求項２記載の吸収促進性製剤。
  5. 【請求項５】 下記の式（３）及び（４）で表される構
    造単位からなり、構造単位（３）のモル分率が０．００
    １〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運搬体
    と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とする徐
    放性製剤。 【化２１】 ［式中、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−を表し、Ｑ4
    は、炭素数１から１０のアルキレン基を表し、Ｑ5 は、
    酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、 【化２２】 または 【化２３】 からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０の整数を表
    し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、 もしくは 【化２４】 からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれぞれ１以上
    で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表す）を表し、
    Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表す。］ 【化２５】 ［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2 Ｘ（Ｘはハロ
    ゲン原子を表す）を表す。］
  6. 【請求項６】 下記の式（３）及び（４）で表される構
    造単位からなり、構造単位（３）のモル分率が０．００
    １〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運搬体
    と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とする吸
    収促進性製剤。 【化２６】 ［式中、Ｑ3 は、酸素原子または−ＮＨ−を表し、Ｑ4
    は、炭素数１から１０のアルキレン基を表し、Ｑ5 は、
    酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、 【化２７】 または 【化２８】 からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０の整数を表
    し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、 もしくは 【化２９】 からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれぞれ１以上
    で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表す）を表し、
    Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表す。］ 【化３０】 ［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2 Ｘ（Ｘはハロ
    ゲン原子を表す）を表す。］
  7. 【請求項７】 微粒子性運搬体がナノパーティクルであ
    る、請求項５記載の徐放性製剤。
  8. 【請求項８】 微粒子性運搬体がナノパーティクルであ
    る、請求項６記載の吸収促進性製剤。
  9. 【請求項９】 下記の式（５）及び（４）で表される構
    造単位からなり、構造単位（５）のモル分率が０．００
    １〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運搬体
    と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とする徐
    放性製剤。 【化３１】 ［式中、Ｔは、 【化３２】 または 【化３３】 からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０の整数を表
    し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、 もしくは 【化３４】 からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれぞれ１以上
    で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表す）を表
    す。］ 【化３５】 ［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2 Ｘ（Ｘはハロ
    ゲン原子を表す）を表す。］
  10. 【請求項１０】 下記の式（５）及び（４）で表される
    構造単位からなり、構造単位（５）のモル分率が０．０
    ０１〜１の範囲であるグラフトポリマーの微粒子性運搬
    体と薬物のコンプレックスを含有することを特徴とする
    吸収促進性製剤。 【化３６】 ［式中、Ｔは、 【化３７】 または 【化３８】 からなる単独重合体（ｍは、１≦ｍ≦５０の整数を表
    し、ｎは、１≦ｎ≦５０の整数を表す）、 もしくは 【化３９】 からなるランダム共重合体（ｐとｑはそれぞれ１以上
    で、ｐ＋ｑは２≦ｐ＋ｑ≦５０の整数を表す）を表
    す。］ 【化４０】 ［式中、Ａは、水素原子または −ＣＨ2 Ｘ（Ｘはハロ
    ゲン原子を表す）を表す。］
  11. 【請求項１１】 微粒子性運搬体がナノパーティクルで
    ある、請求項９記載の徐放性製剤。
  12. 【請求項１２】 微粒子性運搬体がナノパーティクルで
    ある、請求項１０記載の吸収促進性製剤。
  13. 【請求項１３】 薬物が、血中濃度半減期の短い薬物又
    は／かつ血中濃度の最適治療域の狭い薬物である、請求
    項１、請求項３、請求項５、請求項７または請求項９の
    いずれかの請求項に記載の徐放性製剤。
  14. 【請求項１４】 薬物が、水溶性が高いため膜親和性が
    低い薬物、ペプチド性医薬品またはワクチンから選ばれ
    るものである、請求項２、請求項４、請求項６、請求項
    ８または請求項１０のいずれかの請求項に記載の吸収促
    進性製剤。
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